Xtandi 40mg, com 120 cápsulas gelatinosas moles

• Se você for alérgico (hipersensível) à enzalutamida ou a qualquer dos outros ingredientes do mesmo;
• Se você estiver grávida ou na iminência de engravidar.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Cápsula

• Engula as cápsulas inteiras com água.
• Não mastigue, dissolva ou abra as cápsulas antes de engolir.
• Xtandi não deve ser manuseado por outras pessoas fora o paciente e seus cuidadores. As mulheres que estão ou podem engravidar não devem manusear cápsulas de Xtandi danificadas ou abertas sem proteção, por exemplo, luvas.

Use Xtandi exatamente como prescrito. Seu médico prescreverá a dose correta para você. A dose recomendada é 160 mg (quatro cápsulas de 40 mg), tomadas na mesma hora, uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

A duração média do tratamento com Xtandi em estudos clínicos foi de cerca de 12,8 meses. A duração do tratamento pode variar dependendo da condição clínica do paciente.

Converse com seu médico sobre todos os medicamentos que estiver usando, já que ajustes de dose podem ser necessários.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Comprimido

• Engula os comprimidos inteiros com água.
• Não corte, triture ou mastigue os comprimidos antes de engolir.
• Xtandi não deve ser manuseado por outras pessoas fora o paciente e seus cuidadores. As mulheres que estão ou podem engravidar não devem manusear comprimidos revestidos de Xtandi quebrados ou danificados sem proteção, por exemplo, luvas.

Use Xtandi exatamente como prescrito. Seu médico prescreverá a dose correta para você. A dose recomendada é 160 mg (quatro comprimidos revestidos de 40 mg ou dois comprimidos revestidos de 80 mg), tomadas na mesma hora, uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

A duração média do tratamento com Xtandi em estudos clínicos foi de cerca de 12,8 meses. A duração do tratamento pode variar dependendo da condição clínica do paciente.

Converse com seu médico sobre todos os medicamentos que estiver usando, já que ajustes de dose podem ser necessários.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se você esquecer de tomar a dose de Xtandi no horário habitual, tome-a assim que se lembrar.

Se você se esquecer de tomar a dose de Xtandi por um dia inteiro, tome-a no dia seguinte, no horário habitual.

Se você se esquecer de tomar a dose de Xtandi por mais de um dia, fale imediatamente com seu médico.

Não tome uma dose dobrada para compensar a dose que você esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Antes de começar a usar o Xtandi, informe seu médico ou outro profissional de saúde sobre todas as suas condições clínicas, inclusive se você:

• Está tomando qualquer medicamento para prevenir coágulos sanguíneos (por exemplo, varfarina, acenocumarol, clopidogrel);
• Se você está em uso de quimioterapia com docetaxel;
• Tem problemas de fígado;
• Tem problemas renais.

Convulsões

Na administração do Xtandi, deve-se ter cautela em pacientes com histórico de convulsões ou outros fatores predisponentes incluindo lesões cerebrais, derrame, tumores cerebrais primários ou metástases cerebrais, ou alcoolismo. Além disso, o risco de convulsões pode ser aumentado em pacientes fazendo uso concomitante de medicamentos que reduzem o limiar convulsivo.

Se você tiver uma convulsão durante o tratamento:

• Pare de tomar Xtandi e não tome mais nenhuma cápsula. Consulte seu médico assim que possível.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES)

Houve relatos raros de PRES, uma condição rara e reversível que envolve o cérebro, em pacientes tratados com Xtandi. Se você tiver convulsão, piora de dor de cabeça, confusão, cegueira ou outros problemas de visão, contate seu médico o mais rápido possível.

Risco de novos cânceres (segundas malignidades primárias)

Houve relatos de novos (segundos) cânceres, incluindo câncer de bexiga e cólon em pacientes tratados com Xtandi.

Fale com seu medico o mais rápido possível se notar sinais de sangramento gastrointestinal, sangue na urina ou sentir frequentemente uma necessidade urgente de urinar ao tomar Xtandi.

Fale para o seu médico se você apresentar alguma das condições abaixo:

• Quaisquer condições no coração ou nos vasos sanguíneos, incluindo problemas no ritmo cardíaco (arritmia), ou se estiver em tratamento com medicamentos para essas condições. O risco de problemas no ritmo cardíaco pode aumentar ao utilizar Xtandi;
• Se você for alérgico à enzalutamida, pode apresentar irritação ou inchaço na face, na língua, nos lábios ou na garganta. Se você for alérgico a enzalutamida ou a outro ingrediente desse medicamento, não tome Xtandi.

Erupção cutânea grave ou descamação da pele, bolhas e/ou feridas na boca foram relatadas em associação com o tratamento com Xtandi. Procure atendimento médico imediatamente se notar algum desses sintomas.

Se alguma condição acima se aplica a você, ou você não tem certeza, converse com o seu médico antes de tomar este medicamento.

Xtandi não deve ser usado por menores de 18 anos de idade.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Xtandi não é indicado para uso em mulheres. 

