Bula do Xumer

Xumer^® (etoricoxibe) é indicado para:

• Tratamento da osteoartrite.
• Tratamento da artrite reumatoide.
• Tratamento de espondilite anquilosante (inflamação da coluna e de grandes articulações).
• Alívio da dor.
• Tratamento de dor aguda após cirurgia dentária.
• Tratamento de dor aguda após cirurgia ginecológica abdominal.

Xumer^® (etoricoxibe) faz parte de um grupo de medicamentos denominados coxibes, usados para diminuir a dor e a inflamação. Xumer^® (etoricoxibe) é um inibidor seletivo da COX-2. Xumer^® (etoricoxibe) não é um narcótico.

Nosso organismo produz dois tipos de enzimas semelhantes, denominadas COX-1 e COX-2. Uma das funções da COX-1 está relacionada com a proteção do estômago, enquanto a COX-2 participa nos processos inflamatórios e dolorosos de tecidos e das articulações.

• Xumer^® (etoricoxibe) bloqueia a COX-2 e, desse modo, reduz a dor e a inflamação.
• Xumer^® (etoricoxibe) não bloqueia a COX-1, substância envolvida na proteção contra úlceras no estômago.
• Outros anti-inflamatórios (anti-inflamatórios não esteroides – AINEs) bloqueiam tanto a COX-1 como a COX-2.
• Xumer^® (etoricoxibe) alivia a dor e a inflamação com menos risco de úlceras no estômago em comparação com os AINEs.

Informações sobre as doenças

As doenças das articulações (também conhecidas como “juntas”) são popularmente chamadas de reumatismo e podem se apresentar de várias formas (por exemplo, osteoartrite, artrite reumatoide, gota etc.).

O que é osteoartrite?

A osteoartrite é uma doença das articulações. É o resultado da destruição gradual da cartilagem que envolve as extremidades dos ossos, causando dor, inflamação, aumento da sensibilidade, rigidez e perda da função da articulação.

O que é artrite reumatoide?

A artrite reumatoide é uma doença crônica que causa dor, rigidez, inchaço e perda da função das articulações e inflamação de outros órgãos do corpo.

O que é espondilite anquilosante?

A espondilite anquilosante é uma doença inflamatória da coluna e de grandes articulações (por exemplo: quadril, joelho e ombro).

O que posso fazer para ajudar a controlar essas doenças, além de tomar remédios?

Converse com o seu médico sobre:

• Exercícios físicos.
• Controle do peso.
• Fisioterapia.
• Uso de instrumentos de apoio.

O que é cirurgia ginecológica abdominal?

Qualquer cirurgia abdominal na área do útero (ventre) e/ou de outros órgãos femininos.

Você não deve tomar Xumer^® (etoricoxibe) se:

• For alérgico a qualquer um de seus componentes.
• Tiver histórico de insuficiência cardíaca, ataque cardíaco, cirurgia de revascularização (por exemplo, ponte de safena), dor no peito (angina), estreitamento ou bloqueio de artérias das extremidades do corpo (doença arterial periférica), derrame ou derrame transitório (ataque isquêmico transitório – AIT).

Xumer^® (etoricoxibe) deve ser tomado uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

Seu médico decidirá a dose e por quanto tempo você deverá tomar Xumer^® (etoricoxibe), de acordo com os critérios abaixo.

• Para o tratamento da osteoartrite: a dose recomendada é de 60 mg uma vez ao dia.
• Para o tratamento da artrite reumatoide: a dose recomendada é de 60 mg ou 90 mg uma vez ao dia.
• Para o tratamento da espondilite anquilosante: a dose recomendada é de 60 mg ou 90 mg uma vez ao dia.
• Para alívio da dor crônica: a dose recomendada é de 60 mg uma vez ao dia.
• Condições de dor aguda: a dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia. Xumer^® (etoricoxibe) deve ser utilizado apenas durante o período agudo, limitado a 8 dias no máximo.
• Para alívio da dor após cirurgia dentária: a dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia, limitada ao máximo de 3 dias de tratamento.
• Para alívio de dor após cirurgia ginecológica abdominal: a dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia, limitada ao máximo de 5 dias de tratamento. A primeira dose deve ser tomada logo antes da cirurgia.

Doses maiores que as recomendadas para cada situação citada acima não devem ser utilizadas. Caso você tenha uma doença leve do fígado, deve tomar no máximo 60 mg ao dia; se tiver doença moderada do fígado, não deve tomar mais que 60 mg em dias alternados.

Não dê os seus comprimidos de Xumer^® (etoricoxibe) para outra pessoa. Eles foram prescritos por seu médico somente para você.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Tente tomar Xumer^® (etoricoxibe) de acordo com a receita médica. No entanto, caso você se esqueça de tomar uma dose, não tome uma dose extra. Apenas retome o tratamento no dia seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

