Bula do Zaltrap

Zaltrap, em combinação com 5-fluoruracila, leucovorina, irinotecano (FOLFIRI), é indicado para pacientes com câncer colorretal (câncer do colo e do reto, que são partes do intestino) com metástase (CCRM), resistentes a ou que tenham progredido após um esquema contendo oxaliplatina.

Zaltrap através de seu princípio ativo, o aflibercepte, bloqueia a formação de novos vasos sanguíneos que suprem os tumores com oxigênio e nutrientes, inibindo, consequentemente o crescimento tumoral.

Zaltrap é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia ou intolerância) severa conhecida ao aflibercepte ou a qualquer um dos excipientes.

Para contraindicações relacionadas ao irinotecano, ao 5-FU e à leucovorina (ácido folínico), consulte as informações atualizadas dos produtos nas respectivas bulas.

Por ser um medicamento que deverá ser manipulado e administrado exclusivamente por profissionais especializados, as orientações para manipulação, diluição, preparo da infusão intravenosa, administração e descarte do medicamento, bem como o detalhamento da posologia para os diferentes focos e períodos de tratamento estão contidos no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

A dose recomendada de Zaltrap, administrada por infusão intravenosa durante 1 hora é de 4 mg/kg de peso corporal, seguido pelo regime Folfiri.

O regime Folfiri usado no estudo foi infusão intravenosa de irinotecano 180 mg/m² por 90 minutos e infusão IV de 400 mg/m² de leucovorina (ácido folínico) (dl racêmico) por 2 horas ao mesmo tempo no dia 1 e usando linha Y, seguido por bolus de 400mg/m² de 5-fluoruracila (5-FU), seguido por infusão IV contínua de 2.400 mg/m² de 5-FU por 46 horas.

Os ciclos de tratamento são repetidos a cada 2 semanas. O tratamento deve ser continuado até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Não administrar a solução concentrada não diluída.

A administração deve ser somente por infusão intravenosa. Não administrar como injeção intravenosa (IV) ou em bolus.

Não se destina a injeção intravítrea.

Compatibilidades e Incompatibilidades

Aflibercepte é compatível com:

• Conjuntos para infusão constituídos de cloreto de polivinila (PVC) contendo bis(2-etil-hexil) ftalato (DEHP), PVC livre de DEHP contendo trioctil trimelitato (TOTM), PVC revestido com polietileno, poliuretano ou polipropileno.
• Bolsas para infusão constituídas de PVC contendo DEHP ou poliolefina.
• Filtros constituídos de polietersulfona.

Os filtros à base de fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou nylon não devem ser utilizados.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este produto não deve ser misturado a outros produtos ou diluentes exceto aqueles descritos no item “Preparação da solução para infusão”.

Populações especiais

Crianças

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Em um estudo de dose escalada, de segurança e tolerabilidade, 21 pacientes com idade entre 2 a 21 anos (idade média de 12,9) com tumores sólidos, receberam Zaltrap em doses que variaram de 2 a 3 mg/kg, IV, a cada duas semanas. A farmacocinética de aflibercepte livre foi avaliada em 8 destes pacientes (com idade entre 5 e 17 anos). A dose máxima tolerada no estudo foi de 2,5 mg/kg, inferior à dose conhecida ser segura e eficaz em adultos com CCRM.

Idosos

Não são necessários ajustes de dose de Zaltrap para pacientes idosos.

Insuficiência hepática (redução da função do fígado)

Não foram conduzidos estudos formais com Zaltrap em pacientes com insuficiência hepática.

Baseado nos dados clínicos, a exposição de aflibercepte em pacientes com insuficiência do fígado leve e moderada foi semelhante àquela observada em pacientes com função normal do fígado. Os dados clínicos sugerem que nenhuma alteração na dose de aflibercepte é necessária em pacientes com insuficiência leve a moderada do fígado. Não há dados sobre a administração de aflibercepte em pacientes com insuficiência severa do fígado.

Insuficiência renal (redução da função dos rins)

Não foram conduzidos estudos formais com Zaltrap em pacientes com insuficiência renal.

Baseado nos dados clínicos, a exposição de aflibercepte em pacientes com insuficiência dos rins leve, moderada e severa foi semelhante àquela observada em pacientes com função normal dos rins. Os dados clínicos sugerem que nenhuma alteração na dose inicial de aflibercepte é necessária em pacientes com insuficiência dos rinsleve a moderada. Há dados muito limitados do uso em pacientes com insuficiência severa dos rins; estes pacientes devem ser tratados com cautela.