Este medicamento pode causar danos ao embrião/feto ou possível perda gestacional se usado por mulheres que estão grávidas. Ele não deve ser tomado por mulheres grávidas, que possam ficar grávidas durante o tratamento ou que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento possivelmente pode afetar a fertilidade masculina.

Se você estiver mantendo relações sexuais com uma mulher que pode engravidar, use preservativo e outro método eficaz de controle da natalidade durante e por 3 meses após o tratamento com este medicamento. Se você mantiver relações sexuais com uma mulher grávida, use um preservativo para proteger o feto.

Dirigir e usar máquinas

Xtandi pode ter influência moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas. Foram notificadas convulsões em pacientes usando Xtandi.

Se você tiver um elevado risco de convulsões, converse com seu médico.

Este medicamento contém sorbitol (um tipo de açúcar). Se você foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contate seu médico ou outro profissional de saúde antes de usá-lo.

Como todos os medicamentos, este pode causar efeitos colaterais, embora não ocorra em todo mundo.

Convulsões

• Foram relatadas convulsões em 5 em cada 1.000 pessoas usando Xtandi e em menos de 3 em cada 1.000 pessoas usando placebo.
• A probabilidade de convulsões é maior se você tomar uma dose maior que a recomendada desse medicamento, se estiver tomando alguns outros medicamentos ou se o seu risco de convulsão for maior que o habitual.
• Você deve evitar atividades onde a perda de consciência repentina possa causar graves danos a você ou à outras pessoas. Contate imediatamente seu médico caso você venha a ter perda de consciência ou convulsão. Não tome mais nenhum comprimido de Xtandi.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES)

• Houve relatos raros de PRES, uma condição rara e reversível que envolve o cérebro, em pacientes tratados com Xtandi. Se você tiver convulsão, piora de dor de cabeça, confusão, cegueira ou outros problemas de visão, contate seu médico o mais rápido possível.

Outros possíveis efeitos colaterais

• Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas): cansaço, ondas de calor, pressão arterial alta, fraqueza (astenia), fratura nos ossos, queda.
• Comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas): dor de cabeça, perda de memória, diminuição da concentração, esquecimento, dificuldade de raciocínio, ansiedade, obstrução nas artérias no coração (doença cardíaca isquêmica), aumento das mamas em homens (ginecomastia), coceira, pele seca, sintomas da síndrome das pernas inquietas (uma necessidade incontrolável de mover uma parte do corpo, geralmente a perna), alteração no paladar.
• Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas): neutropenia (disfunção do sangue caracterizada por contagem/número anormal de neutrófilos, as células brancas mais importantes do sangue), leucopenia (redução no número de glóbulos brancos no sangue), convulsão, alucinações.
• Desconhecidos (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): dor muscular, espasmos musculares, fraqueza muscular, dor lombar, dor de estômago incluindo enjoo (náusea), diarreia, sentir-se mal (vômitos), erupção cutânea, alterações no eletrocardiograma (prolongamento do intervalo QT), inchaço (edema) da face, da língua, dos lábios e/ou da garganta, reações cutâneas graves, trombocitopenia (contagem reduzida de plaquetas), síndrome da encefalopatia posterior reversível.

Como relatar efeitos colaterais

• Se algum desses efeitos colaterais tornar-se grave, ou se você observar quaisquer efeitos não listados nesta bula, informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado que sua eficácia e segurança são aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Cápsulas gelatinosas moles 40 mg

Embalagem com 120 cápsulas, inseridas em 30 bolsas contendo 1 blíster de 4 cápsulas cada.

Comprimido revestidos 40 mg

Cada comprimido revestido contém 40 mg de enzalutamida e está disponível em embalagens com 112 comprimidos revestidos.

Comprimido revestidos 80 mg

Cada comprimido revestido contém 80 mg de enzalutamida e está disponível em embalagens com 56 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula gelatinosa mole contém:

40 mg de enzalutamida.

Excipientes: caprilcaproil macrogol glicerídeos, butil-hidroxianisol (E320), butil-hidroxitolueno (E321), gelatina, sorbitol, solução de sorbitano, glicerol, dióxido de titânio (E171), água purificada, tinta farmacêutica (etanol, acetato de etila, propilenoglicol, óxido de ferro (E172), acetato ftalato de polivinila, álcool isopropílico, macrogol 400, solução de amônia).

Cada comprimido revestido contém:

40 mg ou 80 mg de enzalutamida.

Excipientes: acetato succinato de hipromelose, celulose microcristalina, sílica coloidal anidra, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, talco, macrogol 8000, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

Se você tomar mais cápsulas do que o prescrito, suspenda o uso do Xtandi e contate seu médico. Você pode ter um risco aumentado de convulsão ou outros efeitos colaterais.

Vá a um serviço de emergência, levando com você a caixa e a bula deste produto.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você estiver usando, tiver usado recentemente ou tiver possibilidade de usar qualquer outro medicamento. Você precisa saber os nomes dos medicamentos que estiver tomando.

Mantenha uma lista dos medicamentos com você e mostre ao seu médico quando ele prescrever um novo medicamento. Você não deve iniciar ou interromper nenhum medicamento antes de conversar com o médico que prescreveu Xtandi.

