Bula do Tasigna

Tasigna^® é indicado para tratar um tipo de leucemia chamada leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia positivo (LMC Ph-positivo). A LMC é um câncer no sangue que faz com que o corpo produza muitas células sanguíneas brancas anormais (células leucêmicas).

Tasigna^® é indicado para tratar pacientes adultos com:

•  LMC recém diagnosticada em fase crônica.
•  LMC em fase crônica ou fase acelerada resistente a outro tratamento prévio incluindo imatinibe (Glivec).
•  LMC em fase crônica ou fase acelerada intolerantes ao tratamento com imatinibe (Glivec).

Em pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC), uma alteração no DNA (material genético) desencadeia um sinal que faz com que o corpo produza glóbulos brancos anormais (células leucêmicas). Tasigna^® bloqueia este sinal e, então, interrompe a produção destas células.

Tasigna^® é contraindicado em pacientes com alergia (hipersensibilidade) ao nilotinibe ou a qualquer outro ingrediente do Tasigna^®. Neste caso, avise seu médico antes de iniciar o tratamento com Tasigna^®.

Se você achar que pode ser alérgico, avise seu médico antes de iniciar o tratamento com Tasigna^®.

Tome especial cuidado com Tasigna^® se você:

•  Teve eventos cardiovasculares prévios, como ataque cardíaco, dor no peito (angina), problemas com o suprimento de sangue no cérebro (acidente vascular cerebral) ou problemas com o fluxo sanguíneo da perna (claudicação) ou se você tem fatores de risco para doença cardiovascular, tais como, pressão alta (hipertensão), diabetes ou problemas com o nível de gordura no sangue (dislipidemias);
• Tiver algum problema no coração ou no ritmo do coração, tais como, batimentos cardíacos irregulares ou um sinal elétrico anormal chamado de “prolongamento do intervalo QT”;
• Estiver sendo tratado com medicamentos que afetam os batimentos cardíacos (antiarrítmicos) ou medicamentos que podem ter efeito indesejável na função do coração (prolongamento do intervalo QT);
• Tiver alguma doença no fígado ou estiver sendo tratado com medicamentos que afetam o fígado;
• Tiver deficiência de potássio ou magnésio;
• Teve pancreatite (inflamação no pâncreas);
• Sofreu um procedimento cirúrgico envolvendo a remoção total do estômago (gastrectomia total).
• Já teve ou possa ter agora uma infecção por hepatite B. Isso ocorre porque durante o tratamento com Tasigna^®, a hepatite B pode se tornar ativa novamente. O seu médico irá verificar se existem sinais dessa infecção antes de iniciar o tratamento com Tasigna^®.

Se algum destes casos for aplicável, avise seu médico antes de tomar Tasigna^®.

Monitoramento durante o tratamento com Tasigna^® 

Avise seu médico imediatamente, ou assim que possível, se você desmaiar (perder a consciência) ou tiver batimentos cardíacos irregulares enquanto estiver tomando Tasigna^®. Isto pode ocorrer devido a uma complicação cardíaca grave. Casos incomuns (entre 1 paciente a cada 1000 e menos de 1 paciente a cada 100) de morte súbita foram relatados em pacientes recebendo Tasigna^®. O prolongamento do intervalo QT ou o batimento cardíaco irregular pode levar a morte súbita.

Avise seu médico imediatamente, ou assim que possível, se você desenvolver dor ou desconforto no peito; sintomas neurológicos reversíveis ou permanentes, tais como, dormência ou fraqueza ou problemas com o andar ou falar; dor, dormência, descoloração ou sensação de frio em algum membro. Eventos cardiovasculares graves (entre 1 a 6 em cada 100 pacientes após 5 anos de acompanhamento), incluindo problemas com o fluxo sanguíneo da perna (doença arterial oclusiva periférica), doença isquêmica do coração e problemas com o suprimento de sangue do cérebro (acidente cerebrovascular isquêmico) foram observados em pacientes recebendo Tasigna^®. Recomenda-se que o nível de gorduras (lipídios) e de açúcar do sangue sejam avaliados antes de iniciar o tratamento com Tasigna^® e monitorados durante o tratamento.

Avise seu médico imediatamente, ou assim que possível, se você desenvolver febre, erupção cutânea, dor e inflamação nas articulações, bem como cansaço, perda de apetite, náuseas, icterícia (amarelamento da pele), dor na parte superior direita do abdômen, fezes claras e urina escura (sinais potenciais de reativação da hepatite B).

Sempre tome Tasigna^® seguindo a orientação de seu médico. Se tiver qualquer dúvida sobre a utilização de Tasigna^® , consulte seu médico antes de tomá-lo.

Posologia do Tasigna

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Pacientes recém-diagnosticados com LMC

A dose recomendada é de 2 cápsulas de 150 mg duas vezes por dia (300 mg duas vezes ao dia).

Pacientes que não tiveram bons resultados em tratamentos anteriores de LMC

A dose recomendada é de 2 cápsulas de 200 mg duas vezes ao dia (400 mg duas vezes ao dia).

Seu médico pode prescrever doses menores dependendo de como você responde ao tratamento.

Você deve tomar as cápsulas de Tasigna^®

• Duas vezes por dia (aproximadamente a cada 12 horas);
• Pelo menos duas horas após ter ingerido algum alimento;
• Depois de tomar o Tasigna^® espere pelo menos uma hora para se alimentar novamente.

Converse com seu médico se você tiver qualquer dúvida sobre quando tomar Tasigna^® . Você deve tomar Tasigna^® nos mesmos horários; isso lhe ajudará a lembrar do horário de quando tomar as cápsulas.

Como tomar as cápsulas de Tasigna^® 

• Engolir as cápsulas inteiras junto com água.
• Não abrir as cápsulas.
• Não ingerir qualquer alimento junto com as cápsulas.

Se você não conseguir engolir cápsulas:

• Abra as cápsulas.
• Misture o conteúdo de cada cápsula em uma colher de chá de suco de maçã.
  • Use somente uma única colher de chá de suco de maçã (não mais).
  • Use somente suco de maçã (não outro alimento).
• Tome a mistura imediatamente.

Idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Tasigna^® pode ser usado por pessoas com 65 anos de idade ou mais na mesma dosagem utilizada para adultos com menos de 65 anos.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos de idade)

Não há experiência com o uso de Tasigna^® em crianças e adolescentes.

Por quanto tempo devo tomar Tasigna^® ?

Continue tomando Tasigna^® todos os dias durante todo o período que o seu médico indicar. Este é um tratamento de longo prazo. Seu médico irá monitorar regularmente suas condições para checar se o tratamento está fazendo o efeito desejado.

Seu médico pode considerar parar seu tratamento com Tasigna^® baseado em critérios específicos.

Caso você tenha dúvidas sobre quanto tempo deve tomar Tasigna^® , converse com seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar Tasigna^®

Não pare de tomar Tasigna^® a menos que seu médico solicite. Se você tiver alguma dúvida sobre o uso deste medicamento pergunte ao seu médico.

Se seu médico recomendar que você pare o tratamento com Tasigna^®

Seu médico irá avaliar regularmente seu tratamento com testes diagnósticos específicos e decidir se você deve continuar a tomar Tasigna^® . Se for recomendado a parar o tratamento com Tasigna^® , seu médico continuará a monitorar cuidadosamente sua LMC, durante e depois que você parar o tratamento com Tasigna^® . O médico pode recomendar que você inicie novamente o tratamento com Tasigna^® se sua condição indicar que isso é necessário.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se você esquecer de tomar uma dose, tome a próxima dose como de costume. Não tome uma dose dobrada para completar os comprimidos que faltaram.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Não ingerir Tasigna^® com alimentos. Tomar as cápsulas pelo menos duas horas após a ingestão de qualquer alimento e, após tomá-las, esperar pelo menos uma hora para se alimentar novamente. Para maiores informações veja o item “Como devo usar este medicamento?”. Tomar Tasigna^® com alimentos pode aumentar a quantidade de Tasigna^® no sangue, o que pode ser prejudicial.

