Vyzulta 0,24mg/mL, caixa com 1 frasco gotejador com 5mL de solução de uso oftálmica

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uma gota no(s) olho(s) afetado(s) uma vez ao dia no período noturno.

Se há o uso concomitante de Vyzulta^® com outros medicamentos oftálmicos tópicos para baixar a pressão intraocular, então administrar cada medicamento com pelo menos cinco (5) minutos de intervalo.

Evitar que a ponta do frasco entre em contato com o olho, estruturas adjacentes, dedos ou qualquer outra superfície, a fim de evitar a contaminação da solução por bactérias comuns que causam infecções oculares. Danos graves aos olhos e subsequente perda de visão podem resultar do uso de soluções contaminadas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Caso seja observada uma nova condição ocular (por exemplo, trauma ou infecção), ou apresentar uma diminuição súbita da acuidade visual, realizar uma cirurgia ocular ou desenvolver quaisquer reações oculares, particularmente conjuntivite e reações palpebrais, deve-se procurar imediatamente o atendimento do seu médico a respeito da continuidade do uso de Vyzulta^®.

Pigmentação

Pode ocorrer o aumento da pigmentação da íris e da pálpebra. É possível que a pigmentação da íris seja permanente.

A utilização em pacientes pediátricos menores de 16 anos de idade não é recomendada devido às potenciais preocupações de segurança relacionadas com o aumento da pigmentação após utilização crônica a longo prazo.

Alterações nos cílios

Podem ocorrer alterações graduais nos cílios, inclusive o aumento do comprimento, aumento da espessura e do número de cílios. Esta alteração é geralmente reversível quando o tratamento é interrompido.

Inflamação intraocular

Vyzulta^® deve ser utilizado com precaução em pacientes com histórico de inflamação intraocular (irite/uveíte) e geralmente não deve ser utilizado em pacientes com inflamação intraocular ativa, já que pode agravar esta condição.

Edema macular

Edema macular, incluindo edema macular cistóide (formação de espaços cheios de líquido no interior das camadas da retina na mácula), foi relatado durante o tratamento com análogos de prostaglandina. Vyzulta^® deve ser utilizado com precaução em pacientes afácicos (ausência do cristalino), em pacientes pseudofácicos (possuem lente intraocular) com uma cápsula de cristalino posterior rompida ou em pacientes com fatores de risco conhecidos para o edema macular.

Ceratite bacteriana

Houve relatos de ceratite bacteriana (inflamação da parte mais externa dos olhos causada por bactérias) associada ao uso de frascos de doses múltiplas de produtos oftálmicos tópicos. Esses frascos foram inadvertidamente contaminados por pacientes que, na maioria dos casos, tinham uma doença corneana concomitante ou uma ruptura da superfície epitelial ocular.

Uso com Lentes de Contato

Deve-se remover as lentes de contato antes da administração da solução. As lentes podem ser reinseridas 15 minutos após a administração de Vyzulta^®.

Idosos

Não foram observadas diferenças clínicas gerais de segurança ou eficácia entre idosos e outros pacientes adultos.

Gravidez e Lactação

Não existem dados humanos disponíveis sobre o uso de Vyzulta^® durante a gravidez para informar quaisquer riscos associados ao medicamento.

Não existem dados sobre a presença de Vyzulta^® no leite humano, os efeitos no lactente amamentado ou os efeitos na produção de leite. Os benefícios para o desenvolvimento e para a saúde da amamentação devem ser levados em consideração, juntamente com a necessidade clínica da mãe para o uso de Vyzulta^®, e quaisquer potenciais efeitos adversos de Vyzulta^® na criança amamentada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

As reações adversas oculares mais comuns com a incidência de ≥ 2% são:

• Hiperemia (vermelhidão) conjuntival (6%), irritação ocular (4%), dor ocular (3%) e dor no local de instilação (2%).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Portanto, o uso de Vyzulta^® não é recomendado nesses pacientes.

