Bula do Unianf

Unianf, uso endovenoso, é indicado no tratamento de pacientes com infecções fúngicas progressivas potencialmente graves:

Aspergilose; blastomicose, candidíase disseminada; coccidiodomicose; criptococose; endocardite fúngica; endoftalmite candidiásica; infecções intra-abdominais, incluindo peritonites relacionadas e não relacionadas com o processo de diálise; leishmaniose mucocutânea, embora não seja uma droga de tratamento primário;, meningite criptocócica; meningite fúngica de outras origens; mucormicose (ficomicose); septicemia fúngica; esporotricose disseminada; infecções fúngicas das vias urinárias; meningoencefalite amebiana primária; paracoccidioidomicose. Este fármaco não deve ser usado no tratamento de infecções fúngicas não invasivas.

O Unianf não tem efeito contra bactérias, rickettsias e vírus.

O produto pode ser administrado em pacientes imunocomprometidos com febre persistente e que não tiveram sucesso na resposta à terapia antibacteriana apropriada.

Unianf é contraindicado na insuficiência renal e em pacientes que tenham demonstrado hipersensibilidade à anfotericina B ou a algum outro componente da formulação, a menos que, na opinião do médico, a condição que requer o tratamento envolva risco de morte e seja sensível somente à terapia com anfotericina B.

O pó estéril e liofilizado é apresentado em frascos contendo 50 mg de anfotericina B, adicionado de desoxicolato de sódio. O conteúdo do frasco deve ser dissolvido, com agitação, em 10 mL de diluente, água para injetáveis, obtendo-se uma solução de 5 mg/mL. Para uma solução com concentração final de 0,1 mg/mL deve adicionar 490 mL de solução aquosa de glicose 5%.

Atenção: soluções de cloreto de sódio ou conservantes não devem ser usadas porque causam precipitação do produto. Antes da aplicação da anfotericina B deve-se evitar lavar o cateter com solução fisiológica. Para tal recomendamos que, neste caso, seja utilizada solução glicosada a 5%.

As soluções que apresentem algum precipitado ou materiais estranhos devem ser rejeitadas. O medicamento deve ser protegido da luz durante a administração.

Estabilidade de produto reconstituído

Após a reconstituição, as soluções concentradas (5 mg/mL) em água para injetáveis, mantém sua potência durante 24 horas em temperatura ambiente e protegidas da luz, ou por uma semana em refrigerador. As soluções diluídas para infusão endovenosa (0,1 mg/mL ou menos) em glicose a 5% injetável devem ser utilizadas imediatamente após efetuada a diluição.

Informação adicional

A preparação reconstituída é uma suspensão coloidal. Portanto, os filtros de membrana na linha de infusão endovenosa poderão extrair quantidades de medicamento clinicamente significativas. Em caso de se intercalarem filtros de membrana na linha, o diâmetro médio do poro deverá ser de 1 micra ou maior.

Posologia do Unianf

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Unianf deve ser administrado por infusão endovenosa lenta, aplicando durante um período de aproximadamente 2 a 6 horas, observando-se as precauções usuais para a terapêutica endovenosa. A concentração recomendada para infusão é de 0,1 mg/mL (1 mg/10mL).

A tolerância dos pacientes ao Unianf é muito variada e a dose deve ser ajustada às necessidades individuais de cada paciente (p. ex.: local e intensidade da infecção, agente etiológico, etc.). Normalmente, a terapia é iniciada com uma dose diária de 0,25 mg/kg de peso corpóreo administrada por um período entre 2 a 6 horas.

Apesar de não estar comprovado o prognóstico de intolerância, pode ser preferível aplicar uma dose-teste inicial (1 mg em 20 mL de solução glicosada a 5%), administrada endovenosamente por 20 a 30 minutos.