Não comer ou beber produtos e sucos contendo grapefruit (toranja), carambola, romã, laranjas de Seville e outras frutas similares a qualquer momento durante o tratamento, pois podem aumentar a quantidade de Tasigna^® no sangue, o que pode ser prejudicial. Se tiver dúvidas, consulte seu médico.

Se você tiver dificuldades para engolir cápsulas, você pode misturar o conteúdo de cada cápsula em uma colher de chá de suco de maçã e tome a mistura imediatamente. Para mais informações, veja o item “Como devo usar este medicamento?”.

Tasigna^® contém lactose. Se você tem intolerância à lactose informe ao seu médico antes de tomar o Tasigna^®.

Monitorando seu tratamento com Tasigna^® 

Você deve fazer exames regulares, incluindo exames de sangue, durante o tratamento com Tasigna^®.

Estes exames permitirão monitorar:

• A quantidade de células sanguíneas (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas).
• A função do pâncreas e do fígado para verificar como Tasigna^® é tolerado.
• Os eletrólitos em seu corpo (potássio e magnésio); estes eletrólitos são importantes no funcionamento do seu coração.
• O nível de açúcar e gorduras no seu sangue.

Sua frequência cardíaca também será checada usando uma máquina que mede a atividade elétrica do coração (um exame chamado eletrocardiograma – “ECG”).

Seu médico irá avaliar seu tratamento regularmente e decidir se você deve continuar a tomar Tasigna^®. Se for recomendado a parar o tratamento, seu médico irá continuar a monitorar sua LMC e pode recomendar que você inicie o tratamento com Tasigna^® novamente se sua condição indicar que isso é necessário.

Se você tem dúvidas sobre como Tasigna^® funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Gravidez

Tasigna^® não é recomendado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário. Se você estiver grávida ou pensa que possa estar, avise seu médico antes de tomar Tasigna^®. Seu médico irá discutir com você se você poderá tomar Tasigna^® durante a gravidez.

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento com Tasigna^® e por até duas semanas após o término do tratamento.

Amamentação

Você não deve tomar Tasigna^® enquanto estiver amamentando e por até duas semanas após a última dose, isto pode ser prejudicial para seu filho. Avise seu médico se você estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Se você apresentar reações adversas (tais como tontura ou distúrbios visuais) com um impacto potencial na sua habilidade de dirigir ou operar máquinas com segurança após tomar Tasigna^®, você não deve realizar estas atividades até sentir-se normal novamente.

Como todos os medicamentos, Tasigna^® pode causar reações adversas em algumas pessoas. A maioria das reações adversas é de intensidade leve a moderada e geralmente desaparecerão em poucos dias ou em até poucas semanas de tratamento.

Não fique alarmado com a lista de possíveis reações adversas, você pode não apresentar nenhuma delas.

Algumas reações adversas podem ser sérias

Avise seu médico assim que possível se você desmaiar (perder a consciência) ou tiver batimento cardíaco irregular enquanto estiver tomando Tasigna^® , isto pode ocorrer devido a uma complicação cardíaca grave.

Algumas reações adversas, especialmente ocorridas junto com outras reações adversas, podem indicar uma condição grave, como indicado a seguir.

Essas reações adversas são muito comuns, comuns e incomuns ou foram relatadas por poucos pacientes.

• Dor ou desconforto no peito, aumento ou diminuição da pressão sanguínea, ritmo cardíaco irregular (rápido ou devagar), palpitações, desmaio, descoloração dos lábios, gengivas ou pele (sinais de problemas no coração);
• Rápido aumento de peso, inchaço das mãos, dos tornozelos, dos pés ou da face (sinais de retenção de líquidos);
• Dificuldade ou dor ao respirar, tosse, chiado ao respirar com ou sem febre (sinais de problemas nos pulmões);
• Febre, equimoses (manchas roxas) ou sangramentos inexplicáveis, infecções frequentes, fraquezas inexplicáveis (sinais de problemas no sangue); Fraqueza ou paralisia na face ou nos membros, dificuldade para falar, forte dor de cabeça, visões, sentir ou ouvir coisas que não existem, mudanças na visão, perda de consciência, confusão, desorientação, tremor, sensação de formigamento, dor ou entorpecimento dos dedos das mãos e dos pés (sinais de problemas no sistema nervoso);
• Sede, pele seca, irritabilidade, urina escura, diminuição da urina, dificuldade e dor ao urinar, sensação de urgência para urinar, sangue na urina, cor anormal na urina (sinais de problemas nos rins ou no trato urinário);
• Distúrbios visuais incluindo visão borrada, visão dupla ou flashes de luz percebidos, diminuição da nitidez ou perda da visão, olhos avermelhados, sensibilidade aumentada dos olhos à luz, dor ou , avermelhamento dos olhos, coceira, irritação nos olhos, olhos secos, inchaço ou coceira nas pálpebras (sinais de problemas de visão);
• Inchaço e dor de uma parte do corpo (sinais de coágulo dentro da veia);
• Dor abdominal, náusea, vômito com sangue, fezes escuras ou com sangue, constipação, azia, refluxo ácido do estômago, inchaço ou distensão abdominal (sinais de problemas gastrointestinais);
• Dor abdominal superior (mediana ou esquerda) grave (possíveis sinais de inflamação do pâncreas);
• Amarelamento da pele e dos olhos, náusea, perda de apetite, urina escura (sinais de problemas no fígado);
• Rash (erupção cutânea), manchas vermelhas e doloridas, pele avermelhada, descamação, bolhas ou dor (sinais de distúrbios da pele), dor nas articulações e músculos (sinais de problemas musculoesqueléticos);
• Sede excessiva, aumento da urina, aumento de apetite com perda de peso, cansaço (sinais de alto nível de açúcar no sangue);
• Batimento cardíaco acelerado, inchaço nos olhos, perda de peso, inchaço na porção anterior do pescoço (sinais de hipertireoidismo);
• Ganho de peso, cansaço, queda de cabelo, fraqueza muscular, sensação de frio (sinais de hipotireoidismo);
• Dor de cabeça forte frequentemente acompanhada por náuseas, vômitos e sensibilidade a luz (sinais de enxaqueca);
• Tontura, sensação de rotação (sinais de vertigem);
• Náusea, respiração curta, batimento cardíaco irregular, urina turva, cansaço e/ou desconforto nas articulações associado com resultados laboratoriais anormais (tais como altos níveis de potássio, ácido úrico e fósforo e baixos níveis de cálcio no sangue);
• Dor ou desconforto, fraqueza, ou câimbra nos músculos das pernas que pode ser devida à diminuição do fluxo sanguíneo, úlceras que cicatrizam lentamente ou não cicatrizam, e mudanças perceptíveis na cor (azulado ou pálido) ou temperatura (frieza) do membro (pernas ou braços) e dedos (dos pés ou das mãos) afetados. Estes sintomas podem ser sinais de bloqueio arterial.
• Reativação da infecção da hepatite B, quando você já teve hepatite B (uma infecção do fígado) no passado.

Se você apresentar alguma destas reações adversas, avise seu médico imediatamente.