Informe ao seu médico se você estiver usando qualquer um dos medicamentos a seguir.

Se usados simultaneamente com Xtandi, esses medicamentos podem aumentar o risco de convulsão:

• Certos medicamentos usados para tratar a asma e outras doenças respiratórias (ex: aminofilina, teofilina).
• Medicamentos usados para tratar certos transtornos psiquiátricos como depressão e esquizofrenia (ex: clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, bupropiona, lítio, clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mirtazapina).
• Certos medicamentos para tratamento da dor (ex: petidina).

Informe ao seu médico se estiver usando qualquer um dos medicamentos a seguir.

Esses medicamentos podem influenciar o efeito do Xtandi ou o Xtandi pode influenciar o efeito desses medicamentos:

Isso inclui certos medicamentos usados para:

• Reduzir o colesterol (ex: genfibrozila, atorvastatina, sinvastatina);
• Tratar a dor (ex: fentanila, tramadol);
• Tratar câncer (ex: cabazitaxel);
• Prevenir a rejeição de transplantes de órgãos (ex: ciclosporina, tacrolimo);
• Tratar a epilepsia (ex: carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico);
• Tratar certos transtornos psiquiátricos como ansiedade grave ou esquizofrenia (ex: diazepam, midazolam, haloperidol);
• Tratar transtornos do sono (ex: zolpidem);
• Tratar afecções cardíacas ou reduzir a pressão arterial (ex: bisoprolol, digoxina, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, propranolol, verapamil);
• Tratar doenças sérias relacionadas à inflamação (ex: dexametasona, prednisolona);
• Tratar a infecção pelo HIV (ex: indinavir, ritonavir);
• Tratar infecções bacterianas (ex: claritromicina, doxiciclina);
• Tratar doenças tireoidianas (ex: levotiroxina);
• Tratar gota (ex: colchicina);
• Tratar distúrbios estomacais (ex: omeprazol);
• Prevenir afecções cardíacas ou acidentes vasculares (etexilato de dabigatrana).

Xtandi pode interferir em alguns medicamentos usados para tratar problemas no ritmo cardíaco (por exemplo, quinidina, procainamida, amiodarona e sotalol) ou aumentar o risco de problemas no ritmo cardíaco quando usado com certos medicamentos (por exemplo, metadona, usado para aliviar a dor e como parte da desintoxicação por dependência química), moxifloxacino (um antibiótico), antipsicóticos (usados para doenças mentais graves).

Informe ao seu médico se estiver usando qualquer um dos medicamentos acima. Pode ser necessário alterar a dose de Xtandi ou de qualquer outro medicamento que você estiver usando.

Este medicamento pode ser administrado com ou sem alimentos.

Informar ao seu medido ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Isto pode ser prejudicial para sua saúde.

Os alimentos não têm efeito clinicamente significativo sobre o grau de exposição à Enzalutamida. Em ensaios clínicos, foi administrada Enzalutamida independentemente dos alimentos.

Resultados da eficácia

Eficácia clínica e segurança

A eficácia da Enzalutamida foi estabelecida em dois estudos clínicos de Fase 3, multicêntricos, randomizados e controlados por placebo [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] de pacientes com câncer de próstata metastático e progressivo que não responderam à terapia de privação de andrógeno [análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou após orquiectomia bilateral].

O estudo PREVAIL incluiu pacientes não tratados previamente com quimioterapia, enquanto o estudo AFFIRM incluiu pacientes que já haviam recebido docetaxel anteriormente. Todos os pacientes continuaram com o análogo de LHRH ou realizaram orquiectomia bilateral prévia.

Enzalutamida foi administrada por via oral na dose diária de 160 mg no grupo de tratamento ativo.

Em ambos os estudos clínicos, os pacientes do grupo controle receberam placebo e foram autorizados a tomar prednisona (a dose máxima diária permitida foi de 10 mg de prednisona ou outro equivalente), embora não fosse obrigatório. Alterações da concentração sanguínea de PSA nem sempre indicam benefício clínico de forma independente. Portanto, em ambos os estudos recomendou-se que os pacientes mantivessem seus tratamentos do estudo até que os critérios de descontinuação fossem atingidos, conforme especificado abaixo para cada um dos estudos.

Estudo MDV3100-03 (PREVAIL) (pacientes não tratados previamente com quimioterapia)

Foi randomizado, em distribuição de 1:1, um total de 1.717 pacientes assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos, não tratados previamente com quimioterapia, para receber Enzalutamida por via oral na dose de 160 mg, uma vez ao dia (N = 872), ou placebo por via oral, uma vez ao dia (N = 845).

Foi permitida a inclusão de pacientes com doença visceral, pacientes com histórico de insuficiência cardíaca leve a moderada (NYHA Classes 1 ou 2) e pacientes em uso de medicações associadas à diminuição do limiar convulsivo. Foi administrada pelo menos uma medicação concomitante conhecida por diminuir o limiar convulsivo em 52,5% dos pacientes no grupo de tratamento com Enzalutamida, em comparação com 45,9% dos pacientes do grupo tratado com placebo.

