Tabine 100mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 10mL de solução de uso intravenoso (embalagem hospitalar)

Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas (cânceres) e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado.

Tabine sempre será preparado e administrado por um médico ou por um profissional de saúde especializado. As instruções para administração, diluição e infusão estão disponibilizadas na bula destinada aos profissionais de saúde, pois somente um médico ou um profissional de saúde especializado poderá preparar e administrar esta medicação.

Tabine deve ser utilizado por via subcutânea, intravenosa ou por infusão intravenosa contínua.

Atenção: este medicamento não deve ser administrado por via intratecal.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Tabine?

---

Como Tabine é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, ele deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tabine deve ser utilizado apenas sob a supervisão de médicos experientes em quimioterapia antineoplásica (que combate o câncer).

Na terapia de indução (primeira tentativa de diminuir a quantidade de células cancerosas no sangue), devem estar à disposição do paciente e da equipe médica recursos laboratoriais e de suporte adequados para monitorar a tolerabilidade ao fármaco, proteger e manter pacientes comprometidos pela toxicidade da medicação.

Para avaliar a adequação da terapia com Tabine, o médico deve considerar os possíveis benefícios ao paciente em relação aos conhecidos efeitos tóxicos da citarabina.

Antes de decidir quanto à terapia ou iniciar o tratamento, o médico deve se familiarizar com as informações seguintes:

Efeitos Hematológicos

Tabine é um potente supressor (inibidor) da medula óssea; o grau da supressão depende da dose e do esquema terapêutico adotado. A terapia deve ser iniciada com cautela em pacientes com supressão da medula óssea preexistente induzida por medicamentos. Pacientes que receberem este fármaco devem estar sob rigorosa supervisão médica e, durante a terapia de indução, a contagem de leucócitos (células de defesa do sangue) e plaquetas (células responsáveis pela coagulação do sangue) deve ser feita diariamente.

Devem ser realizados, frequentemente, exames da medula óssea após o desaparecimento dos blastos (células do sangue que são muito jovens, indicando um aumento da divisão celular, o que é um indicativo de câncer) da circulação sanguínea. Deve-se considerar a suspensão ou modificação do tratamento se a depressão da medula óssea induzida por medicamento resultar em contagem plaquetária inferior a 50.000, ou se a contagem dos granulócitos polimorfonucleares (tipo de células de defesa presentes no sangue) chegar a níveis inferiores a 1.000/mm³.

As contagens de elementos figurados (todos os vários tipos de célula presentes no sangue) do sangue podem continuar diminuindo após a suspensão do medicamento e alcançar valores mais baixos após períodos de 12 a 24 dias da interrupção do tratamento. Caso seja indicado , deve-se reiniciar a terapia quando aparecerem sinais definitivos de recuperação medular. Devem estar à disposição do paciente os recursos para o tratamento de eventuais complicações, possivelmente fatais, consequentes da supressão da medula óssea (infecção, hemorragia devido à trombocitopenia - diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas).

Ocorreram reações anafiláticas (reações alérgicas graves) durante o tratamento com citarabina. Relatou-se anafilaxia que resultou em parada cardiopulmonar (do coração e do pulmão) aguda e exigiu ressuscitação. Esse fato ocorreu imediatamente após a administração intravenosa de citarabina.

Terapia com Altas Doses

Após terapia com altas doses de citarabina (2-3 g/m²) relatou-se toxicidade pulmonar, gastrintestinal (do estômago e do intestino) e do sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal) grave, diferente daquela observada com os regimes terapêuticos convencionais de citarabina, e por vezes fatal.

Essas reações incluem toxicidade reversível de córnea (membrana transparente da frente do olho) e conjuntivite hemorrágica (inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho com presença de hemorragia), que podem ser evitadas ou diminuídas através da administração profilática de colírio de corticosteroide; disfunção cerebral e cerebelar (região do sistema nervoso central responsável pelo equilíbrio e coordenação dos movimentos), geralmente reversível, incluindo alterações de personalidade, sonolência, convulsão e coma; ulceração gastrintestinal grave, incluindo pneumatose cistoide intestinal (ar na parede do intestino) levando à peritonite (inflamação do peritônio – camada que recobre o abdome internamente), sepse (infecção generalizada) e abscesso hepático (acúmulo de pus no fígado); edema pulmonar (acúmulo de líquido nos pulmões); lesão hepática com hiperbilirrubinemia aumentada (excesso de bilirrubina no sangue); necrose (destruição) de alças intestinais e colite necrosante (inflamação grave e fulminante do intestino grosso).

Ocorreram casos graves e alguns fatais de toxicidade pulmonar, síndrome da angústia respiratória em adultos (mau funcionamento grave dos pulmões por acúmulo de líquido) e edema pulmonar com esquemas terapêuticos com altas doses de citarabina. Foi observada uma síndrome de angústia respiratória súbita, que progrediu rapidamente a edema pulmonar com cardiomegalia (aumento do coração) evidente radiologicamente (por exame de imagem) após terapia experimental com altas doses de citarabina empregada no tratamento da recaída (volta) de leucemia.

Casos de cardiomiopatia (lesão do músculo do coração) com morte subsequente foram relatados após terapia experimental com altas doses de citarabina em combinação com ciclofosfamida, na preparação para transplante de medula óssea. Isso pode ser dependente do esquema posológico (da dose).

Ocorreram neuropatias periféricas motoras e sensoriais (lesões dos nervos periféricos responsáveis pelos movimentos e pela sensibilidade, respectivamente) após a combinação de altas doses de citarabina, daunorrubicina e asparaginase em pacientes adultos com leucemia não-linfocítica aguda. Deve-se observar o surgimento de neuropatias em pacientes tratados com altas doses de citarabina uma vez que alterações no esquema terapêutico podem ser necessárias para evitar disfunções neurológicas irreversíveis.

Raramente, rash cutâneo (vermelhidão da pele) grave levando à descamação foi relatado. Alopecia (perda de cabelo) total é mais comumente observada com terapia de altas doses do que com esquemas convencionais de tratamento com Tabine.

Quando o medicamento é administrado rapidamente em altas doses por via intravenosa (na veia), os pacientes frequentemente sentem náuseas e podem vomitar por várias horas após a injeção. Esse problema tende a ser menos grave quando o medicamento é administrado por infusão.

Terapias com Doses Convencionais

Inflamação do peritônio (peritonite) e colite guáiaco positiva (colite em que há sangue oculto nas fezes, detectado pelo teste de guáiaco), com neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos) e trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) simultaneamente, foram relatadas em pacientes tratados com doses convencionais de citarabina em combinação com outros medicamentos.

Estes pacientes responderam às medidas terapêuticas não cirúrgicas. Foram relatados casos de paralisia ascendente progressiva tardia (perda dos movimentos que se inicia nos membros inferiores e vai acometendo as partes mais altas do corpo) resultando na morte de crianças com leucemia mieloide aguda tratadas com citarabina, em doses convencionais, por via intravenosa em combinação com outros medicamentos. 

Função Hepática (do fígado) e/ou Renal (dos rins)

O fígado humano, aparentemente, metaboliza (elimina) parte substancial da dose administrada de Tabine. Especialmente pacientes com função renal ou hepática prejudicada podem apresentar uma probabilidade mais alta de toxicidade do sistema nervoso central após tratamento com altas doses de Tabine. Este medicamento deve ser utilizado com cautela e, se possível, em doses reduzidas, nos pacientes com função hepática ou renal prejudicada.

Devem-se realizar avaliações periódicas das funções medular (da medula óssea), hepática e renal em pacientes sob tratamento com Tabine.

Síndrome da Lise Tumoral

Como outros medicamentos citotóxicos, Tabine pode induzir hiperuricemia (aumento do ácido úrico no sangue) secundária à rápida lise (destruição) de células neoplásicas (cancerosas). O clínico deve monitorar os níveis sanguíneos de ácido úrico em seu paciente e estar alerta para o uso das medidas de suporte e farmacológicas necessárias para controlar o problema.