Outras possíveis reações adversas

Outras possíveis reações adversas estão listadas a seguir. Se estas reações adversas se agravarem, informe ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Muito comuns (pode afetar mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor abdominal, náusea, vômito;
• Constipação (intestino preso), diarreia;
• Dor de cabeça;
• Cansaço, falta de energia;
• Dor muscular, dor nas articulações;
• Prurido, rash (erupção cutânea), pele seca, urticária;
• Queda de cabelo.

Reação adversa muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) após interrupção do tratamento com Tasigna^®

• Dor musculoesquelética, dor muscular, dor nas extremidades, dor nas articulações, dor nos ossos e dor na coluna.

Se alguma destas reações adversas afetar você de forma importante, avise seu médico.

Comuns (pode afetar entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções do trato respiratório superior;
• Desconforto no estômago após as refeições, flatulência, dor nos ossos, espasmos musculares, fraqueza muscular;
• Dor, incluindo dor nas costas, dor no pescoço, dores nas extremidades, dor ou desconforto na parte lateral;
• Acne, verruga de pele, sensibilidade diminuída da pele, coceira, suor excessivo ou noturno;
• Aumento ou diminuição de peso, diminuição do apetite, alteração do paladar;
• Insônia, depressão, ansiedade;
• Problemas na voz;
• Sangramento nasal;
• Necessidade frequente de urinar;
• Sensação de mal-estar generalizada;

Se alguma destas reações adversas afetar você de forma importante, avise seu médico.

Incomuns (pode afetar entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

•  Boca seca, feridas na boca;
• Dor no peito;
• Gota;
• Aumento do apetite;
• Problemas de atenção;
• Problemas na ereção, aumento da mama nos homens;
• Sintomas semelhantes à gripe;
• Dor de garganta;
• Pneumonia, bronquite, infecção do trato urinário, candidíase oral ou vaginal, infecção por herpes vírus;
• Rigidez muscular e articular, edema em articulações;
• Sensação de mudança da temperatura do corpo (incluindo sensação de calor, sensação de frio);
• Sensibilidade nos dentes.

Se alguma destas reações adversas afetar você de forma importante, avise seu médico.

As seguintes reações adversas foram relatadas em poucos pacientes tratados com Tasigna^® :

• Alergia (hipersensibilidade) a Tasigna^® ;
• Síndrome do pé-mão (vermelhidão e/ou inchaço e, possivelmente, descamação nas palmas e solas), psoríase (manchas espessas de pele vermelha/prateada), aumento da sensibilidade da pele à luz, infecção fúngica nos pés, cisto na pele, descoloração da pele, desgaste ou espessamento da pele e espessamento da camada mais externa da pele);
• Dificuldade de ouvir, dor nos ouvidos, barulho (zumbido) nos ouvidos;
• Inflamação nas juntas;
• Distúrbios do humor, perda de memória;
• Incontinência urinária, hemorroidas, abcesso anal; Enterocolite (inflamação do intestino);
• Sensação de endurecimento da mama, inchaço do mamilo, menstruação aumentada;
• Sangramento, fragilidade ou aumento da gengiva, verrugas orais; Necessidade para mover uma parte do corpo (comumente as pernas) para parar sensações desconfortáveis;
• Paralisia de qualquer músculo da face.

Se alguma das reações adversas acima afetar você de forma importante, avise seu médico.

Durante o tratamento com Tasigna^® , você também pode ter alguns resultados anormais de teste de sangue, tais como:

• Baixo nível de células sanguíneas (células brancas, glóbulos vermelhos, plaquetas) ou hemoglobina;
• Aumento do número de plaquetas ou células brancas, ou tipos específicos de células brancas (eosinófilos) no sangue;
• Alto nível de bilirrubina ou enzimas hepáticas (função do fígado)
• Alto nível de lipase ou amilase (função do pâncreas);
• Alto nível de outras enzimas (fosfatase alcalina, lactato desidrogenase ou creatina fosfoquinase);
• Alto nível de creatinina ou ureia (função renal);
• Alto ou baixo nível de açúcar;
• Alto teor de gorduras (incluindo colesterol);
• Alto teor de potássio, cálcio, fósforo ou ácido úrico;
• Baixo teor de magnésio, potássio, sódio, cálcio ou fósforo;
• Mudança nas proteínas do sangue (baixo nível de globulinas ou presença de paraproteína);
• Alto nível de hormônio paratireoide (um hormônio regulador do nível de cálcio e fósforo), alto ou baixo nível de insulina (hormônio regulador do nível de açúcar no sangue).

Se você observar qualquer reação adversa não listada nesta bula, informe seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Tasigna^® 150 mg - embalagens contendo 120 cápsulas.

Tasigna^® 200 mg - embalagens contendo 112 cápsulas.

Via oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de Tasigna^® 150 mg contém 165,45 mg de cloridrato de nilotinibe monoidratado, equivalente a 150 mg de nilotinibe.

Cada cápsula de Tasigna^® 200 mg contém 220,60 mg de cloridrato de nilotinibe monoidratado, equivalente a 200 mg de nilotinibe.

Excipientes: lactose monoidratada, crospovidona, poloxâmer, dióxido de silício, estearato de magnésio.

Componentes da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho (somente para Tasigna^® 150 mg).

Se você tomou mais Tasigna^® do que recomendado, ou se alguém tomou suas cápsulas acidentalmente, procure imediatamente seu médico ou hospital. Você deve mostrar a embalagem das cápsulas ingeridas. Um tratamento médico pode ser necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações medicamentosas (interações com outros medicamentos, incluindo vacinas ou produtos biológicos)

Alguns outros medicamentos podem interferir com o Tasigna^®.

Antes de tomar Tasigna^®, informe seu médico caso você esteja tomando ou tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles que não tenham sido prescritos por seu médico.

Os seguintes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Tasigna^®:

• Antiarrítmicos, tais como, amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina e sotalol – utilizados para tratar batimento irregular do coração;
• Cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacina, bepridil, pimozida – medicamentos que podem ter um efeito indesejável na atividade elétrica do coração (prolongamento do intervalo QT);
• Cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina – utilizados para tratar infecções;
• Ritonavir – um medicamento antirretroviral da classe das “antiproteases”;
• Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína – utilizados para tratar epilepsia;
• Rifampicina – utilizada no tratamento de tuberculose;
• St. John´s Wort (também chamado de Hypericum Perforatum ou erva de São João) – produto fitoterápico utilizado para tratar depressão e outras condições;
• Midazolam – utilizado para aliviar ansiedade antes de cirurgias;
• Alfentanil e fentanil – utilizados para o tratamento da dor e como sedativo antes ou durante cirurgias ou procedimentos médicos;
• Ciclosporina, tacrolimus e sirolimus - medicamentos que suprimem a capacidade de "auto-defesa" do corpo e de combater infecções - comumente utilizados para prevenir a rejeição de órgãos transplantados, tais como fígado, coração e rins;
• Di-hidroergotamina e ergotamina - utilizados para tratar a demência e enxaqueca;
• Lovastatina, sinvastatina - utilizados para o tratamento de alto nível de gordura no sangue.

Se você estiver tomando algum desses medicamentos seu médico deverá prescrever um medicamento alternativo.

Além disso, informe seu médico ou farmacêutico antes de tomar Tasigna^® se você estiver tomando antiácidos (medicamentos para azia).

Estes medicamentos devem ser tomados separadamente de Tasigna^®:

• Antiácidos chamados bloqueadores de H2 diminuem a produção de ácido no estomago – devem ser tomados aproximadamente 10 horas antes e aproximadamente 2 horas após a ingestão de Tasigna^®;
• Antiácidos que contêm hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio e simeticona neutralizam a alta acidez estomacal – devem ser tomados aproximadamente 2 horas antes ou aproximadamente 2 horas após a ingestão de Tasigna^®.

