Tedeaga

Não tome Tedeaga se você:

• É alérgico (hipersensíveis) ao cloridrato de metilfenidato ou a qualquer outro componente de cloridrato de metilfenidato listado no início desta bula. Se você achar que pode ser alérgico, peça orientação ao seu médico;
• Sofre de ansiedade, tensão ou agitação;
• Tem algum problema da tireoide;
• Tem problemas cardíacos, como ataque cardíaco, batimento cardíaco irregular, dor no peito (angina), insuficiência cardíaca, doença cardíaca ou se nasceu com problema do coração;
• Tem pressão sanguínea muito alta (hipertensão) ou estreitamento dos vasos sanguíneos (doença arterial oclusiva que pode causar dor nos braços e pernas);
• Estiver tomando um medicamento chamado “inibidor da monoamino oxidase” (IMAO), utilizado no tratamento da depressão ou tiver tomado IMAO nas últimas duas semanas;
• Tem pressão ocular aumentada (glaucoma);
• Tem um tumor da glândula adrenal chamado feocromocitoma;
• Tem fala e movimentos corpóreos incontroláveis (síndrome de Tourette) ou se qualquer outro membro da família for portador desta síndrome.

Se você acha que algum dos casos acima aplica-se a você, informe ao seu médico, sem tomar Tedeaga.

O médico irá decidir a dose mais adequada de acordo com a necessidade individual do paciente e da sua resposta. Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Tome Tedeaga uma ou duas vezes ao dia (por exemplo, no café da manhã e/ou almoço). Engula o comprimido com água.

Em alguns pacientes Tedeaga pode causar insônia. Para evitar dificuldade em adormecer, a última dose de Tedeaga deve ser tomada antes das 18 horas, a menos que o seu médico tenha recomendado diferente.

Quanto tomar

Não altere a dose sem falar com o seu médico.

Se você tem a impressão de que o efeito de Tedeaga é muito forte ou muito fraco, fale com o seu médico.

Crianças

O médico irá dizer-lhe quantos comprimidos de Tedeaga dar para a criança. O médico irá iniciar o tratamento com uma dose baixa e aumentá-la gradualmente, conforme necessário.

A dose diária máxima recomendada é de 60 mg.

Adultos

O seu médico irá dizer-lhe exatamente quantos comprimidos tomar. A dose diária habitual é de 20 a 30 mg, mas alguns pacientes podem necessitar de mais ou menos do que isso.

A dose diária máxima recomendada é de 60 mg para o tratamento da narcolepsia e de 80 mg para o tratamento do TDAH.

Por quanto tempo tomar

Utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico.

Não o use mais, com mais frequência e por mais tempo do que o recomendado pelo seu médico. Se usado de forma inadequada, este medicamento pode causar dependência.

O tratamento para TDAH varia na duração de paciente para paciente. Ele pode ser interrompido durante ou depois da puberdade.

O médico pode descontinuar Tedeaga periodicamente para ver se ele ainda é necessário.

Se você parar de tomar o Tedeaga

Não pare de tomar Tedeaga sem falar com o seu médico. Pode ser necessário reduzir a dose diária gradativamente antes de parar completamente. Você vai precisar de supervisão médica após interromper o tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se uma dose de Tedeaga for esquecida, você deve tomá-la assim que possível. As doses remanescentes deste dia devem ser tomadas nos intervalos espaçados regularmente. Não tome doses dobradas de Tedeaga para compensar a dose esquecida. Caso você tenha dúvidas em relação a isso, converse com o médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O Tedeaga só poderá ser prescrito por um médico.

Siga todas as instruções do seu médico cuidadosamente, mesmo que sejam diferentes da informação geral contida nesta bula.

Tedeaga deve ser utilizado com cuidado se você:

• Apresentar de ereções anormais ou frequentes e dolorosas do pênis sob tratamento ou após descontinuação do Tedeaga. Isto pode ocorrer em qualquer faixa etária e pode precisar de tratamento médico urgente. Se isso ocorrer, fale com seu médico imediatamente;
• Sentir a combinação dos seguintes sintomas: agitação, tremores, contrações musculares repentinas, temperatura elevada anormal, náuseas e vômitos enquanto toma metilfenidato com medicamentos que elevam o nível da serotonina do corpo (medicamentos serotoninérgicos, como por exemplo, aqueles usados para tratar depressão, como sertralina e venlafaxina), interrompa o tratamento com metilfenidato e o medicamento que aumenta o nível da serotonina no corpo e informe ao seu médico imediatamente;
• Tem histórico de abuso de álcool ou droga;
• Tem desmaios (epilepsia, convulsões, crises epilépticas);
• Tem pressão sanguínea alta (hipertensão);
• Tem qualquer anormalidade cardíaca (por exemplo, anormalidade cardíaca estrutural);
• Tem qualquer outro problema cardíaco corrente ou passado;
• Tenha ou teve qualquer distúrbio nos vasos sanguíneos cerebrais, por exemplo enfraquecimento da parede dos vasos sanguíneos (aneurisma), acidente vascular cerebral, inflamação dos vasos sanguíneos (vasculites);
• Tem distúrbios mentais agudos que causam pensamentos e percepções anormais (psicose) ou fazem você sentir excitação anormal, atividade aumentada e desinibida (mania aguda) – seu médico dirá se você apresenta estas doenças;
• Tem sintomas psicóticos como ver ou sentir coisas que não estão presentes (alucinações);
• Tem comportamento agressivo;
• Tem pensamentos ou comportamentos suicidas;
• Tem tiques motores ou se qualquer outro membro da família tenha tiques. Os sinais de tiques são difíceis de controlar, ocorre repetida contração em todas as partes do corpo ou repetição de sons e palavras.