Solução oftálmica tópica 0,24 mg (0,024%)

Embalagem contendo 1 frasco de 2,5 mL ou 1 frasco de 5 mL.

Uso oftálmico tópico.

Uso adulto.

Cada mL de solução oftálmica contém:

0,24 mg de latanoprosteno bunode.

Excipientes: cloridrato de benzalcônio, polissorbato 80, edetato dissódico di-hidratado, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico, glicerol, água.

Uma gota da solução contém aproximadamente 7,2µg de latanoprosteno bunode.

Cada 1 mL da solução oftálmica de Vyzulta^® corresponde a aproximadamente 33 gotas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Não foram realizados testes de interação medicamentosa entre Vyzulta^® e outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Mecanismo de ação

Presume-se que o Latanoprosteno bunode reduza a pressão intraocular através de um mecanismo duplo de ação, uma vez que a medicação é metabolizada em duas moléculas relevantes após a administração: ácido latanoprosta, e mononitrato de butanodiol.

Estudos não clínicos

Farmacologia

Farmacologia primária

O latanoprosteno bunode é uma nova entidade química que, mediante administração ocular tópica, é metabolizado em duas metades ativas, o LA agonista receptor de FP e a metade BDMN doadora de NO.

Em seguida, o BDMN é hidrolisado para a molécula sinalizadora ativa de NO e o metabólito 1,4-butanediol. O latanoprosteno bunode pertence a um grupo de agentes farmacológicos em que medicamentos estabelecidos têm disso modificados estruturalmente para incorporar moléculas com NO. Essas entidades moleculares consistem em dois ou mais domínios estruturais com ações biológicas distintas e atividades duplas.

O latanoprosteno bunode é o primeiro de uma classe de agonistas receptores de prostaglandina com uma metade doadora de NO a passar por um desenvolvimento clínico completo pela indicação de redução de IOP em pacientes com OAG e OHT nos Estados Unidos.

Latanoprosta é um éster pró-medicamento análogo ao PGF2α e foi escolhido como um medicamento para tratamento de glaucoma com base em seu bom índice terapêutico, com reduções eficazes de IOP e uma baixa propensão a efeitos colaterais, como irritação ocular e hiperemia conjuntival. A latanoprosta e outros análogos da prostaglandina predominantemente diminuem o IOP aumentando o fluxo uveoscleral por meio da remodelagem a longo-prazo do músculo ciliar.

A habilidade do NO de diminuir o IOP foi demonstrada em várias espécies, incluindo humanos.

Portanto, LA e NO parecem mediar a redução de IOP predominantemente por meio de dois mecanismos distintos. O ácido de latanoprosta medeia a maioria de seus efeitos hipotensores pelo aumento do fluxo do humor aquoso pelo caminho uveoscleral, enquanto o NO se concentra no caminho do fluxo convencional para mediar a redução de IOP. Esses dados fornecem embasamento ao conceito de que o LBN é um medicamento com mecanismo de ação duplo, com foco tanto no caminho de fluxo convencional, como no não-convencional para reduzir o IOP.

Toxicologia

Toxicidade de dose única

Latanoprosteno bunode foi administrado IV a ratos Sprague-Dawley em doses únicas de 0, 0,003, 0,1 e 2 mg/kg (Estudo 06AM024). O tratamento foi seguido por um período de observação de 6 dias. 

Não ocorreu nenhuma mortalidade com qualquer dose. O tratamento não induziu alterações na patologia clínica, peso dos órgãos, achados microscópicos ou macroscópicos e nenhuma evidência clínica de toxicidade. As margens de segurança são mais que 300 vezes acima dos níveis de exposição clínica de LA. 

Toxicidade de doses repetidas

Estudos oculares de toxicidade por dose repetida em coelhos (estudo de 4 dias não GLP) e NHP em estudos de 28 dias e 9 meses. Alguns outros estudos foram utilizados para subsidiar as conclusões sobre toxicidade de doses repetidas.