Tasigna^® também pode interagir com medicamentos inibidores da bomba de próton (por exemplo, o esomeprazol). Informe seu médico ou farmacêutico antes de tomar este tipo de medicamento.

Você também deve informar ao seu médico se você já está tomando Tasigna^® e se lhe foi prescrito algum novo medicamento, incluindo os medicamentos obtidos sem prescrição médica, que você nunca tomou anteriormente durante o tratamento com Tasigna^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A absorção e a biodisponibilidade de Nilotinibe são aumentadas quando administrado com alimentos, resultando em concentração sérica mais alta.

Suco de grapefruit e outros alimentos conhecidos por inibir a CYP3A4 devem ser evitados a qualquer momento.

Resultados de Eficácia

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LMC Ph+-FC recém-diagnosticada

Um estudo de fase III randomizado, aberto e multicêntrico foi conduzido para determinar a eficácia de Nilotinibe versus imatinibe em pacientes adultos com LMC Ph+-FC confirmada por citogenética e recém-diagnosticados. Os pacientes incluídos no estudo estavam dentro dos 6 primeiros meses após o diagnóstico e não foram previamente tratados para LMC-FC, exceto por hidroxiureia e/ou anagrelida. Adicionalmente, os pacientes foram estratificados de acordo com o risco de Sokal no momento do diagnóstico.

A eficácia foi baseada em um total de 846 pacientes (283 pacientes no grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia, 282 pacientes no grupo de Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia, 281 pacientes no grupo de Nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia).

As características basais foram bem balanceadas entre os três grupos. A idade mediana foi de 46 anos no grupo de imatinibe e de 47 anos nos dois grupos de Nilotinibe, sendo que 12,4%, 12,8% e 10,0% tinham ≥ 65 anos de idade nos grupos de tratamento de imatinibe, Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia e Nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Houve um pouco mais de pacientes homens do que mulheres em todos os grupos (55,8%, 56,0% e 62,3% nos grupos de imatinibe, Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia e Nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia, respectivamente). Mais do que 60% de todos os pacientes eram caucasianos, e 25% eram asiáticos.

O período de análise primária dos dados foi quando todos os 846 pacientes completaram 12 meses de tratamento (ou descontinuaram precocemente). A análise subsequente reflete quando os pacientes completaram 24, 36, 48 e 60 meses de tratamento (ou descontinuaram precocemente). O tempo mediano em tratamento foi de aproximadamente 60 meses em todos os três grupos de tratamento. A dose mediana atual foi de 400 mg/dia no grupo de imatinibe, 593 mg/dia no grupo de Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia e 773 mg/dia no grupo de Nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia. Este estudo está em andamento.

Resposta molecular maior (RMM)

A variável primária de eficácia foi RMM aos 12 meses após o início da medicação do estudo. RMM foi definida como ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL % pela escala internacional medida por RQ-PCR, que corresponde a uma redução ≥ 3 log de transcritos BCR-ABL a partir do nível basal padronizado.

O desfecho primário de eficácia, a taxa de RMM aos 12 meses, foi estatisticamente e significantemente superior no grupo de Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia comparado ao grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia (44,3% vs22,3%, p < 0,0001). A taxa de RMM aos 12 meses, também foi estatisticamente e significantemente superior no grupo de Nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia comparado ao imatinibe 400 mg uma vez ao dia (42,7% vs 22,3%, p < 0,0001), Tabela 1.

Na dose recomendada de Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia, as taxas de RMM aos 3, 6, 9 e 12 meses foram 8,9%, 33,0%, 43,3% e 44,3%. No grupo de Nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia, as taxas de RMM aos3, 6, 9 e 12 meses foram 5,0%, 29,5%, 38,1% e 42,7%. No grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia, as taxas de RMM aos 3, 6, 9 e 12 meses foram 0,7%, 12,0%, 18,0% e 22,3%.

As taxas de RMM aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses estão demonstradas na Tabela 1.

Tabela 1 – Taxa de RMM

-	Nilotinibe 300 mg 2 x ao dia n = 282 n (%)	Nilotinibe 400 mg 2 x ao dia n = 281 n (%)	Imatinibe 400 mg 1 x ao dia n = 283 n (%)
RMM aos 12 meses	125 (44,3)1	120 (42,7)1	63 (22,3)
IC de 95% para resposta	[38,4,50,3]	[36,8,48,7]	[17,6,27,6]
RMM aos 24 meses	174 (61,7)1	166 (59,1)1	106 (37,5)
IC de 95% para resposta	[55,8,67,4]	[53,1,64,9]	[31,8,43,4]
RMM aos 36 meses2	165 (58.5)1	161 (57.3)1	109 (38.5)
IC de 95% para resposta	[52,5,64,3]	[51,3,63,2]	[32,8,44,5]
RMM aos 48 meses3	169 (59,9)1	155 (55,2)	124 (43,8)
IC de 95% para resposta	[54,0,65,7]	[49,1,61,1]	[38,0,49,8]
RMM aos 60 meses4	177 (62,8)	172 (61,2)	139 (49,1)
IC de 95% para resposta	[56,8,68,4]	[55,2,66,9]	[43,2,55,1]

¹ CMH teste p-valor de taxa de resposta (vs. imatinibe 400 mg) < 0,0001.
² Apenas os pacientes que estavam em RMM, num ponto específico foram incluídos como respondedores para esse ponto. Um total de 199 (35,2%) de todos os pacientes não foram avaliáveis para RMM em 36 meses (87 no grupo de 300 mg de Nilotinibe duas vezes ao dia e 112 no grupo do imatinibe), devido à falta de avaliações de PCR/não avaliáveis (n = 17), transcrições atípicas no início do estudo (n = 7), ou a suspensão antes do ponto de 36 meses (n = 175).
³ Apenas os pacientes que estavam em RMM, num ponto específico foram incluídos como respondedores para esse ponto. Um total de 305 (36,1%) de todos os pacientes não foram avaliáveis para RMM em 48 meses (98 no grupo de 300 mg de Nilotinibe duas vezes ao dia, e 88 no grupo de 400 mg de Nilotinibe duas vezes por dia e 119 no grupo de imatinibe), devido à falta/não avaliáveis PCR (n = 18), transcrições atípicas no início do estudo (n = 8), ou a suspensão antes do ponto de 48 meses (n = 279).
⁴ Apenas pacientes que estavam em RMM, num ponto específico foram incluídos como respondedores para este ponto. Um total de 322 (38,1%) de todos os pacientes não foram avaliáveis para RMM em 60 meses (99 no grupo de 300 mg de Nilotinibe duas vezes ao dia, 93 no grupo de 400 mg de Nilotinibe duas vezes por dia e 130 no grupo de imatinibe) devido à falta/não avaliáveis de PCR (n = 9), das transcrições atípicas na linha de base (n = 8) ou suspensão antes do ponto de 60 meses (n = 305).

Taxas de RMM nos diferentes pontos (incluindo pacientes que atingiram RMM no ponto ou antes daqueles pontos como respondedores) estão apresentados na incidência cumulativa de RMM (Figura 1).

Figura 1 – Incidência cumulativa de RMM

Para todos os grupos de risco Sokal, as taxas de RMM em todos os intervalos de tempo permaneceram consideravelmente maiores nos dois grupos de Nilotinibe do que no grupo de imatinibe.

