Temozolomida EMS 100mg, caixa com 20 cápsulas duras

Temozolomida é indicado no tratamento de pacientes com:

• Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado concomitantemente à radioterapia e em adjuvância posterior.
• Glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, recidivante ou progressivo após terapia padrão.

Temozolomida também é indicado no tratamento de pacientes com melanoma maligno metastático em estágio avançado.

O número necessário para tratar (NNT) para a Temozolomida é de 25 em 6 meses, 6,7 em 12 meses, 5,3 em 18 meses e 5,9 em 24 meses. A redução de risco absoluto (RRA) para sobrevivência, comparando a Temozolomida vs não usar quimioterapia foi de 1,05 (95% IC 0,98-1,03) em 6 meses, 1,32 (95% IC 1,15, 1.53) em 12 meses, 1,98 (95% IC 1,53, 2,56) em 18 mesese 2,84 (95% IC 1,93, 4,17) em 24 meses.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de hipersensibilidade a seus componentes, bem como a pacientes com histórico de hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC), uma vez que ambas as drogas são metabolizadas em MTIC.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e lactantes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A Temozolomida deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.

Pacientes adultos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado

A Temozolomida é administrado em combinação com radioterapia focal (fase concomitante) seguida por até 6 ciclos de Temozolomida em monoterapia. A dose mínima diária é de 75 mg/m² e a dose máxima pode chegar a 200 mg/m² de superfície corporal.

Fase concomitante

Para o tratamento de glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, Temozolomida deve ser administrado por via oral na dose de 75 mg/m² ao dia por 6 semanas (42 dias), concomitantemente à radioterapia (60 Gy administrados em 30 frações) seguida de administração adjuvante de Temozolomida por 6 ciclos. Não é recomendada a redução da dose; entretanto, uma interrupção na administração poderá ocorrer baseando-se na tolerabilidade do paciente.

O tratamento concomitante com Temozolomida poderá ser continuado durante os 42 dias até 49 dias, caso todas as seguintes condições sejam preenchidas:

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10⁹ /L ; contagem de plaquetas ≥ 100 x 10⁹ /L; toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade [CTC] ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos). Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado semanalmente. O tratamento com Temozolomida deverá ser interrompido ou descontinuado durante a Fase Concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não-hematológicos descritos na Tabela 1.

Tabela 1: Interrupção ou descontinuação da administração de Temozolomida durante tratamento concomitante de Temozolomida com radioterapia:

^(a) O tratamento concomitante com Temozolomida poderá ser continuado quando todas as seguintes condições forem preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L e contagem de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L, toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos).
CTC = Critério de Toxicidade Comum.

Fase adjuvante

Quatro semanas após completar a Fase Temozolomida + radioterapia, Temozolomida deve ser administrado por 6 ciclos adicionais em tratamento adjuvante. A dosagem no Ciclo 1 (adjuvante) é de 150 mg/m² uma vez ao dia por 5 dias, seguidos por 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose deve ser aumentada para 200 mg/m² , se toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade para o Ciclo 1 for Grau ≤ 2 (exceto para alopecia, náusea e vômito), contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for ≥ 1,5 X 10⁹ /L e contagem de plaquetas for ≥ 100 X 10⁹ /L. Se a dose não for aumentada no Ciclo 2, o aumento poderá ser realizado nos ciclos subsequentes. A dose permanece em 200 mg/m² por dia nos primeiros 5 dias de cada ciclo subsequente, exceto se ocorrer toxicidade. Redução da dose durante a fase adjuvante poderá ser adotada conforme as Tabelas 2 e 3. Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado no dia 22 (21 dias após a primeira dose de Temozolomida ). A dose de Temozolomida poderá ser reduzida ou descontinuada conforme a Tabela 3.

Tabela 2: Níveis de dosagem de Temozolomida para o tratamento adjuvante:

Tabela 3: Redução ou descontinuação da dose de Temozolomida durante o tratamento adjuvante

^(a) Os níveis da dose de Temozolomida estão listados na Tabela 2.
^(b) Temozolomida deverá ser descontinuado, se for necessária a redução da dose para < 100 mg/m² ou caso ocorra toxicidade não-hematológica Grau 3 (exceto alopecia, náusea e vômito) após a redução da dose.
CTC = Critério de Toxicidade Comum.

Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno

Em pacientes não tratados anteriormente com quimioterapia, Temozolomida deve ser administrado na dose de 200 mg/m² , uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Para os pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m² uma vez ao dia, que é aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m² diariamente, contanto que a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) seja ≥ 1,5 x 10⁹ /L e de plaquetas ≥ 100 x 10⁹ /L no dia 1 do ciclo seguinte. A modificação de dose para Temozolomida deverá ser baseada na toxicidade conforme o nível mais baixo de CAN ou da contagem de plaquetas.

Pacientes pediátricos com glioma recorrente ou progressivo

Em pacientes com idade ≥ 3 anos, Temozolomida deve ser administrado na dose de 200 mg/m² , uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Os pacientes pediátricos anteriormente tratados com quimioterapia devem receber uma dose inicial de 150 mg/m² , uma vez por dia, durante 5 dias, aumentando até 200 mg/m² , uma vez ao dia, nos 5 dias no ciclo seguinte, se não for observada toxicidade hematológica.

As cápsulas de Temozolomida podem ser ingeridas independentemente da alimentação; entretanto, a administração uma hora antes da refeição pode auxiliar na redução de náuseas. Um antiemético pode ser administrado antes ou depois de Temozolomida.

Duração do tratamento

O tratamento pode continuar até que ocorra progressão da doença por, no máximo, 2 anos.

Conduta em caso de esquecimento

O paciente deve ser instruído a dose esquecida assim que se lembrar, durante o mesmo dia, não devendo tomar dose dupla em um mesmo dia.

Temozolomida Cápsulas: Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se ocorrer vômito após a dose administrada, não se deve administrar uma segunda dose no mesmo dia.

Temozolomida Pó Liofilizado para Solução Injetável

Cada frasco de Temozolomida Pó Liofilizado para Solução Injetável contém pó liofilizado de Temozolomida. Quando reconstituído com 41 mL de água estéril para injeção, a solução resultante terá 2,5 mg/mL de Temozolomida. Os frascos devem ser cuidadosamente girados e não agitados. Eles devem ser inspecionados e qualquer frasco contendo partículas visíveis não deve ser usado. O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14 horas, incluindo o tempo da infusão.

Utilizando técnica asséptica, retirar 40 mL de cada frasco para alcançar a dose total e transferir para uma bolsa vazia (PVC ou poliolefinas) de infusão de 250 mL. Temozolomida Pó Liofilizado para Solução Injetável deve ser infundido por via intravenosa utilizando uma bomba, por um período de 90 minutos.

Temozolomida Pó Liofilizado para Solução Injetável deve ser administrado somente por infusão intravenosa. Lave as linhas antes e após cada infusão com Temozolomida.

Temozolomida Pó Liofilizado para Solução Injetável pode ser administrado na mesma linha de infusão intravenosa com injeção de cloreto de sódio a 0,9%. Temozolomida Pó Liofilizado para Solução Injetável é incompatível com soluções de dextrose.

Como não existem informações sobre a compatibilidade de Temozolomida Pó Liofilizado para Solução Injetável com outras substâncias ou aditivos de uso intravenoso, outros medicamentos não devem ser infundidos simultaneamente na mesma linha de infusão intravenosa.

Pacientes que foram tratados em um estudo piloto com tratamento prolongado de 42 dias com Temozolomida administrado concomitante à radioterapia apresentaram um risco particular de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii. Assim, é necessária profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii para todos os pacientes recebendo tratamento prolongado de 42 dias de Temozolomida concomitante à radioterapia (em um período máximo de 49 dias).

Quando a Temozolomida é administrada sob um regime de doses mais prolongado há uma grande possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii. Adicionalmente, todos os pacientes recebendo Temozolomida, particularmente aqueles recebendo esteróides, devem ser cuidadosamente observados quanto à possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.

