Bula do Trikafta

Trikafta^® (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor + ivacaftor) é um medicamento de prescrição médica utilizado para o tratamento de fibrose cística (FC) em pacientes com 6 anos de idade ou mais que apresentam ao menos uma cópia da mutação F508del no gene da proteína reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR).

Converse com seu médico para saber se você tem uma mutação indicada no gene da FC.

A fibrose cística é uma doença que atinge pacientes portadores de uma mutação no gene de uma proteína chamada reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), que desempenha um papel importante na regulação do fluxo de muco nos pulmões. As pessoas com mutações específicas no gene CFTR produzem uma proteína CFTR anormal.

Trikafta^® contém três substâncias ativas, elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, que atuam em conjunto para melhorar a função da proteína CFTR anormal.

Elexacaftor e tezacaftor aumentam a quantidade disponível de CFTR e ivacaftor ajuda a proteína anormal a funcionar mais normalmente.

Ao tomar Trikafta^®, você pode notar que respira mais facilmente, que você não adoece tão frequentemente e/ou que é mais fácil ganhar peso.

Não tome Trikafta^® se você for alérgico a elexacaftor, tezacaftor, ivacaftor ou a qualquer um dos componentes deste medicamento.

Trikafta^® deve ser tomado por via oral.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Não mastigue, quebre ou dissolva os comprimidos.

Deve-se consumir uma refeição ou lanche contendo gorduras imediatamente antes ou depois de tomar Trikafta^®.

As refeições e lanches recomendados nas diretrizes de FC ou as refeições recomendadas nas normas nutricionais padrão, contêm as quantidades adequadas de gordura. Exemplos de refeições ou de lanches que contêm gorduras são aqueles preparados com manteiga ou óleos, ou que contêm ovos.

Exemplos de outros alimentos que contêm gorduras são:

• Queijo, leite integral, laticínios de leite integral.
• Carnes, peixes ricos em gorduras.
• Abacate, homus, produtos à base de soja (tofu).
• Barras ou bebidas nutritivas.

Sempre utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico se tiver dúvidas.

Dose

As recomendações posológicas de Trikafta^® são fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1: Recomendações posológicas para pacientes com 6 anos ou mais

Idade	Dose da manhã 2 Comprimidos laranja ou laranja claro	Dose da noite 1 Comprimido azul claro
6 a menos que 12 anos pesando menos que 30 kg	Comprimidos revestidos de elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg gravado com “T50”	Comprimido revestido de ivacaftor 75 mg gravado com “V 75”
6 a menos que 12 anos pesando 30 kg ou mais	Comprimidos revestidos de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg gravado com “T100”	Comprimido revestido de ivacaftor 150 mg gravado com “V 150"
12 anos ou mais	Comprimidos revestidos de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg gravado com “T100”	Comprimido revestido de ivacaftor 150 mg gravado com “V 150"

A dose da manhã e a dose da noite devem ser tomadas com um intervalo de aproximadamente 12 horas.

Se você tiver problemas moderados ou graves com a função do seu fígado, seu médico poderá desconsiderar o uso de Trikafta^®, porque o seu fígado não eliminará Trikafta^® com a mesma rapidez que as pessoas com uma função normal do fígado.

Caso você tenha problema moderado no fígado, avise seu médico para verificar a recomendação de uso de Trikafta^® em dose reduzida.

Converse com seu médico se você tiver problema grave no fígado, seu médico talvez descontinue o tratamento com Trikafta^®.

Se você parar de tomar Trikafta^®

Você deve continuar tomando o medicamento de acordo com as instruções do seu médico, mesmo que se sinta bem.

Se você tiver quaisquer dúvidas sobre o uso deste medicamento, converse com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Tome a dose esquecida, com uma refeição rica em gorduras, se tiverem decorrido menos de 6 horas desde a hora em que você se esqueceu de tomar a dose.

Se se passaram mais de 6 horas desde a hora em que você se esqueceu de tomar a dose:

• Se a dose esquecida for a dos comprimidos revestidos laranja ou laranja claro elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor pela manhã, tome-a imediatamente, com uma refeição rica em gorduras, e não tome o comprimido azul claro de ivacaftor nesta noite. As doses devem ser retomadas normalmente no dia seguinte.
• Se a dose esquecida for a do comprimido azul claro à noite, ela não deve ser tomada. As doses devem ser retomadas normalmente no dia seguinte.

Não tome uma dose dobrada para compensar os comprimidos que se esqueceu de tomar.

Além disso, as doses da manhã e da noite não devem ser tomadas ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Converse com o seu médico antes de tomar Trikafta^® se tiver sido informado que apresenta uma doença do fígado, uma vez que o médico poderá ajustar a dose de Trikafta^®.

Observaram-se exames de sangue anormais do fígado em algumas pessoas em tratamento com Trikafta^®. Converse imediatamente com o seu médico se tiver qualquer um destes sintomas, que podem ser um sinal de problemas do fígado:

• Dor ou desconforto na região superior direita do estômago (abdômen).
• Amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos.
• Perda de apetite.
• Náuseas ou vômitos.
• Urina escura.

O seu médico realizará alguns exames de sangue para verificar seu fígado antes de iniciar o tratamento e enquanto estiver tomando Trikafta^®, especialmente durante o primeiro ano.

Observou-se uma anomalia do cristalino do olho (catarata), sem qualquer efeito na visão, em algumas crianças tratados com ivacaftor isolado (um dos componentes de Trikafta^®). O seu médico poderá realizar alguns exames oculares antes e durante o tratamento com Trikafta^®.

Eventos eruptivos (lesões na pele) foram observados durante o tratamento com Trikafta^®, particularmente em mulheres que usam contracepção hormonal, como a pílula anticoncepcional.

Fale com o seu médico se estiver utilizando métodos contraceptivos hormonais, uma vez que isto pode significar que tem maior probabilidade de ter uma erupção cutânea durante o tratamento com Trikafta^®.

Contraceptivos orais (utilizados para evitar a gravidez)

Trikafta^® foi estudado com etinilestradiol/levonorgestrel e não é esperado que Trikafta^® afete a eficácia de contraceptivos orais.