Não há estudos dos efeitos de Zaltrap administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por infusão intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não foi administrada, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Hemorragia

Pacientes tratados com Zaltrap tem um risco aumentado de hemorragia, incluindo eventos hemorrágicos severos e algumas vezes fatais.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de hemorragia gastrintestinal (relativos a estômago e intestino) e outras hemorragias severas. Zaltrap não deve ser administrado a pacientes com hemorragia severa.

Insuficiência cardíaca e fração de ejeção diminuída

Insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo) e fração de ejeção diminuída foram relatadas em pacientes tratados com Zaltrap. Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de insuficiência cardíaca e fração de ejeção diminuída.

A terapia com Zaltrap deve ser descontinuada em pacientes que apresentam insuficiência cardíaca e fração de ejeção diminuída.

Perfuração gastrintestinal

Foi relatada perfuração gastrintestinal (GI), incluindo perfuração gastrintestinal fatal em pacientes tratados com Zaltrap.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de perfuração gastrintestinal. A terapia com Zaltrap dese ser descontinuada em pacientes que sofrem perfuração gastrintestinal.

Formação de fístula (canal de comunicação anormal entre órgãos)

Ocorreu a formação de fístula em regiões gastrintestinais e não-gastrintestinais em pacientes tratados com Zaltrap.

A terapia com Zaltrap deve ser descontinuada em pacientes que desenvolverem fístula.

Hipertensão (pressão arterial elevada)

Foi observado um risco aumentado de hipertensão grau 3-4 (incluindo hipertensão e um caso de hipertensão essencial) em pacientes que receberam regime Zaltrap/Folfiri.

Durante o tratamento com Zaltrap a pressão arterial deve ser monitorada a cada duas semanas ou como indicado clinicamente. Em caso de hipertensão, o paciente de ser tratado com terapia anti-hipertensiva adequada e ter a pressão arterial monitorada regularmente. A terapia com Zaltrap deve ser suspensa em pacientes com hipertensão não controlada. Na recorrência de hipertensão severa, o medicamento deve ser suspenso até o controle da pressão e a dose de Zaltrap deve ser reduzida a 2 mg/kg nos ciclos subsequentes. Zaltrap deve ser descontinuado permanentemente se ocorrer crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva (aumento da pressão dentro da cabeça levando a dor, sonolência, confusão mental e visão turva).

A administração de Zaltrap deve ser cuidadosa em pacientes com história clínica de doença do coração importante, tais como doenças nas coronárias (artérias importantes para distribuir sangue no coração) ou insuficiência cardíaca congestiva (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo). Não há experiência nos estudos clínicos da administração de Zaltrap a pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV (NYHA) (estágios mais avançados e graves da insuficiência cardíaca).

Aneurismas e dissecção arterial

O uso de inibidores da via VEGF em pacientes com ou sem hipertensão pode promover a formação de aneurisma (inchaço/alargamento e enfraquecimento de parte de um vaso sanguíneo) e/ou dissecção arterial (ruptura na parede de um vaso sanguíneo). Antes de iniciar o tratamento com este medicamento, o risco deve ser cuidadosamente considerado em pacientes com fatores de risco como hipertensão ou histórico de aneurisma.

Eventos tromboembólicos arteriais (relativo à obstrução de uma artéria por um coágulo do sangue)

Foram observados eventos tromboembólicos arteriais (ETA) (incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, angina de peito, trombo intracardíaco, infarto do miocárdio, embolia arterial e colite isquêmica) em pacientes que receberam Zaltrap.

Zaltrap deve ser descontinuado em pacientes que apresentaram uma obstrução de vaso por um coágulo do sangue.

Eventos tromboembólicos venosos (ETV)

Eventos tromboembólicos venosos (ETV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia) e embolia pulmonar (raramente fatal) (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão) têm sido relatados em pacientes tratados com aflibercepte. O tratamento com Zaltrap deve ser interrompido em pacientes com eventos tromboembólicos fatais (grau 4), incluindo embolia pulmonar. Pacientes com trombose venosa profunda Grau 3 devem ser tratados com anticoagulantes como clinicamente indicado, e a terapia com Zaltrap deve ser continuada. Em caso de recorrência ocorre apesar da terapia com anticoagulantes apropriados, suspender a administração de Zaltrap.

Pacientes com eventos tromboembólicos Grau 3 ou inferior devem ser cuidadosamente monitorizados.