A temperatura do paciente, pulso, respiração e pressão arterial devem ser anotados a cada 30 minutos durante 2 a 4 horas. Um paciente com uma infecção fúngica grave rapidamente progressiva, com boa função cardiopulmonar e que tolere a doseteste, sem uma reação grave, pode receber 0,3 mg/kg de anfotericina B endovenosamente por um período de 2 a 6 horas.

Uma segunda dose menor, i. e., 5 a 10 mg, é recomendada para os pacientes com disfunção cardiopulmonar ou para os que apresentaram reação grave à dose-teste. As doses podem ser gradualmente aumentadas em 5 a 10 mg/dia para uma dose diária final de 0,5 a 1,0 mg/kg.

Atualmente os dados disponíveis são insuficientes para definir a dose total e a duração do tratamento necessária para a erradicação de micoses específicas (p.ex.: mucormicose). A dose ideal é desconhecida. A dose diária total pode chegar até 1,0 mg/kg de peso corpóreo ou até 1,5 mg/kg quando administrada em dias alternados, em infecções causadas por patógenos menos sensíveis.

Cuidado: em nenhuma circunstância a dose total diária deverá exceder a 1,5 mg/kg. Uma superdose de anfotericina B pode resultar em parada cardiorrespiratória.

Candidíase

Em infecções disseminadas e/ou graves por Candida, as doses usuais de anfotericina B variam de 0,4 a 0,6 mg/kg/dia por 4 semanas ou mais. Doses de até 1mg/kg/dia podem ser necessárias dependendo da gravidade da infecção. O tratamento persiste até que se observe claramente uma melhora clínica, podendo haver necessidade de se administrar doses cumulativas totais de até 2 a 4g em adultos. Doses menores (0,3 mg/kg/dia) podem ser empregadas em circunstâncias especiais, por exemplo, em caso de esofagite (causada por Candida) resistente à terapia local, ou quando a anfotericina B é usada em associação com outros agentes antifúngicos.

Criptococose

A terapia da criptococose com anfotericina B em pacientes não imunodeprimidos normalmente requer doses de 0,3mg/kg/dia por períodos de aproximadamente 4-6 semanas ou até que as culturas semanais deem resultados negativo durante 1 mês. Em pacientes imunodeprimidos e/ou naqueles com meningite, a anfotericina B pode ser administrada em associação com outros agentes antigúngicos por 6 semanas. Doses diárias maiores de anfotericina B podem ser necessárias em pacientes gravemente enfermos ou em pacientes em tratamento com anfotericina B isolada. Em pacientes com meningite criptococócica e com Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), podem ser necessárias doses maiores (0,7 – 0,8/kg/dia) e o tratamento pode se estender por 12 semanas. Em pacientes que desenvolveram a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), cujas culturas dão resultado negativo após um ciclo padrão de tratamento, pode-se considerar uma terapia crônica supressora, por exemplo, de 1 mg/kg/semana.

Coccidiodomicose

Em coccidiodomicose primária que requer tratamento, administra-se anfotericina B em doses de 1,0 até um máximo de 1,5 mg/kg/dia, com doses acumuladas de 0,5 a 2,5 g em adultos, dependendo da gravidade e do local da infecção. Na meningite coccidiodoidal, podem ser necessárias administrações sistêmicas e intratecal, de acordo com as referências padrões (por exemplo: Stevens, D. A. – capítulo 244 do Principles and Practice of Infectious Diseases, 3 ed., Mandell, Douglas, Bennett, Churchill Livingstone, New York, 1990).

Blastomicose

Em pacientes gravemente enfermos devido à blastomicose, recomenda-se doses de 0,3 a 1 mg/kg/dia do produto, com dose acumulada de 1,5 a 2,5 g em adultos.

Histoplasmose

Em casos de histoplasmose pulmonar crônica ou disseminada, recomenda-se geralmente doses aproximadas de 0,5 a 1 mg/kg/dia, com doses acumuladas de 2 a 2,5 g em adultos.