Gravidez e amamentação

Se estiver grávida ou amamentando, se suspeitar estar grávida ou planejando engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento. Se for possível, será melhor evitar o uso de Trikafta^® durante a gravidez, e o seu médico ajudará a decidir o que é melhor para você e para o seu filho.

Não se sabe se elexacaftor, tezacaftor ou ivacaftor são detectados no leite humano. Se planejar amamentar, consulte o seu médico antes de tomar Trikafta^®. O seu médico decidirá se deve recomendar a interrupção da amamentação ou a interrupção do tratamento com Trikafta^®. O seu médico levará em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para você.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Trikafta^® pode causar tontura. Recomenda-se não dirigir veículos e operar máquinas durante o tratamento.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

Sinais de um possível problema no fígado

Dano no fígado e piora na função do órgão em pessoas com doenças hepática grave. A piora da função do fígado pode ser grave e exigir transplante.

Aumentos de enzimas do fígado no sangue são comuns em pacientes com FC e em pessoas em tratamento com Trikafta^®. Estes podem ser sinais de problemas do fígado:

• Dor ou desconforto na região superior direita da barriga (abdômen).
• Amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos.
• Perda de apetite.
• Náuseas ou vômitos.
• Urina escura.

Avise seu médico imediatamente se você apresentar qualquer um dos sintomas acima.

Reações adversas muito comuns (podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas)

• Dor de cabeça.
• Infecção das vias respiratórias superiores (gripe comum).
• Dor de estômago (abdominal).
• Diarreia.
• Erupção cutânea (lesões na pele); Afetando um número maior de mulheres comparado ao número de homens.
• Níveis elevados de enzimas do fígado no sangue.

Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• Congestão nasal.
• Aumento da enzima sanguínea chamada creatina fosfoquinase (pode ser um sinal de um problema muscular).
• Rinorreia, rinite e sinusite (nariz escorrendo e entupido).
• Gripe (influenza).
• Aumento de bilirrubina no sangue.
• Flatulência (gases).
• Distensão abdominal (dor na região da barriga).
• Conjuntivite (olhos vermelhos causado por inflamação ou infecção).
• Faringite e amigdalite (dor de garganta e dificuldade para engolir).
• Infecção nas vias respiratórias.
• Infecção urinária.
• Proteína C reativa aumentada (resultado de exame de sangue indicando inflamação).
• Hipoglicemia (baixo nível de açúcar no sangue).
• Tontura.
• Cólicas menstruais.
• Espinhas no rosto.
• Pele com coceira e inflamada.

Informações adicionais

Aumento da pressão arterial foi relatado em pacientes tratados com Trikafta^®. Avise seu médico imediatamente caso isso aconteça.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimidos revestidos de 100 mg de elexacaftor/50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor co-embalados com comprimidos revestidos de 150 mg de ivacaftor

Embalagem com 84 comprimidos (4 cartelas com 21 comprimidos cada).

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico a partir de 6 anos.

Comprimidos revestidos de 50 mg de elexacaftor/25 mg de tezacaftor/37,5 mg de ivacaftor co-embalados com comprimidos revestidos de 75 mg de ivacaftor

Embalagem com 84 comprimidos (4 cartelas com 21 comprimidos cada).

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico a partir de 6 anos.

Trikafta^® (comprimido de 100 mg de elexacaftor/50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor + comprimido de 150 mg de ivacaftor)

Dose da manhã

Cada comprimido revestido contém 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor e 75 mg de ivacaftor.

Dose da noite

Cada comprimido revestido contém 150 mg de ivacaftor.

Trikafta^® (comprimido de 50 mg de elexacaftor/25 mg de tezacaftor/37,5 mg de ivacaftor + comprimido de 75 mg de ivacaftor)

Dose da manhã

Cada comprimido revestido contém 50 mg de elexacaftor, 25 mg de tezacaftor e 37,5 mg de ivacaftor.

Dose da noite

Cada comprimido revestido contém 75 mg de ivacaftor.

Excipientes

Comprimido da dose da manhã: acetato e succinate de hipromelose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hiprolose, hipromelose, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, talco.
Comprimido da dose da noite: acetato e succinato de hipromelose, álcool polivinílico, azul de indigotina 132 laca de alumínio, celulose microcristalina, cera de carnaúba, croscarmelose sódica, dióxido de silício, dióxido de titânio, estearato de magnésio, goma laca, hidróxido de amônio, lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, macrogol, óxido de ferro preto, propilenoglicol e talco.

Consulte o médico ou farmacêutico para orientações. Se possível, leve o medicamento e esta bula com você. Você pode apresentar reações adversas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar quaisquer outros medicamentos.

Informe o seu médico especialmente se utilizar qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Antibióticos (utilizados para o tratamento de infecções por bactérias), por exemplo: telitromicina, claritromicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, eritromicina;
• Anticonvulsivantes (utilizados para o tratamento de convulsões [crises epilépticas]), por exemplo: fenobarbital, carbamazepina, fenitoína;
• Medicamentos antifúngicos (utilizados para o tratamento de infecções por fungos), por exemplo: fluconazol, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol;
• Imunossupressores (utilizados após um transplante de órgão), por exemplo: ciclosporina, everolimo, sirolimo, tacrolimo;
• Produtos à base de plantas, por exemplo: Erva-de-São-João (Hypericum perforatum);
• Glicosídeos cardíacos (utilizados para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva leve a moderada e de um ritmo anormal do coração chamado fibrilação atrial), por exemplo: digoxina;
• Anticoagulantes (utilizados para evitar a formação de coágulos de sangue ou para evitar que estes aumentem de tamanho no sangue e nos vasos sanguíneos), por exemplo: varfarina;
• Antidiabéticos (utilizado para tratamento da diabetes), por exemplo: glimepirida, glipizida, glibenclamida, nateglinida e repaglinida.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A administração concomitante de Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor com suco de toranja, que contém um ou mais componentes que inibem moderadamente o CYP3A, pode aumentar a exposição de ELX, TEZ e IVA. Alimentos ou bebidas contendo toranja devem ser evitados durante o tratamento com Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor.

Resultados de Eficácia

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A eficácia do Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor em pacientes com FC foi demonstrada em cinco estudos de Fase 3. Estes estudos envolveram pacientes FC com pelo menos uma mutação F508del. O benefício clínico significativo foi demonstrado em todos os estudos.