Proteinúria (presença aumentada de proteína na urina)

Foram observadas proteinúria severa, síndrome nefrótica (alterações na função renal, caracterizadas por perda de proteína na urina, e inchaço) e microangiopatia trombótica (lesão em pequenos vasos com a formação de coágulos) (MAT) em pacientes tratados com Zaltrap.

Durante a terapia com Zaltrap, o desenvolvimento ou agravamento da proteinúria deve ser avaliado através da análise da urina com tira-teste e/ou a razão de proteína creatinina urinária (RPCU). Pacientes com tira-teste para proteína ≥ 2+ ou a RPCU > 1 devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas.

A administração de Zaltrap deve ser suspensa em casos de eliminação de proteínas na urina ≥ 2 gramas na coleta em 24 horas. A administração deve ser retomada quando a eliminação de proteínas na urina for < 2 gramas em 24 horas. Em caso de recorrência, a suspensão deve ser feita até que a presença de proteínas na urina seja < 2 gramas em 24 horas, e então a dose de Zaltrap deve ser reduzida para 2 mg/kg. A terapia com Zaltrap em pacientes que desenvolverem síndrome nefrótica ou MAT deve ser descontinuada.

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) ou complicações neutropênicas

Uma maior incidência de complicações neutropênicas (neutropenia febril e infecção neutropênica) foi relatada com o regime Zaltrap/Folfiri.

Recomenda-se o monitoramento do hemograma completo no estado basal e antes do início de cada ciclo com Zaltrap.

A administração de Zaltrap/Folfiri deve ser adiada até que a contagem de neutrófilos seja ≥ 1,5 x 109/L . Em pacientes que podem estar sob risco aumentado para complicações neutropênicas, a utilização terapêutica de G-CSF na primeira ocorrência de neutropenia de grau ≥ 3 e a profilaxia secundária podem ser consideradas.

Diarreia e desidratação

Houve maior incidência de diarreia severa com regime Zaltrap/Folfiri.

A modificação da dose no regime Folfiri, o uso de medicamentos antidiarreicos e reidratação devem ser instituídos conforme necessidade.

Reações de Hipersensibilidade (alergia ou intolerância)

No estudo pivotal de pacientes com câncer colorretal metastático (CCRM), foram reportadas reações de hipersensibilidade severas em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri.

No caso de eventos de reação de hipersensibilidade severa (incluindo broncoespasmo - contração dos brônquios levando a chiado no peito, dispneia - dificuldade respiratória ou falta de ar, angioedema - inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica e anafilaxia - reação de hipersensibilidade aguda) o tratamento deve ser descontinuado e a terapia apropriada deve ser administrada.

Em caso de reação de hipersensibilidade leve a moderada (incluindo rubor, erupção cutânea, urticária - erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira e prurido - coceira e/ou ardência) o tratamento deve ser suspenso temporariamente até que a reação termine. É aconselhado o tratamento com corticoesteroides e/ou anti-histamínicos, como indicado clinicamente. O pré-tratamento com corticoesteroides e/ou anti-histamínicos deve ser considerado nos ciclos subsequentes. O uso em pacientes com reações de hipersensibilidade prévia deve ser cauteloso uma vez que, apesar do tratamento profilático, foram observadas reações de hipersensibilidade (alergia ou intolerância) recorrentes em alguns pacientes.

Complicações na cicatrização de feridas

Zaltrap prejudica a cicatrização de feridas em modelos animais.

O tratamento com Zaltrap está associado a um comprometimento potencial da cicatrização de feridas (deiscência da ferida - abertura completa ou parcial da ferida, vazamento anastomótico - perda de líquido ou sangue na junção de vasos ou órgãos).

Suspender o uso de Zaltrap por pelo menos 4 semanas antes de cirurgias eletivas.

É recomendável que Zaltrap não seja iniciado antes de no mínimo 4 semanas após cirurgia de grande porte e não seja iniciado até que a ferida cirúrgica esteja completamente cicatrizada. Para pequenas cirurgias tais como colocação de acessos venosos, biópsia (remoção de uma pequena amostra de tecido a ser examinada para detecção de alterações nas células) ou extração dentária, Zaltrap pode ser iniciado/retomado quando a ferida cirúrgica estiver completamente cicatrizada. Zaltrap deve ser descontinuado em pacientes com cicatrização comprometida de feridas que requeiram intervenção médica.

Síndrome Leucoencefalopática Posterior Reversível (SLPR) (Síndrome caracterizada por dor de cabeça, convulsões e alterações no estado de consciência)

A SLPR (também conhecida como síndrome encefalopática posterior reversível - PRES) não foi relatada no estudo pivotal Fase III em pacientes com câncer colorretal metastático. A SLPR foi relatada em pacientes tratados com monoterapia de Zaltrap e em combinação com outras quimioterapias.