Terapia antiemética

Náusea e vômito são muito comumente associados com Temozolomida e, portanto, alguns procedimentos são adotados:

Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:

• É recomendada profilaxia antiemética antes da dose inicial de Temozolomida na fase concomitante;
• A profilaxia antiemética é fortemente recomendável durante a fase adjuvante.
• Pacientes com glioma recorrente ou progressivo: Pacientes que apresentam vômitos graves (Grau 3 ou 4) podem necessitar de terapia antiemética antes de iniciar os ciclos de tratamento.

Parâmetros laboratoriais para a modificação da dose nos casos de glioma maligno progressivo ou recorrente, ou melanoma maligno

Pacientes tratados com Temozolomida podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, que em alguns casos resultou em desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a medicamentos concomitantes associados com anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametazol/trimetoprima, complica a avaliação.

Antes da administração, devem-se satisfazer aos seguintes parâmetros laboratoriais:

• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 10⁹ /L e plaquetas ≥ 100 x 10⁹ /L. Deve-se realizar hemograma completo no dia 22 (21 dias depois da administração da primeira dose) ou dentro de 48 horas deste dia e semanalmente, até se obter uma CAN que tenha ultrapassado 1,5 x 10⁹ /L e contagem de plaquetas que exceda 100 x 10⁹/L. Se o valor da CAN cair para menos de 1,0 x 10⁹ /L ou a contagem de plaquetas for < 50 x 10⁹ /L durante qualquer ciclo, o nível posológico deverá ser reduzido em 50 mg/m² no ciclo seguinte. A menor dose recomendada é de 100 mg/m².

Efeito da função renal

A função renal determinada pela estimativa de creatinina depurada não afeta a depuração de Temozolomida.

Efeito da função hepática

Não foram observadas diferenças quando a curva de depuração de Temozolomida foi comparada a de parâmetros individuais da função hepática. Isto inclui albumina sérica e proteína total, bem como indicadores de doenças hepatocelulares como fosfatase alcalina, ALAT, AST, e bilirrubina. A farmacocinética da Temozolomida em pacientes com doença hepática leve a moderada (classificação 1 e 2 de Child-Pugh) foi similar à observada em pacientes sem doença hepática. A farmacocinética não foi bem definida em pacientes com insuficiência hepática grave. Com base na farmacocinética da Temozolomida, não são necessárias reduções de dose em paciente com insuficiência hepática leve a moderada.

Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal , em pacientes tratados com Temozolomida. Devem ser realizados testes de função hepática basal antes do início do tratamento. Em caso de anormalidade, os médicos deverão avaliar o benefício/risco antes do início do tratamento com Temozolomida, incluindo o potencial para dano hepático fatal. Para pacientes em um ciclo de tratamento de 42 dias, testes de função hepática devem ser repetidos na metade do ciclo. Para todos os pacientes, testes de função hepática devem ser realizados após cada ciclo de tratamento. Os médicos deverão avaliar o benefício/risco de continuar o tratamento para pacientes com anormalidades significativas da função hepática. A toxicidade hepática pode ocorrer várias semanas ou mais após o último tratamento com Temozolomida.

Além disto, foram reportados casos de hepatite devido a reativação do vírus da hepatite B, em alguns casos resultando em morte. Os pacientes devem ser investigados para a infecção por hepatite B antes do início do tratamento. Pacientes com evidências anteriores de infecção por hepatite B devem ser monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou de reativação de hepatite B durante e por alguns meses após o tratamento com Temozolomida. A terapia deverá ser descontinuada para pacientes com evidências de infecção ativa por hepatite B.

Uso pediátrico

Não se dispõe de experiência clínica com o uso de Temozolomida em crianças menores de 3 anos de idade.

Uso em pacientes idosos

Em estudos clínicos o uso de Temozolomida em pacientes idosos (acima de 70 anos) parece aumentar o risco de neutropenia e trombocitopenia, se comparado com o uso em pacientes jovens.

