Bula do Vertizine D

Vertizine D é indicado para o tratamento de:

• Distúrbios de equilíbrio de origem vestibular: vertigens (tonturas), doença de Ménière (doença caracterizada por tontura, perda de audição e zumbidos) e outras disfunções do labirinto (cujo principal sintoma é a tontura).
• Para a prevenção e o tratamento de doenças cerebrovasculares crônicas (doenças relacionadas com a circulação do sangue no cérebro), atuando em sintomas como alterações de memória, confusão mental, distúrbios do sono, déficit de atenção. Aterosclerose cerebral (estreitamento das artérias do cérebro), sequelas funcionais pós-traumas cranioencefálicas (no cérebro).
• Para a prevenção e o tratamento de doenças vasculares periféricas (doença dos vasos sanguíneos), claudicação intermitente (sensação de cãibra nas pernas durante os exercícios), síndrome de Raynaud (alteração do fluxo sanguíneo nas extremidades do corpo humano em situações de temperatura baixa ou estresse), tromboangeíte obliterante (doença vascular inflamatória oclusiva), alterações da circulação sanguínea nas extremidades do corpo associadas ao diabetes mellitus (angiopatia diabética).

Vertizine D é uma associação de duas substâncias ativas:

• O dicloridrato de flunarizina e o mesilato de dihidroergocristina. O dicloridrato de flunarizina controla a entrada de cálcio nas células, evitando apenas a sua entrada excessiva, que resulta em danos às células. Desta forma, impede a contração dos vasos em situações em que o fluxo de sangue está comprometido, como nas alterações dos vasos cerebrais (do cérebro) ou periféricos.

Também apresenta atividade antivertiginosa (ação contra tontura) por diminuir a entrada excessiva de cálcio nas células sensoriais do sistema vestibular (um dos responsáveis pelo equilíbrio). O mesilato de di-hidroergocristina age facilitando a circulação de sangue no cérebro e melhorando as funções relacionadas a ele, como memória e concentração.

O tempo de início de ação terapêutica é variável, de acordo com características individuais, e depende do tipo e grau de gravidade da doença.

Vertizine D é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade (alergia) a quaisquer componentes de sua fórmula ou à cinarizina (um bloqueador de canal de cálcio estruturalmente semelhante à flunarizina) ou a qualquer alcaloide do ergot.

Esse medicamento não deve ser utilizado na fase aguda de um acidente vascular cerebral (derrame cerebral), portadores de cardiopatias descompensadas (doenças do coração), doenças infecciosas graves e em pacientes com histórico de depressão ou com sintomas extrapiramidais preexistentes como parkinsonismo (tremor, rigidez muscular e lentificação).

Vertizine D é contraindicado nos casos de psicoses agudas ou crônicas, independentemente da etiologia.

Este medicamento pode ser utilizado na dose de um comprimido ao dia, podendo ser modificada a critério do médico.

A duração do tratamento também fica a critério do médico e, dependendo da indicação, pode variar de 2 semanas a vários meses.

Pacientes com insuficiência hepática (função prejudicada do fígado) podem necessitar de ajuste da dose, já que a metabolização da medicação é hepática.

Pacientes com insuficiência renal não requerem ajuste de doses.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso esqueça de tomar uma dose, espere o horário da próxima dose. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Como Vertizine D é extensivamente metabolizado pelo fígado, um ajuste de dose será necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos estão mais predispostos a desenvolver efeitos colaterais extrapiramidais (como tremor, rigidez muscular e lentificação) em tratamentos prolongados com Vertizine D.

Como Vertizine D pode causar sonolência, especialmente no início do tratamento, o seu uso concomitante com álcool ou depressores do sistema nervoso central (como medicamentos sedativos) deve ser evitado. Desta forma, os pacientes devem ser alertados quanto à condução de veículos, ao manuseio de máquinas perigosas e outros equipamentos que requeiram atenção.

Não são necessários ajustes de doses em insuficiência renal (função prejudicada dos rins), pois pequenas quantidades são excretadas na urina.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há estudos clínicos publicados que abordem o potencial de más-formações fetais da flunarizina e, portanto, seu uso durante a gravidez deve ser evitado. A excreção do medicamento no leite materno é desconhecida e, portanto, seu uso durante a amamentação é desaconselhado.

Durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Reações Adversas observadas com a flunarizina

• Reações comuns (ocorrem entre 1 e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sonolência e tontura.
• Reações incomuns (ocorrem em menos de 1% dos pacientes): cefaleia (dor de cabeça), insônia, depressão, náusea, epigastralgia (dor no estômago) e boca seca.
• A literatura cita ainda as seguintes reações adversas, sem frequência conhecida: irritabilidade, astenia (cansaço), dificuldade de concentração, visão turva, diplopia (visão dupla), ganho de peso, erupções cutâneas (alterações na pele), hiperplasia gengival (aumento do volume da gengiva) e sensação de “cabeça leve”.

Também podem ocorrer efeitos extrapiramidais que incluem parkinsonismo, acatisia (inquietação), discinesia orofacial (movimentos involuntários da boca e face), torcicolo e tremor facial. Estas reações são mais comuns nos indivíduos acima de 65 anos, com tremor essencial ou história de tremor essencial na família, com doença de Parkinson, e durante tratamentos prolongados. Os sintomas melhoram com a interrupção do tratamento em um intervalo de tempo variável de 2 semanas a 6 meses. Em casos raros pode ocorrer depressão com ideação suicida em pacientes predispostos, assim como pesadelos e alucinações.

A flunarizina pode causar porfiria (grupo de distúrbios raros que se manifestam como problemas na pele e/ou no sistema nervoso central) segundo dados obtidos com animais.

As concentrações séricas totais de cálcio não são afetadas pela ação de bloqueadores de canais de cálcio.

Reações Adversas observadas com a di-hidroergocristina

• Reações comuns (ocorrem entre 1 e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náuseas e epigastralgia (dor no estômago).
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): prurido (coceira), dor de cabeça, sonolência, vermelhidão da pele, congestão nasal e diarreia.
• Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): boca seca, tontura, vômitos, hipotensão (pressão baixa), taquicardia (aumento dos batimentos do coração), parestesia (formigamentos), constipação (prisão de ventre), alterações de deglutição (engolir) e sudorese.
• Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam esse medicamento): astenia (cansaço) e ondas de calor.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido 3 mg + 10 mg

Embalagens com 14 ou 20 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de Vertizine D contém:

Mesilato de di-hidroergocristina	3,0 mg
Dicloridrato de flunarizina (equivalente a 10,0 mg de flunarizina)	11,8 mg

Excipientes: amido, estearato de magnésio, celulose microcristalina, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado e manitol.

Entre imediatamente em contato com o seu médico, ou procure um pronto-socorro informando a quantidade ingerida, horário da ingestão e os sintomas.

Poucos casos de superdosagem aguda de flunarizina (ingestão de mais de 600 mg em uma só tomada) foram relatados e os sintomas observados foram:

• Sedação, agitação e taquicardia (aumento dos batimentos do coração). O paciente com suspeita de superdosagem deve ser hospitalizado e monitorado. O tratamento da superdosagem consiste em medidas de suporte, lavagem gástrica e administração de carvão ativado. A indução do vômito não é recomendada.

Até o momento não foram relatados casos de superdosagem de di-hidroergocristina.

A dosagem de flunarizina e de di-hidroergocristina no sangue não é usual.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dicloridrato de Flunarizina

Gravidade Maior

• Amiodarona: a combinação com flunarizina pode levar a um aumento de uma ou de ambas as drogas, pode causar bradicardia (diminuição dos batimentos do coração) ou piorar bloqueios atrioventriculares (alteração na condução do estímulo elétrico do coração, prejudicando o seu funcionamento).
• Droperidol: a associação com flunarizina pode resultar em aumento do intervalo QT (alteração no exame de eletrocardiograma).

Gravidade Moderada

• Betabloqueadores: esta combinação pode causar hipotensão (pressão baixa), bradicardia (diminuição dos batimentos do coração) ou piorar a performance cardíaca, devido a efeitos aditivos que reduzem a contratilidade cardíaca (contração do coração) e a condução atrioventricular (condução do estímulo elétrico pelo coração).
• Anticonvulsivantes: a flunarizina aumenta a concentração da carbamazepina no sangue e facilita a intoxicação por este medicamento. A carbamazepina, assim como a fenitoína e o valproato, pode aumentar a metabolização (transformação) da flunarizina podendo ser necessário um aumento de dose.
• Indinavir e saquinavir: diminuem o metabolismo da flunarizina, aumentando sua concentração sérica (no sangue) e facilitando a ocorrência de intoxicação.

