Bula do Volibris

Volibris^® é usado para tratar a pressão alta nos vasos sanguíneos que transportam o sangue do coração para os pulmões (hipertensão arterial pulmonar – HAP).

Volibris^® em combinação com tadalafila, para reduzir o risco de falha clínica (como morte, hospitalização por HAP, progressão da doença e resposta clínica insatisfatória) e para aumentar a resposta clínica satisfatória e habilidade dos pacientes aos exercícios físicos.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é a pressão alta nas artérias pulmonares, vasos sanguíneos que transportam o sangue do coração para os pulmões. Nas pessoas portadoras de HAP, essas artérias se tornam mais estreitas, e assim, o coração tem que fazer mais força para bombear o sangue através delas. Isso faz as pessoas se sentirem cansadas, ofegantes, com falta de ar e com tonturas.

Volibris^® faz com que as artérias pulmonares se dilatem (alarguem), facilitando a tarefa do coração em bombear o sangue através delas. Isso resulta em redução da pressão sanguínea nas artérias pulmonares e alívio dos sintomas.

Não use Volibris^® se você estiver grávida, planejando engravidar ou caso possa engravidar porque não está usando meios de controle da natalidade (método anticoncepcional) confiáveis. Se esse for o seu caso, informe ao seu médico imediatamente.

Volibris^® pode causar danos em fetos concebidos antes, durante ou logo depois do tratamento. Se existe a possibilidade de você engravidar, use um método de controle de natalidade (anticoncepcional) confiável durante o tratamento com Volibris^®. Converse com seu médico a respeito.

Não use Volibris^® se você tiver cicatrizes nos pulmões, de causa desconhecida (fibrose pulmonar idiopática). Se isso se aplica a você, converse com o seu médico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com fibrose pulmonar idiopática com ou sem hipertensão pulmonar secundária.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Sempre tome Volibris^® exatamente como recomendado pelo seu médico.

Volibris^® deve ser engolido inteiro, preferencialmente com água e todos os dias no mesmo horário. Volibris^® pode ser ingerido com ou sem alimentos. Em caso de dúvida, consulte seu médico.

Posologia do Volibris

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Volibris^® como agente único

A dose usual de Volibris^® é 5 mg uma vez ao dia. Seu médico poderá aumentar a dose para 10 mg uma vez ao dia.

Volibris^® em associação com tadalafila

Quando usado em associação com tadalafila, a dose de Volibris^® deve ser ajustada para 10 mg uma vez ao dia.

Uso de Volibris^® junto com ciclosporina A

Quando administrado junto com ciclosporina A, a dose de Volibris^® deve ser limitada a 5 mg uma vez ao dia.

Crianças e adolescentes

O uso do produto não é recomendado em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Idosos

Não é necessário alterar a dose de Volibris^® em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Insuficiência renal (mau funcionamento dos rins)

É pouco provável que seja necessário um ajuste da dose em pacientes com mau funcionamento dos rins (insuficiência renal).

Insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado)

A ambrisentana não foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado) grave ou com elevação clinicamente significativa das enzimas do fígado (aminotransferases hepáticas). Portanto, Volibris^® não é recomendado para estes pacientes.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você esqueça uma dose de Volibris^®, tome o comprimido assim que se lembrar e continue o tratamento como antes.

Não tome duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Se você apresenta alguma das condições abaixo relacionadas, avise ao seu médico antes de usar Volibris^®. Ele lhe dirá se este medicamento é adequado ou não para você.

• Anemia;
• Doença hepática (do fígado);
• Edema (inchaço);
• Insuficiência cardíaca;
• Doença veno-oclusiva pulmonar.

Volibris^® pode reduzir a contagem de espermatozoides. Se você é homem e estiver tomando Volibris^®, é possível que este medicamento reduza a sua contagem de espermatozoides. Converse com seu médico se você tiver alguma dúvida ou preocupação a respeito.

Antes de começar a tomar Volibris^® e em intervalos regulares durante o tratamento, seu médico pedirá exames de sangue para conferir:

• Se você apresenta anemia (número reduzido de células vermelhas no sangue);
• Se o seu fígado está funcionando adequadamente.

É importante que você faça exames de sangue regularmente durante o tratamento com Volibris^®.

Se você é mulher em idade fértil, seu médico pedirá um teste de gravidez antes de você começar a tomar Volibris^® e em intervalos regulares durante o tratamento com este medicamento.

Volibris^® não deve ser utilizado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não se sabe se Volibris^® afeta a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não dirija nem opere máquinas caso você não se sinta bem.

Este medicamento contém lactose.

Excipientes

Volibris^® comprimidos revestidos 5mg e 10mg contém o corante azo vermelho FD&C nº40/vermelho Allura (Allura red AC Alluminium lake (E129), podendo causar reações alérgicas.

Como todos os medicamentos, Volibris^® pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem esses efeitos.