Em uma análise retrospectiva, 91% (234/258) dos pacientes que receberam Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia, atingiram níveis BCR-ABL ≤ 10% em 3 meses de tratamento em comparação com 67% (176/264) dos pacientes tratados com 400 mg de imatinibe uma vez ao dia. Pacientes com níveis de BCR-ABL ≤ 10% em 3 meses de tratamento, demonstraram uma maior sobrevida global em 60 meses, em comparação com aqueles que não alcançaram esse nível de resposta molecular (97% vs 82%, respectivamente [p = 0,0116]).

Com base na análise de Kaplan-Meier do tempo para a primeira RMM, entre todos os pacientes, a probabilidade de alcançar a RMM em diferentes pontos foram maiores em ambos os grupos de Nilotinibe em comparação com o grupo de imatinibe (HR = 2,20 e log-rank estratificado p ˂ 0,0001 entre Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia e imatinibe, HR = 1,88 e log-rank estratificado p ˂ 0,0001 entre Nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia e imatinibe).

As proporções de pacientes que tiveram uma resposta molecular de ≤ 0,01% e ≤ 0,0032% na Escala Internacional (EI) em diferentes pontos são apresentadas na Tabela 2 e a proporção de pacientes que tiveram uma resposta molecular de ≤ 0,01% e ≤ 0,0032% na EI por diferentes pontos de tempo, são demonstrados nas Figuras 2 e 3. Resposta moleculares de ≤ 0,01% e ≤ 0,0032% na EI corresponde a ≥ 4 log redução e ≥ 4,5 log redução respectivamente, de transcritos BCRABL a partir de uma base padronizada.

Tabela 2 – Proporção de pacientes que tiveram resposta molecular de ≤ 0,01% (redução de 4 logs) e ≤ 0,0032% (redução de 4,5 logs)

-	Nilotinibe 300 mg 2x ao dia n = 282 (%)		Nilotinibe 400 mg 2x ao dia n = 281 (%)		Imatinibe 400 mg 1x ao dia n = 283 (%)
-	≤ 0,01%	≤ 0,0032%	≤ 0,01%	≤ 0,0032%	≤ 0,01%	≤ 0,0032%
12 meses	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
24 meses	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
36 meses	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
48 meses	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
60 meses	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8

Figura 2 – Incidência cumulativa de resposta molecular de ≤ 0,01% (4 log redução)

Figura 3 – Incidência cumulativa de resposta molecular de ≤ 0,0032% (4,5 log redução)

Duração da RMM

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier da duração da primeira RMM, as proporções de pacientes que mantiveram a resposta após 60 meses entre os pacientes que atingiram RMM foram de 93,4% (IC de 95%: 89,9% a 96,9%) no grupo Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia, 92,0% (IC de 95%: 88,2% a 95,8%) no grupo Nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia e 89,1% (IC de 95%: 84,2% a 94,0%) no grupo imatinibe 400 mg uma vez ao dia.

Resposta citogenética completa (RCC)

A RCC foi definida como 0% de metáfases Ph+ na medula óssea, baseado em um mínimo de 20 metáfases avaliadas. A taxa de RCC em 12 meses (inclui pacientes que atingiram RCC no período de 12 meses ou antes como respondedores) foi estatisticamente superior para ambos os grupos de Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia e 400 mg duas vezes ao dia comparado ao grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia, Tabela 3.

A taxa de RCC em 24 meses (inclui pacientes que atingiram RCC antes ou em 24 meses como respondedores) foi estatisticamente superior para ambos os grupos de Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia e 400 mg duas vezes ao dia em comparação com imatinibe 400 mg uma vez ao dia.

Após a visita do mês 24, as avaliações citogenéticas não foram necessárias para todos os pacientes e, portanto, nenhuma atualização é fornecida com maior tempo de seguimento sobre as taxas de RCC.

Tabela 3 – Taxa de RCC

-	Nilotinibe 300 mg 2x ao dia n = 282 n (%)	Nilotinibe 400 mg 2x ao dia n = 281 n (%)	Imatinibe 400 mg 1x ao dia n = 283 n (%)
12 meses
Resposta citogenética completa	226 (80,1)	219 (77,9)	184 (65,0)
IC de 95% para resposta	[75,0; 84,6]	[72,6; 82,6]	[59,2; 70,6]
Valor de p do teste CMH para taxa de resposta (vs. imatinibe 400 mg)	< 0,0001	0,0005	-
24 meses
Resposta citogenética completa	245 (86,9%)	238 (84,7%)	218 (77,0%)
IC de 95% para resposta	[82,4, 90,6]	[79,9, 88,7]	[71,7, 81,8]
Valor de p do teste CMH para taxa de resposta (vs. imatinibe 400 mg)	0,0018	0,0160	-

Duração de RCC

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a proporção de pacientes que mantiveram a resposta após 60 meses entre os pacientes que atingiram RCC foi de 99,1% (IC de 95%: 97,9% a 100%) no grupo de Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia, 98,7% (IC de 95%: 97,1% a 100%) no grupo Nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia e 97,0% (IC de 95%: 94,7% a 99,4%) no grupo de imatinibe 400 mg uma vez ao dia.

Progressão para Fase Acelerada (FA)/ Crise Blastica (CB) durante o tratamento

A progressão para FACB no estudo é definida como o tempo desde a data da randomização à primeira progressão da doença documentada para FA/CB ou morte relacionada com a LMC (no tratamento principal, no tratamento de extensão ou em seguimento após descontinuação). A progressão para FA ou CB no estudo foi observada em um total de 37 pacientes: 10 pacientes no grupo Nilotinibe 300 mg duas vezes por dia, 6 pacientes no grupo Nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia e 21 pacientes no grupo imatinibe 400 mg uma vez por dia. As taxas estimadas de pacientes sem progressão para FA ou CB aos 60 meses foram 96,3%, 97,8% e 92,1%, respectivamente (HR = 0,4636 e estratificada de log-rank p = 0,0403 entre Nilotinibe 300 mg duas vezes por dia e imatinibe uma vez por dia , HR = 0,2753 e estratificada de log-rank p = 0,0028 entre Nilotinibe 400 mg duas vezes por dia e imatinibe uma vez por dia).

Incluindo a evolução clonal como um critério para a progressão, um total de 25 pacientes evoluíram para FA ou CB em tratamento até a data de corte (3 no grupo de Nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia, 5 no grupo do Nilotinibe 400 mg duas vezes ao dia e 17 no grupo do imatinibe 400 mg uma vez ao dia). As taxas estimadas de pacientes sem progressão para FA ou CB incluindo a evolução clonal aos 60 meses foram 98,7%, 97,9% e 93,2% respectivamente (HR = 0,1626 e logrank estratificado p = 0,0009 entre 300 mg de Nilotinibe duas vezes ao dia e imatinibe, HR = 0,2848 e log-rank estratificado p = 0,0085 entre 400 mg de Nilotinibe duas vezes ao dia e imatinibe).

Sobrevida livre de progressão (SLP)

Os resultados da análise de SLP no tratamento principal e em estudo são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4 – Sobrevida livre de progressão (SLP)

-	Nilotinibe 300 mg 2x ao dia (n = 282)	Nilotinibe 400 mg 2x ao dia (n = 281)	Imatinibe 400 mg 1x ao dia (n = 283)
SLP estimada durante 5 anos no tratamento principal, %	96,5	98,3	94,7
Progressões e mortes, n	8	4	13
Razão de risco (IC de 95%) vs. imatinibe	0,5684 (0,2354- 1,3729)	0,3011 (0,0981- 0,9241)	-
Valor de p vs. imatinibe	0,2032	0,0260	-
SLP estimada durante 5 anos no estudo, %	92,2	95,8	91,0
Progressões e mortes, n	22	11	24
Razão de risco (IC de 95%) vs. imatinibe	0,8883 (0,4980- 1,5843)	0,4399 (0,2155- 0,8981)	-
Valor de p vs. imatinibe	0,6879	0,0204	-

Sobrevida livre de eventos (SLE)

Os resultados da análise de SLE no tratamento principal estão demonstrados na Tabela 5.