• Em estudos clínicos, o risco de desenvolvimento de úlceras com Xumer^® (etoricoxibe) foi menor do que com outros AINEs. Nesses estudos, algumas pessoas desenvolveram úlceras ao tomar Xumer^® (etoricoxibe) ou placebo, no entanto, a incidência foi mais alta naqueles que tomaram Xumer^® (etoricoxibe).
• Caso você sinta falta de ar, dor no peito ou inchaço no tornozelo, ou algum desses sintomas piore, interrompa o tratamento com Xumer^® (etoricoxibe) e consulte um médico assim que possível.
• Caso você tenha doença no rim, no fígado ou no coração, o seu médico realizará um acompanhamento adequado à sua condição.
• Se você desenvolver algum sintoma indicativo de reação alérgica grave, como dificuldade para respirar ou reação grave na pele, procure um médico imediatamente.
• O seu médico poderá discutir seu tratamento com você de tempos em tempos. É importante que você tome a dose mais baixa suficiente para controlar a sua dor e que não tome Xumer^® (etoricoxibe) por mais tempo que o necessário. Isso se deve ao fato de que o risco de ataques cardíacos e derrames pode aumentar após o tratamento prolongado, especialmente com doses altas.
• Xumer^® (etoricoxibe) pode aumentar a pressão arterial em algumas pessoas, especialmente quando usado em doses altas, o que pode elevar o risco de ataques cardíacos e derrames. O seu médico irá verificar sua pressão regularmente para se certificar de que é seguro continuar o tratamento.

Informe ao médico qualquer problema de saúde ou alergia que você apresente ou já tenha apresentado, incluindo:

• Doenças do coração, tais como: angina, ataque cardíaco ou bloqueio de artéria no coração.
• Estreitamento ou bloqueio das artérias das extremidades.
• Doenças dos rins.
• Doenças do fígado.
• Desidratação, por exemplo, uma crise prolongada de vômitos ou diarreia.
• Histórico de sangramento no estômago ou úlcera.
• Insuficiência cardíaca.
• Inchaço devido à retenção de líquidos.
• Pressão alta.
• Reação alérgica ao ácido acetilsalicílico ou a outros anti-inflamatórios (geralmente conhecidos como AINEs – anti-inflamatórios não esteroides).
• Histórico de derrame ou derrame transitório.
• Condições que aumentem o risco de doença arterial coronariana ou aterosclerose, como pressão alta, diabetes, colesterol alto ou tabagismo.
• Caso esteja recebendo tratamento para alguma infecção, Xumer^® (etoricoxibe) pode mascarar ou esconder a febre, que é um sinal de infecção.

Gravidez e amamentação

Informe ao seu médico se estiver grávida ou se pretende engravidar; informeo também se estiver amamentando ou pretende amamentar.

Xumer^® (etoricoxibe) não deve ser utilizado por mulheres a partir das 20 semanas de gravidez, porque pode causar danos ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico

Xumer^® (etoricoxibe) não foi adequadamente estudado em crianças, portanto, não é recomendado para crianças.

Idosos

Xumer^® (etoricoxibe) age da mesma forma nos pacientes idosos e nos adultos mais jovens. As experiências adversas podem ocorrer com maior frequência nos pacientes idosos em comparação com os mais jovens. Se tiver mais de 65 anos de idade, o seu médico irá avaliá-lo e acompanhá-lo apropriadamente.

Não é necessário ajuste da dose para os pacientes idosos.

Dirigir ou operar máquinas

não existem informações sugestivas de que o uso de Xumer^® (etoricoxibe) possa afetar sua capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos inesperados ou indesejáveis, denominados efeitos adversos; Xumer^® (etoricoxibe) também pode apresenta-los.

Se você desenvolver qualquer um dos sinais abaixo, deverá parar de tomar Xumer^® (etoricoxibe) e consultar o médico imediatamente:

• Falta de ar, dores no peito ou inchaço no tornozelo, ou agravamento desses sintomas.
• Amarelamento da pele e dos olhos (icterícia) – estes são sinais de problemas no fígado.
• Dor abdominal grave ou persistente, ou fezes escurecidas.
• Reações alérgicas, que podem incluir problemas de pele, tais como úlceras ou vesículas, ou inchaço da face, dos lábios, da língua ou garganta, que pode causar dificuldade para respirar.

Os seguintes efeitos adversos podem ocorrer durante o tratamento com Xumer^® (etoricoxibe):

Muito comum (ocorre em pelo menos 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alveolite (inflamação e dor após extração dentária).

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Fraqueza e fadiga, tontura, dor de cabeça, doença semelhante à gripe, diarreia, flatulência, náuseas, má digestão (dispepsia), dor ou desconforto no estômago, azia, alterações nos exames de sangue relacionados ao fígado, inchaço das pernas e/ou dos pés devido à retenção de líquidos (edema), aumento da pressão arterial, palpitações e hematomas.

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Distensão abdominal do estômago ou intestino, dor no peito, insuficiência cardíaca, sensação de aperto, pressão ou peso no peito (angina), ataque cardíaco, derrame, derrame transitório, batimento anormal do coração (fibrilação atrial), infecção do trato respiratório superior, níveis elevados de potássio no sangue, alterações no sangue ou na urina relacionadas aos rins, alterações nos hábitos intestinais, incluindo prisão de ventre, boca seca, aftas, alteração do paladar, gastroenterite, gastrite, úlcera gástrica, enjoo (vômitos), síndrome do intestino irritável, inflamação do esôfago, visão turva, irritação e vermelhidão nos olhos, sangramento nasal, zumbido nos ouvidos, vertigens, aumento ou diminuição do apetite, ganho de peso, câimbras/espasmos, dor muscular/rigidez, incapacidade de dormir, insônia, redução da sensibilidade ou formigamento nas extremidades, ansiedade, depressão, redução da agilidade mental, falta de ar, tosse, inchaço da face, rubor, erupção cutânea ou coceira, infecção do trato urinário, diminuição de plaquetas, diminuição do número de glóbulos vermelhos, diminuição do número de glóbulos brancos.