Foram excluídos pacientes com histórico de convulsão ou alguma condição que pudesse predispor à convulsão e pacientes com dor moderada ou grave decorrente do câncer de próstata. O tratamento do estudo continuou até a progressão da doença (evidência de progressão radiográfica, evento relacionado ao esqueleto ou progressão clínica) e o início de quimioterapia citotóxica ou de algum agente em investigação, ou até toxicidade inaceitável.

Os dados demográficos dos pacientes e as características basais da doença foram equilibrados entre os grupos de tratamento. A idade mediana foi 71 anos (variação 42-93) e a distribuição racial foi de 77% caucasianos; 10% asiáticos; 2% negros e 11% outras raças ou desconhecido. Sessenta e oito por cento dos pacientes apresentavam índice de desempenho ECOG 0 e 32% dos pacientes apresentavam ECOG 1.

A avaliação basal da dor foi de 0-1 (assintomático) em 67% dos pacientes e de 2-3 (ligeiramente sintomático) em 32% dos pacientes, conforme definido pelo Inventário Breve de Dor - Forma Abreviada (pior dor relatada pelo paciente ao longo das 24 horas anteriores, em escala de 0 a 10). Aproximadamente 45% dos pacientes apresentaram doença mensurável nos tecidos moles ao ingressar no estudo, e 12% dos pacientes tinham metástases viscerais (pulmão e/ou fígado).

Os desfechos coprimários de eficácia foram a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS). Além dos desfechos coprimários, o benefício também foi avaliado usando o tempo até o início de quimioterapia citotóxica, melhor resposta global nos tecidos moles, tempo até o primeiro evento relacionado ao esqueleto, resposta do PSA (diminuição ≥ 50% em relação ao valor basal), tempo até progressão do PSA e tempo até a degradação da pontuação total do questionário de qualidade de vida FACT-P (Avaliação Funcional de Terapia de Câncer – Próstata).

A progressão radiográfica foi avaliada com uso de estudos de imagens sequenciais de acordo com os critérios definidos pelo Grupo de Trabalho dos Ensaios Clínicos de Câncer da Próstata 2 (PCWG2 - Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2) (para lesões ósseas) e/ou com os critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST v 1.1) (para lesões em tecidos moles). A análise da rPFS utilizou revisões centrais das avaliações radiográficas da progressão.

Durante a análise interina pré-especificada para sobrevida global, o tratamento com Enzalutamida demonstrou melhora estatisticamente significativa na sobrevida global comparada com o placebo, com redução do risco de morte em 29,4% [RR = 0,706; (IC 95%: 0,596; 0,837), p < 0,0001]. No momento da análise interina, haviam falecido 27,6% (241 de 872) dos pacientes tratados com Enzalutamida, em comparação com 35,4% (299 de 845) dos pacientes tratados com placebo.

A sobrevida global mediana estimada foi de 32,4 meses (IC 95%: 30,1, não alcançada) nos pacientes tratados com Enzalutamida e 30,2 meses (IC 95%: 28,0, não alcançada) nos pacientes com placebo (Tabela 1 e Figuras 1 e 2). Além disso, 40,3% dos pacientes tratados com Enzalutamida e 70,6% dos pacientes tratados com placebo receberam terapias subsequentes com demonstração de benefício quanto à sobrevida.

Os resultados de uma análise de sobrevida global exploratória atualizada realizada antes do cruzamento dos pacientes para o tratamento aberto com Enzalutamida, que incluíram 116 eventos adicionais, foram consistentes com a análise interina (Tabela 1 e Figura 1).

Tabela 1: Sobrevida Global de Pacientes Tratados com Enzalutamida ou Placebo no estudo PREVAIL (Análise por Intenção de Tratar):

	Enzalutamida (N = 872)	Placebo (N = 845)
Análise interina pré-especificada
Número de óbitos (%)	241 (27,6%)	299 (35,4%)
Mediana, meses (IC 95%)	32,4 (30,1; NR)	30,2 (28,0; NR)
Valor-pa	< 0,0001
Razão de risco (IC 95%)b	0,71 (0,60, 0,84)

^a Valor-p é derivado de um teste de log-rank não estratificado.
^b A razão de risco é derivada de um modelo de risco proporcional não estratificado. Uma razão de risco < 1 favorece a Enzalutamida. NR, não alcançado.

Figura 1: Curvas de Sobrevida Global de Kaplan-Meier no estudo PREVAIL (Análise por Intenção de Tratar):

Figura 2: Sobrevida Global por Subgrupo: Razão de Risco e Intervalo de Confiança de 95% no Estudo PREVAIL (Análise por Intenção de Tratar):

 

Durante a análise pré-especificada de rPFS, foi demonstrada melhora estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento com redução de 81,4% do risco de progressão radiográfica ou morte [RR = 0,186 (IC 95%: 0,149; 0,231), p < 0,0001]. Cento e dezoito (14%) dos pacientes tratados com Enzalutamida e 321 (40%) dos pacientes tratados com placebo apresentaram um evento. A mediana de rPFS não foi alcançada (IC 95%: 13,8, não alcançada) no grupo de pacientes tratados com Enzalutamida e foi de 3,9 meses (IC 95%: 3,7; 5,4) no grupo de pacientes com placebo (Figuras 3).

