Resultados de Eficácia
O Lansoprazol suprime a secreção gástrica através da inibição específica do sistema da enzima (H+, K+)- ATPase, na superfície secretora das células parietais gástricas. Dois estudos duplo-cegos e randomizados avaliaram a eficácia do Lansoprazol, na dose de 30 mg, uma vez ao dia, em relação à ranitidina (150 mg, duas vezes ao dia) e ao omeprazol (10 mg, uma vez ao dia), no alívio da queimação e da dor epigástrica em mais de 800 pacientes dispépticos (1). Outros estudos avaliaram a eficácia do Lansoprazol, também em relação ao placebo. O Lansoprazol na dose de 30 mg ao dia foi significativamente mais efetivo que a ranitidina no alívio dos sintomas, após duas e quatro semanas de tratamento (55% x 33% e 69% x 44%; p=0,001, análise por protocolo). Todos os pacientes que receberam Lansoprazol precisaram significantemente de menos uso paralelo de antiácidos do que aqueles com omeprazol ou ranitidina. Quando comparado ao uso de placebo, Lansoprazol foi significantemente mais efetivo na eliminação dos sintomas dispépticos (1) .
Referências Bibliográficas
1. Eisig JN, Barbuti RC. Doença do refluxo gastroesofágico. In: Federação Brasileira de Gastroenterologia - Condutas em Gastroenterologia. Ed Revinter 2004. Cap 2, pg 12-17.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Quimicamente, Lansoprazol é 2 - [ [ [ 3 - metil – 4 - (2,2,2-trifluoroetoxi) - 2 piridil] metil] sulfinil] benzimidazol.
Mecanismo de Ação
O Lansoprazol é um benzimidazol substituído, uma categoria de substâncias antisecretoras que não apresentam propriedades anticolinérgicas ou antagônicas de receptores H2 da histamina, mas que suprimem a secreção gástrica por inibição específica do sistema da enzima (H+, K+) ATPase, na superfície secretora das células parietais gástricas. O Lansoprazol é primeiramente transferido para a região secretora de ácido das células parietais da mucosa gástrica e transformada na forma ativa através da reação de conversão por ácido. Este produto de reação combina com os grupos-SH do (H+K+)- ATPase que é localizado na região secretora de ácido e desempenha uma função na bomba de próton, suprimindo a atividade enzimática com objetivo de inibir a secreção de ácido. Como esse sistema enzimático é conhecido como a bomba ácida (de prótons), do interior das células parietais, Lansoprazol é caracterizado como inibidor da bomba de ácido, ou bomba de prótons, do estômago, bloqueando o passo final da secreção ácida. Esse efeito é dose-dependente e leva à inibição da secreção ácido-gástrica, tanto basal quanto estimulada, independentemente do estímulo. A inibição da secreção ácido-gástrica persiste por até 36 horas após uma dose única. Assim, a meia-vida de eliminação plasmática de Lansoprazol não reflete a duração da sua supressão da secreção ácido-gástrica. As cápsulas contêm microgrânulos com cobertura entérica, pois o Lansoprazol é lábil em meio ácido, de forma que a liberação e a absorção do fármaco iniciam-se somente no duodeno.
Atividade inibitória da secreção ácido-gástrica
Para secreção ácido-gástrica estimulada pela pentagastrina
Através da administração oral única ou através da administração oral de 30 mg de Lansoprazol por 7 dias em adultos saudáveis, foi observada uma inibição importante na secreção ácido-gástrica, sustentada por 24 horas após a administração.
Para secreção ácido-gástrica estimulada pela insulina
Através da administração oral de 30 mg de Lansoprazol uma vez ao dia por 7 dias consecutivos em adultos saudáveis, foi observada uma inibição importante na secreção ácido-gástrica.
Para secreção ácido-gástrica noturna
Através da administração oral de 30 mg de Lansoprazol uma vez ao dia por 7 dias consecutivos em adultos saudáveis, foi observada uma inibição importante na secreção ácido-gástrica.
Para secreção ácido-gástrica de 24 horas
Através da administração oral de 30 mg de Lansoprazol uma vez ao dia por 7 dias consecutivos em adultos saudáveis, foi observada uma inibição importante na secreção ácido-gástrica durante o dia em um teste de amostragem de suco gástrico de 24 horas.
Monitoramento do pH gástrico por 24 horas
Através da administração oral de 30 mg de Lansoprazol uma vez ao dia por 7 dias consecutivos em adultos saudáveis ou em pacientes com úlcera duodenal em período de cicatrização, foi observada uma inibição importante na secreção ácido-gástrica durante o dia.
Monitoramento do pH esofágico inferior por 24 horas
Através da administração oral de 30 mg de Lansoprazol uma vez ao dia por 7 a 9 dias consecutivos em pacientes com esofagite de refluxo, foi observada uma inibição importante do refluxo gastroesofágico.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A absorção do Lansoprazol é rápida, com Cmáx média ocorrendo aproximadamente 1,7 horas após a dose oral e a biodisponibilidade absoluta é de mais de 80%. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática média (± DP) foi de 1,5 (± 1,0) horas. A Cmáx e a AUC são reduzidas em aproximadamente 50% a 70% caso o Lansoprazol seja administrado 30 minutos após a refeição quando comparado com a condição de jejum. A refeição não exerce efeito significativo caso o Lansoprazol seja administrado antes das refeições.
Distribuição
A ligação proteica do Lansoprazol é de 97%. A ligação às proteínas plasmáticas é constante acima da variação de concentrações de 0,05 a 5 μg/mL.