Pancreatite

Foi relatada pancreatite aguda (inflamação do pâncreas) em pacientes tratados com Tabine em combinação com outros fármacos.

Efeitos Imunossupressores / Aumento da Suscetibilidade às Infecções

A administração de vacinas com antígenos (patógenos) vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos (com diminuição da função do sistema de defesa do organismo) por agentes quimioterápicos, incluindo Tabine, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo Tabine. Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem ser administradas; no entanto, a resposta à vacina pode estar diminuída.

Uso em crianças

As advertências e precauções para as crianças são as mesmas daquelas descritas para pacientes adultos.

Uso durante a gravidez

Não existem estudos sobre o uso de Tabine em mulheres grávidas. A citarabina é teratogênica (causa malformações) em algumas espécies animais. O uso do medicamento em mulheres que estão grávidas ou que podem engravidar deve ser realizado apenas após serem considerados o benefício potencial e os danos potenciais tanto para mãe quanto para o feto. Mulheres potencialmente férteis devem ser orientadas para evitar a gravidez.

Filhos de mães expostas à citarabina durante a gravidez (como terapia única ou em combinação com outros medicamentos) nasceram normais; alguns deles nasceram prematuros ou com baixo peso. Algumas das crianças normais foram acompanhadas desde a 6ª semana até 7 anos após a exposição, não mostrando qualquer anormalidade. Uma criança aparentemente normal faleceu aos 90 dias de vida devido à gastroenterite (inflamação do estômago e do intestino).

Anormalidades congênitas (de nascimento) foram relatadas, particularmente em casos nos quais o feto foi exposto à citarabina durante o primeiro trimestre (3 primeiros meses) da gravidez. Isso inclui defeitos nos membros distais superiores (antebraços) e inferiores (pernas) e deformidades nas extremidades (mãos e pés) e nas orelhas.

Relatos de pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), anormalidades nos eletrólitos (componentes minerais do sangue), eosinofilia (aumento do número de um tipo de célula de defesa do sangue: eosinófilo) transitória, aumento nos níveis de IgM (tipo de componentes de defesa do sangue) e hiperpirexia (aumento da temperatura do corpo), sepse e morte ocorreram durante o período neonatal com crianças expostas à citarabina in útero. Algumas destas crianças também eram prematuras.

Foram realizados abortos terapêuticos em mulheres em terapia com citarabina. Foram relatados casos de fetos normais e de fetos com baço aumentado e trissomia de cromossomo C no tecido coriônico (doença genética relacionada a componentes da placenta).

Devido ao perigo potencial de ocorrer anomalias durante a terapia citotóxica (de combate ao câncer), principalmente durante o primeiro trimestre de gravidez, a paciente que estiver grávida ou engravidar durante o tratamento com Tabine deve ser orientada quanto ao risco potencial para o feto e a conveniência da continuidade da gravidez. Existe um risco definido, embora consideravelmente reduzido, se o tratamento é iniciado durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez. Embora tenham nascido crianças normais de pacientes tratadas com Tabine durante os três trimestres de gravidez, recomenda-se o acompanhamento dessas crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a lactação (amamentação)

Não se sabe se Tabine é excretado (eliminado) no leite materno. Como muitos fármacos são excretados no leite materno e, considerando-se o risco potencial de reações adversas graves devido ao uso de Tabine em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou a medicação, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito de Tabine na habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado sistematicamente.

Cuidado: agente citotóxico.

Atenção: este medicamento não deve ser administrado por via intratecal.

O principal efeito tóxico de Tabine é supressão (diminuição da função) da medula óssea, com leucopenia (redução de células de defesa no sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) e anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias). A toxicidade menos grave inclui náuseas (enjoos), vômitos, diarreia e dor abdominal, ulceração oral (feridas na mucosa da boca) e disfunção hepática (do fígado).

Resumo do Perfil de Segurança

Sistemas sanguíneo e linfático

Como Tabine é um supressor da medula óssea, podem ocorrer anemia, leucopenia (redução de células de defesa do sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), megaloblastose (presença de células grandes e imaturas no sangue) e redução de reticulócitos (células vermelhas jovens) como resultado de sua administração. A gravidade dessas reações depende da dose e do esquema terapêutico empregados. Pode-se esperar também, a ocorrência de alterações celulares na morfologia em esfregaços de medula óssea e de sangue periférico (exames feitos para avaliar a aparência das células do sangue).

Após infusões constantes por 5 dias ou injeções agudas de 50 mg/m² a 600 mg/m², a depressão das células brancas ocorre em duas fases. Independente da contagem inicial (número de células antes de começar o tratamento), nível de dosagem ou esquema terapêutico (modo de administração e intervalos de aplicação do medicamento), existe uma queda inicial nas primeiras 24 horas, com nadir (ponto mais baixo da contagem de células de defesa, a partir do qual o número começa a aumentar) nos dias 7-9.

Segue-se uma ligeira elevação que atinge seu pico próximo ao décimo segundo dia. Uma segunda e mais profunda queda atinge seu nadir nos dias 15-24. Ocorre, então, uma rápida elevação acima da linha de base nos 10 dias seguintes. A depressão plaquetária (diminuição das plaquetas) é notada em 5 dias, com o pico de depressão ocorrendo entre os dias 12-15. A partir daí, uma rápida elevação acima dos valores basais ocorre nos 10 dias seguintes.

Infecções e Infestações

Infecções virais, bacterianas, fúngicas, parasitárias ou saprofíticas (família de bactérias), em qualquer local do corpo, podem estar associadas ao uso de Tabine sozinho ou combinado com outros agentes imunossupressores após doses imunossupressoras que afetem a imunidade celular (células de defesa) ou humoral (substâncias de defesa). Essas infecções podem ser leves, mas também graves e até fatais.

Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conjuntivo

Síndrome da citarabina

Caracteriza-se por febre, mialgia (dor muscular), dor óssea, ocasionalmente dor torácica, rash maculopapular (com formação de manchas vermelhas e lesões elevadas na pele), conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho) e mal-estar. Geralmente ocorre 6-12 horas após a administração do medicamento. Os corticosteroides mostraram ser benéficos no tratamento ou prevenção dessa síndrome. Se os sintomas forem considerados tratáveis, o uso de corticosteroides deve ser considerado, assim como a continuação da terapia com Tabine.

As reações adversas relatadas são listadas abaixo pela Classe de Sistema de Orgãos MedDRA e por frequência.

As frequências são definidas como:

• Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Infecções e Infestações

Muito comuns

Pneumonia, sepse (infecção grave), infecção (pode ser leve, mas pode ser severa e por vezes fatal).

Desconhecidas

Celulite (inflamação da pele e do tecido subcutâneo – abaixo da pele) no local da injeção.

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático

Muito comuns

Insuficiência da medula óssea (mau funcionamento do órgão do corpo responsável pela produção de células do sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias), anemia megaloblástica (tipo de anemia em que tamanho das células vermelhas do sangue é maior que o normal), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), diminuição na contagem de reticulócitos (células vermelhas jovens).

Distúrbios do Sistema Imunológico

Desconhecidas

Anafilaxia (reação alérgica grave), edema (inchaço) alérgico.

Distúrbios da Nutrição e Metabolismo

Desconhecidas

Diminuição do apetite.

Distúrbios do Sistema Nervoso

Desconhecidas

Neurite (inflamação de um nervo) ou neurotoxicidade (efeito tóxico sobre o sistema nervoso), tonturas, cefaleia (dor de cabeça).

Distúrbio Ocular

Desconhecidas

Conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho), que pode ocorrer com erupções ou pode ser hemorrágica com terapia em alta dose.

Distúrbio Cardíaco 

Desconhecidas

Pericardite (inflamação do pericárdio – membrana que recobre o coração).

Distúrbio Vascular

Desconhecidas

Tromboflebite (formação de um coágulo dentro de uma veia, com inflamação desta veia).

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais (região situada entre o coração e os pulmões)

Desconhecidas

Falta de ar, dor de garganta.