Foi observado um benefício consistente quanto a rPFS em todos os subgrupos pré-especificados de pacientes (ex., idade, desempenho do ECOG de referência, PSA e LDH de referência, pontuação de Gleason ao diagnóstico e doença visceral na triagem). Uma análise do seguimento pré-especificado de rPFS com base na avaliação do investigador da progressão radiográfica demonstrou melhora estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento, com redução de 69,3% no risco de progressão radiográfica ou morte [RR = 0,307 (IC 95%: 0,267; 0,353), p < 0,0001]. A rPFS mediana foi de 19,7 meses no grupo Enzalutamida e de 5,4 meses no grupo placebo.

Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Global Livre de Progressão Radiográfica no estudo PREVAIL (Análise por Intenção de Tratar):

No momento da análise primária havia 1.633 pacientes randomizados.

Além dos desfechos coprimários de eficácia, também foram demonstradas melhoras estatisticamente significativas nos seguintes desfechos prospectivamente definidos.

O tempo mediano até início da quimioterapia citotóxica foi de 28,0 meses para pacientes recebendo Enzalutamida e de 10,8 meses para pacientes recebendo placebo (RR = 0,350; IC 95%: [0,303; 0,403]; p < 0,0001).

A proporção de pacientes tratados com Enzalutamida com doença mensurável na avaliação basal do estudo que tiveram uma resposta objetiva dos tecidos moles foi de 58,8% (IC 95%: 53,8; 63,7) em comparação com 5,0% (IC 95%: 3,0; 7,7) dos pacientes que receberam placebo. A diferença absoluta na resposta objetiva dos tecidos moles entre Enzalutamida e placebo foi de 53,9% (IC 95%: 48,5%; 59,1%; p < 0,0001).

Respostas completas foram relatadas em 19,7% dos pacientes tratados com Enzalutamida, em comparação com 1,0% dos pacientes tratados com placebo, e respostas parciais foram relatadas em 39,1% dos pacientes tratados com Enzalutamida, contra 3,9% dos pacientes tratados com placebo.

A Enzalutamida diminuiu significativamente o risco do primeiro evento relacionado ao esqueleto em até 28% [RR = 0,718 (IC 95%: 0,610; 0,844), valor-p < 0,0001]. Um evento relacionado ao esqueleto foi definido como radioterapia ou cirurgia óssea para câncer de próstata, fratura patológica de osso, compressão da medula espinhal ou mudança de terapia antineoplásica para tratar a dor óssea.

A análise incluiu 587 eventos relacionados ao esqueleto, dos quais 389 eventos (66,3%) foram de radiação óssea, 79 eventos (13,5%) foram de compressão da medula espinhal, 70 eventos (11,9%) foram de fratura patológica de osso, 45 eventos (7,6%) foram de mudança de terapia antineoplásica para tratar a dor óssea, e 22 eventos (3,7%) foram de cirurgia óssea.

Os pacientes que recebem Enzalutamida demonstraram uma superioridade estatisticamente significativa na taxa de resposta total do PSA (definida como uma redução ≥ 50% desde o basal), em comparação com os pacientes que receberam placebo, 78,0% versus 3,5% (diferença = 74,5%; p < 0,0001).

O tempo mediano para progressão do PSA de acordo com os critérios do PCWG2 foi de 11,2 meses para pacientes tratados com Enzalutamida e de 2,8 meses para pacientes que receberam placebo [RR = 0,169, (IC 95%: 0,147; 0,195); p < 0,0001].

O tratamento com Enzalutamida diminuiu o risco de degradação da avaliação FACT-P em 37,5% em comparação com o placebo (p < 0,001). O tempo mediano até a degradação da avaliação FACT-P foi de 11,3 meses no grupo Enzalutamida e 5,6 meses no grupo de placebo.

Estudo CRPC2 (AFFIRM) (pacientes que receberam quimioterapia prévia)

A eficácia e segurança de Enzalutamida em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração que tenham recebido docetaxel e estavam usando um análogo do LHRH ou que foram submetidos à orquiectomia, foram avaliados por um ensaio clínico de Fase 3, multicêntrico, controlado por placebo, randomizado. Um total de 1.199 pacientes foram randomizados em proporção 2:1 para receber tanto Enzalutamida oralmente, em uma dose de 160 mg uma vez ao dia (N = 800), ou placebo uma vez ao dia (N = 399).

Foi permitido, mas não exigido, que os pacientes tomassem prednisona. Os pacientes randomizados para cada unidade tinham que continuar o tratamento até a progressão da doença (definida como progressão confirmada por radiografia ou a ocorrência de um evento relacionado ao esqueleto) e iniciação de novo tratamento antineoplásico sistêmico, toxicidade inaceitável ou abstinência.