Caso qualquer uma destas condições se aplicar a você, informe ao seu médico. O médico decidirá se você pode começar ou continuar a tomar Tedeaga.

Algumas crianças tomando o Tedeaga por um período longo podem ter um crescimento mais lento que o normal, mas elas geralmente o recuperam quando o tratamento é interrompido.

Não há evidências que pacientes com TDAH fiquem viciados em Tedeaga, ou que eles tendam a abusar de drogas durante a vida. O Tedeaga, como todos os medicamentos que contêm estimulantes do sistema nervoso central, será prescrito a você apenas sob supervisão médica próxima e após diagnóstico adequado.

Monitoramento durante o tratamento com o Tedeaga 

Para verificar se o uso de Tedeaga está associado a qualquer efeito indesejado, o médico irá verificar seus indicadores gerais de saúde periodicamente (por exemplo, pressão sanguínea, frequência cardíaca) e também vai acompanhar o crescimento de crianças que tomam o Tedeaga. Os testes de sangue serão realizados para monitorar a quantidade de células sanguíneas (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas) caso o paciente tome o Tedeaga por um longo período.

Se você for submetido a uma cirurgia

Se você for submetido a uma operação, informe ao médico que você está em tratamento com o Tedeaga. Você não deve tomar Tedeaga no dia de sua operação, se um determinado tipo de anestésico for usado. Isso ocorre porque há possibilidade de aumento súbito da pressão arterial durante a operação.

Teste para drogas

Tedeaga pode dar resultado falso positivo em testes para o uso de drogas. Isto inclui testes utilizados no esporte.

Este medicamento pode causar doping.

Crianças e adolescentes

O Tedeaga não é recomendada para crianças com menos de 6 anos de idade.

Dirigir e operar máquinas

O Tedeaga pode causar tonturas, sonolência, visão embaçada, alucinações ou outras reações adversas do sistema nervoso central, que podem afetar a concentração. Se você sentir estes sintomas, não deve dirigir veículos ou operar máquinas, ou envolver-se em qualquer outra atividade em que precisa estar atento.

Gravidez e lactação

Gravidez

Informe ao seu médico se você esta grávida ou achar que pode estar grávida.

O Tedeaga não deve ser usado durante a gravidez, a não ser que seja especificamente prescrita pelo seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Informe ao seu médico se você está amamentando. Não amamente durante o tratamento com o Tedeaga. A substância ativa Tedeaga pode passar para o leite humano.

Assim como outros medicamentos, o Tedeaga pode causar alguns efeitos indesejáveis, embora nem todas as pessoas os apresentem. Estes efeitos são, normalmente, leves a moderados e, geralmente, transitórios.

Algumas reações adversas podem ser sérias

Informe ao seu medico imediatamente se você apresentar:

• Inchaço dos lábios ou língua, ou dificuldade de respirar (sinais de reação alérgica grave);
• Febre alta repentina, pressão arterial muito elevada e convulsões graves (Síndrome Neuroléptica Maligna);
• Dor de cabeça grave ou confusão, fraqueza ou paralisia dos membros ou face, dificuldade de falar (sinais de distúrbio dos vasos sanguíneos cerebrais);
• Batimento cardíaco acelerado; dor no peito;
• Movimentos bruscos e incontroláveis (sinal de discinesia);
• Equimose (sinal de púrpura trombocitopênica);
• Espasmos musculares ou tiques;
• Garganta inflamada e febre ou resfriado (sinais de baixa contagem de células brancas do sangue);
• Movimentos contorcidos incontroláveis do membro, face e/ou tronco (movimentos coreatetoides);
• Ver ou sentir coisas que não existem na realidade (alucinações);
• Desmaios (convulsões, epilepsia ou crises epilépticas);
• Bolhas na pele ou coceiras (sinal de dermatite esfoliativa);
• Manchas vermelhas sobre a pele (sinal de eritema multiforme);
• Ereção prolongada, causando desconforto no pênis (sinal de priapismo);
• Pensamentos ou tentativas de se matar (ideação ou tentativa suicida (incluindo suicídio completo));
• Dormência nos dedos das mãos e pés, sentindo frio, formigando e mudando de cor (de branco para azul e depois vermelho) quando frio (fenômeno de Raynaud, sensação de frio em extremidades do corpo).