Distúrbios Gastrintestinais 

Muito comuns

Estomatite (inflamação da mucosa da boca), dor abdominal, diarreia, náuseas, vômitos, ulceração oral, inflamação ou úlcera (ferida) anal (do ânus).

Desconhecidas

Pancreatite (inflamação no pâncreas), ulceração esofágica (formação de úlceras no esôfago), esofagite (inflamação do esôfago).

Distúrbios Hepatobiliares

Muito comuns

Disfunção hepática.

Desconhecidas

Icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares).

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Muito comuns

Alopecia (perda de cabelo), rash.

Comuns

Ulceração cutânea.

Desconhecidas

Síndrome eritrodisestesia palmo-plantar, (vermelhidão das mãos e pés com alteração da sensibilidade) sardas, prurido (coceira), urticária (alergia da pele).

Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conjuntivo

Muito comuns

Síndrome da citarabina. 

Distúrbios Renais e Urinários

Desconhecidas

Disfunção renal, retenção urinária (dificuldade para urinar).

Distúrbios Gerais e Condição do Local da Administração

Muito comuns

Febre.

Desconhecidas

Sangramento, dores articulares, dor torácica, reações no local da injeção (dor e inflamação nos locais de injeções subcutâneas).

Investigações

Muito comuns

Biópsia de medula óssea anormal (exame do órgão do corpo que produz as células do sangue), teste de esfregaço sanguíneo anormal. (tipo de exame de sangue obtido diretamente do órgão produtor das células sanguíneas).

Reações Adversas relatadas em Associação com Terapia em Altas Doses

Infecções e infestações

Desconhecidas

Abscesso (coleção de pus) no fígado.

Distúrbios Psiquiátricos

Desconhecidas

Mudanças na personalidade (mudança de personalidade foi relatada em associação com disfunção cerebral e cerebelar).

Distúrbios do Sistema Nervoso

Muito comuns

Disfunções cerebrais e cerebelares (no cerebelo), sonolência.

Desconhecidas

Coma, convulsão, neuropatia periférica motora e neuropatia periférica sensorial.

Distúrbio Ocular

Muito comuns

Distúrbios da córnea (membrana transparente da frente do olho).

Distúrbio Cardíaco

Desconhecidas

Cardiomiopatia (lesões do músculo do coração) seguidas de morte.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais

Muito comuns

Síndrome de angústia respiratória aguda (doença dos pulmões que causa falta de ar intensa), edema pulmonar (presença de liquido no tecido pulmonar que leva a falta de ar intensa).

Distúrbios Gastrintestinais

Comuns

Colite necrosante (inflamação grave e fulminante do intestino grosso).

Desconhecidas

Necrose gastrintestinal (falta de oxigênio para os tecidos do estomago e intestinos que leva a morte desses tecidos), úlcera (ferida) gastrintestinal, pneumatose intestinal (presença de gás na parede do intestino), peritonite (inflamação do tecido que recobre os órgãos do abdômen).

Distúrbios Hepatobiliares

Desconhecidas

Dano hepático (no fígado), hiperbilirrubinemia (grande quantidade de substâncias biliares no sangue).

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Comuns

Esfoliação da pele (descamação da pele).

Outras Reações Adversas

Uma pneumonite intersticial difusa (inflamação dos pulmões), sem causa evidente, que pode ter sido relacionada ao uso de Tabine foi relatada por pacientes tratados com doses experimentais intermediárias de Tabine (1 g/m²) com e sem outros agentes quimioterápicos (meta-AMSA, daunorrubicina, VP-16).

Relatou-se uma síndrome de angústia respiratória súbita rapidamente progredindo para edema pulmonar e cardiomegalia (aumento do coração) evidente radiologicamente (por exame de imagem) , após a administração experimental de Tabine em altas doses, no tratamento de recidiva de leucemia; resultados fatais foram relatados para esta síndrome.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cada frasco-ampola contém:

Citarabina 100 mg.

Excipientes: polietilenoglicol 400, trometamol, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, água para injetáveis.

Apresentação do Tabine

---

Tabine apresenta-se na forma de solução injetável (100 mg/mL) em embalagem contendo 1 frascoampola de 1 mL, 5 mL ou 10 mL.

Via intravenosa, infusão intravenosa contínua ou subcutânea.

Uso adulto e pediátrico.

Atenção: este medicamento não deve ser administrado por via intratecal.

Não existe antídoto para uma superdosagem de Tabine.

A administração de 12 doses de 4,5 g/m², por infusão intravenosa, durante 1 hora, a cada 12 horas, causou um aumento inaceitável e toxicidade irreversível do sistema nervoso central e morte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova.

O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando suas ações: isso se chama interação medicamentosa.

Digoxina

Foram observadas diminuições reversíveis nas concentrações plasmáticas (no sangue) no estado de equilíbrio de digoxina e na excreção renal de glicosídeos em pacientes recebendo betaacetildigoxina e esquemas quimioterápicos contendo ciclofosfamida, vincristina e prednisona com ou sem citarabina ou procarbazina. Não houve alterações aparentes nas concentrações plasmáticas de digitoxina no estado de equilíbrio. Portanto, recomenda-se o monitoramento dos níveis plasmáticos de digoxina em pacientes recebendo esquemas quimioterápicos combinados similares ao acima descrito. A utilização de digitoxina por tais pacientes pode ser uma alternativa.

Gentamicina

Um estudo de interação in vitro entre gentamicina e citarabina mostrou um antagonismo (reação oposta) relacionado à citarabina quanto à susceptibilidade (sensibilidade ou capacidade de sofrer a ação lesiva do antibiótico) de cepas de K. pneumoniae. Esse estudo sugere que, em pacientes tratados com citarabina e recebendo gentamicina devido a uma infecção por K. pneumoniae, a ausência de uma resposta terapêutica imediata pode indicar a necessidade de uma reavaliação do tratamento antibacteriano.

Fluorocitosina

Evidências clínicas mostraram uma possível inibição da eficácia da terapia com fluorocitosina pela citarabina, possivelmente devido à potencial inibição competitiva de sua captação.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Leucemia Mieloide Aguda

A Citarabina é um dos agentes individuais mais eficazes no tratamento da leucemia não linfocítica aguda ou leucemia mieloide aguda (LMA). A Citarabina faz parte da maioria dos regimes de indução em LMA e as doses comumente empregadas são 100-200 mg/m² e pode ser coadministrada com outras drogas/quimioterápicos. Até 80% de remissão completa (RC) foi alcançada em pacientes com menos de 40 anos de idade. Apesar da terapia de manutenção, muitos destes pacientes tiveram uma recaída e apenas 20% - 30% dos pacientes obtiveram sobrevida em 5 anos. Assim livre de doença, o desafio é erradicar a doença subclínica em remissão.

A eficácia pode ser melhorada pelo emprego de doses superiores a 100-200 mg/m² , particularmente em pacientes que não respondem a regimes de dose padrão ou naqueles que tem recaída. Altas doses de Citarabina (HDARAC), de 1-3 g/m² , foram empregadas para superar resistência aos medicamentos e penetrar no SNC. A Citarabina pode ser administrada sozinha como um tratamento de indução ou em combinação com antraciclinas, ansacrina ou L-asparaginase (ASP). Foram observadas taxas RC de 25% - 84%.

Altas doses de Citarabina em combinação com etoposídeo e daunorrubicina são eficazes no tratamento de LMA. Taxas de RC 82,4% e 74,8% foram observadas em pacientes com idade mais jovens do que 46 anos e para os pacientes com idade de 46 anos e mais velhos, respectivamente. Uma alta dose de Citarabina em regime de consolidação produziu resultados superiores em pacientes com LMA com idade acima de 60 anos com citogenética de risco intermediário.