Experiência dos estudos clínicos centrais

• Reações comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): inchaço (edema), especialmente nos tornozelos e pés; dores de cabeça (cefaleia); número reduzido de células vermelhas no sangue (anemia), que pode causar fadiga, fraqueza, falta de ar e sensação de mal-estar geral; nariz escorrendo (coriza) ou entupido, garganta avermelhada e inflamada, congestão ou dores nos seios nasais; intestino preso (constipação); dor de estômago; vermelhidão da pele (rubor); batimentos cardíacos acelerados ou irregulares (palpitações), aumento das enzimas do fígado (transaminases hepática).
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): erupção na pele; coceira; inchaço (geralmente no rosto, lábios, língua ou garganta), o que pode causar dificuldade para respirar ou engolir.

Experiência de estudos clínicos a longo prazo

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): número reduzido de células vermelhas no sangue (anemia), tontura, dores de cabeça (cefaleia), batimentos cardíacos acelerados ou irregulares (palpitações), rubor (incluindo ondas de calor), nariz entupido, sinusite, nasofaringite, dificuldade de respirar (dispneia), dor abdominal (incluindo superior e inferior), náusea, cansaço (fadiga), retenção de líquido, inchaço.
• Reações comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações alérgicas (incluindo reação ao medicamento), vômito, intestino preso (constipação), erupção na pele (erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea papular e erupção cutânea prurítica), perda ou diminuição da força física (astenia), visão turva.

Experiência de um estudo clínico com ambrisentana usada em associação com tadalafila

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Vômito.
• Reações comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Zumbido nos ouvidos.

Outros efeitos colaterais

A frequência dos seguintes efeitos colaterais não é conhecida:

• Número reduzido de células vermelhas no sangue (anemia) que pode precisar de transfusão, fraqueza do coração (insuficiência cardíaca associada com inchaço/edema), hipotensão (pressão baixa); agravamento da falta de ar pouco após a primeira dose de Volibris^®, náuseas, vômitos, tontura, lesões no fígado (hepática), inflamação no fígado desencadeada por anticorpos gerados pelo próprio organismo (hepatite autoimune), fraqueza, cansaço, visão turva ou outros distúrbios visuais.

Casos de inflamação no fígado desencadeada por anticorpos gerados pelo próprio organismo (hepatite autoimune), incluindo casos de exarcebação deste tipo de hepatite, e lesões no fígado (hepática) de causa incerta, foram relatados durante o período de tratamento com Volibris^®.

Se um ou mais dos efeitos colaterais listados nesta bula se agravarem ou se você observar algum efeito colateral que não tenha sido relacionado aqui, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido Revestido 5mg e 10mg

Volibris^® comprimidos revestidos, contendo 5 mg ou 10 mg de ambrisentana, é apresentado em caixas com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de Volibris^® 5 mg contém:

Ambrisentana	5 mg
Excipiente* qsp	1 comprimido

Cada comprimido de Volibris^® 10 mg contém:

Ambrisentana	10 mg
Excipiente* qsp	1 comprimido

*Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e opadry (álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio, macrogol, lecitina, vermelho FD&C nº40/ vermelho Allura).

Caso você acidentalmente tome uma superdose de Volibris^®, peça orientação ao seu médico. Não há antídoto específico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento – incluindo fitoterápicos (medicamentos à base de plantas) e medicamentos vendidos sem receita médica. Seu médico pode precisar ajustar a dose de Volibris^® caso você comece a usar ciclosporina A (um medicamento usado após transplantes ou para tratar psoríase). Informe ao seu médico caso você esteja tomando este medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Tratamento da hipertensão arterial pulmonar

Dois estudos de eficácia e segurança de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo, multicêntricos, de 12 semanas, em 393 pacientes com HAP foram concluídos. Os dois estudos tiveram desenhos idênticos, com exceção das doses de ambrisentana e da região geográfica dos centros de investigação. As doses selecionadas para o primeiro estudo corresponderam a 5 e 10 mg por dia (192 indivíduos), enquanto o segundo estudo avaliou 2,5 e 5 mg por dia (202 indivíduos). O endpoint primário do estudo foi a distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (TC6M). Além disso, tempo até o agravamento clínico, classe funcional da OMS, dispneia e Pesquisa de Saúde SF-36 foram avaliados para eficácia. ^1,2

Foi observado aumento na distância percorrida no TC6M quatro semanas após a introdução do tratamento com ambrisentana, com relação dose-resposta observada após 12 semanas de tratamento.1,2 Os resultados do AMB-321 demonstraram que 5 mg e 2,5 mg via oral (VO) 1x/d de ambrisentana melhoraram a distância percorrida no TC6M corrigida para placebo em 59,4 metros (p < 0,001) e 32,3 metros (p = 0,022), respectivamente.2 Do mesmo modo, os resultados do AMB-320 demonstraram que 10 mg e 5 mg VO 1x/d de ambrisentana melhoraram a distância percorrida no TC6M corrigida para placebo em 51,4 metros (p < 0,001) e 30,6 metros (p = 0,008), respectivamente. ¹