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Dor de garganta e coriza;
• Diminuição do apetite;
• Nervosismo;
• Dificuldade em adormecer;
• Náusea, boca seca.

Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Angústia emocional excessiva, inquietação, distúrbios do sono, excitação emocional, agitação;
• Dor de cabeça, tonturas, sonolência;
• Movimentos involuntários do corpo (sinais de tremor);
• Alterações na pressão arterial (geralmente aumento), ritmo cardíaco anormal, palpitações;
• Tosse;
• Vômitos, dor de estômago, indisposição estomacal; indigestão; dor de dente;
• Alteração cutânea, alteração cutânea associada a coceira (urticária), febre, perda de cabelo;
• Transpiração excessiva;
• Dor nas articulações;
• Diminuição do peso;
• Sentir-se nervoso.
• Sentir-se deprimido (depressão);
• Sentir-se agressivo (agressão);
• Ranger excessivo de dentes (bruxismo).

Alguns reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes):

• Espasmo dos músculos da mandíbula que dificulta a abertura da boca (trismo).

Algumas reações adversas são raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Desaceleração do crescimento (peso e altura) durante o uso prolongado em crianças;
• Visão turva.

Algumas reações adversas são muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Baixa contagem de glóbulos vermelhos (anemia), baixa contagem de plaquetas (trombocitopenia);
• Atividade anormal, humor deprimido;
• Fala e movimentos corporais descontrolados (síndrome de Tourette);
• Função hepática anormal, incluindo coma hepático;
• Câimbras musculares.

Algumas reações adversas são desconhecidas (frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis):

• Gagueira (disfemia);
• Urinar na cama durante a noite (enurese), reação em crianças.

Outras reações adversas que ocorreram com outros medicamentos contendo a mesma substância ativa de Tedeaga:

• Distúrbios do sangue: diminuição do número de células do sangue (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas);
• Distúrbios do sistema imunológico: inchaço das orelhas (um sintoma de reação alérgica);
• Distúrbios psiquiátricos: irritação, alterações de humor, comportamento e pensamentos anormais, raiva, atenção excessiva ao ambiente, sentimento excepcionalmente animado, atividade aumentada e desinibida (mania), sentimento desorientado, alterações no desejo sexual, falta de sentimento ou emoção, fazer as coisas repetidamente, obsessão por alguma coisa, confusão, vício;
• Distúrbios do sistema nervoso: fraqueza muscular temporária, perda da sensibilidade da pele ou outras funções do corpo devido a uma falta temporária de suprimento sanguíneo no cérebro (deficit neurológico isquêmico reversível), enxaqueca;
• Distúrbios oculares: visão dupla, pupilas dilatadas, dificuldade para enxergar;
• Distúrbios cardíacos: parada de batimento cardíaco, ataque cardíaco;
• Distúrbios respiratórios: garganta inflamada, falta de ar;
• Distúrbios gastrintestinais: diarreia, constipação;
• Distúrbios da pele: inchaço da face e da garganta, vermelhidão da pele, grandes manchas vermelhas na pele que aparecem algumas horas após tomar o medicamento;
• Distúrbios musculoesqueléticos: dores musculares, espasmos musculares; espasmo dos músculos da mandíbula que dificultam, a abertura da boca (trismo);
• Distúrbios renais e urinários: sangue na urina;
• Distúrbios do sistema reprodutor e da mama: inchaço das mamas em homens;
• Distúrbios gerais: dor no peito, cansaço, morte súbita;
• Laboratorial: sons anormais do coração.

Se um desses efeitos ocorrerem, o médico deve ser avisado.

Se você perceber alguma outra reação adversa não mencionada nesta bula, por favor informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimido de 10 mg

Embalagem contendo 10, 20, 30, 60, 90* e 100** unidades.
*Embalagem fracionável.
**Embalagem hospitalar.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos.

Cada comprimido de 10 mg contém:

Cloridrato de metilfenidato*	10 mg
Excipiente q.s.p	1 comprimido

*Equivalente a 8,648 mg de metilfenidato.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, fosfato de cálcio tribásico, talco e estearato de magnésio.

Se muitos comprimidos de Tedeaga forem acidentalmente tomados, vá imediatamente ao médico ou à emergência do hospital mais próximo. Informe ao médico em que momento foram tomados os comprimidos. Você pode necessitar de assistência médica.

Os sintomas de superdose são vômitos, agitação, dor de cabeça, tremores, espasmos musculares, batimento cardíaco irregular, rubor, febre, sudorese, dilatação das pupilas, dificuldade em respirar, confusão e convulsões; espasmos musculares, febre, urina vermelho-marrom que podem ser possíveis sinais de ruptura anormal de músculos (rabdomiólise).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente algum outro medicamento, incluindo fitoterápicos ou medicamentos isentos de prescrição.