O estudo 445-102 foi um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em pacientes que tinham uma mutação F508del em um alelo e uma mutação no segundo alelo que resulta em nenhuma proteína CFTR ou uma proteína CFTR que não responde ao ivacaftor e tezacaftor/ivacaftor (mutação de função mínima). Um total de 403 pacientes com 12 anos de idade ou mais (idade média de 26,2 anos) foram randomizados e receberam Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor ou placebo. Os pacientes apresentavam um percentual previsto do volume expiratório forçado em um segundo (ppVEF₁) na triagem entre 40-90%. O ppVEF1 médio no início do estudo era de 61,4% (variação: 32,3% a 97,1%).

O estudo 445-103 foi um estudo de 4 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por ativo em pacientes homozigotos para a mutação F508del. Um total de 107 pacientes com 12 anos de idade ou mais (idade média de 28,4 anos) receberam tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) durante um período de execução de 4 semanas com rótulo aberto e foram então randomizados e receberam Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor ou TEZ/IVA durante um período de tratamento duplo-cego de 4 semanas. Os pacientes tinham um ppVEF₁ na triagem entre 40-90%. O ppVEF₁ médio no início do estudo, após o período de execução de 4 semanas de administração de TEZ/IVA com rótulo aberto, foi de 60,9% (intervalo: 35,0%, 89,0%).

O estudo 445-104 foi um estudo de 8 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por ativo em pacientes heterozigotos para a mutação F508del e uma mutação para abertura do canal (gating - G) de CFTR na superfície celular ou função residual (FR) no segundo alelo. Pacientes com 12 anos de idade ou mais com ppVEF1 entre 40-90% na triagem receberam ivacaftor (IVA) (para pacientes F/G) ou TEZ/IVA (para pacientes com F/FR) durante 4 semanas de rótulo aberto no período de execução no início do estudo. Pacientes com genótipo F/R117H receberam IVA durante o período de execução. Os pacientes foram então randomizados para o grupo de Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor ou permaneceram na terapia moduladora CFTR recebida durante o período de execução. A média de idade no início do estudo, após o período de execução, foi de 37,7 anos, o PPVEF₁ médio no início do estudo foi de 67,6% (intervalo: 29,7%, 113,5%).

O estudo 445-106 foi um estudo de 24 semanas de rótulo aberto em 66 pacientes com idade entre 6 e menos de 12 anos (idade média no início do estudo de 9,3 anos) que são homozigotos para a mutação F508del ou heterozigotos para a mutação F508del e uma mutação de função mínima. Aos pacientes que pesavam <30 kg no início do estudo foram administrados 100 mg de ELX uma vez por dia (qd)/50 mg de TEZ qd/75 mg de IVA a cada 12 horas (q12h), e aos pacientes que pesavam ≥30 kg no início do estudo foram administrados 200 mg de ELX qd/100 mg de TEZ qd/150 mg de IVA q12h. Os pacientes foram triados de forma a terem ppVEF1 ≥40% [ppVEF1 médio no início do estudo de 88,8% (faixa: 39,0%, 127,1%)] e peso ≥ 15 kg.

Os pacientes desses estudos continuaram em suas terapias de cuidado padrão para FC (por exemplo, broncodilatadores, antibióticos inalados, alfadornase e solução fisiológica hipertônica), mas descontinuaram qualquer terapia moduladora CFTR anterior, exceto para medicamentos em estudo. Os pacientes tiveram um diagnóstico confirmado de FC e pelo menos uma mutação F508del.

Pacientes com histórico de infecção pulmonar com organismos associados a um declínio mais rápido no estado pulmonar, incluindo, mas não se limitando à Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, ou Mycobacterium abscessus, ou que fizeram um teste de função hepática anormal durante a triagem (ALT, AST, AP ou GGT ≥3 x LSN, ou bilirubina total ≥2 x LSN), foram excluídos. Os pacientes dos estudos 445-102 e 445-103 foram elegíveis seguir em um estudo de extensão de 96 semanas de rótulo aberto (445-105).

Os pacientes dos estudos 445-104 e 445-106 foram elegíveis para seguir em um estudo de extensão de rótulo aberto.

Estudo 445-102

No Estudo 445-102, o desfecho primário verificado foi a alteração absoluta média do ppVEF₁ do início de estudo até a Semana 24. Quando comparado com o placebo, o tratamento com Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor resultou em melhora estatisticamente significativa no ppVEF1 de 14,3 pontos percentuais (IC 95%: 12,7, 15,8; P<0,0001) (Tabela 1). A melhora média no ppVEF1 foi rápida no início (Dia 15) e sustentada durante o período de tratamento de 24 semanas (Figura 1). Foram observadas melhorias no ppVEF₁ independentemente da idade, ppVEF₁ no início do estudo, sexo e região geográfica. Um total de 18 pacientes que receberam Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor tinham ppVEF₁ <40 no início do estudo. A segurança e a eficácia neste subgrupo foram comparáveis às observadas na população geral. Consulte a Tabela 1 para obter um resumo dos resultados nos desfechos primário e principais secundários.

Tabela 1: Análises de Eficácia Primária e Principais Secundárias, Conjunto de Análise Completo (Estudo 445-102)