Uma melhora significativa na distância percorrida no TC6M foi observada para cada grupo de dosagem de ambrisentana em comparação a placebo1,2,3. Portanto, a análise pré-especificada dos endpoints secundários dos dois estudos individuais controlados com placebo, assim como a análise combinada desses estudos, focou o grupo de ambrisentana combinado. Os estudos individuais não tinham poder estatístico para examinar endpoints secundários. Uma vez que o maior tamanho da amostra da análise combinada de fase III possuía o maior poder para examinar os endpoints secundários, ela forneceu estimativas mais precisas dos efeitos terapêuticos da ambrisentana.

O tempo até o agravamento clínico, um indicador de progressão da doença, foi um endpoint secundário central nos dois estudos de fase III controlados com placebo. O teste de classificação logarítmica para a comparação do grupo combinado de ambrisentana versus placebo demonstrou retardo significativo no tempo até o agravamento clínico de HAP, observado em indivíduos recebendo ambrisentana (p < 0,001). Além disso, a razão de riscos correspondeu a 0,29 (IC 95%: 0,14 a 0,59), indicando redução de 71% na probabilidade de agravamento clínico durante o período de tratamento de 12 semanas para indivíduos recebendo ambrisentana em comparação a placebo. As conclusões da análise combinada foram sustentadas por tendências semelhantes nos estudos individuais.1,2,3 No AMB-320, foi observado aumento de duas vezes no número de indivíduos com um evento de agravamento clínico no grupo de placebo em comparação a cada um dos grupos de dosagem de ambrisentana. Contudo, a comparação por classificação logarítmica do grupo combinado de ambrisentana versus placebo não demonstrou diferença estatisticamente significativa no tempo até o agravamento clínico de HAP (p = 0,214).1 No AMB-321, foi observado aumento de quatro vezes no número de indivíduos com um evento de agravamento clínico no grupo de placebo em comparação a cada um dos grupos de dosagem de ambrisentana. O teste de classificação logarítmica demonstrou retardo significativo no tempo até o agravamento clínico de HAP na comparação do grupo combinado de ambrisentana versus placebo (p < 0,001).²

A análise primária da classe funcional da OMS utilizou uma variação de 7 pontos a partir da escala basal (+3, +2, +1, 0, -1, -2, -3). Alterações positivas (+1, +2 ou +3) indicavam deterioração na classe funcional da OMS, e alterações negativas (-1, -2 ou -3), melhora na classe funcional da OMS. Para a análise combinada, o grupo combinado de ambrisentana demonstrou melhora geral estatisticamente significativa na alteração a partir da classe funcional da OMS basal na Semana 12 em comparação ao placebo (p = 0,009). O efeito terapêutico positivo observado no grupo combinado de ambrisentana deveuse, primariamente, à redução de cinco vezes na porcentagem de indivíduos que apresentaram deterioração de pelo menos uma classe OMS em comparação a placebo.3 Tendências semelhantes foram observadas nas análises individuais do AMB-320 (p = 0,036)1 e do AMB-321 (p = 0,117)2 , mas não foram estatisticamente significativas de acordo com os procedimentos estatísticos pré-especificados.

Para a Pesquisa de Saúde SF-36, análise de medidas repetidas demonstrou que a melhora observada na escala de funcionamento físico no grupo combinado de ambrisentana foi significativamente maior que com placebo (p = 0,003). Foi observada melhora para cada um dos grupos de dosagem de ambrisentana em comparação ao placebo. Contudo, uma relação dose-resposta não foi aparente. Também foram observadas melhoras no grupo combinado de ambrisentana em comparação ao placebo no resumo do componente físico geral e para as escalas individuais de papel físico, vitalidade e saúde geral.³