LBN a 0,12% foi administrado TID (50 μL/gota) topicamente ao olho direito de 5 coelhos Dutch Belted (DB) por 4 dias consecutivos. Os olhos tratados receberam uma dose diária total de 180 microgramas LBN, enquanto os olhos esquerdos receberam o volume equivalente de veículo. 

Observações clínicas foram realizadas imediatamente antes de cada dose, aproximadamente 5 minutos após cada dose e 2-3 horas após a última dose diária. Amostras de sangue foram coletadas em vários momentos nos dias 2 e 4 para análise toxicocinética do fármaco original e do ácido latanoprosta no plasma. As concentrações plasmáticas do LBN ficaram abaixo do limite de quantificação (BLQ) em todos os pontos de tempo avaliados (limite inferior de quantificação [LLOQ] = 1 ng/mL).

As concentrações plasmáticas de LA foram mensuráveis com uma Cmáx de 19 ng/mL em um Tmáx de 10 min. As concentrações de ácido latanoprosta foram de BLQ por 1 h após a dose (LLOQ = 5 ng/mL). 

Os sinais clínicos oculares consistiam em vermelhidão conjuntiva moderada ocasional e transitória em ambos os olhos tratados com o LBN e o veículo. Não houve resultados histológicos no olho que foi considerado relacionado ao artigo do teste neste estudo. Em geral, a administração tópica ocular de TID com dosagem de LBN por 4 dias foi bem tolerada em coelhos DB fêmeas.

No estudo de NHP de 28 dias, o LBN nas concentrações de 0,003%, 0,017% e 0,04% foi administrado topicamente duas vezes ao dia (BID; 30 μL/gota) no olho direito de macacos cynomolgus por 28 dias consecutivos. As doses diárias totais de LBN foram de 1,8, 10,2 e 24 μg/dia. 

Os parâmetros avaliados neste estudo incluíram observações clínicas, pesos corporais, exames oftalmológicos, IOP, eletrorretinografia (ERG), eletrocardiografia (ECG), pressão arterial, patologia clínica, pesos de órgãos e patologia macroscópica e microscópica. 

A exposição sistêmica ao LA foi mínima após a administração ocular do LBN e não houve acúmulo ao longo do tempo. O ácido latanoprosta foi rapidamente eliminado da circulação sistêmica e não foi mensurável após 15 minutos. 

Nenhuma toxicidade relacionada ao artigo do teste foi observada no estudo para nenhum dos parâmetros avaliados. Portanto, o NOEL para o LBN em macacos cynomolgus via administração ocular por 28 dias foi de 24 μg/olho/dia (0,04% TID), a maior dose testada.

No estudo de toxicidade ocular de 9 meses, macacos cynomolgus machos e fêmeas receberam 1 gota de 0,024% ou 0,040% de LBN BID ou 2 gotas de 0,040% de LBN BID (30 μL/gota; 14,2, 24 ou 48 μg de LBN/olho/dose). 

A avaliação da toxicidade baseou-se em sinais clínicos, peso corporal e mudança de peso corporal, consumo alimentar qualitativo, ECG, avaliações oftalmológicas, incluindo diâmetro pupilar, medições de comprimento de cílios, paquimetria, biomicroscopia por lâmpada fendida (com fotografias da íris), IOP, oftalmoscopia indireta, fotografia de fundo, ERG, patologia clínica, peso de órgão, e anatomia patológica.

Não foram observados efeitos oculares importantes, clinicamente significativos ou toxicologicamente importantes relacionados ao LBN em nenhum dos parâmetros avaliados. Foi observado o aumento questionável da pigmentação da íris em uma dose baixa do macho e uma alta dose da fêmea. Não houve efeitos sistêmicos relacionados ao LBN sobre morbidade, mortalidade, sinais clínicos, consumo de alimentos, resultados macroscópicos, peso corporal, mudança de peso corporal, ECG ou parâmetros de patologia clínica.