Análise	Estatística	Placebo N=203	Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor N=200
Primária
Alteração absoluta no ppVEF1 do início do estudo até a semana 24 (pontos percentuais)	Diferença de tratamento (IC 95%)	NA	14,3 (12,7, 15,8)
	Valor P	NA	P<0,0001
	Alteração intragrupo (SE)	-0,4 (0,5)	13,9 (0,6)
Principais Secundárias
Alteração absoluta no ppVEF1 do início do estudo na Semana 4 (pontos percentuais)	Diferença de tratamento (IC 95%)	NA	13,7 (12,0, 15,3)
	Valor P	NA	P<0,0001
	Alteração intragrupo (SE)	-0,2 (0,6)	13,5 (0,6)
Número de exacerbações pulmonares do início do estudo até a semana 24‡	Diferença de tratamento (IC 95%)	113 (0,98)	41 (0,37)
	Valor P	NA	0,37 (0,25, 0,55)
	Alteração intragrupo (SE)	NA	P<0,0001
Alteração absoluta de cloreto no suor do início do estudo até a semana 24 (mmol/L)	Diferença de tratamento (IC 95%)	NA	-41,8 (-44,4, -39,3)
	Valor P	NA	P<0,0001
	Alteração intragrupo (SE)	-0,4 (0,9)	-42,2 (0,9)
Alteração absoluta na Pontuação do Domínio Respiratório do CFQ-R do início do estudo até a semana 24 (pontos)	Diferença de tratamento (IC 95%)	NA	20,2 (17,5, 23,0)
	Valor P	NA	P<0,0001
	Alteração intragrupo (SE)	-2,7 (1,0)	17,5 (1,0)
Alteração absoluta no IMC do início do estudo na Semana 24 (kg/m2)	Diferença de tratamento (IC 95%)	NA	1,04 (0,85, 1,23)
	Valor P	NA	P<0,0001
	Alteração intragrupo (SE)	0,09 (0,07)	1,13 (0,07)
Alteração absoluta de cloreto no suor do início do estudo na Semana 4 (mmol/L)	Diferença de tratamento (IC 95%)	NA	-41,2 (-44,0, -38,5)
	Valor P	NA	P<0,0001
	Alteração intragrupo (SE)	0,1 (1,0)	-41,2 (1,0)
Alteração absoluta na Pontuação do Domínio Respiratório do CFQ-R do início do estudo na Semana 4 (pontos)	Diferença de tratamento (IC 95%)	NA	20,1 (16,9, 23,2)
	Valor P	NA	P<0,0001
	Alteração intragrupo (SE)	-1,9 (1,1)	18,1 (1,1)

ppVEF1: percentual previsto do volume expiratório forçado em 1 segundo;
IC: intervalo de confiança;
SE: Erro padrão;
NA: não aplicável;
CFQ-R: Questionário de Fibrose Cística Revisado;
IMC: índice de massa corporal.
^‡ A exacerbação pulmonar foi definida como uma mudança na terapia com antibiótico (IV, inalada ou oral) como resultado de 4 ou mais de 12 sinais/sintomas sino-pulmonares pré-estabelecidos.
^†† A taxa estimada de eventos por ano foi calculada com base em 48 semanas por ano.

Figura 1: Alteração absoluta desde o início do estudo em percentual previsto do VEF1 em cada visita no estudo 445-102

Estudo 445-103

No Estudo 445-103, o desfecho primário foi a alteração absoluta média do ppVEF₁ do início do estudo na Semana 4 do período de tratamento duplo-cego. Quando comparado com o grupo TEZ/IVA, o tratamento com Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor resultou em uma melhora estatisticamente significativa no ppVEF₁ de 10,0 pontos percentuais (IC 95%: 7,4, 12,6; P<0,0001) (Tabela 2). Foram observadas melhorias no ppVEF₁ independentemente da idade, sexo, ppVEF₁ do início do estudo e região geográfica. Consulte a Tabela 2 para obter um resumo dos resultados nos desfechos primário e principais secundários.

Tabela 2: Análises de Eficácia Primária e Principais Secundárias, Conjunto de Análise Completo (Estudo 445-103)

Análise*	Estatística	TEZ/IVA N=52	Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor N=55
Primária
Alteração absoluta no ppVEF1 do início do estudo na Semana 4 (pontos percentuais)	Diferença de tratamento (IC 95%)	NA	10,0 (7,4, 12,6)
	Valor P	NA	P<0,0001
	Alteração intragrupo (SE)	0,4 (0,9)	10,4 (0,9)
Principais Secundárias
Alteração absoluta de cloreto no suor do início do estudo na Semana 4 (mmol/L)	Diferença de tratamento (IC 95%)	NA	-45,1 (-50,1, -40,1)
	Valor P	NA	P<0,0001
	Alteração intragrupo (SE)	1,7 (1,8)	-43,4 (1,7)
Alteração absoluta na Pontuação do Domínio Respiratório do CFQ-R do início do estudo na Semana 4 (pontos)	Diferença de tratamento (IC 95%)	NA	17,4 (11,8, 23,0)
	Valor P	NA	P<0,0001
	Alteração intragrupo (SE)	-1,4 (2,0)	16,0 (2,0)

ppVEF1: percentual previsto do volume expiratório forçado em 1 segundo;
IC: intervalo de confiança;
SE: Erro padrão;
NA: não aplicável;
CFQ-R: Questionário de Fibrose Cística Revisado.
* O início do estudo para desfechos primário e principais secundários foi definido como o fim do período de 4 semanas de execução do TEZ/IVA.

Figura 2: Alteração Absoluta do início do estudo em percentual previsto VEF1 em Cada Visita no estudo 445-103

Estudo 445-105

Um estudo de extensão de 96 semanas de rótulo aberto para avaliar a segurança e a eficácia do tratamento a longo prazo com Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor está em andamento com pacientes que participaram dos Estudos 445-102 e 445-103. Para os pacientes homozigotos para a mutação F508del que participaram do Estudo 445-103 (N=107), foi realizada uma análise intermediária de eficácia quando se completaram as visitas da semana 24 do Estudo 445-105.

Os pacientes que receberam Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor no Estudo 445-103, e continuaram em tratamento no Estudo 445-105, apresentaram melhorias sustentadas no ppVEF1 a 28 semanas de tratamento cumulativo (ou seja, até a Semana 24 do Estudo 445-105). Esses pacientes apresentaram uma taxa anualizada de eventos de exacerbação pulmonar de 0,30 até a semana 24 e uma alteração absoluta média no IMC de 1,27 kg/m² na Semana 24 do Estudo 445-105. As melhorias observadas de cloreto no suor e na pontuação do domínio respiratório do CFQ-R na Semana 4 no Estudo 445-103 foram sustentadas durante 24 semanas de tratamento no Estudo 445-105.

Foram observadas melhorias substanciais na pontuação IMC-z e no peso após 24 semanas de tratamento Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor no Estudo 445-105.