Não tome o Tedeaga se estiver tomando:

• Um medicamento chamado “inibidor da monoamino oxidase” (IMAO, utilizado no tratamento da depressão) ou tiver tomado IMAO nas últimas duas semanas. Tomar um IMAO e Tedeaga pode causar um aumento súbito da pressão sanguínea.

É importante avisar ao médico ou farmacêutico se você estiver tomando algum dos seguintes medicamentos, uma vez que pode ser necessário alterar a dose ou em alguns casos parar um dos medicamentos:

• Que aumentam a pressão sanguínea;
• Antidepressivos tricíclicos (utilizados no tratamento da depressão);
• Agonistas alfa-2 como a clonidina (utilizada no tratamento da pressão alta);
• Anticoagulantes orais (usados na prevenção de coágulos no sangue);
• Alguns anticonvulsivantes (usados no tratamento de crises convulsivas);
• Fenilbutazona (usado para tratar dor ou febre);
• Medicamentos que influenciam o nível de dopamina no corpo (medicamentos dopaminérgicos, usados para o tratamento da Doença de Parkinson ou psicoses);
• Medicamentos que aumentam o nível de serotonina no corpo (medicamentos serotoninérgicos, como por exemplo aqueles usados para tratar depressão, como sertralina e venlafaxina).

Usar Tedeaga com alimento e bebida

Não ingira bebidas alcoólicas enquanto estiver tomando Tedeaga. O álcool pode piorar as reações adversas de Tedeaga. Lembre-se que alguns alimentos e medicamentos contêm álcool.

Você pode tomar os comprimidos de Tedeaga com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Uso com álcool

O álcool pode exacerbar os efeitos adversos de fármacos psicoativos no SNC, inclusive de Cloridrato de Metilfenidato. É, portanto, recomendável que os pacientes abstenham-se de álcool durante o tratamento.

Resultados da Eficácia

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Cloridrato de Metilfenidato tem sido usada há mais de 50 anos no tratamento de TDAH. A sua eficácia no tratamento do TDAH está bem estabelecida. Além de melhorar os sintomas principais do TDAH, o metilfenidato também melhora os comportamentos associados com TDAH, tais como desempenho escolar prejudicado e função social ^[1-5].

Estudos publicados mostram que o Cloridrato de Metilfenidato melhora significativamente a sonolência diurna e cataplexia ^[6-10].

Crianças com TDAH

Cloridrato de Metilfenidato cápsula foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo paralelo no qual 134 crianças, com idades entre 6 a 12 anos, com diagnóstico DSM-IV de Transtorno de Deficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) receberam uma dose única de manhã de Cloridrato de Metilfenidato cápsula no intervalo de 10 a 40 mg/dia, ou placebo, por até 2 semanas. As doses ideais estabelecidas para cada paciente foram determinadas em fase de titulação anterior à randomização ^[11].

A variável primária de eficácia foi a mudança da linha de base para a classificação final na escala para professores TDAH/DSM-IV (CADS-T). O CADS-T avalia sintomas de hiperatividade e desatenção. A análise da variável de eficácia primária mostrou uma diferença de tratamento significativa em favor do tratamento do Cloridrato de Metilfenidato cápsula (p<0,0001). Um efeito estatisticamente significativo no tratamento para o Cloridrato de Metilfenidato cápsula em relação ao placebo também foi encontrado em todas as análises dos CADS das variáveis de eficácia secundária, bem como em duas análises posthoc para os subtipos de diagnóstico de TDAH (tipo combinado, tipo desatento). Os resultados das análises de eficácia primária e secundária encontram-se resumidos na Tabela a seguir.

Tabela 1: Escala para professores e pais TDAH/DSM-IV, alteração da linha de base (população ITT, análises LOCF)

-	Cloridrato de Metilfenidato cápsula		Placebo
	N	Mudança principal1 (SD2)	N	Mudança principal1 (SD2)	Valor-p
Subescala CADS-T
Total	623	10,7 (15,7)	703	-2,8 (10,6)	< 0,0001
Desatento	62		70	-1,5 (5,67)	< 0,0001
Hiperativa-impulsiva	62		70	-1,3 (5,93)	< 0,0001
Subescala CADS-T
Total	63	6,3 (13,5)	70	0,5 (13,55)	0,0043
Desatento	63	2,8 (7,28)	70	0,2 (6,4)	0,0213
Hiperativa-impulsiva	63	3,5 (6,87)	70	0,3 (7,66)	0,0015

1 pontuação no final do período placebo-washout menos pontuação final.
2 desvio padrão.
3 dois pacientes (um em cada grupo de tratamento) não tiveram valores basais CADS-T, mas tiveram valores após a randomização. Eles não foram, portanto, incluídos nas descrições estatísticas.