A Citarabina em combinação com análogos da purina e antraciclinas foi eficaz em pacientes com LMA que recaíram ou que não foram tratados previamente. Altas doses de Citarabina também foram administradas no tratamento pós-remissão de leucemias e observaram-se melhorias na duração média da remissão e sobrevida livre de doença. Em sua pesquisa, Schiller et al utilizou Citarabina numa dose de 200-500 mg/m2 por via intravenosa em 2-3 cursos, intermitente ou continuamente até 7 dias, em 123 pacientes adultos. O período de acompanhamento médio de 4,8 anos mostrou que 40 pacientes ficaram vivos (28 em RC), com uma duração mediana de 12,8 meses e a sobrevida livre de doença aos 5 anos de 26% ± 8%. Eles sugeriram que a idade acima de 45 anos e sexo masculino foram fatores prognósticos negativos.

A Citarabina foi eficaz em combinação com fludarabina e ansacrina, seguida de regimes de condicionamento de intensidade reduzida e transplante alogênico de células hematopoiéticas estaminais em pacientes com LMA refratária ou recidivante.

A Citarabina em combinação com inibidores da topoisomerase (ansacrina, mitoxantrona), análogos da purina e do fator estimulante de colônia granulócitos, demostraram atividade encorajadora no tratamento da LMA.

Estudos combinando gentuzumabe ozogamicina, homoharringtonina, antraciclinas, vorinostate Citarabina encontraram resultados eficazes no tratamento da LMA.

O uso de uma dose intermediária de Ara-C (1 g/m² de 12 h × 12h) verificou-se ser eficaz no tratamento principalmente da falha e recaída da LMA, leucemia linfocítica aguda (LLA) e linfoma não Hodgkin linfoblástico.

A Citarabina em baixas doses (LD-AraC) é considerada como o padrão de tratamento em doentes idosos com leucemia mieloide aguda (LMA) que não podem receber quimioterapia intensiva. Entre 2000 e 2014, 60 pacientes receberam 20 mg uma ou duas vezes ao dia por via subcutânea durante 10 dias consecutivos a cada 4-6 semanas. Taxa de remissão completa com LD-AraC foi de 7% versus 56% com quimioterapia intensiva e 21% com agentes de hipometilação. Sobrevida global (SG) mediana dos pacientes tratados com LD-AraC foi de 9,6 meses com SG de 12% em 3 anos. Sobrevida com LD-AraC foi melhor do que com apenas os melhores cuidados de suporte - BSC (P = 0,001). Apesar de não ser estatisticamente significativa, agentes quimioterápicos e hipometilantes em dose intensa tendem a ser melhor do que LD-AraC em termos de SG (mediana: 12,4 meses e 16,1 meses, respectivamente). Apesar de uma tendência a favor de esquemas intensivos de agentes quimioterápicos e hipometilantes sobre LD-AraC, nenhuma vantagem real foi demonstrada, enquanto LD-AraC mostrou uma vantagem significativa comparativamente ao BSC.

Ciclos de altas doses de Citarabina (HDC) foram associados com maior sobrevida livre de falhas e sobrevida global do que 1 curso de HDC. Os pacientes incluídos no estudo – CALGB - com leucemia mieloide aguda e o cariótipo t (8; 21) foram analisados retrospectivamente para determinar o desfecho após 1 (n = 29) 3 ou 4 ciclos (n = 21) de HDC. A terapia de indução consistiu em Citarabina e daunorrubicina. Terapia de intensificação incluía um curso ou até 4 cursos de Citarabina. Todos os pacientes obtiveram uma resposta completa após a terapia de indução. Apenas 4 pacientes tiveram uma recaída da LMA após 3 ou mais cursos de HDC. A sobrevida livre de doença em 5 anos e sobrevida global em 5 anos foram de 38% e 44% após um curso de HDC, respectivamente, e 71% e 76% após 3 ou mais cursos de HDC, respectivamente.

Altas doses de Citarabina foram eficazes quando usado com o transplante autólogo de medula óssea (TMO) em um estudo de 60 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA). Os pacientes com LMA em remissão foram primeiramente tratados com dose elevada de Citarabina 3 g/m2 como terapia de consolidação. Após a recuperação hematopoiética e avaliação da medula óssea, 44 pacientes foram submetidos ao TMO. A probabilidade cumulativa de 2 anos de sobrevida livre de doença foi de 49% para todos os pacientes que entraram no estudo, e 61% para os pacientes que receberam TMO autólogo. A probabilidade de recaída para todos os pacientes foi de 44%, e 33% para os pacientes que foram submetidos a TMO.

Em uma análise ITT de adolescentes e adultos não tratados previamente (idade entre 16 e 55 anos) com leucemia mieloide aguda (LMA) que receberam quimioterapia de indução padrão, não houve diferenças significativas na sobrevida livre de doença entre os pacientes randomizados para receber altas doses de Citarabina (n = 117) ou aqueles que se submeteram ao transplante autólogo de medula óssea (n = 116), ou aqueles elegíveis que se submeteram ao transplante alogênico de medula (n = 113). Sobrevida pós-remissão no grupo que se submeteu a altas doses de Citarabina foi melhor do que no grupo de transplante autólogo de medula (p = 0,05) ou o grupo de transplante alogênico de medula (p = 0,04). A sobrevida global pode ter sido afetada por um maior número de transplante alogênico de medula no grupo submetido à Citarabina em dose elevada.

O regime FLAG (fludarabina , Citarabina e filgrastim) provocou uma taxa de remissão completa de 56% em uma coorte de 41 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) de má-prognóstico (resistente, reincidente ou secundária). Os indivíduos receberam um curso de indução única de FLAG, seguido por um curso de consolidação se bem sucedida. O início mediano e duração da remissão completa foram 27 dias e 15 meses, respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas de gênero ou relacionadas com a idade nas taxas de resposta. As toxicidades de FLAG foram toleráveis, com uma notável ausência de neurotoxicidade. A sobrevida global mediana desta coorte foi de 11 meses.

O regime de CAT (ciclofosfamida, Citarabina, e topotecana) resultou na remissão completa em 17% dos pacientes com leucemia aguda recidivante ou refratária. 52 pacientes tinham leucemia mieloide aguda (LMA - 12 refratárias, 40 recidivantes) e 11 pacientes tiveram leucemia linfocítica aguda (LLA - 3 refratárias, 8 recidivantes). A remissão completa (RC) foi alcançada em 11 pacientes (10 pacientes com LMA, 1 paciente com LLA). A duração média da RC foi de 9 semanas e sobrevida média foi de 10 semanas; 10% dos pacientes ainda estavam vivos aos 12 meses.

Altas doses de Citarabina em associação com mitoxantrona foi eficaz no tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA) e pacientes com anemia refratária com excesso de blastos em transformação (RAEBIT - n = 47). Remissão completa ocorreu em 45% dos pacientes (11 de 14 com LMA em primeira recaída, 4 de 8 com RAEBIT; e 4 de 6 pacientes com LMA) idosos não tratados anteriormente. Após re-indução, 8 dos 9 doentes com LMA (menos de 60 anos de idade) foram capazes de submeter-se a terapia intensiva (ou seja, transplante de medula óssea) com recuperação hematológica bem sucedida.

A terapia de combinação com altas doses de etoposídeo e Citarabina (sem uma antraciclina) resultou em remissão completa em 26 de 41 pacientes (63%) com leucemia mieloide aguda recidiva ou refratária. A remissão completa também foi observada em 10 dos 18 pacientes (56%) com leucemia linfocítica aguda refratária ou recidivante. Em 9 pacientes com leucemia reincidente após o transplante de medula óssea alogênico, maus resultados foram alcançados em apenas 2 pacientes que atingiram remissão completa de curta duração. Foram observados 7 mortes relacionadas com o tratamento. Este estudo indica que a taxa de resposta elevada pode ser conseguida em pacientes com leucemia mieloide aguda recidivante ou refratária, sem a utilização de uma antraciclina.