Figura 3: Alteração Absoluta em Percentual Previsto VEF1 A Partir do Início do Estudo em Cada Visita no Estudo 445-103 e no Estudo 445-105 Para Pacientes que Participaram do Estudo 445-103

Estudo 445-104

Após um período de execução de 4 semanas de IVA ou TEZ/IVA, o desfecho primário intragrupo da alteração absoluta média no ppVEF₁ do início do estudo para a Semana 8 para o grupo de Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor resultou em melhora estatisticamente significativa de 3,7 pontos percentuais (IC 95%: 2,8, 4,6; P<0,0001). A melhora média no ppVEF₁ foi observada na primeira avaliação no dia 15. Foram observadas melhorias gerais no ppVEF₁ independentemente da idade, sexo, ppVEF₁ no início do estudo, região geográfica e grupo genótipo (F/G ou F/RF).

Consulte a Tabela 3 para obter um resumo dos resultados nos desfechos primários e secundários na população geral do estudo.

Em uma análise do subgrupo de pacientes com genótipo F/G, a diferença de tratamento de Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor (N=50) em comparação com IVA (N=45) para alteração absoluta média no ppVEF₁ foi de 5,8 pontos percentuais (IC 95%: 3,5, 8,0). Em uma análise do subgrupo de pacientes com genótipo F/RF, a diferença de tratamento de Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor (N=82) em comparação com TEZ/IVA (N=81) para alteração absoluta média no ppVEF₁ foi de 2,0 pontos percentuais (IC 95%: 0,5, 3,4). Os resultados dos subgrupos genótipos F/G e F/RF para melhoria de cloreto no suor e pontuação do domínio respiratório do CFQ-R foram consistentes com os resultados gerais.

Tabela 3: Análises de Eficácia Primária e Secundária, Conjunto de Análise Completo (Estudo 445- 104)

Análise*	Estatística	Grupo controle# N=126	Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor N=132
Primária
Alteração absoluta no ppVEF1 do início do estudo para a semana 8 (pontos percentuais)	Variação intragrupo	0,2	3,7
	(IC 95%)	(-0,7, 1,1)	(2,8, 4,6)
	Valor P	NA	P<0,0001
Principais e Outras Secundárias
Alteração absoluta de cloreto no suor do início do estudo até a semana 8 (mmol/L)	Variação intragrupo	0,7 (-1,4, 2,8)	-22,3
	(IC 95%)	-	(-24,5, -20,2)
	Valor P	NA	P<0,0001
Alteração absoluta no ppVEF1 do início do estudo para a semana 8 em comparação com o grupo controle (pontos percentuais)	Diferença de tratamento	NA	3,5
	(IC 95%)	-	(2,2, 4,7)
	Valor P	NA	P<0,0001
Alteração absoluta de cloreto no suor do início do estudo até a semana 8 em comparação com o grupo controle (mmol/L)	Diferença de tratamento	NA	-23,1
	(IC 95%)	-	(-26,1, -20,1)
	Valor P	NA	P<0,0001
Alteração absoluta na Pontuação do Domínio Respiratório do CFQ-R do início do estudo até a semana 8 (pontos)	Variação intragrupo	1,6	10,3
	(IC 95%)	(-0,8, 4,1)	(8,0, 12,7)
Alteração absoluta na Pontuação do Domínio Respiratório do CFQ-R do início do estudo até a semana 8 em comparação com o grupo controle (pontos)	Diferença de tratamento	NA	8,7
	(IC 95%)	-	(5,3, 12,1)

ppVEF₁: percentual previsto do volume expiratório forçado em 1 segundo;
CI: intervalo de confiança;
NA: não aplicável;
CFQ-R: Questionário de Fibrose Cística Revisado.
* O início do estudo para desfechos primário e secundário foi definido como o fim do período de 4 semanas de execução do IVA ou TEZ/IVA.
# Grupo IVA ou grupo TEZ/IVA.

Estudo 445-106

O perfil farmacocinético, a segurança e a eficácia de Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor em pacientes com FC de 6 a menos de 12 anos de idade são apoiados por evidências de estudos de Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor em pacientes com 12 anos de idade ou mais (estudos 445-102, 445-103 e 445-104), juntamente com dados adicionais de um estudo de fase 3 de 24 semanas, rótulo aberto, em 66 pacientes de 6 a menos de 12 anos de idade (Estudo 445-106).

No Estudo 445-106 o desfecho primário de segurança e tolerabilidade foi avaliado ao longo de 24 semanas. Os desfechos secundários foram a avaliação da farmacocinética, e eficácia, incluindo alteração absoluta no ppVEF1, de cloreto no suor (ver seção farmacodinâmica), pontuação de domínio respiratório do CFQ-R e LCI2,5 do início do estudo até a semana 24; medida dos parâmetros de crescimento (peso, altura, IMC; e pontuações-z associados) do início do estudo na Semana 24; e número de exacerbações pulmonares do início do estudo até a semana 24. Consulte a Tabela 4 para obter um resumo dos resultados no desfecho de eficácia secundária.

Tabela 4: Análises de Eficácia Secundária, Conjunto de Análise Completo (Estudo 445-106)

Análise	Alteração intragrupo (IC95%) para Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor N=66
Alteração absoluta no ppVEF1 do início do estudo até a semana 24 (pontos percentuais)	10,2 (7,9, 12,6)
Alteração absoluta de cloreto no suor do início do estudo até a semana 24 (mmol/L)	-60,9 (-63,7, -58,2)
Alteração absoluta na Pontuação de Domínio Respiratório do CFQR do início do estudo até a semana 24 (pontos)	7,0 (4,7, 9,2)
Alteração absoluta no IMC do início do estudo na Semana 24 (kg/m2)	1,02 (0,76, 1,28)
Alteração absoluta na escore Z de IMC por idade do início do estudo na Semana 24	0,37 (0,26, 0,48)
Alteração absoluta do peso do início do estudo na Semana 24 (kg)	3,0 (2,5, 3,5)
Alteração absoluta na escore Z de peso por idade do início do estudo na Semana 24	0,25 (0,16, 0,33)
Alteração absoluta de altura do início do estudo na Semana 24 (cm)	2,3 (1,9, 2,7)
Alteração absoluta na escore Z de altura por idade do início do estudo na Semana 24	-0,05 (-0,12, 0,01)
Número de exacerbações pulmonares até a Semana 24‡	4 (0,12) ††
Alteração absoluta na LCI2,5 do início do estudo até a semana 24	-1,71 (-2,11, -1,30)