Adultos com TDAH

Cloridrato de Metilfenidato cápsula foi avaliada em um estudo (RIT124D2302) randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico, no tratamento de 725 pacientes adultos (395 homens e 330 mulheres) com diagnóstico de TDAH de acordo com critérios de TDAH do DSM-IV.

O estudo foi projetado para ^[13-14]:

• Confirmar o intervalo clinicamente eficaz e seguro de dose de Cloridrato de Metilfenidato cápsula para adultos (18 a 60 anos de idade) em um período de grupos paralelos de 9 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, (Período 1), constituído por uma fase de titulação de 3 semanas seguida por uma fase de dose fixa de 6 semanas (40, 60, 80 mg/dia ou placebo). Subsequentemente, os pacientes foram reajustados para sua dose ótima de Cloridrato de Metilfenidato cápsula (40, 60 ou 80 mg / dia) durante um período de 5 semanas (Período 2);
• Avaliar a manutenção do efeito de Cloridrato de Metilfenidato cápsula em adultos com TDAH em um estudo de retirada de 6 meses, duplocego, randomizado (Período 3).

A eficácia foi avaliada usando a escala de avaliação DSM-IV de TDAH (DSM-IV TDAH RS) para o controle sintomático e Escala de Deficiência de Sheehan (SDS) para melhoria funcional como a mudança nas pontuações totais do início até o final do primeiro período, respectivamente. Todas as doses de Cloridrato de Metilfenidato cápsula mostraram significativamente maior controle dos sintomas (p<0,0001 para todas as doses) em relação ao placebo, medido por uma redução na pontuação total no DSM-IV TDAH RS. Todas as doses de Cloridrato de Metilfenidato cápsula mostraram significativa melhoria funcional (p = 0,0003 a 40 mg, p = 0,0176 a 60 mg, p<0,0001 a 80 mg), em comparação com placebo, conforme medido pela redução na pontuação total SDS.

Foi demonstrada eficácia clínica significativa em todas as doses Cloridrato de Metilfenidato cápsula utilizando escalas médicas de classificação [Clinical Impression-Improvement (CGI-I) e Clinical Global Improvement- Severity (CGI-S) (CGI-S)], escalas de autoavaliação [Adult Self-Rating Scale (ASRS)] e escalas de classificação de observação [Conners 'Adult ADHD Rating Scale Observer Short version (CAARS O: S)]. Os resultados foram consistentemente a favor do Cloridrato de Metilfenidato cápsula em relação ao placebo em todas as avaliações no Período 1.

Tabela 2: Análise de melhoria a partir do basal 1 até o fim do Período 1 na pontuação total DSM IV ADHD RS e pontuação total por tratamento / (LOCF *) SDS para o Período 1

-		Cloridrato de Metilfenidato cápsula 40 mg	Cloridrato de Metilfenidato cápsula 60 mg	Cloridrato de Metilfenidato cápsula 80 mg	Placebo
Mudança no DSM-IV TDAH RS a partir do basal	N	160	155	156	161
	LS médio**	15,45	14,71	16,36	9,35
	Valor p	<0,0001	<0,0001	<0,0001	-
	Nível de significância	0,0167	0,0208	0,0313	-
Mudança na pontuação total SDS a partir do basal	N	151	146	148	152
	LS médio	5,89	4,9	6.47	3,03
	Valor p	0,0003	0,0176	<0,0001	-
	Nível de significância** *	0,0167	0,0208	0,0313	-

* LOCF - última observação realizada na visita final para cada paciente com dados do estudo de 6 semanas de dose fixa do Período 1.
** LS médio - Mínimos Quadrados de alterações médias no modelo de Análise de Covariância (ANCOVA) com o grupo de tratamento e centro como fatores e início pontuação total DSM-IV ADHD RS e pontuação total SDS como covariável.
*** Nível de significância = o nível final de dois lados de significância (alfa) para o teste seguindo o procedimento gatekeeping estendido.

A manutenção de efeito do Cloridrato de Metilfenidato cápsula foi avaliada pela medição da porcentagem de falha do tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula em comparação com o grupo do placebo ao fim de um período de manutenção de 6 meses (vide Tabela abaixo). Uma vez que a dose de Cloridrato de Metilfenidato cápsula foi otimizada no Período 2, cerca de 79% dos pacientes continuaram a manter o controle da doença por um período de pelo menos 6 meses (p<0,0001 vs placebo). Uma razão de probabilidade de 0,3 sugere que pacientes tratados com placebo tiveram uma chance três vezes maior de apresentar uma falha no tratamento em comparação com Cloridrato de Metilfenidato cápsula.