Gravidade Menor

• Anti-inflamatórios não hormonais: esta associação aumenta o risco de hemorragia (sangramento) gastrintestinal (no estômago e intestinos).

Gravidade não especificada

• Álcool e depressores do SNC: a flunarizina pode potencializar os efeitos do álcool e dos depressores do sistema nervoso central (por exemplo, sedativos e tranquilizantes), especialmente no início do tratamento.
• Rifampicina: diminui a concentração da flunarizina no sangue.
• Anticoagulantes orais: aumento do risco de hemorragia (sangramento) gastrintestinal.
• Fentanil: esta associação pode causar hipotensão (pressão baixa) grave.

Mesilato de Di-Hidroergocristina

A literatura cita ainda as seguintes interações, sem relevância clínica conhecida:

• Inibidores potentes do CYP3A4 (complexo responsável pela transformação de vários medicamentos) como: antiretrovirais (inibidores de protease e de transcriptase reversa, por exemplo: indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir, efavirenz, delavirdina), antibióticos macrolídeos (por exemplo: eritromicina, claritromicina), antifúngicos (por exemplo: cetoconazol, itraconazol) e fluoxetina, entre outros, podem elevar a concentração de di-hidroergocristina no sangue, aumentando o risco de intoxicação.
• Coadministração de triptanos e alcaloides do ergot pode resultar em prolongamento das reações vasoespásticas (contração dos vasos sanguíneos) e portanto, um mínimo de 24 horas devem separar a administração das duas classes de drogas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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O efeito terapêutico de Dicloridrato de Flunarizina + Mesilato de Di-Hidroergocristina administrado uma vez ao dia foi comparado ao efeito da cinarizina 75mg (administrada 3 vezes ao dia) em 44 pacientes com labirintopatias de diferentes etiologias, com manifestações de distúrbios de audição e/ou equilíbrio. O diagnóstico otoneurológico foi efetuado por meio de avaliação auditiva e vestibular, realizadas com audiometria tonal liminar, impedanciometria, discriminação vocal e vecto-eletronistagmografia. Esses pacientes foram randomizados para receber um dos tratamentos por um período de 6 semanas. Em relação à vertigem, entre o grupo que recebeu Dicloridrato de Flunarizina + Mesilato de Di-Hidroergocristina, 86,4% dos pacientes se tornaram “assintomáticos” ou apresentaram melhora dos sintomas, enquanto entre os pacientes que receberam a cinarizina esta porcentagem foi de 59,1% (13,6% assintomáticos e 45,5% com melhora dos sintomas). A associação flunarizina e di-hidroergocristina proporcionou melhores resultados que a cinarizina quanto ao efeito terapêutico antivertiginoso e, em menor grau, em relação às hipoacusias e zumbidos. Em relação aos eventos adversos, os mesmos eventos ocorreram 12 vezes no grupo da associação e 24 vezes no grupo que recebeu a cinarizina, indicando uma superioridade da associação também em relação à tolerabilidade.

Em um estudo multicêntrico duplo-cego, 117 pacientes com vertigem de origem vestibular receberam flunarizina 10mg/dia ou betaistina 24mg/dia por 2 meses. Os resultados revelaram que ao final de 1 e 2 meses de tratamento mais pacientes tratados com a flunarizina estavam livres de crises de vertigem quando comparados aos pacientes tratados com a betaistina, sendo a diferença estatisticamente significativa. Entre os pacientes que não apresentaram remissão, mais pacientes que receberam a flunarizina melhoraram ao final do estudo (78,3% VS 39,3%, p<0,01). Todos os sintomas associados responderam melhor à flunarizina, sendo que a remissão dos sintomas neurovegetativos, ansiedade e cefaleia foi estatisticamente maior no grupo da flunarizina que no grupo da betaistina ao final do estudo. O nistagmo espontâneo desapareceu significativamente em um maior número de pacientes no grupo da flunarizina (76,2%) em comparação ao grupo da betaistina (28,6%). A normalização ou melhora clara nos testes calóricos ocorreu em 46,15% dos pacientes que receberam a flunarizina e em 22,86% daqueles que receberam a betaistina. O abandono do tratamento devido a resultados insuficientes ou eventos adversos foi de 15,8% dos pacientes no grupo da betaistina e 3,3% no grupo da flunarizina.