CI: intervalo de confiança;
ppVEF1: percentual previsto do volume expiratório forçado em 1 segundo;
CFQ-R: Questionário de Fibrose Cística Revisado;
IMC: Índice de Massa Corporal;
LCI: Índice de Depuração Pulmonar.
^‡ A exacerbação pulmonar foi definida como uma mudança na terapia com antibiótico (IV, inalada ou oral) como resultado de 4 ou mais de 12 sinais/sintomas sino-pulmonares pré-estabelecidos.
^†† Número de eventos e taxa estimada de eventos por ano com base em 48 semanas por ano.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Elexacaftor (ELX) e tezacaftor (TEZ) são corretores de CFTR que se ligam a diferentes locais na proteína CFTR e têm um efeito aditivo que facilita o processamento e trânsito celular de formas mutantes selecionadas de CFTR (incluindo F508del-CFTR) para aumentar a quantidade de proteína CFTR entregue à superfície celular em comparação com a molécula livre. Ivacaftor (IVA) é um potencializador de CFTR que aumenta a probabilidade de abertura do canal (ou gating) de CFTR na superfície celular.

O efeito combinado de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor é o aumento da quantidade e da função do CFTR na superfície celular, resultando em aumento na atividade de CFTR medida pelo transporte de cloreto mediado por CFTR.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos de cloreto no suor

No Estudo 445-102 (pacientes com mutação F508del em um alelo e uma mutação no segundo alelo que resulta em nenhuma proteína CFTR ou uma proteína CFTR que não responde ao ivacaftor e tezacaftor/ivacaftor [mutação de função mínima]), observou-se uma redução de cloreto no suor a partir do início do estudo na Semana 4 que permaneceu sustentada durante o período de tratamento de 24 semanas. A diferença de tratamento do Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor em comparação com placebo para a alteração absoluta média de cloreto no suor do início do estudo até a semana 24 foi de 41,8 mmol/L (IC 95%: -44,4, -39,3; P<0,0001).

No Estudo 445-103 (pacientes homozigotos para a mutação F508del), a diferença de tratamento do Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor em comparação com o regime de tezacaftor/ivacaftor e ivacafor (TEZ/IVA) para a alteração absoluta média no cloreto no suor do início do estudo na Semana 4 foi de -45,1 mmol/L (IC 95%: -50,1, - 40,1, P<0,0001).

No Estudo 445-104 (pacientes heterozigotos para a mutação F508del e uma mutação para abertura de canal (gating) ou função residual no segundo alelo), após um período de execução de 4 semanas de IVA ou TEZ/IVA, a alteração absoluta média de cloreto no suor do início do estudo para a Semana 8 no grupo de Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor foi de -22,3 mmol/L (IC 95%: -24,5, -20,2; P<0,0001). A diferença de tratamento de Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor em relação ao grupo controle (IVA ou TEZ/IVA) foi de -23,1 mmol/L (IC 95%: -26,1, -20,1; P<0,0001).

No Estudo 445-106 (pacientes com idade entre 6 e menos de 12 anos homozigotos para a mutação F508del ou heterozigotos para a mutação F508del e uma mutação de função mínima), a alteração absoluta média de cloreto no suor do início do estudo até a semana 24 foi de -60,9 mmol/L (IC 95%: -63,7, -58,2).

Efeitos Cardiovasculares

Efeito no intervalo QT

Em doses até 2 vezes a dose máxima recomendada de ELX e 3 vezes a dose máxima recomendada de TEZ e IVA, o intervalo QT/QTc em indivíduos saudáveis não foi prolongado a qualquer medida clinicamente relevante.

Frequência cardíaca

No Estudo 445-102, foram observadas reduções médias na frequência cardíaca de 3,7 a 5,8 batimentos por minuto (bpm) do início do estudo (76 bpm) em pacientes tratados com Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor. Propriedades farmacocinéticas As farmacocinéticas de ELX, TEZ e IVA são semelhantes entre indivíduos adultos saudáveis e pacientes com FC. Após a administração de uma vez ao dia de ELX e TEZ e administração duas vezes ao dia de IVA, as concentrações plasmáticas de ELX, TEZ e IVA atingem estado de equilíbrio dentro de aproximadamente 7 dias para ELX, dentro de 8 dias para TEZ, e dentro de 3-5 dias para IVA. Ao dosar ELX/TEZ/IVA no estado de equilíbrio, a razão de acumulação é de aproximadamente 3,6 para ELX, 2,8 para TEZ e 4,7 para IVA. Os principais parâmetros farmacocinéticos para ELX, TEZ e IVA em estado de equilíbrio em pacientes com FC com 12 anos ou mais são mostrados na Tabela 6.

Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos médios de ELX, TEZ e IVA em Estado de Equilíbrio em Pacientes com FC com 12 anos de idade ou mais

-	Fármaco	Cmáx (mcg∙h/mL)	AUC0-24h,ss ou AUC0-12h,ss (mcg∙h/mL)*
200 mg ELX e 100 mg TEZ uma vez por dia/ 150 mg IVA a cada 12 horas	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
	TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
	IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)

*AUC0-24h para ELX e TEZ e AUC_0-12h para IVA.
SD: Desvio padrão;
Cmáx: concentração máxima observada;
AUC_ss: área sob a concentração versus curva de tempo.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do ELX quando administrado oralmente no estado alimentado é de aproximadamente 80%. ELX é absorvido com um tempo mediano (intervalo) até a concentração máxima (tmáx) de aproximadamente 6 horas (4 a 12 horas), enquanto a tmáx mediana (intervalo) de TEZ e IVA é de aproximadamente 3 horas (2 a 4 horas) e 4 (3 a 6 horas), respectivamente.

A exposição ao ELX (AUC) aumenta aproximadamente 1,9 a 2,5 vezes quando administrado com uma refeição de moderada em gordura em relação às condições em jejum. A exposição ao IVA aumenta aproximadamente 2,5 a 4 vezes quando administrado com refeições contendo gordura em relação às condições em jejum, enquanto a alimentação não tem efeito na exposição de TEZ.