Tabela 3: Porcentagem de falhas do tratamento durante o Período 3

-			Cloridrato de Metilfenidato cápsula vs placebo
-	Cloridrato de Metilfenidato cápsula N=352 n (%)	Placebo N=115 n (%)	Razão de probabilidade (95% IC)	Valor p* (nível de significância**)
Falha no tratamento	75 (21,3)	57 (49,6)	0,3 (0,2; 0,4)	<0,0001 (0,0500)
Sucesso do tratamento	277 (78,7)	58 (50,4)	-	-

* Valor-p de dois lados baseado na comparação entre cada grupo Cloridrato de Metilfenidato cápsula e placebo utilizando o modelo de regressão logística.
** Nível de significância = o nível final de dois lados de significância (alfa) para o teste seguindo o procedimento gatekeeping estendido.

Pacientes que entraram no Período 3 completaram um total de 5 a 14 semanas de tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula nos Períodos 1 e 2. Os pacientes do grupo placebo no Período 3 não apresentaram aumento nos sinais de abstinência e rebote em comparação com pacientes que continuaram o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula.

O estudo realizado em adultos não sugere diferença na eficácia ou segurança entre os subgrupos de gênero.

A eficácia e segurança de Cloridrato de Metilfenidato cápsula a longo prazo em pacientes adultos foi avaliada em um estudo de extensão aberto, de 26 semanas, com Cloridrato de Metilfenidato cápsula em 298 pacientes adultos com TDAH (RIT124D2302E1). Somando todos os pacientes em ambos os estudos, um total de 354 pacientes receberam Cloridrato de Metilfenidato cápsula continuamente por mais de 6 meses e 136 pacientes, por mais de 12 meses.

O perfil de segurança do Cloridrato de Metilfenidato cápsula não se alterou com a maior duração do tratamento em pacientes adultos com TDAH. O perfil de segurança observado no estudo RIT124D2302E1 foi similar ao observado no estudo RIT124D2302. Nenhuma reação adversa séria inesperada ou reações adversas foram observadas nesta extensão do estudo, e as reações adversas comumente observadas eram esperadas e impulsionadas pela atividade farmacológica.

Além disso, o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula consistentemente demonstrou eficácia clínica durante o estudo, quando utilizado escalas de autoavaliação e escalas de avaliação pelo médico (ou seja, DSM-IV TDAH RS, CGI-I e CGI-S). Os resultados foram consistentemente em favor do tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula em todas as avaliações. Os pacientes continuaram a apresentar melhora sintomática e redução no prejuízo funcional ao longo do estudo, demonstradas pela alteração média na pontuação total DSM-IV TDAH de -7,2 pontos e a variação média na pontuação total SDS, de -4,8 pontos, quando avaliado em relação à extensão do basal. ^[15]

Referências Bibliográficas

1. [Wilens TE & Biederman J (1992)] The stimulants. Pediatric Psychopharmacol;15(1):191-222
2.[Spencer T, Biderman J, Wilens T et al. (1996)] Pharmacotherapy of attention-deficit hyperactivity disorder across the life cycle. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry;35(4):409-432
3. [Swanson JM, McBurnett K, Christian DL et al. (1995)] Stimulant medications and the treatment of children with ADHD. Advance in Clinical Child Psychology;17:265-322
4. [Swanson JM, McBurnett K, Wigal T et al. (1993)] Effect of stimulant medication on children with attention deficit disorder: A ”Review of reviews”. Exceptional Children;60(2):154-162
5. [Greenhill LI, Halperin JM and Abikofe H (1999)] Stimulant medications. Am J Acad Child Adolesc Psychiatry;38(5):503-512
6. [Wang R, Qin J, Liu X et al. (2003)] Clinical and sleep EEG monitoring characteristics and long-term follow-up study on narcolepsy. Chin J Pediatr;41(1):11-13
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8. [Mitler MM, Shafor R, Hajdukovich R et al. (1986)] Treatment of narcolepsy: objective studies on methylphenidate, pemoline and protriptyline. Sleep;9(1):260-264
9. [Honda Y, Hishikawa Y and Takahashi Y (1979)] Long-term treatment of narcolepsy with methyphenidate (Ritalin®). Current Ther Res;26(2):288-298
10. [Daly DD and Yoss RE (1956)] The treatment of narcolepsy with methyl phenylpiperidylacetate: a preliminary report. Staff Meetings of the Mayo Clinic;31(23):620-626
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Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: psicoestimulante.
Código ATC: NO6B AO4.

Mecanismo de ação/ farmacodinâmica

O Cloridrato de Metilfenidato é um composto racêmico que consiste de uma mistura 1:1 de d-metilfenidato e l-metilfenidato.

O Cloridrato de Metilfenidato é um fraco estimulante do sistema nervoso central, com efeitos mais evidentes sobre as atividades mentais do que nas ações motoras. Seu mecanismo de ação no homem ainda não foi completamente elucidado, mas acredita-se que seu efeito estimulante seja devido a uma inibição da recaptação de dopamina no estriado, sem disparar a liberação de dopamina.