Histologicamente, infiltrados de linfócitos/macrófagos perivasculares mínimos a leves na episclera do olho direito foram considerados como um resultado microscópico relacionado ao LBN pois foi observado em pelo menos um animal em cada grupo de tratamento no final da fase de dosagem. Devido à gravidade mínima a leve e à falta de observações oftalmológicas correlacionadas, este resultado foi considerado não adverso.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com o LBN. No entanto, para apoiar a avaliação, foram realizados estudos de carcinogenicidade oral com latanoprosta e naproxcinod, avaliando assim tanto ácido latanoprosta como BDMN como os principais metabólitos do LBN.

Em relação ao estudo de carcinogenicidade de Latanoprosta, a empresa concluiu que nenhum potencial carcinogênico foi indicado em camundongos e ratos após doses orais de até 200 microgramas/kg/dia.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Os efeitos do LBN no desenvolvimento embriofetal foram avaliados em ratos e coelhos por administração intravenosa. 

O latanoprosteno bunod foi administrado a ratas prenhas CrD: CD(SD) uma vez ao dia por injeção intravenosa (bolus) de GD 7 a 17 a 0,15, 0,3 e 1,5 mg/kg/dia (2 mL/kg/dia) (Estudo 20073521). Não houve óbitos relacionados ao LBN ou sinais clínicos em qualquer nível de dose.

Os efeitos maternos do rato relacionados ao LBN incluíram pesos corporais reduzidos, ganhos de peso corporal e consumo de alimentos a 1,5 mg/kg/dia mas não nas doses mais baixas.

Diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros de ninhada foram observadas apenas no grupo de dose de 1,5 mg/kg/dia em comparação com o grupo de controle. Estes incluíram maior número médio de reabsorções/ninhadas precoces e tardias; menor tamanho médio de ninhada e fetos/ninhada de machos e fêmeas vivos; e menor peso corporal médio fetal. Além disso, a perda total de ninhada foi observada em 10/22 fêmeas. Não houve diferenças nos parâmetros de ninhada para os grupos de dose de 0,15 e 0,3 mg/kg/dia em relação ao grupo de controle. Houve uma maior incidência de anormalidades esqueléticas atribuídas à administração de artigos de teste em fetos do grupo de altas doses. Com base nesses resultados, o NOAEL materno e desenvolvimental para o LBN em ratos foi considerado em 0,3 mg/kg/dia.

Em coelhos, os efeitos do LBN no desenvolvimento embriofetal foram avaliados de forma semelhante. Ocorreram abortos em todos os grupos de dose de coelho entre GD 19 e GD 25 (n = 3, 1 e 3 nos grupos de 0,24, 1,2 e 6 μg/kg/dia, respectivamente). Não houve efeitos maternos relacionados ao LBN sobre pesos corporais médios, ganhos de peso corporal, pesos gravídicos uterinos ou consumo de alimentos, e nenhuma observação bruta nos coelhos que sobreviveram à eutanásia planejada. Nos fetos, houve baixa incidência de malformações externas e esqueléticas que incluíram distensão abdominal e ausência de vértebras caudais de 1,2 e/ou 6 μg/kg/dia. Além disso, variações viscerais e esqueléticas na dose alta incluíram líquido vermelho claro no tórax e centro external fundido. O NOAEL materno não pôde ser determinado com base nos abortos observados em todas as doses.

Discussões e conclusões sobre os Estudos não clínicos

A avaliação não clínica do LBN demonstra um perfil de segurança favorável com margens de segurança adequadas (com base nos níveis de ácido latanoprosta como único metabólito detectável em estudos não clínicos e humanos). 

Dados toxicocinéticos do estudo de NHP de 9 meses demonstraram que a exposição sistêmica após a dosagem ocular do fármaco é extremamente baixa.