Aspergilose

A aspergilose tem sido tratada com anfotericina via E. V. por um período de até 11 meses. Doses de 0,5 a 1 mg/kg/dia ou mais e doses acumuladas de 2 a 4 g em adultos podem ser necessárias em casos de infecções graves (por exemplo, pneumonia ou fungemia).

A duração do tratamento para micoses graves pode ser de até 6 a 12 semanas ou mais.

Mucormicose rinocerebral

Esta doença fulminante geralmente ocorre em associação com cetoacidose diabética. É imperativo que a rápida recuperação do controle diabético seja realizada para que o tratamento com anfotericina B seja bem sucedido. Uma vez que a mucormicose rinocerebral geralmente segue um curso rapidamente fatal, a conduto terapêutica deve ser necessariamente mais agressiva do que aquela usada em micoses mais indolentes e as doses de anfotericina B variam de 0,7 a 1,5 mg/kg por dia.

A anfotericina B pode ser o único tratamento eficaz disponível para as moléstias fúngicas potencialmente fatais. Em cada caso, os prováveis benefícios em termo de sobrevida devem ser pesados contra os possíveis riscos e efeitos adversos perigosos.

Gerais

A anfotericina B deve ser administrada somente por via endovenosa e para pacientes sob supervisão clínica rigorosa por pessoas devidamente treinadas. Deve ser reservado para o tratamento de pacientes com infecções fúngicas progressivas e potencialmente fatais causadas por organismos sensíveis. Deve ser utilizado somente em pacientes hospitalizados.

Durante o emprego endovenoso de anfotericina B, é comum a ocorrência de reações agudas tais como:

Calafrios, febre, anorexia, náuseas, vômitos, cefaleias, mialgia, artralgia e hipotensão.

A infusão endovenosa rápida, em menos de 1 hora, particularmente em pacientes com insuficiência renal, tem sido associada à ocorrência de hipercalemia e arritmias, e deve, portanto, ser evitada. Relata-se leucoencefalopatia após a administração de anfotericina B em pacientes submetidos à irradiação total do corpo.

A função renal deve ser frequentemente monitorizada durante a terapia com anfotericina B. É também aconselhável monitorizar as funções hepáticas, os eletrólitos séricos (principalmente o magnésio e o potássio), leucograma e eritrograma. As respostas laboratoriais poderão orientar o reajuste das dosagens subsequentes.

Sempre que a medicação for interrompida por um prazo superior a 7 dias, a terapia deverá ser reinstituída inicialmente com o menor nível de dose, ou seja, 0,25 mg/kg de peso, seguida de aumento gradual como está mencionado no item “Como usar o Unianf?”.

Testes laboratoriais

Os pacientes devem ser monitorizados quanto à concentração de nitrogênio uréico no sangue (BUN) e concentração sérica de creatinina.

Caso a dose esteja sendo aumentada, deve-se realizar estes testes em dias alternados e, posteriormente, uma vez por semana, durante o tratamento. Caso o BUN e a creatinina aumentem as concentrações clinicamente significativas, poderá ser necessário suspender a medicação até que a função renal melhore.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos em longo prazo em animais para se avaliar o potencial carcinogênico, nem estudos para se determinar a mutagenicidade ou se esta medicação afeta a fertilidade em machos e fêmeas.

Gravidez

Categoria de risco B. A anfotericina B atravessa a barreira placentária. Estudos de reprodução em animais não evidenciaram danos para o feto atribuídos à infusão endovenosa de anfotericina B. Observam-se bons resultados na utilização de anfotericina B em gestantes portadoras de infecções fúngicas sistêmicas, não sendo observados efeitos indesejáveis sobre os fetos; entretanto, o número de casos relatados é pequeno. Baseado nos estudos de reprodução em animais e pelo fato de não terem sido conduzidos estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas, este medicamento deverá ser empregado durante a gravidez com cuidado e somente se os prováveis benefícios a serem obtidos com a medicação prevalecerem sobre os potenciais riscos envolvidos ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se anfotericina B é excretado no leite humano. Da mesma forma, os dados são conflitantes com relação à extensão da absorção por via oral, se ela existe. Devido ao fato de que muitas drogas são excretadas no leite humano e considerando-se a toxicidade potencial da anfotericina B, é prudente aconselhara as mães a suspenderem a lactação.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso idosos