Os dados demográficos de pacientes e características de referência da doença a seguir foram equilibrados entre as unidades de tratamento. A idade média foi 69 anos (variação 41-92) e a distribuição racial foi 92,7% caucasianos; 3,9% negros; 1,1% asiáticos e 2,1% outras raças. O índice de desempenho do ECOG foi 0-1 em 91,5% dos pacientes e 2 em 8,5% dos pacientes; 28,4% tiveram um índice de Inventário Breve de Dor de ≥ 4 (média de pior dor relatada por paciente sobre as 24 horas anteriores calculada por 7 dias antes da randomização).

A maioria (91,2%) dos pacientes tinham metástases nos ossos e 23,2% tinham comprometimento visceral de pulmão e/ou fígado. Ao ingressar no estudo, 41% dos pacientes randomizados apresentaram apenas progressão do PSA, enquanto 59% dos pacientes apresentaram progressão radiográfica. Cinquenta e um (51%) dos pacientes estavam em uso de bisfosfonados no período basal.

A análise interina pré-especificada do protocolo após 520 óbitos demonstrou uma superioridade estatisticamente significativa na sobrevida global mediana em pacientes tratados com Enzalutamida comparado com o placebo (Tabela 2 e Figura 4).

Tabela 2 Sobrevida Global de Pacientes Tratados com Enzalutamida ou Placebo no estudo AFFIRM (Análise por Intenção de Tratar):

	Enzalutamida (N = 800)	Placebo (N = 399)
Óbitos (%)	308 (38,5%)	212 (53,1%)
Sobrevida Mediana (meses) (IC 95%)	18,4 (17,3; NR)	13,6 (11,3; 15,8)
Valor pa	< 0,0001
Razão de risco (IC 95%)b	0,631 (0,529; 0,752)

^a O valor p é derivado de um teste log-rank estratificado pelo status do índice de desempenho ECOG (0-1 vs. 2) e pontuação média de dor (< 4 vs. ≥ 4).
^b Razão de Risco é derivada de um modelo de risco proporcional estratificado. Razão de risco < 1 favorece Enzalutamida.

Figura 4: Curvas de Sobrevida Global de Kaplan-Meier no estudo AFFIRM (Análise por Intenção de Tratar):

 

Figura 5: Sobrevida Global por Subgrupo no estudo AFFIRM – Razão de Risco e 95% de Intervalo de Confiança:

Em adição ao aumento de sobrevida global, os principais desfechos secundários (progressão do PSA, sobrevida livre de progressão radiográfica e tempo até o primeiro evento relacionado ao esqueleto) favoreceram a Enzalutamida e foram estatisticamente importantes após o ajuste para testagem múltipla como segue:

A sobrevida livre de progressão radiográfica, conforme avaliada pelo investigador utilizando o RECIST v 1.1 para tecidos moles, e o aparecimento de duas ou mais lesões ósseas em exame ósseo foi de 8,3 meses para pacientes tratados com Enzalutamida e de 2,9 meses para pacientes que receberam placebo (RR = 0,404; IC 95%: [0,350; 0,466]; p < 0,0001). A análise envolveu 216 óbitos sem progressão documentada e 645 eventos documentados de progressão, dos quais 303 (47%) foram devido à progressão em tecidos moles, 268 (42%) foram devido à progressão de lesão óssea e 74 (11%) foram devido à ambos, progressão em tecidos moles e lesões ósseas.

A redução de PSA confirmada de 50% ou 90% foi de 54,0% e 24,8% para pacientes tratados com Enzalutamida e 1,5% e 0,9% para pacientes que receberam placebo (p < 0,0001). O tempo mediano para progressão do PSA foi de 8,3 meses para pacientes tratados com Enzalutamida e de 3,0 meses para pacientes que receberam placebo (RR = 0,248; IC 95%: [0,204; 0,303]; p < 0,0001).

O tempo mediano para o primeiro evento relacionado ao esqueleto (SER) foi de 16,7 meses para pacientes tratados com Enzalutamida e de 13,3 meses para pacientes que receberam placebo (RR = 0,688; IC 95%: [0,566; 0,835]; p < 0,0001). Evento relacionado ao esqueleto foi definido como uma terapia de radiação ou cirurgia óssea, fratura patológica de osso, compressão da medula espinhal ou mudança de terapia antineoplásica para tratar a dor óssea.

A análise envolveu 448 eventos relacionados ao esqueleto, dos quais 277 eventos (62%) foram de radioterapia óssea, 95 eventos (21%) foram de compressão da medula espinhal, 47 eventos (10%) foram de fratura patológica de osso, 36 eventos (8%) foram de mudança de terapia antineoplásica para tratar a dor óssea e 7 eventos (2%) foram de cirurgia óssea.

A eficácia de Enzalutamida não foi estudada em pacientes que tenham recebido anteriormente o acetato de abiraterona.

A taxa de resposta para qualidade de vida (Avaliação Funcional de Terapia de Câncer – Próstata; FACT-P) foi 43,2% para pacientes tratados com Enzalutamida e 18,3% para pacientes que receberam placebo (p < 0,0001).

A taxa de resposta radiográfica objetiva avaliada pelo investigador (definida como a soma das respostas total e parcial) entre pacientes tratados com Enzalutamida foi 28,9% comparado com uma taxa de resposta objetiva de 3,8% para pacientes que receberam placebo (p < 0,0001).