Doses intermediárias de Citarabina, a uma taxa de infusão moderada ao longo de um período de tempo prolongado demonstrou alta eficácia e baixa mortalidade relacionada ao tratamento (leucemia mieloide aguda/n = 40). Foram utilizadas três estratégias de dosagem variantes. No geral, 32 dos 40 pacientes (80%) obtiveram remissão completa (RC) após o tratamento de indução (27 após um único curso e 5 depois de um segundo curso de indução). 2 indivíduos alcançaram remissão parcial e 5 não tiveram resposta. Aos 3 anos, a taxa de sobrevida global estimada foi de 56%, com 47% de todos os pacientes livres de falha do tratamento. 10 dos 32 que alcançaram RC tiveram uma recaída, enquanto 59% daqueles que atingiram RC estavam livres de leucemia após 2 anos. Coleta de células tronco foi bem sucedida em 71% dos elegíveis para altas doses de quimioterapia. A mortalidade relacionada com o tratamento ocorreu em 1 paciente (2,5%).

A adição de Citarabina em dose elevada e mitoxantrona (HAM) para o tratamento de crianças com leucemia mieloide aguda de alto risco (LMA; n = 310) produziu uma taxa de remissão completa de 78% e uma probabilidade de sobrevida livre de eventos em 5 anos (SLE) de 44%. Pacientes recém-diagnosticados com LMA com idades entre 0 e 17 anos (n = 471) foram randomizados para terapia de indução com Citarabina (AraC), daunorrubicina, e etoposídeo (ADE) ou Citarabina, idarrubicina e etoposídeo (AIE) imediatamente após o diagnóstico. Após a terapia de indução, os pacientes foram randomizados de acordo com o nível de risco. Pacientes de alto risco (n = 310) receberam HAM seguido de terapia de consolidação ou terapia de consolidação seguido de HAM. Os doentes aleatorizados para HAM precoce (n = 98) atingiram uma RC de 88% e uma probabilidade de SLE em 5 anos de 52% e os doentes randomizados para HAM tardiamente (n = 98) atingiram uma RC de 85% e uma SLE em 5 anos de 45%. Houve uma melhora significativa na RC e na SLE em 5 anos em pacientes de alto risco no presente estudo em comparação com controles históricos de pacientes de alto risco que receberam dois ciclos de intensificação após o tratamento de consolidação com Citarabina em altas doses e etoposídeo, mas não receberam HAM (CR = 78% versus 68%; p = 0,007; 5 anos EFS = 44% versus 33%; p = 0,01).

A fludarabina seguida por Citarabina com fator estimulador de colônias de granulócitos (regime FLAG) provocou remissão completa em 70% de 19 crianças (média de idade de 6,4 anos) com leucemia mieloide aguda reincidente ou refratária (LMA) ou leucemia linfocítica aguda (LLA). 20% e 10% foram classificados como respondedores parciais e não respondedores, respectivamente. 13 pacientes receberam transplante de medula óssea. Em uma média de 11,7 meses de seguimento após a terapia FLAG, a taxa de sobrevivência foi de 37%. Os investigadores concluíram que o esquema FLAG é um regime aceitável em termos de eficácia e tolerabilidade nesta população de alto risco, especialmente quando a quimioterapia intensiva prévia predispõe cardiotoxicidade relacionada com a antraciclina.

Remissão completa foi alcançada em 11 de 22 crianças com leucemia mieloide aguda após 2 ciclos de Citarabina com daunorrubicina. A terapia de consolidação consistiu de 3 cursos de Citarabina mais tioguanina e 1 curso de ciclofosfamida.

A quimioterapia intensiva, incluindo a daunorrubicina, como parte do regime de indução e tratamento, foi semelhante ao transplante autólogo de medula óssea (TMO) na sobrevida livre de eventos em crianças com leucemia mieloide aguda (LMA). As crianças com LMA passaram por duas sessões de quimioterapia de indução que consistia no seguinte esquema: daunorrubicina 45 mg/ m2 nos dias 1, 2 e 3; Citarabina 100 mg/m² através de infusão contínua nos dias 1 a 7; tioguanina via oral 100 mg/m² nos dias 1 a 7; altas doses de Citarabina 3 g/m² em infusão de 3 horas a cada 12 horas em 6 doses; Citarabina intratecal de 40 mg/m2 nos dias 1 e 8. O segundo ciclo foi repetido no dia 15, mas sem a Citarabina. Os pacientes que estavam em remissão foram então randomizados para quimioterapia intensiva ou transplante de medula óssea (TMO). Todos os pacientes foram submetidos a etoposídeo e terapia de consolidação com azacitidina. Quimioterapia intensiva de consolidação consistiu de vários agentes, incluindo a daunorrubicina, a Citarabina, tioguanina, etoposídeo, e azacitidina. Dos pacientes elegíveis para a randomização (n = 232), a taxa de sobrevivência livre de eventos em 3 anos foi de 36% para o grupo que realizou quimioterapia intensiva e 38% para o grupo de TMO. No entanto, o grupo TMO apresentou uma menor taxa de recaída (31% versus 58%, p inferior a 0,05), mas uma maior taxa de mortalidade relacionada ao tratamento (15% versus 2,7%, p inferior a 0,05) do que o grupo que recebeu quimioterapia.

Leucemia Mieloide Crônica

A Citarabina em alta dose foi um regime eficaz para o tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC) na fase blástica. Regimes de tratamento com vindesina - prednisolona (VDSP) ou citosina - arabinosídeo - vindesina - prednisolona (VDS-CP) ou citosina-arabinosideo-vindesina-prednisolona-mercaptopurina-6, devem ser os tratamentos de escolha em pacientes com crise blástica da leucemia mieloide crônica também com morfologia linfoide ou mieloide.

A daunorrubicina combinada com doses fixas de mesilato de imatinibe e Citarabina, seguidos pelo transplante de células tronco ou terapia de manutenção com agente único foi bem tolerado e apresentou uma alta taxa de resposta. Mais de 55% dos pacientes obtiveram resposta completa hematológica (RCH).

A adição de Citarabina ao imatinibe como uma terapia inicial para doentes com LMC foi associada a uma elevada taxa de resposta molecular completa. As taxas de sobrevida livre de progressão e as taxas de sobrevida global em 5 anos foram de 92% e 96%, respectivamente.

Em pacientes com LMC, a combinação de interferon alfa com Citarabina demonstrou uma melhora na resposta hematológica completa, resposta citogenética superior e taxas de sobrevida superiores em 3 e 5 anos em comparação com interferon alfa isolado.

A combinação de duas vezes por dia de fludarabina e Citarabina parece ser ativa, com uma taxa de resposta global de 26% em pacientes com LMA refratária/recidivante, síndrome mielodisplásica de alto risco e na fase blástica da LMC.

A homoharringtonina combinada com Citarabina também foi um tratamento eficaz da crise blástica da LMC.

Num estudo de pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) (n = 538), não houve diferença significativa na sobrevivência de 5 anos e a resposta hematológica completa (RHC) aos 6 meses, nos doentes que receberam interferon alfa-2a e baixa dose de Citarabina e aqueles que receberam interferon alfa-2a isoladamente; sobrevida de 5 anos foi de 68% e 65%, respectivamente, e RHC aos 6 meses foi de 62% e 55%, respectivamente. Houve uma diferença significativa na resposta citogenética (MCgR - 66% a 100% para o cromossoma Filadélfia (Ph) metáfases -negativo) entre o interferon alfa-2a em associação com Citarabina versus e-2A alfa isoladamente aos 12 meses (21% contra 13%; p = 0,014) e 24 meses (28% e 18%; p = 0,003).

12 pacientes com menos de 18 anos de idade foram incluídos no estudo randomizado CML 91. Após a aleatorização, 6 doentes receberam interferon (IFN) e Citarabina (ARA-C 20 mg/m2 durante 10 dias de cada mês) e 6 pacientes receberam interferon isolado. 6 meses após o início do tratamento, a resposta hematológica completa foi obtida em todos os pacientes do grupo de IFN mais Ara-C e em 4 pacientes do grupo de IFN isolado. Uma resposta citogenética superior foi observada em 3 pacientes do grupo de IFN mais Ara-C e em 2 doentes do grupo de IFN isolado. A combinação de IFN e Ara-C induz resposta hematológica completa e respostas citogenéticas superiores e é bem tolerado em pacientes com menos de 18 anos de idade com LMC. Esta combinação pode oferecer uma alternativa ao transplante de medula óssea em crianças na fase crônica da LMC, sem um doador histocompatível.