Não há recomendações especiais para pacientes idosos.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do uso em pacientes pediátricos não foram estabelecidas por estudos adequados e bem controlados. Infecções fúngicas sistêmicas têm sido tratadas em pacientes pediátricos sem relato de efeitos adversos incomuns.

Embora alguns pacientes possam tolerar a dose total de anfotericina B sem dificuldades, a maioria apresenta algumas intolerâncias, particularmente durante o início da terapia. Sua intolerância poderá ser minimizada pela administração de aspirina, outros antipiréticos (por ex.: acetaminofeno), anti-histamínicos ou antieméticos. A meperidina (25 a 50 mg EV) tem sido utilizada em alguns pacientes para diminuir a duração dos calafrios e da febre após a terapia com anfotericina B.

A administração endovenosa de doses baixas de corticosteroides adrenais, imediatamente antes ou durante a infusão de anfotericina B, pode ajudar a diminuir as reações febris. A corticoterapia deverá ser mantida ao mínimo.

A adição de heparina (1.000 unidades por infusão), a mudança do local de aplicação, o uso de agulha pediátrica (scalp) e o esquema de dias alternados podem diminuir a incidências de tromboflebite. O extravasamento pode causar irritação química.

As reações adversas observadas são:

• Gerais: as reações de hipersensibilidade incluem anafilaxia, trombocitopenia, eritema, dores generalizadas e convulsões. Entre os efeitos tóxicos e irritantes estão febre (às vezes acompanhada de calafrios que ocorrem habitualmente 15 a 20 minutos após o início do tratamento); mal-estar, perda de peso e rubor;
• Dermatológicas: erupção cutânea particularmente a maculopapular, prurido. Raríssimos relatos da Síndrome de Stevens-Johnson;
• Gastrintestinais: anorexia, náusea, vômitos, diarreia, dispepsia e dor epigástrica espasmódica;
• Reações menos comuns: anormalidades nos testes da função hepática, icterícia, insuficiência hepática aguda, gastrenterite hemorrágica, melena;
• Hematológicas: anemia normocrômica e normocítica;
• Locais: dor no local da aplicação endovenosa, com ou sem flebite, ou tromboflebite. Reações menos comuns: agranulocitose, alterações da coagulação, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, leucocitose;
• Cardiovasculares: parada cardíaca, arritmias, incluindo fibrilação ventricular, insuficiência cardíaca, hipertensão, hipotensão, choque;
• Pulmonares: dispneia, broncoespasmo, edema pulmonar não cardíaco, pneumonite hipersensitiva;
• Musculoesquelético: dor generalizada, incluindo dores musculares e articulares;
• Neurológica: enxaqueca;
• Reações menos comuns: convulsões, perda da audição, zumbido, vertigem transitória, visão turva ou diplopia, neuropatia periférica, encefalopatia, outros sintomas neurológicos;
• Renais: diminuição e anormalidades da função renal, incluindo: azotemia, aumento da creatinina sérica, hipocalemia, hipostenúria, acidose tubular renal e nefrocalcinose, geralmente reversíveis com a interrupção da terapia;
• Reações menos comuns: hipomagnesemia, hipercalemia, insuficiência renal aguda, anúria, oligúria. Entretanto danos de caráter permanente ocorrem com frequência, especialmente nos pacientes recebendo grandes quantidades cumulativas (acima de 5 g) de anfotericina B. Terapia concomitante com diuréticos pode representar fator de pré-disposição ao comprometimento renal, ao passo que a repleção ou a suplememtação de sódio podem reduzir a ocorrência de nefrotoxicidade;
• Alérgicas: reações anafilactoides ou outras reações alérgicas.

