Wilfactin 1000UI, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso + frasco-ampola com 10mL de diluente + dispositivo para transfusão com filtro (embalagem hospitalar)

Administrar lentamente, a uma taxa não superior a 10 mL/minuto. A administração rápida de um concentrado de fator VIII pode resultar em reações vasomotoras.

Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebranddeve ser administrado por via intravenosa dentro de trés horas apés a reconstituição, para evitar o efeito potencial- mente patogênico de qualquer contaminação involuntária provocada por bactérias que ocorrem durante a reconstituição.

Administrar à temperatura ambiente, não refrigerar após reconstituição, e descartar qualquer conteúdo não utilizado em recipiente de descarte seguro e adequado.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Não reutilizar os conjuntos de administração.

Preparação da Solução

1. Aqueça o frasco e a seringa a uma temperatura não superior a 30°C.
   
2. Encaixe o embolo da seringa de plastico contendo solvente.
   
3. Remova o filtro de sua embalagem. Retire a tampa cinzenta entre a ponta da seringa e, em seguida, encaixe a seringa no filtro.
   
4. Remova o adaptador de frasco da embalagem. Encaixe o adaptador de frasco na seringa montada no filtro.
   
5. Retire o plastico da tampa flip-top do frasco concentrado e limpe a borracha exposta como anti-séptico fornecido.
   
6. Coloque o conjunto seringa/filtro/adaptador sobre a parte superior do frasco concentrado e fure a tampa com a agulha do adaptador. 
   
7. Transfira toda a Aguapara injetáveis para o frasco de concentrado, pressionando o embolo da seringa.
   
8. Agite suavemente o frasco até que todo o concentrado se dissolva. Tal como acontece com outras soluções parenterais, nado use a solução se não for devidamente dissolvida ou partículas ainda sejam visíveis. 
   
9. Cuidadosamente separe o conjunto seringa/filtro e frasco para liberar o vácuo. 
   
10. Inverta o frasco para concentrar e elaborar a solução através do filtro dentro da seringa. 
    
11. Prepare o local da injeção, separe o filtro separado do adaptador de frasco da seringa. Injetar a solução por via intravenosa, utilizando a agulha borboleta fornecida ou uma agulha estéril.
    

Hemofilia A

Os requisitos de dosagem e frequência de administração são calculados com base na resposta inicialmente esperada de 2% do FVIII:C normal, por aumento de FVIII:C UI/kg de peso corporal administrado. O aumento in vivo do Fator VIII no plasma pode ser calculado multiplicando a dose de Fator VIII por quilo de peso corporal (FVIII:C Ul/kg) de 2%. Assim, administrada uma dose de 50 UI/kg de Fator VIII, espera-se aumento no nível de circulação do fator VIII de 100% do normal (100 UI/dL). 

As seguintes formulas e exemplos ilustram estes príncipios:

Exemplo: Administrando Fator VIII 2100 Ul a um adulto de 70 kg =

Exemplo: Uma criança de 15 kg com nível de FVIII a 0%. Para aumento de 100% na concentração de Fator VIII plas-matico normal, a dose necessária é a seguinte:

As dosagens a seguir são apresentadas como orientação geral, como mostrado na Tabela 1. Deve-se ressaltar que a dose de Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand necessario para a hemostasia deve ser individualizada de acordo com as necessidades do paciente, a gravidade da deficiência, da gravidade da hemorragia, a presença de inibidores de FVIII e do nível desejado. A adequação do tratamento deve ser julgada pelos efeitos clínicos e da situação e, assim, a dosagem pode variar em casos individuais.