A alteração ajustada para placebo a partir do valor basal no índice de dispneia de Borg (IDB) correspondeu a -0,85 (IC 95%: -1,30 a -0,39, p < 0,001) para o grupo combinado de ambrisentana. Melhoras clinicamente relevantes no IDB também foram observadas na Semana 12 para cada grupo de dosagem de ambrisentana em comparação a placebo. Essas melhoras pareceram ser maiores para o grupo de 10 mg em comparação aos grupos de 2,5 e 5 mg.3 Reduções clinicamente relevantes a partir do valor basal no IDB foram observadas no grupo combinado de ambrisentana em comparação a placebo no AMB-3201 e AMB-321.2 Essa melhora foi estatisticamente significativa no AMB-321 (p = -1,1; 0,019)². Devido ao procedimento pré-especificado de múltiplas comparações, essa melhora não foi considerada estatisticamente significativa no AMB-320, apesar de um pequeno valor de p (p = -0,6; 0,017).1 Pacientes inscritos nos estudos de fase III foram elegíveis para um estudo de extensão. O acompanhamento de longo prazo dos indivíduos tratados com ambrisentana nos estudos controlados com placebo de fase III e em sua extensão aberta (N = 383) mostra que 93% (95% CI:90,9 a 95,9) ainda estavam vivos após um ano (estimativa Kaplan-Meier) e, destes, 91% (287/314) dos que ainda estavam recebendo ambrisentana estavam recebendo esta em monoterapia. Após 2 anos, 85% (95% CI: 81,7 a 88,9) ainda estavam vivos (estimativa Kaplan-Meier) e 83% dos que continuavam recebendo ambrisentana estavam em monoterapia. Após 3 anos, 79% (95% CI: 75,2 a 83,4) ainda estavam vivos (estimativa Kaplan-Meier) e 79% dos que continuavam recebendo ambrisentana estavam recebendo monoterapia. As melhoras na linha de base no TC6M, classe funcional da OMS e IDB foram mantidas com o tratamento de longo prazo de até 3 anos na extensão dos estudos de Fase III.⁴

As melhoras na distância percorrida no TC6M, classe funcional da OMS e IDB foram geralmente mantidas por no mínimo 48 semanas com ambrisentana nos estudos de Fase III e, geralmente, por até três anos nos estudos de fase II.⁵

A eficácia da ambrisentana pareceu semelhante quando administrada isoladamente ou em combinação com sildenafila e/ou um prostanoide, embora o tamanho do estudo não permitisse comparações definitivas entre os subgrupos.⁶

Ambrisentana em Associação com Tadalafila para o Tratamento de HAP

O efeito da terapia de associação de primeira linha com ambrisentana e tadalafila foi demonstrado em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por ativo que comparou a associação de ambrisentana e tadalafila com a monoterapia de ambrisentana ou tadalafila em pacientes com HAP de classe funcional II-III da OMS. O estudo incluiu 610 pacientes; 605 pacientes receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo e 500 cumpriram os critérios para a análise primária de eficácia⁴. Os pacientes foram randomizados na razão de 2: 1: 1 para 10 mg de ambrisentana + 40 mg de tadalafila, 10 mg de ambrisentana ou 40 mg de tadalafila uma vez ao dia. A ambrisentana foi iniciada a 5 mg por 8 semanas e o tadalafila a 20 mg por 4 semanas, e depois cada um foi escalonado, se tolerados⁴.

O desfecho primário do estudo foi o tempo até o primeiro evento de falha clínica conforme conferido por um comitê independente. Além disso, a alteração no NT-pro-BNP, a porcentagem de pacientes com resposta clínica satisfatória, e a alteração da 6MWD basal foram avaliadas na Semana 24.

Os pacientes tinham HAP idiopática (53%), HAP hereditária (3%) ou HAP associada a doenças do tecido conjuntivo, doença cardíaca congênita, infecção por HIV, ou drogas ou toxinas (AHAP, 44%). O tempo mediano do diagnóstico até a primeira administração do medicamento do estudo foi de 22 dias. Aproximadamente 31% e 69% dos pacientes estavam na classe funcional II e III da OMS, respectivamente. A idade média dos pacientes foi 54,4 anos (32% tinham ≥ 65 anos de idade). A maioria dos pacientes era branca (90%) e do sexo feminino (78%); 46% eram norte-americanos.

Tempo até a falha clínica

O tempo até a falha clínica de HAP foi um desfecho composto, definido como o tempo até a primeira ocorrência de óbito (por todas as causas), hospitalização por agravamento da HAP, progressão da doença, ou resposta clínica a longo prazo insatisfatória. A hospitalização por agravamento da HAP foi definida como qualquer hospitalização por agravamento da HAP, transplante pulmonar ou cardiopulmonar, septostomia atrial, ou início da terapia parenteral com prostanoides. A progressão da doença foi definida como redução > 15% do valor basal na 6MWD combinada com os sintomas da classe funcional III ou IV da OMS (em 2 visitas consecutivas pós-basais separadas por ≥14 dias). Resposta clínica a longo prazo insatisfatória foi definida como qualquer redução na 6MWD abaixo do valor basal combinado com uma avaliação do estado da classe funcional III medida em visitas com 6 meses de intervalo.

Os pacientes tratados com ambrisentana + tadalafila apresentaram uma redução significativa no risco de falha clínica em comparação com os pacientes tratados com monoterapia agrupada de tadalafila ou ambrisentana (p = 0,0002), monoterapia de ambrisentana (p = 0,0004) ou monoterapia de tadalafila (p = 0,0045). A redução no risco de um evento de falha clínica foi de 50% (HR = 0,50, IC de 95%: 0,348, 0,724) na terapia de associação em comparação com a monoterapia agrupada. Os gráficos de Kaplan-Meier do tempo até a falha clínica da terapia de associação em comparação com a monoterapia agrupada e de cada monoterapia são apresentados na Figura 1; o resumo dos eventos de desfechos primários é apresentado na Tabela 1.