Raro (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Baixos níveis sanguíneos de sódio, vermelhidão na pele.

Muito raro (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reações alérgicas (que podem ser suficientemente graves para exigir assistência médica imediata) incluindo urticária, inchaço da face, dos lábios, da língua e/ou garganta, que pode causar dificuldade para respirar ou engolir, broncoespasmo (chiado ou falta de ar), reações graves na pele, inflamação da parede do estômago ou úlceras que possam se agravar e provocar sangramentos, problemas no fígado, problemas graves nos rins, aumento grave da pressão sanguínea, confusão, ver, sentir ou ouvir coisas que não existem (alucinações).

Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Amarelamento da pele e dos olhos (icterícia), inflamação do pâncreas, batimento cardíaco acelerado, ritmo cardíaco irregular (arritmia), agitação, insuficiência hepática, sangramento dentro do cérebro (hemorragia intracraniana), coágulo de sangue nos vasos sanguíneos da perna que pode causar dor, inchaço e/ou vermelhidão da panturrilha (trombose venosa profunda), coágulo de sangue nos vasos sanguíneos dos pulmões que pode causar falta de ar repentina ou dor aguda ao respirar (embolia pulmonar).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimido revestido

• Xumer^® (etoricoxibe) 60 mg é apresentado em embalagens contendo 7 ou 14 comprimidos revestidos.
• Xumer^® (etoricoxibe) 90 mg é apresentado em embalagens contendo 2, 7 ou 14 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Xumer^® (etoricoxibe) 60mg contém:

Etoricoxibe	60 mg
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, opadry branco (polissorbato 80, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol), água purificada.

Cada comprimido revestido de Xumer^® (etoricoxibe) 90mg contém:

Etoricoxibe	90 mg
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, opadry branco (polissorbato 80, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol), água purificada.

Se você tomar mais do que a dose prescrita, procure um médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deve sempre informar ao médico sobre todos os medicamentos que estiver tomando, incluindo os obtidos sem prescrição médica.

É importante que seu médico saiba se você está tomando:

• Varfarina (um anticoagulante).
• Rifampicina (um antibiótico).
• Diuréticos.
• Inibidores da ECA e bloqueadores de receptores de angiotensina (medicamentos usados para o tratamento da pressão alta e da insuficiência cardíaca).
• Lítio (usado no tratamento de certos tipos de depressão).
• Anticoncepcionais orais.
• Terapia de reposição hormonal.
• Metotrexato (um supressor do sistema imunológico).

Xumer^® (etoricoxibe) pode ser tomado com baixas doses de ácido acetilsalicílico. Se você estiver utilizando baixas doses de ácido acetilsalicílico para prevenção de ataque cardíaco ou derrame, não pare de tomar esse medicamento sem consultar o seu médico, porque Xumer^® (etoricoxibe) não desempenha o mesmo papel que o ácido acetilsalicílico na prevenção dessas doenças.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Artrite

Osteoartrite (OA)

Os pacientes com osteoartrite que receberam Etoricoxibe apresentaram melhora significativa nas avaliações de dor, inflamação e mobilidade. Foram realizados dois estudos clínicos duplos-cegos, randômicos e com duração de até 52 semanas que envolveram aproximadamente 1.000 pacientes com agudização da OA no joelho ou no quadril; também foi avaliada OA da mão em 21% dos pacientes.¹

Nos dois estudos, a eficácia de Etoricoxibe 60 mg uma vez ao dia foi superior à do placebo durante um período de 12 semanas e comparável à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia durante todo o período de tratamento de 52 semanas. Os pacientes apresentaram redução significativa da dor e da rigidez articular, redução da sensibilidade articular causada pela dor e melhora significativa da mobilidade. A eficácia clínica foi demonstrada já no segundo dia de tratamento e manteve-se até o final dos estudos. Nos pacientes com OA da mão, a redução da dor e da rigidez e a melhora da função física foram superiores às observadas com o placebo e semelhantes às observadas nos pacientes que receberam naproxeno.

Em um terceiro estudo, que envolveu aproximadamente 600 pacientes, a dose de Etoricoxibe 60 mg uma vez ao dia foi superior à do placebo durante um período de tratamento de seis semanas (no qual foram utilizadas avaliações semelhantes às dos dois primeiros estudos) e semelhante à do diclofenaco 50 mg três vezes ao dia na avaliação pelo paciente da resposta ao medicamento em estudo e na avaliação pelo pesquisador do status da doença durante um período de tratamento de até 92 semanas.

Artrite reumatoide (AR)

Os pacientes com artrite reumatoide que receberam Etoricoxibe apresentaram melhoras significativas nas múltiplas avaliações de dor, inflamação e mobilidade. Aproximadamente 1.700 pacientes com AR foram avaliados em dois estudos clínicos duplos-cegos com 12 semanas de duração.^2-4

A dose de Etoricoxibe 90 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia superior à do placebo nos dois estudos. Em um estudo, Etoricoxibe demonstrou eficácia semelhante à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia e, no outro estudo, eficácia superior à do naproxeno. Nesses dois estudos, os pacientes que receberam Etoricoxibe apresentaram reduções clinicamente significativas no número de articulações dolorosas e de articulações edemaciadas, e melhora nas avaliações realizadas sobre a atividade da doença.