Cada frasco-ampola contém:

Anfotericina B: 50 mg.

Excipientes: desoxicolato de sódio, hidróxido de sódio e ácido cítrico.

Apresentação do Unianf

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Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Pó para solução injetável 50 mg

Embalagem contendo 25 frascos-ampola.

Uso endovenoso.

Uso adulto e pediátrico.

A superdose do Unianf pode provocar problemas renais e eletrolíticos, podendo resultar em parada cardiorrespiratória. Se houver suspeita de superdose, descontinuar a terapia e monitoriza o estado clínico do paciente (funções cardiorrespiratória, renal e hepática, condição hematológica, eletrólitos séricos) e administrar terapia de suporte conforme necessário. A anfotericina B não é hemodialisável. Antes da reinstituição da terapia, o estado do paciente deve estar estabilizado (incluindo-se correção das deficiências eletrolíticas, etc.). Para evitar a superdose, não exceder a dose diária de 1,5 mg/kg.

A anfotericina B pode apresentar interações quando utilizada concomitantemente com:

• Fármacos depressores da medula óssea;
• Radioterapia;
• Fármacos eliminadores de potássio;
• Medicações nefrotóxicas: cisplatina, pentamidina, aminoglicosídeos e ciclosporina – podem potencializar a toxicidade renal e, portanto o uso concomitante com anfotericina B deve ser feito com grande cautela;
• Corticosteroides e A.C.T.H. (corticotrofina) – podem potencializar a hipocalemia induzida pela anfotericina B;
• Agentes cujos efeitos ou toxicidades possam ser aumentados pela hipocalemia glicosídeos digitálicos, relaxantes da musculatura esquelética e agentes antiarrítmicos;
• Flucitosina – o uso concomitante pode aumentar a toxicidade da flucitosina, possivelmente pelo aumento da sua captação celular e/ou prejudicando sua excreção renal;
• Tranfusão de leucócitos – embora não observada em todos os estudos, reações pulmonares agudas foram observadas em pacientes que receberam anfotericina B durante ou logo após transfusões de leucócitos; portanto, recomenda-se distanciar estas infusões o maior tempo possível e monitorizar as funções pulmonares.

Resultados de Eficácia

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Infecções Fúngicas

Duzentos e oitenta e dois pacientes refratários ou intolerantes à Anfotericina B convencional, ou para os quais esta mostrou-se nefrotóxica, portadores de aspergiloses (n=111), candidíases (n=87), zigomicoses (n=25), criptococoses (n=16), fusarioses (n=11) e outras infecções fúngicas, foram tratados com Anfotericina B em três estudos abertos. Os resultados destes estudos demonstraram a efetividade de Anfotericina B no tratamento de infecções fúngicas invasivas.

Efeitos sobre a função renal

Pacientes com aspergilose que iniciaram o tratamento com Anfotericina B com níveis de creatinina sérica acima de 2,5 mg/dL apresentaram declínio do nível deste parâmetro durante o tratamento (Figura 1). Em um estudo retrospectivo de controle os níveis de creatinina sérica de pacientes tratados com Anfotericina B apresentaram-se mais baixos quando comparados com os níveis dos pacientes tratados com Anfotericina B convencional (Figura 1).

Figura 1: Alterações do nível médio de creatinina sérica ao longo do tempo Pacientes com aspergilose e creatinina sérica > 2,5 mg/dL na condição basal

[ ] = Número de pacientes em cada ponto de tempo.

Nota: As curvas não representam a evolução clínica de um paciente, mas sim a evolução clínica de uma coorte de pacientes em um estudo aberto.