O mecanismo pelo qual o Cloridrato de Metilfenidato exerce seus efeitos psíquicos e comportamentais em crianças não está claramente estabelecido, nem há evidência conclusiva que demonstre como esses efeitos se relacionam com a condição do sistema nervoso central.

O l-enantiômero parece ser farmacologicamente inativo.

O efeito do tratamento com 40 mg de cloridrato de dexmetilfenidato, o d-enantiômero farmacologicamente ativo de Cloridrato de Metilfenidato, no intervalo QT/QTc foi avaliado em um estudo com 75 voluntários sadios. O prolongamento máximo significativo dos intervalos QTcF foi < 5 ms, e o limite superior no intervalo de confiança de 90% foi inferior a 10 ms para todas as comparações de tempo versus o placebo. Este é inferior ao limiar de preocupação clínica e nenhuma relação de resposta à exposição foi evidente.

Farmacocinética

Absorção

Comprimidos

Após administração oral, o Cloridrato de Metilfenidato é rápida e quase completamente absorvida. Pelo extenso metabolismo de primeira passagem, sua biodisponibilidade absoluta foi de 22±8% para o denantiômero e 5±3% para o l-enantiômero. A ingestão junto com alimentos não tem efeitos relevantes na absorção. Concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 40 nmol/L (11 ng/mL) são obtidas em média 1 a 2 horas após a administração. As concentrações plasmáticas máximas variam acentuadamente entre os pacientes. A área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e a concentração plasmática máxima (C_máx) são proporcionais à dose.

Cápsulas de liberação modificada

Após administração oral de Cloridrato de Metilfenidato cápsula (cápsulas de liberação modificada) à crianças diagnosticadas com TDAH e adultos, o metilfenidato é rapidamente absorvido e produz perfil bimodal de concentração-tempo no plasma (ou seja, dois picos distintos separados por aproximadamente 4 horas). A biodisponibilidade relativa de Cloridrato de Metilfenidato cápsula administrada uma vez ao dia é comparável à mesma dose total de Cloridrato de Metilfenidato comprimido ou comprimidos de metilfenidato, administrados duas vezes ao dia em crianças e em adultos.

As flutuações entre o pico e a depressão das concentrações de metilfenidato no plasma são menores para Cloridrato de Metilfenidato cápsula administrada uma vez ao dia quando comparada com Cloridrato de Metilfenidato comprimido, administrados duas vezes ao dia.

Cloridrato de Metilfenidato cápsula pode ser administrada com ou sem alimento. Não houve diferenças na biodisponibilidade do Cloridrato de Metilfenidato cápsula quando administrada com o café da manhã leve ou rico em gorduras, em comparação com a administração em jejum. Não há evidências de flutuação de dose na presença ou ausência de alimento.

Para pacientes incapazes de engolir a cápsula, o conteúdo pode ser espalhado em alimentos leves, como suco de maçã, e administrado.

Distribuição

No sangue, o metilfenidato e seus metabólitos são distribuídos entre o plasma (57%) e os eritrócitos (43%). A ligação com as proteínas plasmáticas é baixa (10 a 33%). O volume de distribuição foi 2,65±1,11 L/kg para d-metilfenidato e 1,80±0,91 L/kg para l-metilfenidato.

A excreção de metilfenidato no leite materno foi observada em dois casos relatados onde a dose relativa infantil calculada foi ≤ 0,2% do peso ajustado à dose materna. Eventos adversos não foram observados em crianças (de 6 meses a 11 meses de idade).

Biotransformação/metabolismo

A biotransformação do metilfenidato pela carboxilesterase CES1A1 é rápida e extensiva. As concentrações plasmáticas máximas do principal metabólito diesterificado, o ácido alfa-fenil-2-piperidino acético (ácido ritalínico), são atingidas aproximadamente 2 horas após a administração e são 30 a 50 vezes mais altas do que as da substância inalterada. A meia-vida do ácido alfa-fenil-2-piperidino acético é cerca de duas vezes a do metilfenidato e seu clearance (depuração) sistêmico médio é de 0,17 L/h/kg. Apenas pequenas quantidades dos metabólitos hidroxilados (ex.: hidroximetilfenidato e ácido hidroxirritalínico) são detectáveis. A atividade terapêutica parece ser exercida principalmente pelo composto precursor.

Eliminação

O metilfenidato é eliminado do plasma com meia-vida média de 2 horas. O clearance (depuração) sistêmico é 0,40±0,12 L/h/kg para d-metilfenidato e 0,73±0,28 L/h/kg para l-metilfenidato. Após a administração oral, 78 a 97% da dose administrada é excretada pela urina e 1 a 3% pelas fezes sob a forma de metabólitos, em 48 a 96 horas. Apenas pequenas quantidades (<1%) de metilfenidato inalterado aparecem na urina. A maior parte da dose é excretada na urina como ácido alfa-fenil-2-piperidino acético (60-86%).