A melhora com Etoricoxibe também foi demonstrada pelo American College of Rheumatology 20% (ACR20) Responder Index, um composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais de AR. Os efeitos benéficos de Etoricoxibe foram observados logo após duas semanas (quando foi feita a primeira avaliação) e mantiveram-se até o final dos estudos.

Em um terceiro estudo que envolveu aproximadamente 600 pacientes e no qual foram utilizadas avaliações semelhantes às dos dois primeiros estudos, Etoricoxibe 90 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia semelhante à do diclofenaco 50 mg três vezes ao dia durante um período de tratamento de 44 semanas.⁵

Em um estudo duplo-cego com duração de 12 semanas que avaliou Etoricoxibe na dose de 60 mg em comparação à dose de 90 mg em 1.404 pacientes com AR, tanto a dose de 60 mg quanto a de 90 mg uma vez ao dia demonstraram eficácia superior ao placebo para alteração do escore basal de DAS28-CRP e alteração no escore basal de PGAP em um período de 6 semanas. Etoricoxibe 60 mg e 90 mg uma vez ao dia proporcionou eficácia geral similar na alteração do escore basal de DAS28-CRP.

Alguns pacientes, incluindo pacientes com níveis elevados de dor de acordo com a avaliação Escore de Avaliação Global de Dor pelo Paciente (Patient Global Assessment of Pain - PGAP), podem obter maior alívio da dor com a dose de 90 mg uma vez ao dia quando comparada à de 60 mg uma vez ao dia.

Espondilite anquilosante

Etoricoxibe demonstrou melhorar de modo significativo a dor, a inflamação, a rigidez, a função e a mobilidade da coluna. Etoricoxibe foi avaliado para o tratamento de espondilite anquilosante em um estudo clínico composto de duas partes, duplo-cego, de grupos paralelos e com duração de 52 semanas que envolveu aproximadamente 400 pacientes.⁶

Na parte controlada com placebo, com duração de seis semanas, Etoricoxibe na dose de 90 mg uma vez ao dia foi superior ao placebo em todos os desfechos primários (avaliação da dor na coluna pelo paciente, avaliação da atividade da doença pelo paciente e avaliação do índice funcional de espondilite anquilosante de Bath). Além disso, Etoricoxibe 90 mg demonstrou efeitos estatisticamente superiores aos do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia nas avaliações feitas pelos pacientes em relação à dor na coluna e à atividade da doença no período de seis semanas em que o estudo foi controlado com placebo.

Os efeitos benéficos de Etoricoxibe 90 mg mantiveram-se durante o período de tratamento de 52 semanas, duplo-cego e com agente de comparação ativo. Os efeitos do tratamento com Etoricoxibe 90 mg foram estatisticamente superiores em relação ao com naproxeno nas avaliações de dor, inflamação, rigidez e função da coluna durante 1 ano. O benefício clínico do Etoricoxibe foi observado logo após 4 horas do início do tratamento. Também estudou-se a dose de 120 mg de Etoricoxibe uma vez ao dia, entretanto, não se observou eficácia adicional desta em comparação com a dose de 90 mg.

Em um estudo clínico composto de duas partes, duplo-cego e de grupos paralelos, que envolveu 1.015 pacientes, Etoricoxibe 60 mg e 90 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia similar quando comparado ao naproxeno 500 mg, duas vezes ao dia, no desfecho primário de alteração em relação ao período basal do escore de intensidade da dor espinhal no período de 6 semanas de tratamento.

Não houve diferença no grau de melhoria entre 60 mg e 90 mg de Etoricoxibe quanto a alteração a partir do período basal no escore de intensidade da dor espinhal no entanto, entre os que responderam inadequadamente a 60 mg por dia, durante 6 semanas, aumentar a dose para 90 mg por dia foi estatisticamente mais eficaz do que continuar com 60 mg por dia.

Dor aguda, incluindo dor pós-cirúrgica

Em um estudo de doses múltiplas pós-cirurgia odontológica, Etoricoxibe 90 mg administrado uma vez ao dia por até três dias proporcionou efeito analgésico significativamente maior em comparação com o placebo.^7,8

Etoricoxibe 90 mg proporcionou um tempo mais curto para o início da ação e duração mais longa do alívio da dor, maior pico de alívio da dor, além de menor uso de analgésico de resgate após a dose inicial no primeiro dia em comparação com o placebo. Etoricoxibe 90 mg foi não inferior ao ibuprofeno 600 mg a cada 6 horas e foi superior a paracetamol/codeína 600 mg/60 mg a cada 6 horas no alívio total da dor.

No estudo de histerectomia abdominal total, Etoricoxibe 90 mg foi administrado antes da cirurgia e por mais 4 dias.⁹

As pacientes apresentaram intensidade de dor significativamente menor em repouso (média durante os 3 primeiros dias) em comparação com o placebo. Observou-se efeito benéfico nas primeiras 24 horas após a cirurgia, que se manteve durante o período de tratamento de 5 dias. As pacientes tratadas com Etoricoxibe 90 mg necessitaram de 30% menos morfina em média durante os 3 primeiros dias em comparação às pacientes do grupo placebo, o que resultou em recuperação mais rápida da motilidade intestinal.