Uso durante a gravidez e lactação

Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Em estudos pré-clínicos com ratas e coelhas que receberam 150 mg/m² , demonstrou-se teratogenicidade e/ou toxicidade fetal. Não foram realizados estudos em mulheres grávidas. Temozolomida somente deve ser usado durante a gravidez caso o benefício justificar o risco potencial ao feto. É importante aconselhar as mulheres com potencial de gravidez que evitem engravidar enquanto estiverem recebendo Temozolomida. Caso o medicamento seja administrado a mulheres grávidas, elas devem ser conscientizadas do risco potencial ao feto.

Não se sabe se Temozolomida é excretado no leite humano, razão pela qual se deve decidir sobre a descontinuação do aleitamento ou de Temozolomida em mães que estejam amamentando.

Os efeitos sobre os testículos em ratos e cães sugerem uma forte possibilidade de efeitos adicionais no sistema reprodutivo, incluindo infertilidade nos descendentes, resultando em danos genéticos nas células germinativas (há a possibilidade de uma mutação nas células germinativas que pode ser transmitida à prole). Considerando que estudos de múltiplos ciclos indicaram toxicidade testicular, deve ser utilizada uma contracepção efetiva por homens e mulheres que estejam utilizando Temozolomida. Mulheres grávidas devem ser advertidas sobre o risco potencial ao feto. Mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar contracepção eficaz durante o tratamento com Temozolomida e por pelo menos 6 meses após a dose final. Devido ao risco potencial de efeitos genotóxicos nos espermatozoides, aconselhe os pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial reprodutivo a usar preservativo durante o tratamento com Temozolomida e por pelo menos 3 meses após a dose final. Pacientes do sexo masculino devem ser advertidos a não doarem semên durante o tratamento com Temozolomida e por pelo menos 3 meses até a dose final.

Considerando que a Temozolomida é prontamente convertida em MTIC, seu potencial tumorigênico não é inesperado. Isto é consistente com o que se tem observado com outros agentes alquilantes, incluindo aqueles que produzem MTIC. O potencial carcinogênico geral de Temozolomida em ratos parece ser específico da espécie e não significativamente diferente quando comparado com outras drogas citotóxicas.

A cápsula de Temozolomida não deve ser aberta ou mastigada, devendo ser administrada inteira com um copo de água. Se a cápsula for danificada, o paciente deve ser orientado a evitar o contato do seu conteúdo com a pele ou com as mucosas. Em caso de contato com o pó, as mãos devem ser lavadas.

Reações adversas da experiência em estudos clínicos em pacientes tratados com Temozolomida Cápsulas

Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado

A Tabela 4 apresenta os eventos adversos que surgiram durante o tratamento (causalidade não determinada durante os ensaios clínicos) em pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado durante as fases de tratamento concomitante e adjuvante.

Tabela 4: Temozolomida e radioterapia: Eventos que surgiram durante o tratamento nas fases concomitante e adjuvante de tratamento:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (> 1/100, < 1/10);
• Incomum (> 1/1000, < 1/100).

(*) Um paciente que foi randomizado para receber apenas RT, recebeu Temozolomida + RT.

Resultados Laboratoriais

Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que sabidamente são toxicidades limitantes da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo Temozolomida. Quando as anormalidades laboratoriais e os eventos adversos encontrados nas fases de tratamento concomitante e adjuvante foram constantes, observou-se anormalidades em neutrófilos Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos neutropênicos, em 8% dos pacientes. Anormalidades em plaquetas Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos trombocitopênicos, foram observadas em 14% dos pacientes que receberam Temozolomida.

Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno

Em estudos clínicos, os eventos indesejáveis que ocorreram com maior frequencia foram distúrbios gastrintestinais, principalmente náuseas (43%) e vômitos (36%). Foram, em geral, considerados de Grau 1 a 2 (leve a moderado) e tiveram resolução espontânea ou foram facilmente controlados com antieméticos de uso comum. A incidência de náuseas e vômitos graves foi de 4%. Mielossupressão grave, predominantemente trombocitopenia, foi o evento adverso limitante da dose e ocorreu em 9% do total de pacientes. Foram relatadas anemia, neutropenia, leucopenia, linfopenia e pancitopenia. Mielossupressão foi geralmente previsível e ocorreu mais frequentemente nos primeiros ciclos, com nível mais baixo de plaquetas e neutrófilos ocorrendo no final do ciclo (geralmente entre os dias 21 a 28) e recuperação rápida (geralmente dentro de 1-2 semanas). Nenhuma evidência demielossupressão cumulativa foi observada.