O latanoprosteno bunode e o BDMN não foram detectados em nenhum momento em qualquer nível de dose (LLOQ = 10 e 200 pg/mL para LBN e BDMN, respectivamente). O ácido latanoprosta foi detectado em concentrações muito baixas e somente na primeira hora da dosagem. 

Os NOELs não-clínicos e a exposição de LA correspondente (apenas o analito detectado) foram consistentemente mais altos que a dose clínica e a exposição, com as margens de segurança dos estudos oculares de GLP determinadas em até 30 vezes mais. 

O LBN foi negativo no ensaio de mutação reversa bacteriana, o ensaio de aberração cromossômica sob condições de ativação metabólica e em um ensaio de micronúcleo in vivo. o LBN foi positivo em um ensaio de aberração cromossômica em concentrações moderadamente citotóxicas sob condições metabolicamente não ativadas.

Estudos clínicos

Análise de farmacologia clínica

Farmacocinética

 Absorção

Não houve concentrações detectáveis de latanoprosteno bunode em qualquer amostra plasmática analisada (LLOQ de 10,0 pg/mL).

Em relação ao BDMN, apenas 1 indivíduo teve a concentração desse composto mensurada e todos os indivíduos tiveram concentrações de ácido de latanoprosta mensuráveis.

A absorção sistêmica do ácido de latanoprosta foi rápida, conforme indicado pela Tmax média e mediana de 0,097 hr e 0,083 hr, respectivamente.

No Estudo 809, o Tmax médio (± DP) do ácido de latanoprosta foi de 0,09 (± 0,042) hora no Dia 1 e 0,08 (± 0,000) hora no Dia 28, sugerindo que o ácido de latanoprosta é rapidamente absorvido sistematicamente após a administração ocular bilateral de solução oftálmica de LBN de 0,024%. Não foi mensurável ácido de latanoprosta em qualquer amostra plasmática coletada após 2 horas no Estudo 809. Isso indica que o ácido de latanoprosta é rapidamente eliminado do plasma após a administração bilateral de solução oftálmica de LBN de 0,024% após a administração QD de 28 dias repetida e única.

Baseando-se nos valores de Cmax e AUC médios após a dosagem única e repetida, as concentrações sistêmicas e a exposição do ácido de latanoprosta foram baixas com poucas mudanças na Cmax após 14 ou 28 dias da administração bilateral QD da solução oftálmica LBN de 0,024%.

Distribuição

Não houve estudos de distribuição ocular realizados em seres humanos para latanoprosteno bunode.

Em um estudo clínico da PK sistêmica e ocular da latanoprosta, mostrou-se que o ácido de latanoprosta rapidamente se penetra ao humor aquoso em seres humanos. A Cmax de ácido de latanoprosta foi alcançada dentro de 1 a 2 horas em humor aquoso após a administração de 1,5 μg de latanoprosta em cada olho, e o t1/2 do ácido de latanoprosta foi de 2 a 3 horas no humor aquoso.

Isso se assemelha à absorção do ácido de latanoprosta do latanoprosteno bunode após a administração ocular tópica em coelhos e macacos, com concentrações de ácido de latanoprosta máximas em 0,5 a 1 hora pós-dose. Em estudos não clínicos, após a dosagem ocular tópica de latanoprosteno bunode, o ácido de latanoprosta também foi distribuído à córnea e às outras regiões do olho, inclusive ao corpo ciliar, que é o alvo farmacológico para o ácido de latanoprosta.

Devido a sua instabilidade, a distribuição de BDMN aos tecidos oculares não foi avaliada diretamente. No entanto, são fornecidas evidências de sua presença por meio da eficácia aumentada clínica e não clínica de latanoprosteno bunode sobre a latanoprosta para reduzir a IOP e pela observação não clínica de que há um aumento no mensageiro downstream de ON, cGMP, no humor aquoso e no corpo ciliar da íris após a administração ocular tópica de latanoprosta bunod, mas não latanoprosta, em estudos não clínicos.