Dor crônica

Etoricoxibe aliviou a dor nos estudos de lombalgia crônica (com aproximadamente 650 pacientes). ^10,11

O efeito analgésico de Etoricoxibe foi demonstrado pela avaliação das respostas relacionadas à dor (por exemplo, sintomas, mobilidade e avaliações do tratamento pelos pacientes e pesquisadores). Etoricoxibe 60 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia significativa em uma semana de tratamento (quando foi feita a primeira avaliação) e a melhora da lombalgia crônica foi mantida nos pacientes que receberam Etoricoxibe durante o período de 12 semanas de tratamento controlado com placebo.

Estudos especiais

Programa de Estudo Multinacional de Etoricoxibe e diclofenaco a Longo Prazo na Artrite (MEDAL)

O programa MEDAL foi desenhado de forma prospectiva para avaliar resultados de segurança cardiovascular por meio dos dados combinados de três estudos individuais, randômicos, duplo-cegos e controlados com comparador ativo (diclofenaco) (estudo MEDAL, EDGE II e EDGE).^12-14

O programa MEDAL também avaliou a segurança dos medicamentos no trato gastrintestinal superior e inferior. Esse programa incluiu 34.701 pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide que receberam Etoricoxibe 60 mg por dia (OA) ou Etoricoxibe 90 mg por dia (OA e AR, 1,5 vez a dose recomendada para osteoartrite) versus diclofenaco 150 mg por dia por um período médio de cerca de 18 meses; aproximadamente 12.800 pacientes tiveram mais que 24 meses de exposição ao tratamento e alguns, até 42 meses.

Os pacientes incluídos no programa apresentavam ampla gama de fatores de risco cardiovascular e gastrintestinal no período basal. Cerca de 47% dos pacientes tinham histórico de hipertensão, aproximadamente 12% dos pacientes tinham histórico de doença cardiovascular aterosclerótica (DCA) sintomática e cerca de 38% dos pacientes tinham, no período basal, risco cardiovascular elevado (definido como histórico anterior de doença cardiovascular aterosclerótica sintomática ou ≥ 2 fatores de risco cardiovascular dos 5 seguintes: tabagismo ou histórico de hipertensão, de diabetes mellitus, de dislipidemia ou de doença cardiovascular).

Foram excluídos os pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio ou intervenção coronariana percutânea nos 6 meses anteriores à alocação no estudo. O uso de agentes gastroprotetores e de ácido acetilsalicílico em baixas doses foi permitido nos estudos; aproximadamente 50% dos pacientes utilizaram gastroprotetores e cerca de 35%, ácido acetilsalicílico em baixa dose. Nos estudos, a eficácia do Etoricoxibe 60 mg e 90 mg demonstrou ser comparável à do diclofenaco.

Os dados de segurança cardiovascular e gastrintestinal estão resumidos abaixo. Outras informações importantes de segurança, inclusive renovascular, estão descritas em "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Etoricoxibe?".

Dados cardiovasculares

O programa MEDAL demonstrou que a incidência de eventos adversos cardiovasculares trombóticos graves confirmados (que consistiram de eventos cardíacos, vasculares cerebrais e vasculares periféricos) foram comparáveis entre o Etoricoxibe e o diclofenaco (veja tabela 1). Para o desfecho primário de eventos CVs trombóticos confirmados, o risco relativo entre o Etoricoxibe e o diclofenaco foi de 0,95 (intervalo de confiança de 95%: 0,81; 1,11) na análise primária pré-especificada. A incidência para os tipos específicos de eventos trombóticos (por exemplo, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) também foi semelhante entre o Etoricoxibe e o diclofenaco.

Essa incidência foi semelhante entre o Etoricoxibe e o diclofenaco ao longo de todo o estudo, inclusive no subgrupo de pacientes que receberam medicamento por mais de 24 meses. Não houve diferença significativa na incidência de eventos trombóticos entre o Etoricoxibe e o diclofenaco em todos os subgrupos analisados, independentemente da categoria de risco cardiovascular dos pacientes no período basal. A mortalidade cardiovascular, assim como a mortalidade total, foram semelhantes entre os grupos do Etoricoxibe e do diclofenaco.

Tabela 1. Incidência de eventos CVs trombóticos confirmados (Dados combinados do programa MEDAL)

	Etoricoxibe (N = 16.819) 25.836 pacientes-anos	Diclofenaco (N = 16.483) 24.766 pacientes-anos	Comparação entre os tratamentos
	Taxa* (IC 95%)	Taxa* (IC 95%)	Risco relativo (IC 95%)
Número total de pacientes com desfecho	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
Eventos cardíacos	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
Eventos vasculares cerebrais	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
Eventos vasculares periféricos	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)	0,22 (0,17; 0,29)

*Eventos por 100 pacientes-anos.
N = número total de pacientes.
IC = intervalo de confiança.

Dados gastrintestinais (GI)

Afrequência por 100 pacientes-anos de eventos clínicos confirmados do trato gastrintestinal superior (perfurações, úlceras e sangramentos – PUSs) foi de 0,67 (IC 95%, 0,57; 0,77) com Etoricoxibe e 0,97 (IC 95%, 0,85; 1,10) com diclofenaco, indicando risco relativo de 0,69 (IC 95%, 0,57; 0,83). A frequência por 100 pacientes-anos de eventos clínicos complicados do trato GI superior foi semelhante entre o Etoricoxibe e o diclofenaco (0,30 vs. 0,32).