Metabolismo e Excreção
O Lansoprazol é extensivamente metabolizado no fígado, primariamente pelo citocromo P450 isoenzima CYP2C19 para a forma 5-hidroxil-Lansoprazol e para CYP 3 a 4 para a forma Lansoprazol-sulfona. Dois metabólitos foram identificados em quantidades mensuráveis no plasma (os derivados do Lansoprazol sulfinil hidroxilados e sulfonas). Estes metabólitos têm muito pouca ou nenhuma atividade antisecretoras.
Acredita-se que o Lansoprazol seja transformado em duas espécies ativas, as quais inibem a secreção ácida pelo bloqueio da bomba de prótons [sistema enzimático (H+ K+) ATPase] na superfície secretória das células parietais gástricas. Estas duas espécies ativas não estão presentes na circulação sistêmica. A meiavida de eliminação plasmática do Lansoprazol não reflete a duração da supressão da secreção ácidogástrica.
Assim, a meia-vida de eliminação plasmática é de menos de 2 horas, enquanto que o efeito inibidor ácido, dura mais que 24 horas.
Eliminação
Após administração de uma dose oral única de Lansoprazol, quase não houve excreção urinária da forma inalterada do fármaco. Em um estudo, após dose única oral de Lansoprazol marcado com C14, aproximadamente um terço da radiação administrada foi excretada na urina e dois terços foram recuperados nas fezes. Isso implica em excreção biliar significativa dos metabólitos.
A farmacocinética do Lansoprazol não se altera com doses múltiplas e não ocorre acúmulo.
Populações Especiais
Uso em idosos
A depuração de Lansoprazol é reduzida em pacientes idosos, com meia-vida de eliminação aumentada em aproximadamente 50% a 100%. Uma vez que a meia-vida média em idosos permanece entre 1,9 e 2,9 horas, a administração repetida de doses diárias não resulta em acúmulo de Lansoprazol. Os níveis de pico plasmático não são aumentados em idosos. Não é necessário qualquer ajuste na dose nesta população de pacientes. Em pacientes idosos e pacientes com comprometimento hepático o clearence é diminuído.
Gênero
Não foram encontradas diferenças na farmacocinética e nos resultados de pH intragástrico em um estudo que comparou 12 pacientes do sexo masculino e 6 pacientes do sexo feminino que receberam Lansoprazol. Pacientes com Insuficiência Renal Em pacientes com insuficiência renal severa, a ligação às proteínas plasmáticas é reduzida em 1,0% a 1,5% após administração de 60 mg de Lansoprazol. Os pacientes com insuficiência renal apresentaram meia-vida de eliminação reduzida e redução na AUC total (livre ou ligada). Entretanto, a AUC para o Lansoprazol livre no plasma não estava relacionada com o grau de insuficiência renal; e a Cmáx e a Tmáx (tempo para atingir a concentração máxima) não foram diferentes do que a Cmáx e Tmáx dos pacientes com função renal normal. Não é necessário qualquer ajuste na dose de Lansoprazol em pacientes com disfunção renal.
Pacientes com Insuficiência Hepática
Em pacientes com vários distúrbios hepáticos crônicos, a meia-vida plasmática média foi prolongada de 1,5 horas para 3,2 a 7,2 horas. Um aumento de até 500% foi observado no estado de equilíbrio em pacientes com distúrbios hepáticos quando comparado a indivíduos saudáveis. Uma redução na dose de Lansoprazol deve ser considerada em pacientes com insuficiência hepática severa.
Uma comparação entre a farmacocinética de Lansoprazol em indivíduos saudáveis e em pacientes com cirrose hepática indica Tmáx discretamente aumentado, Cmáx e AUC significativamente aumentadas.
Raça
Os parâmetros farmacocinéticos médios agrupados de Lansoprazol de doze estudos de fase 1 nos Estados Unidos (N=513) foram comparados com os parâmetros farmacocinéticos médios de dois estudos asiáticos (N=20). As AUCs médias de Lansoprazol em pacientes asiáticos foram aproximadamente o dobro daquelas observadas nos dados agrupados dos pacientes dos Estados Unidos; entretanto, a variabilidade intra-individual foi alta. Os valores de Cmáx foram comparáveis.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Os dados pré-clínicos não revelaram quaisquer riscos para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas, toxicidade em reprodução e genotoxicidade.
Em dois estudos de carcinogenicidade em ratos, o Lansoprazol produziu uma hiperplasia da célula ELC (célula tipo-enterocromafin) gástrica de maneira dose-relacionada e carcinoides da célula ELC associadas com hipergastrinemia devido a inibição da secreção ácida. Também foi observada metaplasia intestinal, assim como hiperplasia de Célula de Leydig e tumores de Célula de Leydig benigno. Após 18 meses de tratamento, foi observada atrofia retinal. Isto não foi observado em macacos, cães e camundongos. Em estudos de carcinogenicidade em ratos foi observada hiperplasia de célula ELC gástrica dose-dependente assim como tumores hepáticos e adenoma da rede testicular (rete testis). A relevância clínica destes achados não é conhecida.
A DL50, em administração aguda a camundongos e ratos, por via intraperitonial, foi de 5000 mg/kg; entretanto, por vias oral e subcutânea não pode ser determinada, pois não houve mortes de animais com doses de até 5000 mg/kg, que foi a maior dose possível na prática. Doses de até 2000 mg/kg não produziram alterações tóxicas em cães beagle.
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