Tabela 1: Diretrizes da dosagem para o tratamento de hemofilia A

A dosagem e frequência de administração são calculadas com base em uma resposta esperada inicial de 2% de FVII:C, por aumento de FVII:C Ul/kg de peso corporal(ou seja, 2% por Ul/kg) e uma meia-vida média de FVIII:C, de 12 horas. Se os estudos de dosagem determinaram que um paciente em particular apresente uma resposta menor que 0 esperado, a dose deve ser ajustada em conformidade. Impossibilidade de atingir os níveis plasmáticos de FVIII:C ou nivel para controlar a hemorragia apés uma dose calculada de forma adequada pode ser um indicativo do desenvolvimento de um inibidor (um anticorpo de FVII:C). Sua presença deve ser documentada e o nível de inibidor quantificado por procedimentos laboratoriais adequados. O tratamento com Fator VIII, nesses casos, deve ser individualizado.

Os níveis de fator VII no plasma devem ser monitorados periodicamente para avaliar a resposta de cada paciente para o regime de dosagem.

Doengade von Willebrand

Tabela 2 fornece orientações de dosagem para pacientes pediátricos e adultos com Doença de von Willebrand.

A quantidade de VWF:RCo e Fator VIII contido em cada frasco de Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand esta indicada no rótulo do frasco. A proporção de VWF:RCo de Fator VIII em Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand varia de acordo com o lote, por isso a dosagem deve ser reavaliada sempre que lote utilizado for alterado.

Tabela 2: Orientações de dosagem para a profilaxia durante a cirurgia e procedimentos invasivos da Doença de von Wille- brand (Exceto Tipo 3 indivíduos sujeitos a grande cirurgia)

Como acontece com qualquer produto protéico intravenoso, reagées de hipersensibilidade do tipo alérgica sio possiveis. O produto contém tragos de proteinas humanas com exceções do fator VIII. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais precoces de reagdes de hipersensibilidade incluindo urticaria, urticaria generalizada, opressao no peito, sibilos, hipotensao e anafilaxia. Se estes sintomas ocorrerem, eles devem ser aconselhados a interromper o uso do produto imediatamente e contatar o seu médico.

Em caso de choque, os atuais padrées clinicos para tratamento de choque devemser observados.

As medidas padrao para prevenir infecgdes resultantes da utilizacao de medicamentospreparadosa partir de sangue ou plasma humanosincluem a selegao de doadores, triagem das doações individuais e pools de plasma quanto a marcadores especificos de infecgao e a inclusao de etapas de produção eficazes e inativação/remoção de vírus. Apesar disto, quando os medicamentos preparados apartir de sangue humanoou plasmasao administrados, a possibilidade de transmissao de agentes infecciosos nao pode ser totalmente excluida. Isto tambémse aplica a virus desconhecidos ou emergentese outros agentes patogénicos.

As medidas tomadas sao consideradas eficazes para virus encapsulados, como HIV, HBV e HCV. As medidas tomadas podemserdevalorlimitado contra vírus nado encapsulados como o HAV e B19. infecgao pelo parvovirus B19 pode ser grave para mulheres gravidas (infecção fetal) e em individuos com imunodeficiéncia ou eritropoiese aumentada (por exemplo, anemia hemolitica).

Vacinagao adequada (hepatite A e B) devem ser consideradas para pacientes na recep¢do regular de plasma humanoe produtos derivados do fator VIII.

A formação de anticorpos neutralizantes, inibidores do fator VIII é uma complicagao conhecida no tratamento de individuos com hemofilia A. Estes inibidores sio geralmente imunoglobulinas IgG dirigidos contra a atividade pré-coagulante do fator VIII, que sao quantificadas em unidades Bethesda (BU) por mL de plasma,utilizando ensaio modificado de Nijmegen. O risco de desenvolver inibidores esta correlacionado a exposi¢ao ao Fator VIII, sendo este risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposigdo. Raramente os inibidores podem desenvolver-se apés os primeiros 100 dias. Os pacientes tratados com o fator VIII de coagulacdo devem ser cuidadosamente monitorados para o desenvolvimento de inibidores através de observacées clinicas e exameslaboratoriais. Consulte também a seção Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand?.