Outras reações adversas relatadas com frequência incluíram fadiga (22%), obstipação (17%) e cefaleia (14%). Também foram relatadas:

• Anorexia (11%), diarreia (8%), erupção cutânea, febre, astenia e sonolência (6% cada um).
• Menos frequentes (2% a 5%) e em ordem decrescente de frequencia: dor abdominal, dor, tontura, perda de peso, dispnéia, alopecia, rigidez, prurido, mal-estar, dispepsia, alteração do paladar, parestesia e petéquias.

Em uma análise farmacocinética de uma população de um estudo clínico, havia 101 mulheres e 169 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de neutrófilos e 110 mulheres e 174 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de plaquetas. No primeiro ciclo de terapia, houve índices mais elevados de neutropenia Grau 4 (CAN < 500 células/mcgL), 12% versus 5%, e trombocitopenia (< 20.000 células/mcgL), 9% versus 3%, em mulheres vs homens, respectivamente. Em dados envolvendo 400 indivíduos com glioma recorrente, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 8% das mulheres vs 4% dos homens e a trombocitopenia Grau 4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens no primeiro ciclo da terapia. Em um estudo envolvendo 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 3% das mulheres vs 0% de homens e a trombocitopenia Grau 4 em 1% das mulheres vs 0% dos homens no primeiro ciclo da terapia.

Pacientes tratados com Temozolomida Pó Liofilizado para Solução Injetável

Temozolomida Pó Liofilizado para Solução Injetável fornece dose de Temozolomida e exposição equivalentes à Temozolomida e MTIC das cápsulas de Temozolomida correspondentes.

Os eventos adversos provavelmente relacionados com o tratamento e que foram relatados nos dois estudos com a formulação injetável (n = 35) e que não foram relatados em estudos usando a Temozolomida Cápsulas foram os seguintes (observados no local da infusão):

• Dor, irritação, prurido, rubor, tumefação e eritema, assim como hematoma.

Pós-comercialização de Temozolomida

Durante a comercialização de Temozolomida , foram relatados muito raramente casos de eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e reações alérgicas, incluindo anafilaxia. Casos de hepatotoxicidade, incluindo elevações de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite foram relatados. Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal. Foram reportados, casos raros de infecções oportunistas incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) e infecções primárias e reativadas por citomegalovírus (CMV). Também foram reportados casos de reativação de infecção pelo vírus da hepatite B, incluindo alguns casos com desfechos fatais. Casos de encefalite por herpes simplex, incluindo casos com desfechos fatais, também foram reportados. Casos de pneumonite/pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatados muito raramente. Casos muito raros de síndrome mielodisplásica e malignidades secundárias, incluindo leucemia mielóide também foram observados. Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, foi relatada, e em alguns casos resultou em um desfecho fatal. Diabetes insípido também tem sido relatado.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Em um estudo randomizado, aberto e duplamente cruzado, pacientes com câncer receberam Temozolomida 150 mg/m² /dia com e sem tratamento concomitante com ranitidina. Nenhuma alteração na farmacocinética de Temozolomida ou MTIC foi observada devido à ranitidina e a aumento no pH gástrico. A administração de Temozolomida com alimentos resultou em um decréscimo estatisticamente significativo de 33% na C_máx, um atraso no T_máx e um pequeno, mas estatisticamente significativo, decréscimo de 9% na AUC(0-24). Como a atividade de Temozolomida está mais relacionada com a AUC do que com os picos de concentração, o efeito do alimento não tem relevância clínica. A administração concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas de receptores H2 ou fenobarbital não altera a depuração de Temozolomida. A administração concomitante com ácido valpróico está associada a uma redução pequena, mas estatisticamente significativa, na depuração da Temozolomida.

O uso de Temozolomida em associação a outros agentes mielossupressores pode aumentar a probabilidade de ocorrência de mielossupressão.