Figura 2: Alterações do nível médio de creatinina sérica ao longo do tempo Pacientes com infecções fúngicas e creatinina sérica > 2,5 mg/dL na condição basal

[ ] = Número de pacientes em cada ponto de tempo.

Nota: As curvas não representam a evolução clínica de um paciente, mas sim a evolução clínica de uma coorte de pacientes em um estudo aberto.

Em um estudo randomizado de Anfotericina B para o tratamento de candidíase invasiva em pacientes com função renal normal ao início do estudo, a incidência de nefrotoxicidade foi significativamente menor no grupo tratado com Anfotericina B na dose de 5 mg/kg/dia do que no grupo tratado com Anfotericina B convencional na dose de 0,7 mg/kg/dia.

Apesar de geralmente observar-se menor nefrotoxicidade de Anfotericina B na dose de 5 mg/kg/dia quando comparado com terapia com Anfotericina B convencional na dose de 0,6-1,0 mg/kg/dia, é possível, ainda assim, verificar-se toxicidade renal dose-limitante com Anfotericina B. A toxicidade renal de doses superiores a 5 mg/kg/dia de Anfotericina B não foi formalmente estudada.

Características Farmacológicas

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Grupo Farmacoterapêutico: Antimicóticos para Uso Sistêmico.
Código ATC: J02AA01.

Anfotericina B é uma suspensão estéril, apirogênica, para infusão intravenosa.

Anfotericina B consiste de Anfotericina B complexada com dois fosfolipídios em razão molar de fármaco-lipídio de 1:1. Os dois fosfolipídios, L-α-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) e L-α-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), estão presentes em razão molar de 7:3. Anfotericina B é uma suspensão amarela e opaca, com pH entre 5 e 7.

Nota: A encapsulação lipossomal ou a incorporação em um complexo lipídico pode afetar substancialmente as propriedades funcionais do fármaco, em comparação às propriedades do fármaco não encapsulado ou não complexado a lipídios. Adicionalmente, diferentes produtos lipossomais ou complexos lipídicos diferentes, com um mesmo princípio ativo, podem diferir na composição química e na forma física do componente lipídico. Tais diferenças podem afetar as propriedades funcionais dos medicamentos.

A Anfotericina B, um polieno, é um antibiótico antifúngico produzido por uma cepa de Streptomyces nodosus. É quimicamente designado como:

[1R-(1R*,3S*,5R*,6R*,9R*,11R*,15S*,16R*,17R*,18S*,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R*,35S*, 36R*,37S*)]-33-[(3-Amino-3,6-dideoxi-b-D-manopirasonil)oxi]-1,3,5,6,9,11,17,37-octahidroxi-15,16,18-trimetil-13-oxo-14,39- dioxabiciclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaeno-36-ácido carboxílico.

Apresenta peso molecular de 924,09 e fórmula molecular C₄₇H₇₃NO₁₇. Sua fórmula estrutural é:

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Anfotericina B age através ligação aos esteroides da membrana celular de fungos suscetíveis, resultando em uma alteração da permeabilidade da membrana. As membranas celulares dos mamíferos também contêm esteroides, acreditando-se que os danos às células humanas ocorrem por intermédio do mesmo mecanismo de ação.

Atividade in vitro e in vivo

Anfotericina B mostrou atividade in vitro contra Aspergillus sp. (n=3) e Candida sp. (n=10), com CIMs geralmente < 1 µg/mL. Dependendo das espécies e cepas de Aspergillus e Candida testadas, diferenças significativas in vitro na suscetibilidade à Anfotericina B (CIMs variando de 0,1 a > 10 µg/ml) foram relatadas. Entretanto, não foram estabelecidas técnicas padronizadas para testes de suscetibilidade de agentes antifúngicos, e os resultados dos estudos de suscetibilidade necessariamente não se correlacionam com os resultados clínicos.