Leucemia Linfocítica Aguda

Aos 5 anos, observou-se uma taxa de sobrevida global de 35%, com a administração de um curso de indução de VP16-213 (etoposídeo), ansacrina, dose intermediária de aracitina durante 6 dias, prednisona e metotrexato intratecal, seguido por um ciclo de consolidação com vincristina, ansacrina, alta dose de Ara-C durante 4 dias, prednisona e metotrexato intratecal. A sobrevida livre de doença foi de 45% em 5 anos. A sobrevivência a longo prazo para pacientes com leucemia linfocítica aguda tipo B ou T foi de aproximadamente 60% em comparação com 15% para aqueles com LLA pré-B.

Os adultos com LLA e translocação (1; 19) teve um excelente prognóstico com ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina e dexametasona alternadas com metotrexato e altas doses de Citarabina. Todos os pacientes (n = 12) conseguiram RC, e a taxa de sobrevivência em 3 anos foi de 73%.

Sequenciamento de fludarabina, Citarabina, ansacrina, globulina anti-timócitos (GAT-Fresenius) e regime fracionado de irradiação total de corpo foi eficaz em pacientes com LLA refratária ou de alto risco representando uma alternativa viável à ciclofosfamida/irradiação total do corpo especialmente para adultos mais jovens.

A combinação de fludarabina com Citarabina, fator estimulante de colônias de granulócitos (FLAG) e doxorrubicina lipossomal não peguilada foi usada em um grupo de muito alto risco de crianças para o tratamento da leucemia aguda recidivante ou refratária e resultou num regime eficaz com uma remissão encorajadora.

A irradiação total do corpo em associação com ciclofosfamida e Citarabina em dose elevada foi um plano exequível e eficaz de condicionamento para pacientes adultos com LLA, tanto em remissão com em estágios avançados, com uma resposta completa de 63,6%.

Altas doses de Citarabina (3 g/m²) a cada 12 horas - 8 doses, seguidas de um segundo ciclo de 4 doses a partir do dia 21, foi eficaz no tratamento de leucemia meníngea em doentes de alto risco com leucemia linfocítica aguda (LLA) e linfoma não Hodgkin. Todos os pacientes que atingiram remissão do sistema nervoso central e da medula óssea receberam consolidação em doses mensais com altas doses de Citarabina. A remissão completa foi observada em 13 dos 20 pacientes (65%), incluindo um adulto com leucemia granulocítica crônica em crise blástica linfoide.

31 doentes receberam um regime de indução de dose intensa de Citarabina por dia (3g/m²) durante 5 dias; mitoxantrona (80 mg/m²), no dia 3, e G-CSF. A resposta completa foi alcançada em 31 pacientes (84%), com uma duração de remissão mediana de 17 meses e a sobrevida média de 20 meses. Toxicidade aceitável foi relatada, no entanto, todos os doentes tiveram neutropenia febril e necessitaram de antibióticos. Os autores sugeriram que este regime se comparou favoravelmente ao esquema incluindo 4-vincristina, prednisona, ciclofosfamida e doxorrubicina.

Remissão com toxicidade tolerável foi relatada em 66 pacientes adultos com recidiva ou LLA refratária. A terapia consistia de: primeira fase - vindesina, daunorrubicina, erwinia-asparaginase e prednisona; segunda fase - Citarabina e etoposídeo. 64% dos doentes em primeira recidiva teve uma remissão completa. Sobrevida global mediana para o estudo foi de 6,6 meses.

Em um estudo realizado pela Southwest Oncology Group (SWOG), uma taxa de resposta completa (RC) de 68% foi alcançada em pacientes com leucemia linfocítica aguda (LLA), utilizando um esquema quimioterápico intensivo; a taxa de RC foi de 35% em pacientes acima de 50 anos de idade e 79% em pacientes com menos de 50 anos de idade. A duração média de remissão, sobrevida livre de recidiva e sobrevida global foram 22.9, 20.9 e 17,7 meses, respectivamente. Para doentes que atingiram remissão após a indução, a consolidação consistiu de 3 ciclos de Citarabina e metotrexato alternando com 3 ciclos de Citarabina e tioguanina. Os pacientes receberam também vincristina, prednisona, e asparaginase seguido por ciclofosfamida; metotrexato intratecal também foi administrado.

Leucemia Meníngea

A utilização de um regime de quimioterapia intratecal intensificada com metotrexato, hidrocortisona e Citarabina reduziu o risco de recidiva do sistema nervoso central (SNC) em pacientes pediátricos com leucemia linfocítica aguda. Os pacientes (n = 165) com 18 anos de idade ou mais jovens, receberam tratamento inicial com metotrexato, seguido de terapia de indução da remissão com prednisona, vincristina, daunorrubicina, asparaginase, etoposídeo e Citarabina. Após a remissão completa, todos os pacientes receberam terapia de consolidação com o metotrexato em altas doses e mercaptopurina. Foi realizada terapia intratecal com doses adequadas à idade como indução da remissão. 163 dos 165 pacientes obtiveram remissão completa. O risco cumulativo de uma recaída no SNC isolado em 5 anos pós-remissão foi de 1,2% e de qualquer recaída no SNC foi de 3,2%. Os autores atribuem a baixa incidência de recaída no SNC à intensificação precoce da terapia intratecal. A estimativa de sobrevida livre de eventos em 5 anos foi de 80,2%.

A Citarabina intratecal tem atividade terapêutica nos casos de leucemia meníngea e foi tolerada por crianças em uma dosagem de 70 mg/m² de superfície corporal.

Altas doses de Citarabina (HDARAC) foram eficazes por via intratecal na profilaxia e tratamento de leucemia ou linfoma das meninges, eliminando a necessidade de irradiação craniana.

Uma RC de 65% foi alcançada em um sub-grupo de pacientes de prognóstico reservado extensivamente prétratado onde a dose elevada de Citarabina (HDara-C) foi útil numa abordagem relativamente bem tolerada no tratamento de leucemia meníngea, bem como na doença sistêmica em adultos com LLA e linfoma não-Hodgkin.

O tratamento com dose elevada de Citarabina (HiDAC)/ASP resultou no completo clareamento do líquor em 6 (86%) de 7 pacientes com doença meníngea.

A combinação de metotrexato intraventricular e Citarabina demonstrou uma taxa de resposta completa de mais de 90% em doentes até os 21 anos de idade com leucemia ou linfoma meníngeo recidivante. Os pacientes receberam ambas as drogas através de um cateter Ommaya em 3 fases (indução, consolidação e manutenção) por até 43 meses. 19 pacientes (n = 21) ficaram livres de doença meníngea por uma média de 15 meses. Em geral, o regime foi bem tolerado, com pacientes que experimentam aracnoidite química (6), dor de cabeça leve (6), náusea (2), e confusão (1).