O risco de progressão da dor foi reduzido em 44% para pacientes tratados com Enzalutamida comparado aos pacientes que receberam placebo (RR = 0,56; IC 95%: [0,41; 0,78]; p = 0,0004). O tempo mediano para progressão da dor foi de 13,8 meses para pacientes que receberam placebo e não foi alcançado nos pacientes tratados com Enzalutamida. A progressão da dor foi definida como um aumento acima do valor de referência na avaliação FACT-P da dor, confirmada por uma segunda avaliação consecutiva obtida 3 ou mais semanas depois.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Sabe-se que o câncer de próstata é sensível à andrógenos e responde à inibição de sinalização de receptor de andrógenos (RA). Apesar dos baixos ou mesmo imperceptíveis níveis de andrógeno sérico, a sinalização RA continua a promover a progressão da doença. A estimulação do crescimento das células do tumor via receptor de andrógeno exige localização nuclear e ligação ao DNA.

A Enzalutamida é um potente inibidor da sinalização do receptor de andrógenos que bloqueia vários passos no caminho da sinalização deste receptor. A Enzalutamida inibe competitivamente a ligação dos andrógenos aos receptores dos mesmos, inibe a translocação nuclear de receptores ativados e inibe a associação do receptor de andrógenos ativados com o DNA mesmo no caso de superexpressão do receptor de andrógenos e nas células de câncer de próstata resistentes a antiandrógenos.

O tratamento com Enzalutamida diminui o crescimento das células de câncer de próstata e pode induzir a morte das células do câncer e a regressão do tumor. Em estudos pré-clínicos, a Enzalutamida carece de atividade agonista do receptor de andrógenos.

Efeitos farmacológicos

O antígeno prostático específico (PSA) funciona como marcador biológico em pacientes com câncer de próstata.

Em um estudo clínico Fase 3 de pacientes cuja quimioterapia anterior com docetaxel falhou, 54% dos pacientes tratados com Enzalutamida, comparado a 1,5% de pacientes que receberam placebo, tiveram pelo menos uma redução de 50% do valor de referência dos níveis de PSA.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Enzalutamida foi avaliada em pacientes com câncer de próstata e em indivíduos saudáveis do sexo masculino. A meia-vida terminal média (t_½) para Enzalutamida em pacientes após uma única dose oral é 5,8 dias (variação 2,8 a 10,2 dias) e o estado de equilíbrio é atingido em aproximadamente um mês.

Com administração oral diária, a Enzalutamida acumula aproximadamente 8,3 vezes relativo uma única dose. As variações diárias nas concentrações plasmáticas são baixas (taxa de máxima para mínima de 1,25). A depuração da Enzalutamida ocorre principalmente via metabolismo hepático, produzindo um metabólito ativo que circula aproximadamente na mesma concentração da Enzalutamida.

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas (C_máx) de Enzalutamida nos pacientes são observadas 1 a 2 horas após a administração. Com base em um estudo de equilíbrio de massa em humanos, a absorção oral de Enzalutamida é estimada em pelo menos 84,2%. A Enzalutamida não é um substrato dos transportadores de efluxo P-gp ou BCRP. No estado de equilíbrio, os valores de C_máx médios para Enzalutamida e seu metabólito ativo são 16,6 mcg/mL (CV 23%) e 12,7 mcg/mL (CV 30%), respectivamente.

Os alimentos não têm efeito clinicamente importante na absorção. Em ensaios clínicos, a Enzalutamida foi administrada independentemente dos alimentos.

Distribuição

O volume aparente médio de distribuição (V/F) da Enzalutamida em pacientes após uma dose única oral é 110 L (CV 29%). O volume de distribuição da Enzalutamida é maior do que o volume de água corporal total, indicativo da extensiva distribuição extravascular. Estudos em roedores indicam que a Enzalutamida e seu metabólito ativo podem atravessar a barreira hematoencefálica.

A Enzalutamida é de 97% a 98% ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. O metabólito ativo é 95% ligado às proteínas plasmáticas. Não houve deslocamento da ligação proteica in vitro entre Enzalutamida e outros medicamentos altamente ligados (varfarina, ibuprofeno e ácido salicílico).

Metabolismo

A Enzalutamida é extensivamente metabolizada. Existem dois principais metabólitos no plasma humano N-desmetil Enzalutamida e um derivado do ácido carboxílico (inativo). A Enzalutamida é metabolizada pelo CYP2C8 e, em menor grau, pelo CYP3A4/5, ambos os quais executam um papel na formação do metabólito ativo. A Enzalutamida não é metabolizada por CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2E1.

Estudos in vitro demonstram que a Enzalutamida e/ou seu metabólito ativo são inibidores de CYP2C8 e CYP2C19, com menos efeitos inibidores no CYP2B6 e CYP2C9. Sob condições de uso clínico, a Enzalutamida é um indutor moderado de CYP2C9 e CYP2C19 e não tem efeito clinicamente relevante sobre CYP2C8.

Eliminação e excreção

A depuração aparente média (CL/F) da Enzalutamida em pacientes varia de 0,520 e 0,564 L/h. O estado de equilíbrio com administração oral diária é atingido em cerca de 1 mês.