Figura 1. Tempo até a Falha Clínica, Terapia de Associação de Ambrisentana + Tadalafila em comparação à Monoterapia Agrupada, Monoterapia de Ambrisentana ou Tadalafila (conferido) no Estudo AMBITION.

Tempo desde a randomização até a primeira falha clínica com estimativas Kaplan-Meier das proporções de falhas; valores p apresentados são as comparações log-rank da terapia de associação de ambrisentana + tadalafila com a monoterapia agrupada e com a monoterapia individual estratificada por etiologia da PAH e classe funcional da OMS.

-	Ambrisentana + Tadalafila (N=253) n (%)	Monoterapia Agrupada (N=247) n (%)	Monoterapia de Ambrisentana (N=126) n (%)	Monoterapia de Tadalafila (N=121) n (%)
Componente como Primeiro Evento de Falha Clínica
Óbito (Todas as Causas)	9 (4%)	8 (3%)	2 (2%)	6 (5%)
Hospitalização por Agravamento de PAH	10 (4%)	30 (12%)	18 (14%)	12 (10%)
Progressão da Doença	10 (4%)	16 (6%)	12 (10%)	4 (3%)
Resposta Clínica a Longo Prazo Insatisfatória	17 (7%)	23 (9%)	11 (9%)	12 (10%)

Os resultados das análises do tempo até a falha clínica adjudicada e até o primeiro de cada componente de falha clínica são apresentados na Figura 2.

Figura 2. Análise de Eventos Adjudicados no Estudo AMBITION.

A eficácia do tratamento de primeira linha com ambrisentana + tadalafila até o tempo de falha clínica foi observada nos subgrupos (Figura 3).

Figura 3. Análise de Subgrupo do Estudo AMBITION.

Resposta Clínica

Resposta clínica satisfatória na Semana 24 foi um desfecho secundário composto, definido como a melhora de ≥10% na 6MWD em relação ao período basal, melhora ou manutenção dos sintomas de classe I ou II da OMS, e nenhum evento de agravamento clínico antes ou durante a visita da Semana 24. A porcentagem de pacientes que obtiveram resposta clínica satisfatória na Semana 24 no grupo de terapia de associação (39%) foi significativamente maior do que no grupo de monoterapia agrupada (29%, p = 0,0264, razão de probabilidade: 1,563, IC 95%: 1,054, 2,319), e significativamente maior do que no grupo de monoterapia de tadalafila (27%, p = 0,0321, razão de probabilidade: 1,723, IC de 95%: 1,047; 2,833). Não foi observada diferença significativa entre a terapia de associação e monoterapia de ambrisentana na resposta clínica satisfatória.

Capacidade de realizar exercícios

Resultados da 6MWD em 24 semanas para o estudo AMBITION são apresentados na Tabela 2 e na Figura 4.

Tabela 2. Alterações desde o Período Basal na Distância Percorrida em Caminhada de 6 Minutos na Semana 24 (metros) ^a no AMBITION.

-	Ambrisentana + Tadalafila (N=253)	Monoterapia Agrupada (N=247)	Monoterapia de Ambrisentana (N=126)	Monoterapia de Tadalafila (N=121)
Período Basal (mediana)	357.0	365.5	368.5	363.3
Alteração desde o Período Basal (mediana)	48.98	23.80	27.00	22.70
Diferença Mediana de Ambrisentana + Tadalafila (IC de 95%)	-	22.75 (12.00, 33.50)	24.75 (11.00, 38.50)	20.85 (8.00, 33.70)
Valor p	-	<0.0001	0.0005	0.0030

Valores ausentes na Semana 24 foram imputados usando as pontuações de Pior Classificação em pacientes com um evento de falha clínica ligado a óbito ou hospitalização, caso contrário foi usada a Última Observação Levada a Termo.

Figura 4. Alteração Mediana na Distância Percorrida em Caminhada de 6 Minutos (metros) no Estudo AMBITION.

Falta de benefícios e aumento de hospitalizações na fibrose pulmonar idiopática

Foi realizado um estudo com 492 pacientes com fibrose pulmonar idiopática [FPI] (ambrisentana N=329, placebo N=163), dos quais 11% tinham hipertensão pulmonar secundária (OMS classe III), mas foi encerrado precocemente quando se concluiu que o endpoint primário de eficácia não poderia ser alcançado.