Referências Bibliográficas

1. Armentrout SA, Burns CP. Cytosine arabinoside as a single agent in the therapy of adult acute leukemia. Am J Med Sci 1974;268(3):163-8.
2. Keating MJ, Smith TL, McCredie KB, et al. A four-year experience with anthracycline, cytosine arabinoside, vincristine and prednisone combination chemotherapy in 325 adults with acute leukaemia. Cancer 1981;47:2779-88.
3. Omura GA, Vogler WR, Lefante J, et al. Treatment of acute myelogenous leukaemia. Influence of three induction regimens and maintenance with chemotherapy or BCG immunotherapy. Cancer 1982;49:1530-6.
4. Preisler HD, Rustum Y, Henderson ES, et al. Treatment of acute nonlymphocytic leukaemia: use of anthracycline-cytosine arabinoside induction therapy and comparison of two maintenance regimens. Blood 1979;53:455-64.
5. Rai KR, Holland JF, Glidewell OJ, et al. Treatment of acute myelocytic leukaemia. A study by Cancer and Leukaemia Group B. Blood 1981;58:1203-12.
6. Yates J, Glidewell O, Wiernik P, et al. Cytosine arabinoside with daunorubicin or adriamycin for therapy of acute myelocytic leukaemia: a CALGB study. Blood 1982;60:454-62.
7. Willemze R, Zwaan FE, Colpin G, et al. High dose cytosine arabinoside in the management of refractory acute leukaemia. Scand J Haematol 1982;29(2):141-6.
8. Schiller G, Gajewski J, Territo M, et al. Long-term outcome of high-dose cytarabine-based consolidation chemotherapy for adults with acute myelogenous leukaemia. Blood 1992;80:2977-82.
9. Arlin ZA, Gaddipati J, Ahmed T, et al. Treatment of acute leukaemia with amsacrine and high-dose cytarabine. Cancer Treatment Reports 1985;69:1001-2.
10. Capizzi RL, Poole M, Cooper MR, et al. Treatment of poor-risk acute leukaemia with sequential high-dose ARA-C and asparaginase. Blood 1984;63:694-700.
11. Fiere D, Campos L, Van HV, et al. Intensive timed chemotherapy protocol for 37 resistant or relapsing acute myeloid leukaemias. Cancer Treatment Reports 1986;70:285-6.
12. Gore M, Powles R, Lakhani A, et al. Treatment of relapsed and refractory acute leukaemia with high-dose cytosine arabinoside and etoposide. Cancer Chemotherapy Pharmacol 1989;23:373-6.
13. Herzig RH, Wolff SN, Lazarus HM, et al. High-dose cytosine arabinoside therapy for refractory leukaemia. Blood 1983;62:361-9.
14. Cassileth PA, Begg CB, Silber R, et al. Prolonged unmaintained remission after intensive consolidation therapy in adult acute nonlymphocytic leukaemia. Cancer Treatment Reports 1987;71:137-40.
15. Lazarus HM, Vogler WR, Burns CP, et al. High-dose cytosine arabinoside and daunorubicin as primary therapy in elderly patients with acute myelogenous leukaemia. A Phase 1-11 study of the Southeastern Cancer Study Group. Cancer 1989;63:1055-9.
16. Low M, Lee D, Coutsouvelis J, et al. High-dose cytarabine (24 g/m2 ) in combination with idarubicin (HiDAC-3) results in high first-cycle response with limited gastrointestinal toxicity in adult acute myeloid leukaemia. Intern Med J 2013;43(3):294-7.
17. Willemze R, Suciu S, Meloni G, et al. High-dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia: Results of the EORTC-GIMEMA AML-12 Trial. J Clin Oncol 2013;32:219-28.
18. Hassanein M, Atenafu EG, Schuh AC, et al. High-dose cytarabine-based consolidation shows superior results for older AML patients with intermediate risk cytogenetics in first complete remission. Leuk Res 2013;37(5):556-60. 19. Kim I, Koh Y, Yoon SS, et al. Fludarabine, cytarabine, and attenuated dose idarubicin (m-FLAI) combination therapy for elderly acute myeloid leukemia patients. Am J Hematol 2013;88(1):10-5.
20. Nazha A, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Clofarabine, idarubicin, and cytarabine (CIA) as frontline therapy for patients ≤60 years with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Am J Hematol 2013;88(11):961-6.
21. Faderl S, Wetzler M, Rizzieri D, et al. Clofarabine plus cytarabine compared with cytarabine alone in older patients with relapsed or refractory acute myelogenous leukemia: results from the CLASSIC I Trial. J Clin Oncol 2012;30(20):2492-9.
22. Krejci M, Doubek M, Dusek J, et al. Combination of fludarabine, amsacrine, and cytarabine followed by reduced-intensity conditioning and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with highrisk acute myeloid leukemia. Ann Hematol 2013;92(10):1397-403.
23. Schneidawind D, Federmann B, Faul C, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation with reducedintensity conditioning following FLAMSA for primary refractory or relapsed acute myeloid leukemia. Ann Hematol 2013;92(10):1389-95.
24. Fong CY, Grigoriadis G, Hocking J, et al. Fludarabine, cytarabine, granulocyte-colony stimulating factor and amsacrine: an effective salvage therapy option for acute myeloid leukemia at first relapse. Leuk Lymphoma 2013;54(2):336-41.
25. Jaglal MV, Duong VH, Bello CM, et al. Cladribine, cytarabine, filgrastim, and mitoxantrone (CLAG-M) compared to standard induction in acute myeloid leukemia from myelodysplastic syndrome after azanucleoside failure. Leuk Res 2014;38(4):443-6.
26. Yu W, Mao L, Qian J, et al. Homoharringtonine in combination with cytarabine and aclarubicin in the treatment of refractory/relapsed acute myeloid leukemia: a single-center experience. Ann Hematol 2013;92(8):1091-100.
27. Garcia-Manero G, Tambaro FP, Bekele NB, et al. Phase II trial of vorinostat with idarubicin and cytarabine for patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2012;30(18):2204-10.
28. Attar EC, Johnson JL, Amrein PC, et al. Bortezomib added to daunorubicin and cytarabine during induction therapy and to intermediate-dose cytarabine for consolidation in patients with previously untreated acute myeloid leukemia age 60 to 75 years: CALGB (Alliance) Study 10502. J Clin Oncol 2013;31(7):923-9.
29. Peters WG, Willemze R, Colly LP. Results of induction and consolidation treatment with intermediate and high-dose ara-C and m-AMSA containing regimens in patients with primarily failed or relapsed acute leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. Scand J Haematol Suppl 1986;44:7-16.
30. Heiblig M et al. Treatment with Low-Dose Cytarabine in Elderly Patients (Age 70 Years or Older) with Acute Myeloid Leukemia: A Single Institution Experience. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016 Jan 1;8(1):e2016009. doi: 10.4084/MJHID.2016.009. eCollection 2016.
31. Byrd JC, Dodge RK, Carroll A, et al: Patients with t(3;21)(q22;q22) and acute myeloid leukemia have superior failure-free and overall survival when repetitive cycles of high-dose cytarabine are administered. J Clin Oncol 1999; 17(12):3767-3775.
32. Stein AS, O'Donnell MR, Chai A, et al: In vivo purging with high-dose cytarabine followed by high-dose chemoradiotherapy and reinfusion of unpurged bone marrow for adult acute myelogenous leukemia in first complete remission. J Clin Oncol 1996; 14:2206-2216.
33. Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR, et al: Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 1998; 339(23):1649-1656.
34. Carella AM, Cascavilla N, Greco MM, et al: Treatment of poor risk acute myeloid leukemia with fludarabine, cytarabine, and g-csf (FLAG regimen): a single center study. Leuk Lymphoma 2001; 40(3- 4):295-303
35. Cortes J, Estey E, Beran M, et al: Cyclophosphamide, ara-C and topotecan (CAT) for patients with refractory or relapsed acute leukemia. Leukemia and Lymphoma 2000; 36(5-6):479-484.
36. Reece DE, Elmongy MB, Barnett MJ, et al: Chemotherapy with high-dose cytosine arabinoside and mitoxantrone for poor-prognosis myeloid leukemias. Cancer Invest 1993; 11:509-516.
37. Gore M, Powles R, Lakhani A, et al: Treatment of relapsed and refractory acute leukaemia with high-dose cytosine arabinoside and etoposide. Cancer Chemother Pharmacol 1989; 23:373-376.
38. Mantovani L, Hasenclever D, Krahl R, et al: Intermediate-dose cytarabine treatment delivered at moderate infusion rates for de novo acute myeloid leukemia-results of a phase I-II study; the East German Hematology and Oncology Group (OSHO). Leukemia Lymphoma 2002; 43(2):265-274.
39. [25] Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of study Acute Myeloid Leukemia - Berlin-Frankfurt-Munster 93. J Clin Oncol 2001; 19(10):2705-2713
40. McCarthy AJ, Pitcher LA, Hann IM, et al: FLAG (Fludarabine, high-dose cytarabine, and g-csf) for refractory and high-risk relapsed acute leukemia in children. Med Pediatr Oncol 1999; 32:411-415. 41. Paton CM, Ekert H, Waters KD, et al: Treatment of acute myeloid leukemia in children. Aust N Z J Med 1982; 12:143-146
42. Ravindranath Y, Yeager A, Chang N, et al: Autologous bone marrow transplant versus intensive consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. N Engl J Med 1996; 334:1428-1434.
43. Lacoboni SJ, Plunkett W, Kantarjian HM, et al. High-dose cytosine arabinoside: treatment and cellular pharmacology of chronic myelogenous leukemia blast crisis. J Clin Oncol 1986;4(7):1079-88.
44. Uzuka Y, Saito Y. Treatment of the blastic crisis of chronic myelogenous leukemia with the combination of vindesine and prednisolone, and cytosine arabinoside. Tohoku J Exp Med 1983;139(4):419-20.
45. Deau B, Nicolini FE, Guilhot J, et al. The addition of daunorubicin to imatinib mesylate in combination with cytarabine improves the response rate and the survival of patients with myeloid blast crisis chronic myelogenous leukemia (AFR01 study). Leuk Res 2011;35(6):777-82.
46. Deenik W, Janssen JJ, Van der Holt B, et al. Efficacy of escalated imatinib combined with cytarabine in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica 2010;95(6):914-21.
47. Chen R, Ma B, Yang K, et al. Interferon alfa versus interferon alfa Plus cytarabine combination therapy for chronic myeloid leukemia: a meta analysis of randomized controlled trials. Curr Ther Res Clin Exp 2011;72(4):150-63.
48. Jabbour E, Garcia-Manero G, Cortes J, et al. Twice-daily fludarabine and cytarabine combination with or without gentuzumab ozogamicin is effective in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia, high-risk myelodysplastic syndrome, and blast- phase chronic myeloid leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2012;12(4):244-51.
49. Li Y, Deng Z, Zhu J, et al. Homoharringtonine combined with cytarabine to treat chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis and its impact on bone marrow CD34+CD7+ cells. Acta Haematol 2014;132(2):172-6.
50. Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, et al: A randomized study of interferon-alfa versus interferon-alfa and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood 2002; 99(5):1527-1535.
51. Millot F et al. Alpha-interferon in combination with cytarabine in children with Philadelphia chromosomepositive chronic myeloid leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2002 Jan;24(1):18-22.
52. Willemze R, Zijlmans JM, den Ottolander GJ, et al. High-dose Ara-C for remission induction and consolidation of previously untreated adults with ALL or lymphoblastic lymphoma. Ann Hematol 1995;70(2):71-4.
53. Garg R, Kantarjian H, Thomas D, et al. Adults with acute lymphoblastic leukemia and translocation (1;19) abnormality have a favorable outcome with hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone alternating with methotrexate and high-dose cytarabine chemotherapy. Cancer 2009;115(10):2147-54.
54. Zohren F, Czibere A, Bruns I, et al. Fludarabine, amsacrine, highdosecytarabine and 12 Gy total body irradiation followed by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is effective in patients with relapsed or high-risk acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant 2009;44(12):785-92.
55. Quarello P1, Berger M, Rivetti E, et al. FLAG-liposomal doxorubicin (Myocet) regimen for refractory or relapsed acute leukemia pediatricpatients. J Pediatr Hematol Oncol 2012;34(3):208-16.
56. Mori T, Aisa Y, Kato J, et al. Safety and efficacy of total body irradiation, cyclophosphamide, and cytarabine as a conditioning regimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol 2012;87(4):349-53.
57. Morra E, Lazzarino M, Inverardi D, et al: Systemic high-dose ara-C for the treatment of meningeal leukemia in adult acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1986; 4:1207-1211.
58. Weiss M, Maslak P, Feldman E, et al: Cytarabine with high-dose mitoxantrone induces rapid complete remissions in adult acute lymphoblastic leukemia without the use of vincristine or prednisone. J Clin Oncol 1996; 14:2480-2485.
59. Freund M, Diedrich H, Ganser A, et al: Treatment of relapsed or refractory adult acute lymphocytic leukemia. Cancer 1992; 69:709-716.
60. Hussein KK, Dahlberg S, Head D, et al: Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults with intensive induction, consolidation, and maintenance chemotherapy. Blood 1999; 73(1):57-63.
61. Pui CH, Mahmoud HH, Rivera GK, et al: Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998; 92(2):411-415.
62. Wang JJ, Pratt CB. Intrathecal arabinosyl cytosine in meningeal leukaemia. Cancer 1970;25(3):531-4.
63. Frick J, Ritch PS, Hansen RM, et al. Successful treatment of meningeal leukemia using systemic high-dose cytosine arabinoside. J Clin Oncol 1984;2(5):365-8. 64. Bolwell BJ, Cassileth PA, Gale RP. High dose cytarabine: a review. Leukaemia 1988;2:253-60.
65. Morra E, Lazzarino M, Inverardi D, et al. Systemic high-dose ara-C for the treatment of meningeal leukaemia in adult acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1986;4(8):1207-11
66. Amadori S, Papa G, Avvisati G, et al. Sequential combination of systemic high-dose ara-C and asparaginase for the treatment of central nervous system leukemia and lymphoma. J Clin Oncol 1984;2(2):98-101.
67. Moser AM, Adamson PC, Gillespie AJ, et al: Intraventricular concentration times time (C x T) methotrexate and cytarabine for patients with recurrent meningeal leukemia and lymphoma. Cancer 1999; 85:511-516.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