Metabolismo

A empresa também utilizou o estudo de latanoprosta para concluir a respeito do metabolismo do medicamento. Ela traz que o metabolismo inicial da latanoprosta é a hidrólise de éster e o metabolismo de ácido de latanoprosta ocorre principalmente quando ele entra na circulação sistêmica. Depois de o ácido de latanoprosta ter alcançado a circulação sistêmica, ele é metabolizado principalmente pelo fígado aos metabólitos de 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor por meio de oxidação beta de ácido graxo.

Eliminação

Como o latanoprosteno bunode não foi detectado no plasma após qualquer via de administração, a sua excreção foi caracterizada pela disposição de seus metabólitos principais, ácido de latanoprosta e BDMN.

Em função da exposição de ácido de latanoprosta muito baixa e transiente, e falta de níveis mensuráveis de BDMN no plasma após a administração ocular tópica de solução oftálmica de LBN de 0,024% em seres humanos, é muito improvável que a excreção dos metabólitos de latanoprosteno bunode seja afetada em indivíduos com comprometimento renal ou pulmonar.

Em estudos com o ácido de latanoprosta, a empresa traz que foi demonstrado que a substância foi excretada principalmente por mecanismos renais em seres humanos. Em relação ao BDMN, estudos de excreção específicos para essa molécula também não foram realizados. No entanto, a empresa traz que a disposição de seus 2 metabólitos principais, ON e 1,4-butanediol, foi estudada e relatada na literatura. Em indivíduos humanos saudáveis que inalaram 25 partes por milhão (ppm) de ON por 60 minutos, mostrou-se que o ON foi excretado por um mecanismo renal (na forma de nitrato), com clearance renal estimado em uma média de 20 mL/minuto. O outro metabólito, 1,4-butanediol, mostrou ser metabolizado ao ácido succínico e entrar no ciclo TCA (ácidos tri-carboxílicos) ou ciclo de Krebs e ser excretado (94%) em ar expirado como CO2.

Em relação a exposição sistêmica de óxido nítrico após a administração ocular tópica da solução oftálmica LBN de 0,024%, foi recomendado que se realizasse um estudo para quantificar a exposição sistêmica ao ON, obtendo-se perfis de curso de tempo da mudança na linha de base na % metahemoglobina.

Este estudo foi unicêntrico (nos EUA), randomizado, duplo-mascarado da solução oftálmica de LBN de 0,024% em comparação com o veículo em aproximadamente 12 indivíduos saudáveis. Como conclusão do estudo, não houve diferenças na MetHb (%) entre os dois grupos de tratamento (LBN e veículo) quando diretamente comparados.

Populações especiais

Não foram realizados estudos de farmacologia clínica para analisar especificamente o efeito de raça, idade, sexo ou disfunção renal ou hepática na PK do latanaprosteno bunode, ácido de latanoprosta e BDMN no plasma.

Conclusões de Farmacologia Clínica

Considerando a via de administração do medicamento, as informações referentes aos parâmetros farmacocinéticos foram analisadas levando em conta as informações clínicas superficiais que se obteve, inerente da via tópica.

Este medicamento deve ser conservado em sua embalagem original, sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) e protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após a abertura do frasco, Vyzulta^® pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25°C), por 8 semanas.

Aspecto físico

Solução límpida, incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS. 1.1961.0029

Farm. Resp.:
Patrícia Helena Weber
CRF-RS 11.640

Importado por:
BL Indústria Ótica Ltda.
R. Dona Alzira, 139 - Porto Alegre - RS
CNPJ 27.011.022/0001-03
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Bausch & Lomb Incorporated
Tampa, Flórida - EUA

Patente nº 7.273.946; 7.629.345; 7.910.767; 8.058.467.

Vyzulta é uma marca da Bausch & Lomb Incorporated ou de suas afiliadas.
^© 2021 Bausch & Lomb Incorporated ou suas afiliadas.

SAC
0800 702 6464

Venda sob prescrição médica.