Neste estudo, os pacientes foram randomizados com ambrisentana ou placebo na relação 2:1. Noventa eventos (27%) de progressão da FPI (incluindo hospitalizações por causas respiratórias) ou morte foram observados no grupo ambrisentana comparado a 28 eventos (17%) no grupo placebo. A avaliação dos componentes de endpoints primários indicou que houve taxas mais altas de hospitalizações por causas respiratórias, mortes e redução na função respiratória no grupo ambrisentana versus placebo. A ambrisentana é contraindicada para pacientes com FPI com ou sem hipertensão pulmonar secundária.⁷

Referências Bibliográficas:

1. Clinical study report AMB-320 (ARIES-1): Ambrisentan in PAH – A Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy study of ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension. 15 September 2006.
2. Clinical study report AMB-321 (ARIES-2): Ambrisentan in PAH – A Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy study of ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension. 15 September 2006.
3. Clinical study report for the combined analysis of AMB-320 and AMB-321 ambrisentan in PAH: Two phase 3, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter, efficacy studies of ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension. 19 October 2006.
4. AMB-320/321-E (ARIES-E): A long-term study of ambrisentan in pulmonary arterial hypertension subjects having completed AMB-320 or AMB321. 26 October 2010. [Amendment 1, 08 April 2011]
5. Initial clinical study report AMB-220-E: An open-label, long-term study of ambrisentan in pulmonary hypertension subjects having completed Myogen study AMB-220. 29 September 2006.
6. Initial clinical study report AMB-222: A Phase 2, open-label, multicenter study evaluating ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension who have previously discontinued endothelin receptor antagonist therapy due to serum aminotransferase abnormalities. 25 August 2006.
7. Abbreviated clinical study report ARTEMIS-IPF: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center, Parallel-Group, EventDriven Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ambrisentan in Subjects with Early Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). 21 November 2011.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Parâmetros hemodinâmicos invasivos foram avaliados em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) na avaliação basal e após 12 semanas (n = 29) em um estudo de fase II. O tratamento com ambrisentana resultou em aumento significativo do índice cardíaco médio (+0,3 L/min/m²; IC de 95%: 0,15 a 0,51; p < 0,001) e em diminuição da pressão média na artéria pulmonar (-5,2 mmHg; IC de 95%: -7,6 a -2,9; p < 0,001) e da resistência pulmonar vascular média (-2,8 mmHg/L/min; IC de 95%: -3,8 a -1,8; p < 0,001) no grupo combinado de ambrisentana. Em pacientes com HAP, foi demonstrado que reduções do peptídeo natriurético do tipo B (BNP) correspondiam a melhoras na hemodinâmica e na distância percorrida no TC6M A análise combinada dos resultados de dois estudos controlados com placebo de fase III demonstrou que as concentrações plasmáticas de BNP diminuíram em pacientes que receberam ambrisentana por 12 semanas. A concentração plasmática média geométrica de BNP aumentou 11% no grupo de placebo e diminuiu 29% nos grupos de 2,5 mg, 30% no grupo de 5 mg e 45% no de 10 mg (p < 0,001 para cada grupo de dosagem). Foi observada associação positiva entre a alteração de BNP e a melhora na classe OMS na Semana 12.

Mecanismo de ação

A ambrisentana é um antagonista do receptor de endotelina (ARE) seletivo do receptor de endotelina tipo A (ET_A), da classe do ácido propanoico e ativo por via oral. A endotelina desempenha papel significativo na fisiopatologia da HAP.

A ambrisentana bloqueia o subtipo de receptor ETA localizado, predominantemente, nas células musculares lisas vasculares e nos miócitos cardíacos. Isso previne a ativação mediada por endotelina de sistemas mensageiros secundários que resultam em vasoconstrição e proliferação de células musculares lisas.

Espera-se que a seletividade da ambrisentana para o receptor ETA em relação ao ETB mantenha a produção dos vasodilatadores óxido nítrico e prostaciclina mediada por este receptor.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A ambrisentana é absorvida rapidamente em humanos. As concentrações plasmáticas máximas (C_máx) da ambrisentana tipicamente ocorrem ao redor de 1,5 hora após a administração oral, tanto em jejum quanto após alimentação. A C_máx e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (ASC) aumentam de modo proporcional à dose ao longo da faixa de dosagem terapêutica. O estado de equilíbrio geralmente é atingido após quatro dias de administração repetida.

Estudo sobre o efeito dos alimentos envolvendo a administração da ambrisentana a voluntários sadios em jejum e com uma refeição rica em gorduras indicou que a C_máx diminuiu em 12%, enquanto a ASC permaneceu inalterada. Essa diminuição na concentração máxima não é clinicamente significativa. Portanto, a ambrisentana pode ser ingerida com ou sem alimentos.

Distribuição

A ambrisentana apresenta ligação elevada a proteínas plasmáticas. A ligação da ambrisentana com essas proteínas in vitro correspondeu, em média, a 98,8% e foi independente da concentração na faixa de 0,2-20 microgramas/mL. A ambrisentana liga-se primariamente à albumina (96,5%) e, em menor extensão, à α1-glicoproteína ácida.

A distribuição da ambrisentana para os eritrócitos é baixa, com razão média sangue: plasma de 0,57 no sexo masculino e 0,61 no sexo feminino.