Como o risco de eventos do trato GI superior aumenta com a idade, avaliou-se a frequência desses eventos em pacientes idosos. A maior redução de risco foi observada em pacientes com idade ≥ 75 anos; a frequência por 100 pacientes-anos para um evento confirmado no trato GI superior foi mais baixa para o Etoricoxibe do que para o diclofenaco (1,35 [IC 95%, 0,94; 1,87] vs. 2,78 [IC 95%, 2,14; 3,56]).

Também foram avaliadas as taxas de eventos confirmados no trato GI superior para pacientes que receberam concomitantemente ácido acetilsalicílico em baixas doses e/ou agentes gastroprotetores; os dados estão na tabela 2. A frequência de eventos clínicos confirmados no trato GI inferior foram 0,32 (IC 95%, 0,25; 0,39) vs. 0,38 (IC 95%, 0,31; 0,46) por 100 pacientes-anos para Etoricoxibe vs. diclofenaco, indicando risco relativo de 0,84 (IC 95%, 0,63; 1,13).

Tabela 2. Eventos confirmados no trato GI superior (Dados combinados do programa MEDAL)

Frequência total	Etoricoxibe	Diclofenaco
	Frequência* (IC 95%)	Frequência* (IC 95%)
(Risco relativo 0,69 [0,57, 0,83])	0,67 (0,57; 0,77)	0,97 (0,85; 1,10)
Uso concomitante de ácido acetilsalicílico em baixas doses
Não	0,38 (0,29; 0,48)	0,73 (0,60; 0,87)
Sim	1,14 (0,94; 1,37)	1,37 (1,15; 1,63)
Uso concomitante de agentes gastroprotetores**
Não	0,63 (0,49; 0,79)	0,83 (0,67; 1,02)
Sim	0,70 (0,57; 0,84)	1,07 (0,91; 1,25)

*Frequência = eventos por 100 pacientes-anos (PA) = (n/PA) x 100.
IC = intervalo de confiança.
**Cerca de 96% dos agentes gastroprotetores utilizados corresponderam a inibidores da bomba de prótons e misoprostol.

Em cada estudo do programa MEDAL, também se avaliou a tolerabilidade gastrintestinal, definida como a ocorrência de descontinuações de pacientes do estudo por qualquer experiência adversa GI, seja clínica (por exemplo, dispepsia, dor abdominal e úlcera) ou laboratorial (por exemplo, aumento da ALT ou da AST), incluindo eventos hepáticos. O desfecho primário dos estudos EDGE e EDGE II foi a tolerabilidade gastrintestinal. Eles compararam Etoricoxibe 90 mg por dia e diclofenaco 150 mg por dia em pacientes com osteoartrite (EDGE) e artrite reumatoide (EDGE II).

Um dos objetivos secundários do estudo MEDAL foi comparar a tolerabilidade gastrintestinal entre o Etoricoxibe 60 mg (OA) ou 90 mg (OA e AR) e o diclofenaco 150 mg por dia. Nos três estudos, o Etoricoxibe demonstrou tolerabilidade GI superior comparado ao diclofenaco (valores de P < 0,001; veja figura 1). O benefício da tolerabilidade GI do Etoricoxibe foi significativo para os componentes tanto clínicos quanto laboratoriais que compuseram esse desfecho.

Figura 1. Tolerabilidade gastrintestinal

As reações adversas de origem hepática que levaram à descontinuação também foram avaliadas em cada estudo individual do programa MEDAL. Nos três estudos, a incidência de descontinuação foi significativamente mais baixa nos grupos de tratamento com Etoricoxibe 60 mg e 90 mg, em relação aos grupos com diclofenaco 150 mg, para pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide.

Dados adicionais de segurança cardiovascular trombótica

Em uma análise combinada dos estudos clínicos de fase IIb a V com 4 semanas de duração ou mais (excluindo-se os estudos do programa MEDAL), não houve diferença perceptível na taxa de eventos cardiovasculares trombóticos graves confirmados entre os pacientes que receberam Etoricoxibe em doses ≥ 30 mg (n = 2.147 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 309 dias) ou AINEs, com exceção do naproxeno (ibuprofeno 2.400 mg por dia ou diclofenaco 150 mg por dia, n = 1.470 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 161 dias). A frequência desses eventos foi mais alta em pacientes que receberam Etoricoxibe (n = 1.960 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 462 dias) em comparação com os que receberam naproxeno 500 mg duas vezes ao dia (n = 1.497 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 421 dias).

A diferença de atividade antiplaquetária entre alguns AINEs inibidores da COX-1 e inibidores seletivos da COX-2 pode ser de significância clínica em pacientes com risco de eventos tromboembólicos. Os inibidores seletivos da COX-2 reduzem a formação de prostaciclina sistêmica (e, portanto, possivelmente endotelial) sem afetar o tromboxano plaquetário.

Dados adicionais de segurança gastrintestinal

Os estudos especiais a seguir foram conduzidos para avaliar se Etoricoxibe, um inibidor seletivo da COX–2, está associado a menos toxicidade GI do que os AINEs não seletivos.

Endoscopia digestiva alta em pacientes com artrite reumatoide ou osteoartrite

A incidência cumulativa de úlceras gastroduodenais foi significativamente mais baixa em pacientes que receberam Etoricoxibe 120 mg uma vez ao dia em comparação com os pacientes que receberam um de dois AINEs não seletivos (naproxeno 500 mg duas vezes ao dia ou ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia) em dois estudos endoscópicos e duplos-cegos com duração de 12 semanas.^15,16

No primeiro estudo, foram envolvidos 700 pacientes com OA ou AR e no segundo estudo, 655 pacientes com OA. A incidência cumulativa de úlceras entre os pacientes que receberam Etoricoxibe foi mais alta do que entre os que receberam placebo (veja os resultados desses estudos na figura 2).