A flunarizina na dosagem de 10mg/dia foi avaliada em um estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo de três meses de duração com 80 pacientes com desordens cerebrovasculares crônicas. Foi demonstrada a superioridade da flunarizina em relação ao placebo na melhora de sintomas neurológicos, déficit de memória, déficit de atenção, e de sintomas comportamentais.

Em quatro estudos duplo-cegos, controlados por placebo, com pacientes com insuficiência venosa, a flunarizina foi significativamente superior ao placebo na melhora da sintomatologia, reduzindo a circunferência de pernas e tornozelos edemaciados e aumentando a velocidade de cicatrização de úlceras venosas. Nestes estudos o efeito da flunarizina foi progressivo, estando claramente presente após um mês de tratamento para sintomas como “peso” nas pernas e câimbras noturnas.

Os efeitos da di-hidroergocristina foram avaliados em um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, controlado por placebo, realizado com 240 pacientes com doença cerebrovascular crônica ou síndrome cerebral orgânica. Os pacientes receberam placebo ou 6 mg ao dia de di-hidroergocristina durante 12 meses. Os resultados demonstraram uma redução do score total da SCAG e uma melhora significativa dos itens confusão, alerta e memória após tratamento com a di-hidroergocristina em comparação com placebo. Os dados também demonstraram que a di-hidroergocristina manteve sua atividade ao longo dos 12 meses de tratamento. Estes resultados sugerem que o tratamento com a DHEC deve ser mantido pelo maior tempo possível, segundo os autores.

Referências Bibliográficas:

Ganança MM, Mangabeira-Albernaz PL, Caovilla HH et al. Tratamento sintomático da vertigem com flunarizina e diidroergocristina. Acta AWHO. 1986 5(4):174-177.
Elbaz P. Flunarizine and betahistine. Two different therapeutic approaches in vertigo compared in a double-blind study. Acta Otolaryngol (Stockh) 1988; Suppl. 460: 143-148.
Agnoli A, Manna V, Martucci N, et al. Randomized double-blind study of flunarizine versus placebo in patients with chronic cerebrovascular disorders. Int J Clin Pharmacol Res. 1988;8(3):189-97.
Roeckaerts, F. and Vanden Bussche, G. Double-blind placebo-controlled studies with flunarizine in venous insufficiency. Angiology 1980 (31):833-845.
Agliati G, Lazzaroni M, Mariani G, et al. One-year dihydroergocristine treatment of impaired alertness and memory in elderly patients. Placebo-controlled multicenter study. Arzneimittelforschung. 1992 Nov;42(11A):1414-6.

Características Farmacológicas

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Dicloridrato de Flunarizina + Mesilato de Di-Hidroergocristina é uma associação de duas substâncias: o dicloridrato de flunarizina e o mesilato de dihidroergocristina.

Dicloridrato de flunarizina

O dicloridrato de flunarizina, derivado difluorado da piperazina, é um antagonista dos canais de cálcio com propriedades seletivas. Não tem efeito na homeostase do cálcio em situações normais; age apenas no bloqueio do influxo de cálcio em quantidades excessivas e deletérias para a célula. Esta sobrecarga ocorre quando as membranas das células da musculatura lisa da parede vascular despolarizam espontaneamente, ou quando substâncias endógenas vasoconstritoras são liberadas, produzindo um aumento do influxo de cálcio transmembrana e, consequentemente, vasoconstrição. Em ambas as circunstâncias, o influxo excessivo de cálcio intracelular é inibido pelo dicloridrato de flunarizina, levando a inibição da vasoconstrição. Na presença de distúrbios circulatórios com comprometimento da parede vascular (aterosclerose), substâncias vasoconstritoras tornam-se nocivas, uma vez que comprometem ainda mais o fluxo sanguíneo local e, consequentemente, a perfusão tecidual. Desta forma, o dicloridrato de flunarizina interfere favoravelmente nos sintomas relacionados aos distúrbios vasculares nos territórios cerebral e periférico proporcionando um maior fluxo sanguíneo e uma melhor perfusão tecidual. Além disso, pelos mesmos mecanismos, protege os neurônios da hipóxia e as hemáceas da rigidez de membrana secundária ao excesso de íons cálcio. O dicloridrato de flunarizina revelou ainda apresentar atividade antivertiginosa, devido à propriedade depressora vestibular, aparentemente relacionada à redução do fluxo de íons cálcio para o interior da célula neurossensorial vestibular.