A Citarabina, um nucleosídeo análogo da pirimidina, é um agente antineoplásico que inibe a síntese do ácido desoxirribonucleico. Também apresenta propriedades antivirais e imunossupressoras. Estudos detalhados do mecanismo de citotoxicidade in vitro sugerem que a ação primária da Citarabina é a inibição da síntese da desoxicitidina, entretanto, a inibição das citidina quinases e incorporação de um composto nos ácidos nucleicos podem também ser responsáveis pelas ações citostáticas e citocidas do medicamento.

Propriedades Farmacocinéticas

A Citarabina é desaminada a arabinofuranosil uracila no fígado e rins. Após administração intravenosa em humanos, apenas 5,8% da dose administrada é excretada inalterada na urina após 12-24 horas; 90% da dose é excretada na forma de produto desaminado. A Citarabina parece ser metabolizada rapidamente, principalmente no fígado e eventualmente nos rins. Após uma alta dose única intravenosa, os níveis sanguíneos caem para níveis imensuráveis em 15 minutos na maioria dos pacientes. Alguns pacientes demonstraram níveis imensuráveis do fármaco circulante 5 minutos após a injeção.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A principal toxicidade dose-limitante da Citarabina observada nas espécies testadas foi mielossupressão, manifestada por megaloblastose, reticulocitopenia, leucopenia e trombocitopenia. Outros órgãos afetados foram o fígado, os rins e o cérebro.

A Citarabina produziu dano cromossômico extenso, incluindo quebras cromatoides e transformação maligna de células de roedores in vitro. A Citarabina é embriotóxica, teratogênica e apresentou toxicidade peri e pós-natal em várias espécies. Nenhum estudo formal de fertilidade foi reportado, entretanto, anormalidades na cabeça dos espermatozoides foram observadas durante o tratamento com Citarabina em camundongos.

Tabine deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz.

O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada. O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses, a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro no M.S. n.º: 1.2361.0026

Farmacêutica Responsável:
Lenita A. Alves Gnochi
CRF-SP: 14.054

Fabricado por:
Cipla Limited 
Plot nº, S-103 to S-105 & S-107 to S-112
Verna Indl. Estae, Verna, Salcete
Goa/Índia

Importado e Distribuído por:
Meizler UCB Biopharma S/A
Endereço: Alameda Araguaia, 3833 - Tamboré
CEP: 06455-000 - Barueri - SP
C.N.P.J.: 64.711.500/0001-14

Nº lote, data de fabricação e validade: vide cartucho.