Figura 2. Incidência cumulativa de úlcera gastroduodenal ≥ 3 mm* por anos de sobrevida após 12 semanas nos dois estudos endoscópicos (Intenção de tratar)

*Os resultados das análises cujo desfecho foi úlcera gastroduodenal ≥ 5 mm foram compatíveis.
** P < 0,001 versus naproxeno 500 mg 2x/dia.
*** P = 0,007 versus ibuprofeno 800 mg 3x/dia.

Os dois estudos endoscópicos incluíram pacientes cujo risco de úlceras gastrintestinais era mais alto; isto é, pacientes com infecção ativa por Helicobacter pylori, com erosões gastroduodenais no período basal, histórico de perfuração, úlcera ou sangramento (PUSs) e/ou pacientes que faziam uso concomitante de corticosteroides. Dos pacientes incluídos, 400 (28%) tinham idade igual ou superior a 65 anos. A vantagem de Etoricoxibe sobre o naproxeno ou o ibuprofeno foi mantida nesses subgrupos de risco mais alto.

Análise combinada de segurança gastrintestinal

Em uma análise combinada de todos os estudos clínicos de fase IIb a V com 4 semanas de duração ou mais (excluindo-se os estudos do programa MEDAL), a frequência de eventos do tipo PUS (perfurações gastroduodenais, úlceras gastrintestinais sintomáticas ou sangramentos do trato GI superior) para doses combinadas de Etoricoxibe variando entre 30 mg e 120 mg por dia (N = 4.107 pacientes; média de duração do tratamento de aproximadamente 220 dias) foi comparada à dos AINEs não seletivos (naproxeno 1.000 mg por dia, diclofenaco 150 mg por dia e ibuprofeno 2.400 mg por dia; N total = 2.967 pacientes; média de duração do tratamento de aproximadamente 182 dias).

A frequência de eventos confirmados do tipo perfuração, úlcera ou sangramento no grupo do Etoricoxibe foram cerca da metade das do grupo dos AINEs não seletivos, durante o primeiro ano de tratamento (1,13 eventos por 100 pacientes-anos para o Etoricoxibe e 2,64 eventos por 100 pacientes-anos para os AINEs; risco relativo 0,47 [IC 95%: 0,28, 0,76]). Os resultados foram consistentes ao longo de todo o período de acompanhamento.

Análise combinada da tolerabilidade clínica gastrintestinal

Uma análise combinada pré-especificada de oito estudos clínicos que envolveram aproximadamente 4.000 pacientes com OA, AR ou lombalgia crônica avaliou a incidência quanto aos seguintes desfechos: 1) descontinuação por sintomas no trato GI superior; 2) descontinuação por qualquer experiência adversa no trato GI; 3) pacientes que passaram a utilizar medicamentos gastroprotetores (incluindo antagonistas dos receptores H2, misoprostol e inibidores da bomba de prótons) e 4) pacientes que passaram a utilizar quaisquer medicamentos para o trato GI.

Houve redução de risco aproximada de 50% para esses desfechos entre os pacientes que receberam Etoricoxibe (60 mg, 90 mg ou 120 mg uma vez ao dia) em comparação com os pacientes que receberam AINEs não seletivos (naproxeno 500 mg duas vezes ao dia ou diclofenaco 50 mg três vezes ao dia). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre Etoricoxibe e placebo.

Avaliação da perda de sangue oculto nas fezes em indivíduos sadios

Para avaliar a integridade da mucosa de todo o trato gastrintestinal, foram comparadas as perdas de sangue pelas fezes com a administração de Etoricoxibe 120 mg uma vez ao dia, ibuprofeno 2.400 mg uma vez ao dia e placebo em um estudo que utilizou hemácias radiomarcadas com 51Cr e envolveu 62 homens sadios. 16 Após quatro semanas de administração de Etoricoxibe 120 mg, não houve aumento significativo na quantidade de perda de sangue nas fezes comparativamente ao placebo. Em contrapartida, a administração de ibuprofeno 2.400 mg/dia causou aumento significativo da perda de sangue fecal em comparação com os indivíduos que receberam placebo e os que receberam Etoricoxibe.

Estudo da função renal em pacientes idosos

Um estudo com distribuição randômica, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos paralelos avaliou os efeitos de 15 dias de tratamento com Etoricoxibe (90 mg), celecoxibe (200 mg 2x/dia), naproxeno (500 mg 2x/dia) e placebo sobre excreção urinária de sódio, pressão arterial e outros parâmetros da função renal em pacientes com 60 a 85 anos de idade que recebiam uma dieta de 200 mEq/dia de sódio.¹⁷

O Etoricoxibe, o celecoxibe e o naproxeno apresentaram efeitos similares sobre a excreção urinária de sódio durante as 2 semanas de tratamento. Todos os comparadores ativos apresentaram aumento na pressão arterial sistólica em relação ao placebo, no entanto, o Etoricoxibe foi associado a um aumento estatisticamente significativo no 14º dia em comparação com o celecoxibe e o naproxeno (alteração média em relação ao período basal para pressão arterial sistólica: Etoricoxibe 7,7 mmHg, celecoxibe 2,4 mmHg, naproxeno 3,6 mmHg).