Metabolismo

A ambrisentana é glicuronidada por várias enzimas UGT (UGT1A9S, UGT2B7S e UGT1A3S) para formar glicuronídeo de ambrisentana. A ambrisentana também sofre metabolismo oxidativo, principalmente por CYP3A4 e, em menor grau, por CYP3A5 e CYP2C19, para formar 4-hidroximetil ambrisentana, posteriormente é glicuronidado para glicuronídeo de 4-hidroximetil ambrisentana. No plasma, a ASC de 4-hidroximetil ambrisentana representa aproximadamente 4% em relação à ASC da ambrisentana original. Além disso, a afinidade de ligação de 4-hidroximetil ambrisentana com o receptor ETA humano é mais de 100 vezes menor que a da ambrisentana. Portanto, não se espera que 4-hidroximetil ambrisentana contribua para a atividade farmacológica da ambrisentana.

Estudos in vitro usando culturas de hepatócitos de ratos e humanos demonstraram que a ambrisentana é um possível substrato do transportador de influxo hepático OATP e do transportador de efluxo P-gp, mas não da proteína cotransportadora de influxo ou efluxo hepático sódio-taurocolato (NTCP) ou bomba exportadora de sais biliares (BESB), respectivamente.

Dados in vitro indicaram que, a ambrisentana não mostrou inibição marcada de UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou as enzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 em concentrações de até 300 µM. Além disso, estudos com linhagens de células transfectadas com genes de transportadores humanos mostraram que a ambrisentana não inibe a P-glicoproteína (P-gp), a proteína receptora de câncer de mama (BCRP), a proteína de resistência a múltiplas drogas de isoforma-2 (MRP2) ou a bomba exportadora de sais biliares (BESB) em concentrações de até 100 µM. A ambrisentana mostrou uma fraca inibição in vitro do OATP1B1, OATP1B3 e do cotransportador de sódio-taurocolato (NTCP) com valores de IC50 de 47 µM, 45 µM, e aproximadamente 100 µM, respectivamente. Estudos in vitro em ratos e hepatócitos humanos não demonstraram evidências de inibição do NTCP, OATP, BSEP e MRP2. Além disso, a ambrisentana não induziu a expressão das proteínas MRP2, P-gp ou BESB em hepatócitos de ratos. Tomados em conjunto, os dados in vitro sugerem que a ambrisentana em concentrações clinicamente relevantes não teria efeito sobre UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou enzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 do citocromo P450 ou transporte via BESB, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.

Os efeitos da administração repetida de ciclosporina A (100 – 150 mg duas vezes ao dia) na farmacocinética de ambrisentana (5 mg uma vez ao dia) no estado de equilíbrio e o efeito da administração repetida de ambrisentana (5 mg uma vez ao dia) na farmacocinética da ciclosporina A (100- 150 mg duas vezes ao dia) no estado de equilíbrio foram investigados em voluntários sadios. A C_máx e a ASC (0-t) de ambrisentana aumentaram (48% e 121%, respectivamente) na presença de múltiplas doses de ciclosporina A. Tomando por base essas alterações, recomenda-se a administração de 5 mg de ambrisentana uma vez ao dia quando coadministrada com ciclosporina A. No entanto, múltiplas doses de ambrisentana não apresentaram efeito clínico relevante na exposição à ciclosporina A, e nenhum ajuste de dose de ciclosporina A se justifica.

Os efeitos da administração repetida de cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocinética da dose única de 10 mg de ambrisentana foram investigados em 16 voluntários sadios. As exposições à ambrisentana medidas por ASC (0-inf) e C_máx aumentaram em 35% e 20%, respectivamente. É improvável que essa alteração na exposição apresente relevância clínica. Portanto, a ambrisentana pode ser coadministrada com cetoconazol. Baseado nos resultados dessa investigação, não se justifica nenhum ajuste de dose para coadministração com inibidores de CYP3A.

Os efeitos da administração aguda e repetida de rifampicina (600 mg uma vez ao dia) na farmacocinética da ambrisentana (10 mg uma vez ao dia) no estado de equilíbrio foram investigados em voluntários sadios. Acompanhando as doses iniciais de rifampicina, foi observado aumento transitório na ASC (0-t) de ambrisentana (87% e 79% após a primeira e segunda doses de rifampicina, respectivamente). Entretanto, não há efeito clínico relevante na exposição à ambrisentana no dia 7, seguido de administração de múltiplas doses de rifampicina. Nenhum ajuste de dose é necessário para administração concomitante com rifampicina.

O efeito da administração por sete dias de sildenafila (20 mg três vezes ao dia) sobre a farmacocinética da dose única da ambrisentana e o efeito da administração por sete dias da ambrisentana (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocinética da dose única de sildenafila foram investigados em 19 voluntários sadios. Com exceção do aumento de 13% na C_máx de sildenafila após coadministração da ambrisentana, não houve alterações nos parâmetros farmacocinéticos de sildenafila, N-desmetil-sildenafila e ambrisentana. Esse discreto aumento na C_máx de sildenafila não é considerado clinicamente relevante.