Tabela 5 – Sobrevida livre de eventos (SLE)

-	Nilotinibe 300 mg 2x ao dia (n = 282)	Nilotinibe 400 mg 2x ao dia (n = 281)	Imatinibe 400 mg 1x ao dia (n = 283)
SLE estimada através da análise KaplanMeier durante 5 anos no tratamento principal, %	95,0	96,9	92,6
Eventos de SLE, na	12	7	18
Razão de risco (IC de 95%) vs. imatinibe	0,6145 (0,2957-1,2767)	0,3656 (0,1525-0,8769)	-
Valor de p vs. imatinibe	0,1874	0,0188	-

ª Eventos de SLE incluíram morte de qualquer natureza, progressão para FA/CB, e perda de resposta citogenética parcial, RCC, ou resposta hematológica completa.

Sobrevida global (SG)

Os resultados da análise de SG e mortes relacionadas à LMC são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6 – Sobrevida global e mortes relacionadas à LMC

-	Nilotinibe 300 mg 2x ao dia (n = 282)	Nilotinibe 400 mg 2x ao dia (n = 281)	Imatinibe 400 mg 1x ao dia (n = 283)
Total de mortes, na	18	10	22
SG estimada através da análise Kaplan-Meier durante 5 anos, %	93,7	96,2	91,7
Razão de risco vs. imatinibe (IC de 95%)	0,8026 (0,4305-1,4964)	0,4395 (0,2081-0,9281)	-
Valor de p vs. imatinibe	0,4881	0,0266	-
Mortes em pacientes com LMC avançada, nb	6	4	16
SG estimada através da análise Kaplan-Meier durante 5 anos, %	97,7	98,5	93,8
Razão de risco vs. imatinibe (IC de 95%)	0,3673 (0,1437-0,9387)	0,2411 (0,0806-0,7214)	-
Valor de p vs. imatinibe	0,0292	0,0057	-

^a Eventos de SG incluíram morte de qualquer natureza a qualquer momento (no tratamento principal, no tratamento de extensão ou durante o acompanhamento após a descontinuação do tratamento).
^b Pacientes para os quais a causa principal de morte foi “indicação do estudo”. Adicionalmente, pacientes com causa de morte “desconhecida” ou não reportada, porém que tenha ocorrido subsequentemente a uma progressão FA/CB documentada.

LMC Ph+ após falha ou intolerância

Um estudo aberto, multicêntrico, de fase II foi conduzido para determinar a eficácia de Nilotinibe (400 mg duas vezes ao dia) em pacientes com LMC após falha ou intolerância ao imatinibe, com braços separados de tratamento para as fases crônica (FC) e acelerada (FA) da doença. A eficácia foi baseada em 321 pacientes envolvidos em FC e em 137 pacientes envolvidos em FA. A duração mediana do tratamento foi de 561 dias e 264 dias, respectivamente (vide Tabela 7). Nilotinibe foi administrado continuamente (duas vezes ao dia, 2 horas após a refeição e sem alimentação adicional após pelo menos uma hora) a menos que houvesse uma evidência de resposta inadequada ou de progressão da doença. O escalonamento da dose para 600 mg duas vezes ao dia foi permitido.

Tabela 7 – Duração da exposição ao Nilotinibe

-	Fase crônica (FC) n = 321	Fase acelerada (FA) n = 137
Duração média da terapia em dias Entre os percentis 25 e 75%	561 (196 - 852)	264 (115 - 595)

Os critérios considerados na resistência ou falha ao imatinibe incluíram falha para obter resposta hematológica completa (após 3 meses), resposta citogenética (após 6 meses) ou resposta citogenética maior (após 12 meses) ou progressão da doença após resposta citogenética ou hematológica prévia. Os critérios considerados na intolerância ao imatinibe incluíram pacientes que descontinuaram imatinibe devido à toxicidade e por não apresentarem resposta citogenética maior na ocasião em que ingressaram no estudo.

Em geral, 73% dos pacientes eram resistentes e 27% eram intolerantes ao imatinibe. A maioria dos pacientes tinha um longo histórico de LMC, que incluía extensos tratamentos anteriores com outros agentes antineoplásicos, tais como, imatinibe, hidroxiureia, interferona e alguns destes pacientes também apresentavam transplante de medula óssea prévio mal sucedido. A média da dose anterior mais alta de imatinibe foi de 600 mg/dia para pacientes em FC e em FA, e a dose anterior mais alta de imatinibe foi ≥ 600 mg/dia em 74% de todos pacientes, sendo 40% dos pacientes com doses prévias de imatinibe ≥ 800 mg/dia.

Tabela 8 – Histórico das características da LMC

-	Fase crônica (FC) (n = 321)	Fase acelerada (FA) (n = 137)*
Tempo médio desde o diagnóstico em meses (intervalo)	58 (5 - 275)	71 (2 - 298)
Terapia com imatinibe
Falha Intolerância sem RCM	226 (70%) 95 (30%)	109 (80%) 27 (20%)
Tempo médio de tratamento com imatinibe em dias (25% - 75%)	976 (519 - 1.488)	857 (424 - 1.497)
Terapia anterior com hidroxiureia	83%	91%
Terapia anterior com interferona	58%	50%
Transplante de medula óssea prévio	7%	8%

*Faltam informações de um paciente referente à tolerância/ resistência ao imatinibe.

O desfecho primário nos pacientes em FC foi a resposta citogenética maior (RCM), definida como eliminação (RCC, resposta citogenética completa) ou redução significante para < 35% das metáfases Ph+ (resposta citogenética parcial) das células hematopoiéticas Ph+. A resposta hematológica completa (RHC) em pacientes na FC foi avaliada como um desfecho secundário. O desfecho primário nos pacientes em FA foi a resposta hematológica (RH) global confirmada, definida também como uma resposta hematológica completa, nenhuma evidência de leucemia ou retorno à fase crônica.

Fase crônica

A taxa de RCM nos 321 pacientes em FC foi 59%. A maioria dos respondedores atingiu rapidamente a RCM, dentro de 3 meses (média de 2,8 meses) a partir do início do tratamento com Nilotinibe, e estas respostas foram mantidas. A taxa de RCC foi de 44%. O tempo médio para atingir RCC foi de 3 meses (média de 3,3 meses). Dos pacientes que atingiram RCM, 77% (IC 95%: 71%-84%) manteve a resposta aos 24 meses. A duração média da RCM não foi atingida. Dos pacientes que atingiram RCC, 84% (IC 95%: 77%-91%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A duração média da RCC não foi atingida. Pacientes com RHC ao início atingiram RCM mais rápido (1,4 vs 2,8 meses).

Dos pacientes em FC sem RHC ao início, 76% atingiram RHC, e o tempo médio para a RHC foi de 1 mês, com a duração média ainda não atingida.

A taxa de sobrevida global estimada aos 24 meses para pacientes com LMC – FC foi de 87%.