Anfotericina B é ativo em modelos animais contra Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondi, C. stellatoideae e C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp., Histoplasma sp. e Blastomyces sp., nos quais os objetivos foram a eliminação dos microrganismos do(s) órgão(s) alvo(s) e/ou o aumento da sobrevida dos animais infectados.

Propriedades Farmacocinéticas

O ensaio usado para dosar a Anfotericina B no sangue após a administração de Anfotericina B não distingue a Anfotericina B complexada com fosfolipídios, de Anfotericina B, da Anfotericina B não complexada.

A farmacocinética da Anfotericina B após a administração de Anfotericina B é não linear. O volume de distribuição e a depuração do sangue aumentam com o aumento da dose de Anfotericina B, resultando em aumentos não proporcionais das concentrações sanguíneas de Anfotericina B na faixa de doses de 0,6 - 5,0 mg/kg/dia.

Os parâmetros farmacocinéticos da Anfotericina B no sangue total após a administração de Anfotericina B e desoxicolato de Anfotericina B são:

Parâmetros farmacocinéticos da Anfotericina B no sangue total em pacientes aos quais se administraram doses múltiplas de Anfotericina B ou desoxicolato de Anfotericina B
Parâmetro farmacocinético	Anfotericina B 5,0 mg/kg/dia por 5-7 dias Média ± SD	Anfotericina B 0,6 mg/kg/dia por 42 dias 1 Média ± SD
Concentração máxima (μg/ml)	1,7 ± 0,8 (n=10) 2	1,1 ± 0,2 (n=5)
Concentração ao final do intervalo entre as doses (μg/ml)	0,6 ± 0,3 (n=10) 2	0,4 ± 0,2 (n=5)
Área sob a curva concentração sanguínea/tempo (AUC0-24h ) (µg*h/mL)	14 ± 7 (n=14) 2,3	17,1 ± 5 (n=5)
Depuração (mL/h*kg)	436 ± 188,5 (n=14) 2,3	38 ± 15 (n=5)
Volume de distribuição aparente (Vdárea ) (L/kg)	131 ± 57,7 (n=8) 3	5 ± 2,8 (n=5)
Meia-vida de eliminação terminal (h)	173,4 ± 78 (n=8) 3	91,1 ± 40,9 (n=5)
Quantidade excretada na urina nas 24 horas após a última dose (% da dose) 4	0,9 ± 0,4 (n=8) 3	9,6 ± 2,5 (n=8)

¹ Dados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. Velocidade de infusão de 0,25 mg/kg/h.
² Dados de estudos em pacientes com câncer citologicamente comprovado sendo tratados com quimioterapia ou pacientes neutropênicos com infecção fúngica presumida ou comprovada. Velocidade de infusão de 2,5 mg/kg/h.
³ Dados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. Velocidade de infusão de 4 mg/kg/h.
⁴ Percentagem da dose excretada em 24 horas após a última dose.

O grande volume de distribuição e a alta depuração sanguínea da Anfotericina B após administração de Anfotericina B provavelmente refletem captação pelos tecidos. A longa meia-vida de eliminação final provavelmente reflete uma lenta redistribuição dos tecidos. Embora a Anfotericina B seja excretada lentamente, existe uma pequena acumulação no sangue após administração de múltiplas doses. A AUC da Anfotericina B aumentou aproximadamente 34% a partir do dia 1 após a administração de Anfotericina B, na dose de 5 mg/kg/dia durante 7 dias. Os efeitos do gênero ou da raça sobre a farmacocinética de Anfotericina B não foram estudados.

As concentrações tissulares de Anfotericina B (descritas na tabela abaixo) foram obtidas da autópsia de um paciente submetido a transplante cardíaco que recebeu três doses de Anfotericina B de 5,3 mg/kg/dia:

Concentrações Tissulares
Órgão	Concentração Tissular de Anfotericina B (µg/g)
Baço	290
Pulmão	222
Fígado	196
Nódulos Linfáticos	7,6
Rim	6,9
Coração	5
Cérebro	1,6

Este padrão de distribuição é consistente com o observado em estudos pré-clínicos em cães, nos quais as maiores concentrações de Anfotericina B, após administração de Anfotericina B, foram observadas no fígado, baço e pulmão; entretanto, a relação entre as concentrações tissulares de Anfotericina B, quando administrada como Anfotericina B, e sua atividade biológica é desconhecida.