Farmacocinética

O dicloridrato de flunarizina é absorvido pelo trato gastrintestinal. Após dose oral, atinge pico de concentração em 2 a 4 horas. A sua ligação a proteínas plasmáticas é superior a 90%. É encontrado em altas concentrações no fígado, pulmões e pâncreas e em baixas concentrações no tecido cerebral. O volume de distribuição é de 43,2 l/kg e a meia-vida de distribuição é de 2,4 a 5,5 horas. É metabolizado pelo fígado, sendo submetido a intenso metabolismo de primeira passagem. Seu principal metabólito é a hidroflunarizina. A excreção renal é menor que 0,01% e a excreção pelo leite materno é desconhecida. A meia-vida de eliminação é de 18 a 23 dias.

Mesilato de di-hidroergocristina

O mesilato de di-hidroergocristina é um derivado semissintético dos alcaloides do ergot. Trata-se de um alcaloide di-hidrogenado derivado dos alcaloides naturais do esporão do centeio e se diferencia do ergot por possuir dois átomos de hidrogênio a mais, saturando uma das uniões do ácido lisérgico. Essa diferença na estrutura química apresenta uma notável importância clínica, já que foi demonstrado que a administração do produto di-hidroderivado leva a uma vasodilatação ativa e redução da pressão arterial, efeito esse que não foi notado com a administração dos alcaloides naturais. A di-hidroergocristina apresenta alta afinidade por receptores α-adrenérgicos (α1 e α2), dopaminérgicos (D1 e D2) e serotoninérgicos, agindo como antagonista dos receptores adrenérgicos e como agonista parcial e antagonista dos receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos, respectivamente. Em estudos experimentais, a atividade vasodilatadora central consiste na inibição do tônus vascular e estímulo do centro vasodilatador. A ação adrenosimpaticolítica periférica da di-hidroergocristina também se mostrou superior à dos alcaloides naturais. Seu efeito no sistema nervoso central depende da resistência cerebrovascular inicial e não parece relacionado com a ação de bloqueio dos receptores alfaadrenérgicos.

A di-hidroergocristina exerce um efeito inibitório na glicólise anaeróbica e no processo de oxidação aeróbico, interferindo tanto no sistema adenilciclásico, como no sistema fosfodiesterásico. O mesilato de di-hidroergocristina aumenta o fluxo sanguíneo cerebral e o consumo de oxigênio pelo cérebro. Por essa razão, os alcaloides di-hidrogenados são indicados no tratamento dos distúrbios de irrigação centrais ou periféricos, especialmente os de origem vasoespástica e em todos os estados patológicos originados por alteração da regulação vegetativa.

Farmacocinética

Após administração oral, a absorção do mesilato de di-hidroergocristina pelo trato gastrintestinal é rápida, mas incompleta. Em estudo com voluntários sadios a média do pico de concentração plasmática (C_max) foi de 0,28 µg/l ocorrendo em 0,46 horas (T_max). Para o seu principal metabólito, a 8-hidroxidihidroergocristina, os valores foram 5,63 µg/l e 1,04 horas, respectivamente. Os di-hidroergopeptídeos são submetidos a extenso metabolismo de primeira passagem no fígado e menos de 50% da dose absorvida chega a circulação sanguínea. A biodisponibilidade da di-hidroergocristina em termos de AUC (área sob a curva) foi de 15,7 µg/l.h quando determinada pela soma dos valores encontrados para a dihidroergocristina (0,48µg/l.h) e para a 8-hidroxidi-hidroergocristina (15,22µg/l.h). Em estudo realizado com voluntários sadios foi observado um grande volume de distribuição de 30772,99 L (+/- 5534,83). Isto é um sinal de distribuição uniforme da substância ativa em todos os tecidos, inclusive no cérebro. A meiavida de distribuição encontrada foi de 2.797 horas (+/- 1.237). A meia-vida de eliminação encontrada foi de 3,5 horas para a di-hidroergocristina e 3,9 horas para a 8-hidroxidi-hidroergocristina.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Comprimido branco, redondo, com superfície plana e vinco central.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0573.0088

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

Registrado por:
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Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar
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Indústria Brasileira

Fabricado e embalado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A
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Ou

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Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Cabo de Santo Agostinho - PE

Venda sob prescrição médica.