Fase acelerada

A taxa global de RH confirmada em 137 pacientes em FA foi de 55%. A maioria dos respondedores atingiu precocemente a RH no tratamento com Nilotinibe (média de 1 mês) e isto foi duradouro (duração média de RH confirmada foi de 21,5 meses). Dos pacientes que atingiram RH, 49% (IC 95%: 35%-62%) mantiveram resposta aos 24 meses. A taxa de RCM foi de 32% com tempo médio para resposta de 2,8 meses. Dos pacientes que atingiram RCM, 66% (IC 95%: 50%-82%) mantiveram resposta aos 24 meses. A duração média da RCM não foi atingida. As taxas de resposta para os dois braços de tratamentos estão relatadas na Tabela 9.

A taxa de sobrevida total estimada aos 24 meses para pacientes com LMC – FA foi de 70%.

Tabela 9 – Taxa de resposta em LMC

(Melhor taxa de resposta)	Fase crônica			Fase acelerada
	Intolerância (n = 95)	Falha (n = 226)	Total (n = 321)	Intolerância (n = 27)	Falha (n = 109)	Total* (n = 137)
Resposta hematológica (%)	-	-	-	56 (35-75)	55 (45-65)	55 (47-64)
Global (IC 95%)	-	-	-	-	-	-
Completa	90 (79-97)	72 (64-79)	761 (70-82)	37	30	31
SEL	-	-	-	15	11	12
Retorno à Fase crônica	-	-	-	4	14	12
Resposta citogenética (%)	-	-	-	-	-	-
Maior (IC 95%)	66 (56-76)	56 (49-63)	59 (54-65)	41 (22-61)	30 (22-40)	32 (24-41)
Completa	51	41	44	30	19	21
Parcial	16	15	15	11	11	11

SEL = sem evidência de leucemia/resposta medular.
¹ – 114 pacientes em fase crônica apresentavam RHC ao início do estudo e não foram avaliados para resposta hematológica completa.
* Faltam informações de um paciente referente à tolerância/resistência ao imatinibe.

Os braços separados de tratamento também foram incluídos no estudo de fase II para avaliar Nilotinibe em um grupo de pacientes em FC e FA, que foram extensivamente pré-tratados com múltiplas terapias incluindo agentes inibidores da tirosinoquinase em adição ao imatinibe. Destes pacientes, 30/36 (83%) eram resistentes ao tratamento. Em 22 pacientes em FC avaliados para eficácia, Nilotinibe induziu uma taxa de RCM em 32% e uma taxa de RHC de 50%. Em 11 pacientes em FA avaliados para eficácia, o tratamento induziu uma taxa de RH global de 36%.

Após falha do imatinibe, 24 mutações diferentes do BCR-ABL foram observadas em 42% dos pacientes com LMC em fase crônica e 54% dos pacientes com LMC em fase acelerada que foram avaliados para mutações. Nilotinibe demonstrou eficácia em pacientes com presença de uma variedade de mutações do BCR-ABL associadas com resistência ao imatinibe, exceto T315I.

Adicionalmente, com o objetivo de confirmar o perfil de segurança do Nilotinibe em uma população maior de pacientes, o estudo 2109, um estudo fase 3, aberto, multicêntrico, internacional, em pacientes adultos com LMC em fase crônica, fase acelerada e crise blástica, resistentes ou intolerantes ao imatinibe foi conduzido. Em comparação com o estudo fase 2 anteriormente descrito, o número total de pacientes do estudo 2109 com LMC em fase crônica e em fase acelerada foi de 1.219 e 157 pacientes respectivamente. Na população em FC, 566 foram avaliados para resposta hematológica e 532 foram avaliados para resposta citogenética. No grupo em FA, 90 pacientes foram avaliados para resposta hematológica e 84 pacientes para resposta citogenética, respectivamente.

Nos pacientes com LMC em FC, foi observada uma taxa de resposta hematológica de 62%, sendo 41% resposta hematológica completa. Em relação à resposta citogenética, obteve-se uma taxa de resposta citogenética maior de 42%, sendo 26% resposta citogenética completa e 15% parcial. A duração mediana de exposição ao Nilotinibe nos pacientes em FC foi de 184 dias.

Nos pacientes com LMC em FA, a taxa de resposta hematológica foi de 44%, sendo 22% em resposta hematológica completa, e uma taxa de resposta citogenética maior de 12%, sendo 6% às custas de resposta citogenética completa e 6% parcial. Retornaram à fase crônica 10% dos pacientes e 12% não tinham evidência de leucemia ao exame da medula óssea. A duração mediana de exposição ao Nilotinibe nos pacientes em FA foi de 137 dias.

Referências Bibliográficas

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7. Study 2101E1 (Study 2101 AP CSR with 24 month update). Study 2101 (Phase II component, imatinibresistant/intolerant CML-accelerated phase): A Phase IA/II, multicenter, dose-escalation study of oral AMN107 on a continuous daily dosing schedule in adult patients with Gleevec® (imatinib)-resistant/intolerant CML in chronic or accelerated phase or blast crisis, relapsed/refractory Ph+ALL, and other hematologic malignancies. Clinical Study Report CAMN107A2101E1. 04 Nov 09.

Características Farmacológicas 

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Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos – inibidor da proteína tirosinoquinase.
Código ATC: L01XE08.

Propriedades farmacodinâmicas

Nilotinibe é um potente e seletivo inibidor da atividade–tirosinoquinase-ABL da oncoproteína BCR-ABL em linhagens celulares e principalmente em células leucêmicas cromossomo Philadelphia positivo. O medicamento se liga fortemente ao sítio de ligação do ATP de tal forma que se torna um potente inibidor do tipo selvagem da BCR-ABL e mantém atividade contra 32 das 33 formas mutantes da BCR-ABL resistentes ao imatinibe. Como consequência de sua atividade bioquímica, o Nilotinibe inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares dependentes de BCR-ABL e, principalmente, em células leucêmicas cromossomo Philadelphia positivo de pacientes com LMC. Em modelos murinos de LMC, em monoterapia com administração oral, Nilotinibe reduz a carga tumoral e prolonga a sobrevida.

Nilotinibe tem pouco ou nenhum efeito sobre a maioria das outras proteínas-quinase avaliadas, incluindo SRC, com exceção dos seguintes receptores de quinase: PDGF, KIT, CSF-1R, DDR e efrina, os quais são inibidos nas concentrações médias atingidas após administração oral nas doses terapêuticas recomendadas para o tratamento da LMC (vide Tabela 10).

Tabela 10 – Perfil de quinases do Nilotinibe (Fosforilação IC50 nM)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Os picos de concentração de Nilotinibe são alcançados 3 horas após a administração oral. A absorção de Nilotinibe após administração oral foi aproximadamente de 30%. A biodisponibilidade absoluta de Nilotinibe não foi determinada. Em comparação com uma solução oral (pH de 1,2 a 1,3), a biodisponibilidade relativa das cápsulas de Nilotinibe é aproximadamente 50%. Em voluntários sadios, a C_máx e a área sob a curva (AUC) da concentração x tempo do Nilotinibe aumentam em 112% e 82%, respectivamente, quando Nilotinibe é administrado com alimento comparado com jejum. A administração de Nilotinibe 30 minutos ou 2 horas após a refeição aumenta a biodisponibilidade de Nilotinibe para 29% ou 15%, respectivamente. A absorção de Nilotinibe (biodisponibilidade relativa) pode ser reduzida em aproximadamente 48% e 22% em pacientes com gastrectomia total e parcial, respectivamente.

Distribuição

A razão sangue/plasma do Nilotinibe é 0,68. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98% com base em estudos in vitro.

Biotransformação/metabolismo

As principais vias metabólicas identificadas em indivíduos sadios são a oxidação e a hidroxilação. O principal componente sérico circulante foi o Nilotinibe, principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Nenhum dos metabólitos contribuiu significantemente para a atividade farmacológica do Nilotinibe.