Relatos na literatura sugerem que os pacientes com tipo 3 (grave) Doenga de von Willebrand podem ocasionalmente desenvolver aloanticorpos ao fator de von Willebrand.

É altamente recomendavel que toda vez que Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand for administrado a um paciente, o nome e o numero do lote do produto sejam registrados, de forma a manter umaligagio entre o doente e o lote do produto.

Gravidez e lactação

Não se demonstrou a inocuidade deste produto para o seu uso durante a gestação através de ensaios clínicos controlados.

Os estudos em animais são insuficientes para assegurar a segurança com respeito 4 reprodução, desenvolvimento do embrião ou feto, curso da gestação e desenvolvimento peri e pós-natal.

Portanto, durante a gestação e o aleitamento pode-se utilizar Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand unicamente se explicitamente necessário.

Efeitos sobre a conducao e o uso de máquinas

Não existe nenhum indício de que Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand possa afetar a capacidade de conduzir veículos ou utilizar máquinas.

Hipersensibilidade ou reações alérgicas (que podem incluir angioedema, ardor e dor no local da perfusão, calafrios, rubor, urticaria generalizada, dor de cabeça, urticaria, hipotensão, letargia, náuseas, agitação, taquicardia, sensação de aperto no peito, formigamento, vômitos, respiração) tem sido observados com pouca frequência, e pode em alguns casos evoluírem para anafilaxia (incluindo choque).

Em raras ocasiões, a febre foi observada. 

Os pacientes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) ao fator VIII. Se essa inibição ocorrer, a condição se manifesta como uma resposta clinica insuficiente. Nesses casos, recomenda-se que um centro de hemofilia especializado seja contatado. Não há dados disponíveis sobre o desenvolvimento de inibidores em pacientes não tratados previamente com Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand.

Pacientes com doença de von Willebrand, especialmente do tipo 3, raramente, podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) ao fator de von Willebrand. Se esses inibidores ocorrerem, a condição se manifesta como uma resposta clínica inadequada. 

Tais anticorpos podem ocorrer em estreita associações com reações anafiláticas. Portanto, os pacientes com reação anafilática devem ser avaliados para a presença de um inibidor. Nesses casos, recomenda-se que um centro de hemofilia especializado seja contatado.

Ao utilizar este produto para pacientes com doença de von Willebrand, ha um risco de ocorrência de eventos trombóticos, principalmente em pacientes com conhecidos fatores de risco clínico ou laboratorial.

Nos pacientes que recebem o fator VIII de produtos que contenham fator de von Willebrand com FVIII:C excessivo pode aumentar 0 risco de eventos trombóticos.

Para obter informações sobre a segurança dos agentes transmissíveis, consulte o item "Quais cuidados devo ter ao usar o Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand?".

Não foram descritas.

Incompatibilidades

Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand não deve ser misturada a outros medicamentos.

Resultados de Eficácia

Estudos farmacocinéticos mostraram que o Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand SD/HT (A-SD/HT) tem em média uma meia-vida para VWF:RCo, FVII:C e VWF:Agde 6,91 horas (média, 7,46 + 3,20 horas), 20,87 horas (média, 21,52 7,21 horas), e 12,66 horas (média, 13,03 + 2,12 horas) respectivamente. A mediana incremental de recuperações in vivo do VWF:RCo e FVIII:C foram 3,12 (UI/dL)/(Ul/kg) [média, 3,29 + 1,46 (UI/dL)/(UI/kg)] para VWF:RCoe 1,94 (UI/dL)/(UI/kg) [média, 2,14 + 0,58 (UI/dL)/ (Ul/kg)] para FVIII:C.

Nas infusões seguintes de A-SD/HT, foi visto um aumento no tamanho dos multímeros de VWF e persistiu por pelo menos 24 horas. Seguindo o tratamento, o encurtamento da BTfoi transitério, durante menos de horas e não se correlaciona com a presença de multímeros de VWF de tamanho grande ou intermediário.