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Características Farmacológicas 

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Mecanismo de ação Etoricoxibe é um anti-inflamatório não esteroide (AINE) que apresenta atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética em modelos animais. Etoricoxibe é um potente inibidor da cicloxigenase-2 (COX-2), ativo por via oral, altamente seletivo, dentro e acima da faixa posológica clínica. Foram identificadas duas isoformas da cicloxigenase: a cicloxigenase-1 (COX-1) e a cicloxigenase-2 (COX-2). A COX-1 é responsável pelas funções fisiológicas normais mediadas pelas prostaglandinas, tais como a citoproteção gástrica e a agregação plaquetária.

A inibição da COX-1 por anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) não seletivos foi associada a lesões gástricas e redução da agregação plaquetária. A COX-2 demonstrou ser responsável principalmente pela síntese de mediadores prostanoides da dor, da inflamação e da febre.

A inibição seletiva da COX-2 pelo Etoricoxibe diminui esses sinais e sintomas clínicos com menos toxicidade gastrintestinal e sem exercer efeito na função plaquetária.

Em estudos de farmacologia clínica, Etoricoxibe produziu inibição da COX-2 dependente da dose sem inibição da COX-1 em doses de até 150 mg/dia.

A influência sobre a atividade gastroprotetora da COX-1 também foi avaliada em um estudo clínico no qual a síntese de prostaglandinas foi medida em amostras de biópsias gástricas de indivíduos que receberam 120 mg de Etoricoxibe diariamente, 500 mg de naproxeno duas vezes ao dia ou placebo. Etoricoxibe não inibiu a síntese gástrica de prostaglandina comparativamente ao placebo; em contrapartida, o naproxeno inibiu a síntese gástrica de prostaglandina em aproximadamente 80% quando comparado ao placebo. Esses dados reforçam a seletividade de Etoricoxibe para a COX-2.

Função plaquetária

Múltiplas doses de Etoricoxibe de até 150 mg/dia administradas por até nove dias não exerceram efeito no tempo de sangramento em relação ao placebo. De forma similar, o tempo de sangramento não foi alterado em um estudo com administração de dose única de 250 mg ou 500 mg de Etoricoxibe. Não houve inibição, no estado de equilíbrio, da agregação plaquetária ex vivo induzida pelo ácido araquidônico ou por colágeno com doses de até 150 mg de Etoricoxibe. Esses achados são compatíveis com a seletividade de Etoricoxibe para a COX-2.

Absorção

Etoricoxibe é bem absorvido por via oral. A biodisponibilidade oral média é de aproximadamente 100%. Em adultos em jejum, o pico de concentração plasmática (média geométrica da C_máx = 3,6 µg/mL) foi observado aproximadamente 1 hora (T_máx) após a administração de 120 mg uma vez ao dia até o estado de equilíbrio. A média geométrica da área sob a curva (AUC0-24h) foi de 37,8 µg•h/mL. A farmacocinética do Etoricoxibe é linear na faixa posológica clínica.

Uma refeição padrão não exerceu efeito clinicamente significativo na magnitude ou velocidade de absorção de uma dose de 120 mg de Etoricoxibe; em estudos clínicos, o Etoricoxibe foi administrado independentemente da alimentação. A farmacocinética do Etoricoxibe foi semelhante (AUC comparável, C_máx em aproximadamente 20%) quando administrado isoladamente ou com antiácidos contendo hidróxido de alumínio/magnésio ou carbonato de cálcio (aproximadamente 50 mEq de capacidade neutralizadora do ácido) a 12 indivíduos sadios.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas humanas do Etoricoxibe é de aproximadamente 92% na faixa de concentração de 0,05 a 5 µg/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (V_dss) é de aproximadamente 120 litros em seres humanos. O Etoricoxibe atravessa a placenta de ratas e coelhas e a barreira hematoencefálica de ratos.

Metabolismo

O Etoricoxibe é amplamente metabolizado e menos de 1% da dose é recuperada na urina de forma inalterada. A principal via metabólica para a formação do metabólito 6'-hidroximetil é catalisada pelas enzimas do citocromo P450 (CYP).

Cinco metabólitos foram identificados em humanos; o principal é o 6'-ácido carboxílico derivado do Etoricoxibe formado pela oxidação adicional do metabólito 6'-hidroximetil. Esses metabólitos principais ou não demonstram nenhuma atividade mensurável ou apresentam apenas fraca atividade como inibidores da COX-2; nenhum deles inibe a COX-1.

Eliminação

Após administração intravenosa de uma dose de 25 mg de Etoricoxibe, marcada radioativamente, a indivíduos sadios, 70% da radioatividade foi recuperada na urina e 20%, nas fezes, a maioria como metabólito; menos de 2% foram recuperados como fármaco inalterado.

A eliminação do Etoricoxibe é feita quase exclusivamente pelo metabolismo, seguida de excreção renal. Concentrações de estado de equilíbrio do Etoricoxibe são atingidas 7 dias após a administração de 120 mg uma vez ao dia, com relação de acúmulo de aproximadamente 2, correspondente à meia-vida de acúmulo de aproximadamente 22 horas. O clearance plasmático é estimado em aproximadamente 50 mL/min.

Xumer^® (etoricoxibe) dever ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

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• Xumer^® (etoricoxibe) 60 mg: comprimido revestido circular, biconvexo, liso, de cor branca.
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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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