Após a administração oral de ¹⁴C-Enzalutamida, 84,6% da radioatividade é recuperada 77 dias pós-dose: 71,0% é recuperado na urina (principalmente como o metabólito inativo, com quantidades residuais de Enzalutamida e o metabólito ativo) e 13,6% é recuperado nas fezes (0,39% da dose como Enzalutamida inalterada).

Dados in vitro indicam que a Enzalutamida não é um substrato para o polipeptídio de transporte de ânion orgânico 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 ou transportador de cátion orgânico 1 (OCT1), e a N-desmetil Enzalutamida não é um substrato para a P-gp ou BCRP.

Dados in vitro indicam que a Enzalutamida e seus principais metabólitos não inibem os seguintes transportadores em concentrações clinicamente relevantes: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ou OAT1.

Linearidade

Não foram observados grandes desvios da proporcionalidade da dose no intervalo de doses de 40 a 160 mg. No estado de equilíbrio, os valores de C_mín para Enzalutamida e seu metabólito ativo em pacientes diferentes permaneceram constantes por mais de um ano de terapia crônica, demonstrando farmacocinética linear de tempo assim que o estado de equilíbrio é alcançado.

Populações especiais

Idosos

Dos 1.671 pacientes no estudo de Fase 3 que receberam Enzalutamida, 1.261 pacientes (75%) tinham 65 anos ou mais e 516 pacientes (31%) tinham 75 anos ou mais. Não foi observado qualquer efeito da idade na farmacocinética da Enzalutamida na população de análise farmacocinética. Entre pacientes idosos e mais jovens não foram observadas diferenças globais na segurança e na eficácia.

Pediátrica

Não há utilização relevante de Enzalutamida na população pediátrica para a indicação de tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração em adultos.

Sexo

A Enzalutamida não é indicada para uso em mulheres. A farmacocinética da Enzalutamida em mulheres não foi avaliada.

Raça

A maioria dos pacientes nos estudos clínicos era caucasiana (> 84%). Com base nos dados farmacocinéticos de um estudo em pacientes japoneses com câncer de próstata, não houve diferença clinicamente significativa na exposição entre japoneses e caucasianos.

Não existem dados suficientes para avaliar potenciais diferenças na farmacocinética da Enzalutamida em outras raças.

Comprometimento renal

Não foi concluído nenhum estudo formal sobre comprometimento renal para Enzalutamida. Pacientes com creatinina sérica > 177 μmol/L (2 mg/dL) foram excluídos dos ensaios clínicos.

Com base na análise farmacocinética da população, não são necessários ajustes para pacientes com valores calculados de depuração de creatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min (estimado pela fórmula Cockcroft & Gault). A Enzalutamida não foi avaliado em pacientes com comprometimento renal grave (CRCL < 30 mL/min) ou doença renal em estágio final, sendo aconselhável cautela ao tratar esses pacientes. É improvável que a Enzalutamida seja removida por hemodiálise intermitente ou diálise peritoneal ambulatorial contínua.

Comprometimento hepático

A farmacocinética da Enzalutamida foi avaliada em sujeitos com comprometimento hepático basal leve (N = 6) ou moderado (N = 8) (Child-Pugh Classes A e B, respectivamente) e 14 sujeitos de controle pareado com função hepática normal.

Após uma dose oral única de 160 mg de Enzalutamida, os parâmetros de exposição para Enzalutamida aumentaram em aproximadamente 24% e 29% em sujeitos com comprometimento hepático leve e moderado, respectivamente, comparado aos sujeitos de controle saudáveis.

Comprometimento hepático teve efeitos similares mínimos sobre a AUC do metabólito ativo. Em geral, os resultados indicam que não são necessários ajustes para pacientes com comprometimento hepático de referência leve ou moderado.

Foram excluídos dos ensaios clínicos pacientes com comprometimento hepático basal grave (Child-Pugh Classe C). É aconselhável cautela ao tratar esses pacientes.

Xtandi deve ser armazenado à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteja da umidade. A validade é de 36 meses após a data de fabricação.

Não use este medicamento após a data de validade exibida na embalagem, bolsa e blíster. A data de validade corresponde ao último dia daquele mês.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Não use qualquer cápsula que esteja vazando, danificada ou com sinais de adulteração.

Não jogue fora medicamentos no esgoto ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico sobre como jogar fora medicamentos que você não usa mais. Essas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Características do medicamento

Cápsula

• Xtandi é fornecido em cápsulas gelatinosas moles, ovais, de cor branca a quase branco, com impressão “ENZ” em tinta preta em um dos lados.

Comprimido

• Os comprimidos revestidos de 40 mg de Xtandi são redondos, amarelos, com a impressão E 40.
• Os comprimidos revestidos de 80 mg de Xtandi são ovais, amarelos, com a impressão E 80.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS-1.7717.0006

Farmacêutico Responsável:
Sandra Winarski
CRF-SP: 18.496

Fabricado por:
Catalent Pharma Solutions, LLC,
St. Petersburg, EUA.
Ou
Patheon Inc.,
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontário – Canadá

Importado e registrado por:
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