Características Farmacológicas

Farmacodinamica

O Fator VIII e fator de von Willebrand são constituintes do plasma normal e são necessários para a coagulação do sangue.

A administração do Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand temporariamente aumenta o nível plasmático de Fator VIII, minimizando assim o risco de hemorragia. O Fator VIII é um fator essencial na ativação do Fator X, conduzindo a formação de trombina fibrina. O VWF promove a agregação plaquetária e adesão das plaquetas no endotélio vascular danificado, mas também serve como uma proteína transportadora de estabilização para o Fator VIII proteína pró-coagulante.

Farmacocinética

Hemofilia A

Em estudo aberto, randomizado, cruzado, a farmacocinética do Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand foi comparado coma versão do mesmo produto não tratada com calor. Os pacientes com hemofilia A (< 3 UI de fator VIII/dL) foram dosados para atingir os níveis plasmáticos de fator VIII de cerca de 100 unidades/dL. Amostras de sangue foram retiradas até 28 horas apés a infusão. A meia-vida média de Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand foi 12,2 horas e a média de recuperação in vivo foi de 86,5%. Nestes estudos, a AUC média foi 895 UI h/dL, o tempo médio de permanência foi de 9,9 horas e a depuração foi de 4,4 mL/h/kg.

Dependendo do grau de hemorragia, ferimentos ou danos ao tecido a meia-vida biológica pode diminuir. Isto deve ser levado em consideração para determinar a dosagem.

Doença de von Willebrand (VWD)

Um estudo do cruzamento de farmacocinética foi realizado em 14 não-pacientes com sangramento VWD(1 tipo 1, 2 tipo 2A, e 11 de tipo 3) comparara farmacocinética do Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand SD/HT (A-SD/HT) e uma formulação anterior, Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand SD (A-SD), que foi tratado com solvente detergente, mas não foi termicamente tratado.

Após perfusão de A-SD/HT, a meia-vida média de VWF:RCo, FVII:C e VWF:Ag eram 6,91 horas (média de 7,46 + 3,20 horas, intervalo de 3,68 - 16,22 horas), 20,87 horas (média de 21,52 + 7,21 horas; intervalo: 7,19 - 32,20 horas), e 12,66 horas (média de 13,03 + 2,12 horas; intervalo: 10,34 - 17,45 horas), respectivamente. A mediana C 1 em recuperações: in vivo do VWE:RCo e FVII:C foram 3,12 (UI/dL)/(UI/kg) [média, 3,29 + 1,46 (UI/dL)/(Ul/kg); intervalo: 1,3 - 5,7 (UI/dL)/ (Ul/kg)] para VWF:RCoe 1,94 (UI/dL)/(Ul/kg) [média, 2,14 + 0,58 (UI/dL)/(UI/kg); intervalo: 1,3 para 3,3 (UI/dL)/(UI/kg)] para FVIII:C.

Após perfusão de ambos os A-SD e A-SD/HT, um aumento no tamanho dos multímeros VWF foi observado e persistiu por pelo menos 24 horas. O encurtamento da BT foi transitório, de duração inferior a 6 horas apés o tratamento e não se correlacionam com a presença de tamanho grande intermediário de VWF multímeros.

Indugao da Tolerancia Imunonolégica (ITI)

Foram coletados dados sobre a Indução da Tolerância Imunológica (ITI) em pacientes pediátricos e adultos com hemofilia A que desenvolveram inibidores ao FVIII. Os 33 pacientes de um estudo retrospectivo com Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand incluíram um amplo espectro de pacientes ITI com tratamento primário e de resgate com prognóstico variado para a obtenção da tolerância imunológica. Os dados mostram que Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand tem sido utilizado para induzir a tolerância imunológica. Em pacientes onde a tolerância foi alcançada, a hemorragia pode ser evitada ou controlada quer em tratamento profilático ou “on-demand” (tratamento baseado no episódio) utilizando o concentrado de FVIII.