Distribuição

ELX é >99% ligado às proteínas plasmáticas e TEZ é aproximadamente 99% ligado às proteínas plasmáticas, especialmente à albumina em ambos os casos. IVA é aproximadamente 99% ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina e também à alfa-1-glicoproteína ácida e gamaglobulina humana. Após a administração oral de Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor, a média (±DP) para volume aparente de distribuição de ELX, TEZ e IVA foi 53,7 L (17,7), 82,0 L (22,3) e 293 L (89,8), respectivamente. ELX, TEZ e IVA não particionam preferencialmente em glóbulos vermelhos humanos.

Eliminação

Após a administração múltipla no estado alimentado, a média (±DP) para valores de depuração aparente de ELX, TEZ e IVA em estado de equilíbrio foram de 1,18 (0,29) L/h, 0,79 (0,10) L/h e 10,2 (3,13) L/h, respectivamente. As meias-vidas terminais média (DP) de ELX, TEZ e IVA após a administração dos tablets combinados de fixação ELX/TEZ/IVA são aproximadamente 24,7 (4,87) horas, 60,3 (15,7) horas e 13,1 (2,98) horas, respectivamente. As meias médias (SD) efetivas de ELX, TEZ e IVA após a administração dos comprimidos de combinação de fixa dose ELX/TEZ/IVA são aproximadamente 27,4 (9,31) horas, 25,1 (4,93) horas e 15,0 (3,92) horas, respectivamente.

Metabolismo

ELX é metabolizado extensivamente em humanos, principalmente por CYP3A4/5. Após a administração oral de uma única dose de 200 mg 14C-ELX à indivíduos saudáveis do sexo masculino, M23-ELX foi o único metabólito circulante importante. M23-ELX tem potência semelhante ao do ELX e é considerado farmacologicamente ativo.

TEZ é metabolizado extensivamente em humanos, principalmente por CYP3A4/5. Após a administração oral de uma única dose de 100 mg 14C-TEZ à indivíduos saudáveis do sexo masculino, M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ foram os 3 principais metabólitos circulantes de TEZ em humanos. M1 tem potência semelhante ao do TEZ e é considerado farmacologicamente ativo. O M2-TEZ é muito menos farmacologicamente ativo do que TEZ ou M1-TEZ, e M5-TEZ não é considerado farmacologicamente ativo. Outro metabólito de menor circulação, M3-TEZ, é formado por glicuronidação direta de TEZ.

IVA também é metabolizado extensivamente em humanos. Dados in vitro e in vivo indicam que IVA é metabolizado principalmente por CYP3A4/5. M1-IVA e M6-IVA são os dois principais metabólitos de IVA em humanos. M1-IVA tem aproximadamente um sexto da potência de IVA e é considerado farmacologicamente ativo. O M6-IVA não é considerado farmacologicamente ativo.

Excreção

Após a administração oral apenas de ¹⁴C-ELX, a maior parte de ELX (87,3%) foi eliminado nas fezes, principalmente como metabólitos.

Após a administração oral apenas de ¹⁴C-TEZ, a maior parte da dose (72%) foi excretado nas fezes (inalterado ou como M2-TEZ) e cerca de 14% foi recuperado na urina (principalmente como M2-TEZ), resultando em uma recuperação geral média de 86% até 26 dias após a dose.

Após a administração oral apenas de 14C-IVA, a maior parte de IVA (87,8%) foi eliminado nas fezes após conversão metabólica.

Para ELX, TEZ e IVA houve excreção urinária desprezível como droga inalterada.

Comprometimento hepático

ELX sozinho ou em combinação com TEZ e IVA não tem sido estudado em sujeitos com deficiência hepática grave (ChildPugh Classe C, pontuação 10-15). Após múltiplas doses de ELX, TEZ e IVA por 10 dias, indivíduos com função hepática moderadamente comprometida (Classe B Child-Pugh, pontuação 7 a 9) apresentaram AUC 25% maior e Cmáx 12% maior para ELX, AUC 73% maior e Cmáx 70% maior para M23- ELX, AUC 36% maior e Cmáx 24% maior para combinação de ELX e M23-ELX, AUC 20% maior mas Cmáx semelhante para TEZ, e AUC 50% maior e Cmáx 10% maior para IVA em comparação aos indivíduos saudáveis correspondentes para demografia.

Tezacaftor e ivacaftor

Após múltiplas doses de TEZ e IVA por 10 dias, os indivíduos com função hepática moderadamente comprometida tiveram aproximadamente AUC 36% maior e Cmáx 10% maior para TEZ, e AUC 1,5 vez maior mas Cmáx semelhante para ivacaftor em comparação aos indivíduos saudáveis correspondentes para demografia.

Ivacaftor

Em estudo somente com IVA, os indivíduos com função hepática moderadamente comprometida apresentaram Cmáx semelhante para IVA, mas AUC_0-∞ aproximadamente 2,0 vezes maior em comparação aos indivíduos saudáveis correspondentes para demografia.

Insuficiência renal

O ELX sozinho ou em combinação com TEZ e IVA não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (eGFR a menos de 30 mL/min/1,73 m2 ) ou em pacientes com doença renal em estágio final.

Nos estudos farmacocinéticos humanos de ELX, TEZ e IVA, houve eliminação mínima de ELX, TEZ e IVA na urina (apenas 0,23%, 13,7% [0,79% como medicamento inalterado], e 6,6% de radioatividade total, respectivamente).

Com base na análise farmacocinética populacional, a exposição do ELX foi semelhante naqueles com insuficiência renal leve (N=75, eGFR 60 a menos de 90 mL/min/1,73 m²) em relação aos pacientes com função renal normal (N=341, eGFR 90 mL/min/1,73 m² ou superior).

A análise farmacocinética populacional realizada em 817 pacientes administrados somente com TEZ ou em combinação com IVA em estudos de Fase 2 ou fase 3 indicou que a insuficiência renal leve (N=172; eGFR 60 a menos de 90 mL/min/1,73 m²) e a insuficiência renal moderada (N=8; eGFR 30 a menos de 60 mL/min/1,73 m²) não a depuração de TEZ de maneira significativamente.