Eliminação

Após uma dose única de Nilotinibe radiomarcado em indivíduos sadios, mais de 90% da dose foi eliminada dentro de 7 dias, principalmente nas fezes. A droga-mãe respondeu por 69% da dose.

A aparente meia-vida de eliminação estimada a partir da farmacocinética de doses múltiplas, em doses diárias, foi de aproximadamente 17 horas. A variabilidade farmacocinética interpaciente do Nilotinibe foi considerada de moderada à alta (CV%: 33% a 43%).

Linearidade/não linearidade

A exposição de Nilotinibe no estado de equilíbrio foi dose-dependente, com aumentos menores do que o proporcional à dose na exposição sistêmica com doses maiores de 400 mg, administradas uma vez ao dia. A exposição sistêmica diária de 400 mg de Nilotinibe, duas vezes ao dia, no estado de equilíbrio, foi 35% maior do que com a administração de 800 mg uma vez ao dia. A exposição sistêmica (AUC) de Nilotinibe no estado de equilíbrio na dose de 400 mg duas vezes ao dia foiaproximadamente 13,4% maior do que com 300 mg duas vezes ao dia. As concentrações médias do pico de Nilotinibe durante 12 meses foram aproximadamente 15,7% e 14,8% maiores com a dose de 400 mg duas vezes ao dia, quando comparadas à dose de 300 mg duas vezes ao dia.

Não houve aumento relevante na exposição ao Nilotinibe quando a dose foi aumentada de 400 mg duas vezes ao dia para 600 mg duas vezes ao dia.

As condições de estado de equilíbrio foram essencialmente alcançadas até o oitavo dia. Um aumento na exposição sistêmica do Nilotinibe, entre a primeira dose e o estado de equilíbrio, foi de aproximadamente 2 vezes para uma dose diária de 400 mg uma vez ao dia e de 3,8 vezes para uma dose diária de 400 mg duas vezes ao dia.

Estudos de biodisponibilidade/bioequivalência

Doses únicas de 400 mg de Nilotinibe, administradas usando 2 cápsulas de 200 mg em que o conteúdo de cada cápsula foi disperso em uma colher de chá de suco de maçã, mostraram ser bioequivalentes em relação a administração única de 2 cápsulas intactas de 200 mg.

Dados de segurança pré-clínica

O Nilotinibe foi avaliado quanto à segurança farmacológica, a toxicidade de dose repetida, a genotoxicidade, em estudos de toxicidade reprodutiva, e fototoxicidade e de carcinogenicidade (ratos e camundongos).

Farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida

O Nilotinibe não teve efeitos no SNC e nas funções respiratórias. Estudos de segurança cardíaca in vitro demonstraram um sinal pré-clínico de prolongamento do intervalo QT. Nenhum efeito foi observado em ECG de cães ou macacos tratados até 39 semanas ou em estudos telemétricos especiais em cães.

Estudos de toxicidade de dose repetida em cães, com duração de até 4 semanas, e em macacos Cynomolgus, com duração de até 9 meses, revelaram que o fígado é o principal órgão afetado pela toxicidade do Nilotinibe. As alterações incluíram o aumento de atividade da alanina aminotransferase e da fosfatase alcalina, e achados histopatológicos (principalmente hiperplasia/hipertrofia das células sinusoidais ou nas células de Kupffer, hiperplasia do canal da bile e fibrose periportal). Em geral, as alterações clínicas e bioquímicas foram totalmente reversíveis após um período de recuperação de quatro semanas, as alterações histológicas apresentaram apenas reversibilidade parcial. Exposições às menores doses que mostraram efeitos hepáticos foram menores que a exposição em humanos na dose de 800 mg/dia. Foram observadas apenas alterações hepáticas pouco importantes em camundongos ou ratos tratados por até 26 semanas. Em ratos, cães e macacos foram observados aumentos geralmente reversíveis nos níveis de colesterol.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Estudos de genotoxicidade em sistemas bacterianos in vitro e em sistemas de mamíferos in vitro e in vivo com e sem ativação metabólica, não revelaram nenhuma evidência de um potencial mutagênico para o Nilotinibe.

No estudo de 2 anos de carcinogenicidade, em ratos não houve nenhuma evidência de carcinogenicidade sobre a administração de Nilotinibe a 5, 15 e 40 mg/kg/dia. Exposições (em termos de AUC) na dose mais elevada estavam representando aproximadamente duas a três vezes a exposição diária humana (baseada na AUC) ao Nilotinibe no estado de equilíbrio na dose de 800 mg/dia. O maior órgão afetado por lesões não neoplásicas foi o útero (dilatação, ectasia vascular, hiperplasia de células endoteliais, inflamação e/ou hiperplasia epitelial).

No estudo de 26 semanas de carcinogenicidade em ratos (Tg.rasH2) no qual foram administrados 30, 100 e 300 mg/Kg/dia, papilomas/carcinomas cutâneos foram detectados a 300 mg/Kg, representando aproximadamente 30 a 40 vezes (baseado na AUC) a exposição humana na dose máxima aprovada de 800 mg/dia (administrada como 400 mg duas vezes/dia). O nível do efeito não observado para as lesões neoplásicas de pele foi de 100 mg/Kg/dia, representando aproximadamente de 10 a 20 vezes a exposição humana na dose máxima aprovada de 800 mg/dia (administrada em 400 mg duas vezes ao dia). Os principais órgãos alvo para lesões não neoplásicas da pele foram a pele (hiperplasia epidérmica), o crescimento dos dentes (degeneração/atrofia do órgão do esmalte dos incisivos superiores e inflamação da gengiva/epitélio odontogênico dos incisivos) e do timo (aumento da incidência e/ou gravidade da diminuição de linfócitos).

Estudo em animais jovens

Em um estudo de desenvolvimento juvenil, Nilotinibe foi administrado via oral por gavagem a ratos jovens a partir da primeira semana após o parto até a idade adulta (70 dias após o parto) em doses de 2, 6 e 20 mg/kg/dia. Os efeitos foram limitados a dose de 20 mg/kg/dia e consistiram em reduções nos parâmetros de peso e consumo de alimento com recuperação após o fim da administração. A dose de 6 mg/kg/dia em ratos jovens não apresentou efeitos adversos. Em geral, o perfil de toxicidade nos ratos jovens foi comparável ao observado em ratos adultos.

Fototoxicidade

O Nilotinibe mostrou absorver luz nas frequências UV-A e UV-B, e ser distribuído na pele, apresentando potencial fototóxico in vitro. Entretanto, nenhuma fototoxicidade foi observada in vivo. Assim sendo, o risco do Nilotinibe causar fotossensibilização em pacientes é considerado muito baixo.

Você deve armazenar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) e na sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Tasigna 150 mg

Cápsulas gelatinosas duras de 150 mg: vermelha com impressão em preto (“NVR/BCR”)

Tasigna 200 mg

Cápsulas gelatinosas duras de 200 mg: amarelo claro com impressão em vermelho (“NVR/TKI”).

Características organolépticas

Tasigna 150 mg

Cápsula opaca, vermelha, com marca axial, contendo pó esbranquiçado a amarelado.

Tasigna 200 mg

Cápsula opaca, amarelo claro, com marca axial, contendo pó esbranquiçado a amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0068.1060

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
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Av. Prof. Vicente Rao, 90
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Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein – Suíça

Embalado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Lek d.d., Pe Proizvodnja Lendava, Eslovênia (vide cartucho).

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

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