Populações especiais

Efeito da idade

Não há diferenças aparentes na farmacocinética do metilfenidato entre crianças hiperativas e voluntários adultos sadios.

Pacientes com insuficiência renal

Dados de eliminação de pacientes com função renal normal sugerem que a excreção renal do metilfenidato inalterado dificilmente seria diminuída na presença de redução da função renal. Entretanto, a excreção renal do metabólito ácido alfa-fenil-2-piperidino acético pode ser reduzida.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade reprodutiva

Fertilidade

O metilfenidato não alterou a fertilidade de camundongos machos ou fêmeas que foram alimentados com dietas contendo o medicamento em um estudo de 18 semanas contínuas de reprodução. O estudo foi conduzido em duas gerações de camundongos que receberam doses de até 160 mg/kg/dia de metilfenidato de forma contínua (cerca de 90 vezes maior do que a MRHD em mg/kg).

Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogenicidade ao longo da vida realizado em camundongos B6C3F1, o metilfenidato causou um aumento de adenomas hepatocelulares (tumor benigno) e, somente em machos, levou a um aumento de hepatoblastomas (tumor maligno) em doses diárias de aproximadamente 60 mg/kg/dia, cerca de 35 vezes maior do que a dose máxima recomendada a humanos (MRHD) em mg/kg. Hepatoblastoma é um tipo de tumor maligno relativamente raro em roedor. Não houve um aumento generalizado no número de tumores hepáticos malignos. A cepa de camundongo utilizada é particularmente sensível ao desenvolvimento de tumores hepáticos. Pensa-se que os hepatoblastomas podem ser devido a mecanismos não genotóxicos, tais como aumento na proliferação de células hepáticas. Isto é consistente com o aumento do peso do fígado observado neste estudo de carcinogenicidade em ratos.

O metilfenidato não causou qualquer aumento de tumores durante o estudo F344 de carcinogenicidade realizado em ratos; a dose mais elevada utilizada foi de aproximadamente 45 mg/kg/dia (cerca de 26 vezes maior do que a MRHD em mg/kg).

Genotoxicidade

Em um estudo com metilfenidato in vitro com uma cultura de células ovarianas de hamsters Chinês observou-se um aumento nas aberrações cromossômicas e na troca das cromátides-irmãs. No entanto, não se observou efeito de genotoxicidade em vários outros estudos, incluindo efeitos mutagênicos em três testes in vitro (teste de mutação reversa de Ames, teste de mutação progressiva de linfomas de camundongos, teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos) e não houve evidência de efeitos clastogênicos ou aneugênicos em dois estudo in vivo de micronúcleo da medula óssea de camundongo, com doses superiores a 250 mg/kg. Foram usados em um destes estudos ratos B6C3F1 da mesma cepa que apresentou tumores hepáticos no bioensaio de câncer. Além disso, não houve potencial genotóxico como avaliado pela medição de mutações cII no fígado e nos micronúcleos em reticulócitos periféricos em ratos Big Blue, de micronúcleos em reticulócitos sanguíneo periférico, mutações HPRT e aberrações cromossômicas em linfócitos sanguíneos periféricos de macacos rhesus, mutações no locus pig-A em ratos adolescentes, frequência de reticulócitos de micronúcleos no sangue e danos no DNA nas células do sangue, cérebro e fígado de ratos machos adultos tratados durante 28 dias consecutivos, e através da medição de micronúcleos em eritrócitos sanguíneos periféricos de ratos.

Toxicidade juvenil

Em um estudo convencional conduzido em ratos jovens, o metilfenidato foi administrado por via oral em doses de até 100 mg/kg/dia durante 9 semanas, começando no início do período pós-natal (dia 7 após o nascimento) e continuando até a maturidade sexual (semana 10 pós-natal). Quando os animais foram testados quando adultos (13-14 semanas pósnatal), foi observada uma diminuição da atividade locomotora espontânea em machos e fêmeas tratados previamente com 50 mg/kg/dia ou mais, e um deficit na aquisição de uma tarefa de aprendizagem especifica foi observado em fêmeas expostas a uma dose mais elevada de 100 mg/kg/dia (cerca de 58 vezes maior que a MRHD em mg/Kg). A relevância clínica destas descobertas é desconhecida.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

Comprimido na cor branca, circular, plano e monossectado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS-1.6773.0584

Farm. Resp.:
Dra. Maria Betânia Pereira
CRF SP 37.788

Registrado por:
Legrand Pharma Indústria Farmacêutica 
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08
Bairro Chácara Assay
Hortolândia/SP – CEP: 13186-901
CNPJ: 05.44.984/0001-26
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Novamed Fabricação De Produtos Farmacêuticos Ltda.
Manaus/AM

Embalado por:
EMS S/A.
Hortolândia/SP

Venda sob prescrição médica. 

Atenção: pode causar dependência física ou psíquica.