Em voluntários sadios que receberam tadalafila (40 mg uma vez ao dia), a administração concomitante de dose única da ambrisentana (10 mg) não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da ambrisentana ou de seu metabólito 4-hidroximetil ambrisentana. Do mesmo modo, a farmacocinética de dose única de tadalafila (40 mg) não foi afetada por múltiplas doses da ambrisentana (10 mg uma vez ao dia).

Os efeitos da administração da ambrisentana por 12 dias (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocinética da dose única de contraceptivo oral com 1 mg de noretindrona e 35 microgramas de etinilestradiol foram estudados em voluntárias sadias. A C_máx e a ASC (0-∞) diminuíram discretamente para etinilestradiol (8% e 4%, respectivamente) e aumentaram discretamente para noretindrona (13% e 14%, respectivamente). As alterações na exposição à etinilestradiol e noretindrona foram pequenas e provavelmente não têm significado clínico.

Os efeitos da ambrisentana em estado estável (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica de uma única dose de varfarina (25 mg), medidos pelo tempo de protrombina (TP) e pela razão normalizada internacional (INR), foram investigados em 20 voluntários sadios. A ambrisentana não apresentou nenhum efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética ou a farmacodinâmica de varfarina. Do mesmo modo, a coadministração com varfarina não afeta a farmacocinética da ambrisentana.

Os efeitos da administração repetida da ambrisentana (10 mg) sobre a farmacocinética de digoxina em dose única foram estudados em 15 voluntários sadios. Múltiplas doses de ambrisentana resultaram em discretos aumentos na ASC (0-última) e concentrações mínimas de digoxina, além de aumento de 29% na C_máx de digoxina. O aumento na exposição à digoxina observado na presença de múltiplas doses de ambrisentana não foi considerado clinicamente relevante e nenhum ajuste da dose da ambrisentana se justifica.

Eliminação

A ambrisentana e seus metabólitos são eliminados primariamente na bile após metabolismo hepático e/ou extra-hepático. Nas fezes, 40% da dose são recuperados como ambrisentana original e 21% como 4-hidroximetil ambrisentana. Aproximadamente 22% da dose administrada são recuperados na urina após administração oral, com 3,3% correspondendo a ambrisentana inalterada e o restante a metabólitos glicuronídeos. A meia-vida de eliminação plasmática no estado de equilíbrio variou de 13,6 a 16,5 horas em voluntários sadios e de 12,9 a 17,9 horas em pacientes com HAP.

Farmacocinética em populações especiais

Idade e gênero

Com base nos resultados de análise farmacocinética populacional em voluntários sadios e pacientes com HAP, a farmacocinética da ambrisentana não foi influenciada de modo significativo pelo gênero ou pela idade.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da ambrisentana não foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática grave ou com elevação clinicamente significativa das aminotransferases hepáticas. Contudo, pode ser esperado que a insuficiência hepática aumente a exposição (C_máx e ASC) à ambrisentana, uma vez que as principais vias de metabolismo consistem em glicuronidação e, em menor grau, oxidação, com subsequente eliminação na bile. A magnitude desse efeito e possíveis impactos sobre a segurança e a eficácia não foram avaliados. Portanto, a ambrisentana não é recomendada nesta população. De acordo com o modelo farmacocinético populacional final, desenvolvido com base nos dados farmacocinéticos de indivíduos de estudos clínicos que receberam a ambrisentana, houve relação significativa entre o CL/F deste medicamento e a função hepática, avaliada pela bilirrubina total. Contudo, a magnitude da alteração da bilirrubina total foi relativamente pequena.

Insuficiência renal

A farmacocinética da ambrisentana não foi estudada em indivíduos com insuficiência renal. Contudo, o metabolismo e a excreção renais da ambrisentana são mínimos e, consequentemente, é pouco provável que a insuficiência renal aumente significativamente a exposição à ambrisentana.

De acordo com o modelo farmacocinético populacional final, desenvolvido com base nos dados farmacocinéticos de indivíduos de estudos clínicos que receberam a ambrisentana, houve relação significativa entre o CL/F da ambrisentana e a função renal, avaliada pelo clearance de creatinina (Clcr). Contudo, a magnitude na alteração do clearance de ambrisentana foi relativamente modesta e tem pouca probabilidade de apresentar relevância clínica.

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Volibris^® 5 mg

Comprimido rosa claro, quadrado, convexo.

Volibris^® 10 mg

Comprimido rosa escuro, oval, convexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS: 1.0107.0281

Farm. Resp.:
Lydia Christina Calcanho Leite
CRF-RJ Nº 16435

Fabricado por:
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Registrado e importado por:
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