Populações Especiais

Insuficiência Hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre a disponibilidade de Anfotericina B não é conhecido, porém observa-se em estudo que mesmo quando há comprometimento hepático por infecção fúngica invasiva, as enzimas hepáticas se mantiveram inalteradas na vigência do tratamento e a concentração hepática de Anfotericina B permaneceu alta.

Pacientes com insuficiência hepática devido à infecção, doença do enxerto contra o hospedeiro, outras doenças hepáticas ou administração concomitante de fármacos hepatotóxicos foram tratados com sucesso com Anfotericina B.

Insuficiência Renal

Estudos demonstram a segurança de Anfotericina B em pacientes com insuficiência renal, e mesmo em pacientes com tendência à disfunção renal. A dose ideal não foi estabelecida, mesmo assim, os estudos relatam que não existe dose limite para a nefrotoxicidade, mesmo sendo essa dose maior que 5 mg/kg/dia. Conclui-se ainda que os níveis séricos de creatinina devem ser monitorados durante o tratamento.

Sendo Anfotericina B uma droga potencialmente nefrotóxica, deve ser realizado um monitoramento da função renal antes de iniciar o tratamento em pacientes com doença renal pré-existente ou que já tiveram insuficiência renal e, regularmente, durante a terapia.

Anfotericina B pode ser administrado em pacientes durante a diálise renal ou hemofiltração. Os níveis séricos de potássio e magnésio séricos devem ser monitorados regularmente.

Hemodiálise ou diálise peritoneal não aumentam visivelmente a taxa de eliminação da Anfotericina B.

Pacientes Idosos

A farmacocinética e a farmacodinâmica em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) não foram estudadas, entretanto infecções fúngicas sistêmicas têm sido tratadas em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) em doses comparáveis à dose recomendada para o peso corporal.

Pacientes Pediátricos

Estudos em pacientes pediátricos indicam que a eficácia do tratamento foi mantida tanto nas doses mínimas como nas doses máximas. Além disso, a toxicidade foi diminuída nas doses menores. Anfotericina B foi estudado em neonatos e foi constatado que o medicamento é seguro e eficaz no tratamento nesta faixa etária com candidíase invasiva na dosagem de 2,5 mg/kg/dia à 5 mg/kg/dia. Os resultados deste estudo indicaram que não há diferença na disposição de Anfotericina B em neonatos e grupos de outras idades.

Manter o produto em sua embalagem original e conservar sob refrigeração (temperatura entre 2º e 8ºC) e proteger da luz.

Após a reconstituição, as soluções concentradas (5 mg/mL) em água para injetáveis, mantém sua potência durante 24 horas em temperatura ambiente e protegidas da luz, ou por uma semana em refrigerador. As soluções diluídas para infusão endovenosa (0,1 mg/mL ou menos) em glicose a 5% injetável devem ser utilizadas imediatamente após ser efetuada a diluição.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação vide cartucho.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS – 1.0497.0223

Farm. Resp.:
Florentino Jesus Krencas
CRF-SP nº 49136

União Química Farmacêutica Nacional S/A
Rua Cel. Luiz Tenório de Brito, 90 - Embu-Guaçu – SP
CEP: 06900-000
CNPJ 60.665.981/0001-18
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Fabricado na unidade fabril:
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CEP: 06900-000
CNPJ: 60.665.981/0001-18
Indústria Brasileira

SAC:
0800 11 1559

Número do lote, data da fabricação e data da validade: vide cartucho.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.