Gênero

Com base na análise farmacocinética populacional, as exposições de ELX, TEZ e IVA são semelhantes nos sexos feminino e masculino.

Pacientes pediátricos de 6 a menores de 18 anos

As exposições à ELX, TEZ e IVA observadas nos estudos de Fase 3, conforme determinados por meio da análise farmacocinética populacional, são apresentadas por faixa etária e dose administrada na Tabela 8. As exposições de ELX, TEZ e IVA em pacientes com idade entre 6 e menos de 18 anos estão dentro da faixa observada em pacientes com 18 anos de idade ou mais.

Tabela 7: Exposição média (SD) ELX, TEZ e IVA Observadas em Estado de Equilíbrio por Faixa Etária e Dose Administrada

Faixa etária	Dose	ELX AUC0-24h,ss (mcg∙h/mL)	TEZ AUC0-24h,ss (mcg∙h/mL)	IVA AUC0-12h,ss (mcg∙h/mL)
Pacientes de 6 a 12 anos pesando <30 kg (N=36)	100 mg ELX qd/ 50 mg TEZ qd/ 75 mg IVA q12h	116 (39,4)	67,0 (22,3)	9,78 (4,50)
Pacientes de 6 a 12 anos pesando ≥30 kg (N=30)	200 mg ELX qd/ 100 mg TEZ qd/ 150 mg IVA q12h	195 (59,4)	103 (23,7)	17,5 (4,97)
Pacientes adolescentes (12 a <18 anos) (N=72)	200 mg ELX qd/ 100 mg TEZ qd/ 150 mg IVA q12h	147 (36,8)	88,8 (21,8)	10,6 (3,35)
Pacientes adultos (≥18 anos) (N=179)	200 mg ELX qd/ 100 mg TEZ qd/ 150 mg IVA q12h	168 (49,9)	89,5 (23,7)	12,1 (4,17)

SD: Desvio padrão;
AUC_ss: área sob a concentração versus curva de tempo.

Dados de segurança pré-clínicos

Os efeitos em estudos não clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima indicando pouca relevância para o uso clínico.

Elexacaftor

Dados não clínicos não revelam nenhum risco especial para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade e toxicidade de dose repetida.

Fertilidade e Gravidez

ELX foi associado à redução de fertilidade em machos e fêmeas, e nos índices de copulação dos machos e concepção das fêmeas, a 75 mg/kg/dia em machos (6 vezes o MRHD com base em AUCs somados de ELX e seu metabólito) e a 35 mg/kg/dia em fêmeas (7 vezes o MRHD com base em AUCs somados de ELX e seu metabólito).

ELX não foi teratogênico em ratos a 40 mg/kg/dia e a 125 mg/kg/dia em coelhos (aproximadamente 9 e 4 vezes, respectivamente, o MRHD baseado em AUCs somados de ELX e seus metabólitos [para rato] e AUC de ELX [para coelho]) com achados de desenvolvimento limitados a peso médio mais baixo nos corpos dos fetos médio em ≥25 mg/kg/dia.

A transferência placentária de ELX foi observada em ratas prenhes.

Carcinogenicidade

ELX mostrou-se não cancerígeno em um estudo de 6 meses em camundongos Tg.rasH2.

Tezacaftor

Dados não clínicos não demonstraram risco especial para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade à reprodução e desenvolvimento e toxicidade de dose repetida. A transferência placentária de TEZ foi observada em ratas prenhas.

Ivacaftor

Dados não clínicos não demonstraram risco especial para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade de dose repetida.

Fertilidade e Gravidez

IVA foi associado à redução no índice geral de fertilidade, número de gestações, número de corpos lúteos e locais de implantação, bem como alterações no ciclo estral em fêmeas a 200 mg/kg/dia (aproximadamente 5 vezes o MRHD com base em AUCs somados de IVA e seus metabólitos). Diminuições leves dos pesos da vesícula seminal foram observadas em machos a 200 mg/kg/dia (aproximadamente 7 vezes o MRHD com base em AUCs somados de IVA e seus metabólitos).

Em estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratas gestantes com doses acima de 100 mg/kg/dia, IVA resultou em índices de sobrevida e lactação de 92% e 98% dos valores de controle, respectivamente, bem como reduções nos pesos corporais dos filhotes. A transferência placentária de IVA foi observada em ratas e coelhas prenhas.

Animais juvenis

Os achados de cataratas foram observados em ratos jovens dosados a partir do Dia 7 pós-natal até o 35 com níveis de dose IVA de 10 mg/kg/dia e mais altos (0,21 vezes o MRHD com base na exposição sistêmica da IVA e seus metabólitos). Este achado não foi observado em fetos derivados de ratas tratadas com IVA nos Dias 7 a 17 de gestação, em ratos filhotes expostos à IVA a uma certa extensão por meio de ingestão de leite até o Dia 20 pós-natal, em ratos de 7 semanas de idade, ou em cães de 3,5 a 5 meses de idade tratados com IVA. A relevância potencial destes achados em humanos é desconhecida.

Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

Estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães envolvendo a administração concomitante de ELX, TEZ e IVA para avaliar o potencial de toxicidade aditiva e/ou sinérgica não produziram quaisquer toxicidade ou interações inesperadas.

Trikafta^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.

O prazo de validade do comprimido de Trikafta^® é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Trikafta^® (100 mg/50 mg/75 mg + 150 mg)

• Comprimido revestido de elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 150 mg: Comprimido laranja em forma de cápsula gravado com “T100” de um lado e liso no outro lado (7,9 mm x 15,5 mm).
• Comprimido revestido de ivacaftor 150 mg: Comprimido azul claro em forma de cápsula gravado com “V 150” em tinta preta em um lado e liso no outro lado (16,5 mm x 8,4 mm).

Trikafta^® (50 mg/25 mg/37,5 mg + 75 mg)

• Comprimido revestido de elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 75 mg: Comprimido laranja claro em forma de cápsula gravado com “T50” de um lado e liso no outro lado (6,4 mm x 12,2 mm).
• Comprimido revestido de ivacaftor 75 mg: Comprimido azul claro em forma de cápsula gravado com “V 75” em tinta preta em um lado e liso no outro lado (12,5 mm x 6,8 mm).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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