A SLPR pode apresentar alteração do estado mental, convulsões, náuseas, vômitos, dor de cabeça ou distúrbios visuais. O diagnóstico de SLPR é confirmado por ressonância nuclear magnética (RNM) cerebral.

Zaltrap deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvem SLPR.

Gravidez

Os estudos de reprodução em coelhas grávidas mostraram que aflibercepte é embriotóxico teratogênico (que causa malformação congênita).

Não há dados sobre a utilização de aflibercepte em mulheres grávidas. Como a angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos) é fundamental para o desenvolvimento fetal, sua inibição decorrente da administração de Zaltrap pode resultar em eventos adversos na gravidez. Zaltrap não é recomendado durante a gravidez ou para mulheres suscetíveis a engravidar. O aflibercepte só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o potencial risco para o feto.

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o uso de Zaltrap e devem ser informadas do risco potencial para o feto.

A fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida durante o tratamento com Zaltrap baseado em estudos em macacos. Estes achados foram reversíveis dentro de 8 a 18 semanas após a interrupção do tratamento.

Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes:

• Durante o tratamento com Zaltrap.
• Por 3 meses após a última dose do tratamento.

Amamentação

Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de Zaltrap sobre a produção de leite, sua presença no leite materno ou seus efeitos sobre a criança em amamentação.

Não se sabe se aflibercepte é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas severas decorrentes do aflibercepte em bebês amamentados, a interrupção da amamentação ou da utilização do medicamento deve levar em conta a importância do medicamento para a mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram estudados os efeitos de aflibercepte sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os pacientes com sintomas que afetam sua visão ou concentração, ou sua capacidade de reagir, não devem conduzir ou utilizar máquinas.

Atenção diabéticos: Zaltrap contém açúcar (200 mg/mL de sacarose).

Não se destina à administração intravítrea (no interior do olho).

Zaltrap é uma solução hiperosmótica que não foi formulada para ser compatível com meio intraocular. Zaltrap não deve ser administrado como uma injeção intravítrea.

A seguir são apresentadas as reações adversas e alterações laboratoriais (todos os graus) reportadas com maior incidência (≥ 2%) em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri.

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas a seguir:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Além da taxa de frequência, as reações adversas e alterações laboratoriais também podem ser classificadas quanto ao seu grau de gravidade, que varia de 1 a 4, sendo que o grau 1 é o menos grave e o grau 4, o mais grave.

---	Placebo/Folfiri (N=605)		Zaltrap/Folfiri (N=611)
Classe de Sistema Orgânico	Todos os graus	Graus 3-4	Todos os graus	Graus 3-4
Termo Preferido n (%)
Infecções e Infestações
Infecção do Trato Urinário	37 (6,1%)	5 (0,8%)	56 (9,2%)	5 (0,8%)
Nasofaringite (infecção da mucosa da garganta próxima ao nariz)	15 (2,5%)	0	28 (4,6%)	0
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Leucopenia* (redução dos glóbulos brancos no sangue)	432 (72,4%)	73 (12,2%)	472 (78,3%)	94 (15,6%)
Neutropenia* (diminuição do número de neutrófilos no sangue)	336 (56,3%)	176 (29,5%)	409 (67,8%)	221 (36,7%)
Trombocitopenia* (diminuição no número de plaquetas sanguíneas)	202 (33,8%)	10 (1,7%)	286 (47,4%)	20 (3,3%)
Neutropenia Febril (diminuição do número de neutrófilos no sangue com febre)	10 (1,7%)	10 (1,7%)	26 (4,3%)	26 (4,3%)
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Redução de Apetite	144 (23,8%)	11 (1,8%)	195 (31,9%)	21 (3,4%)
Desidratação	18 (3,0%)	8 (1,3%)	55 (9,0%)	26 (4,3%)
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia (dor de cabeça)	53 (8,8%)	2 (0,3%)	136 (22,3%)	10 (1,6%)
Distúrbios Vasculares
Hipertensão (pressão arterial elevada)	65 (10,7%)	9 (1,5%)	252 (41,2%)	117 (19,1%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Epistaxe (sangramento nasal)	45 (7,4%)	0	169 (27,7%)	1 (0,2%)
Disfonia (dificuldade e/ou dor durante a fala)	20 (3,3%)	0	155 (25,4%)	3 (0,5%)
Dispneia (dificuldade respiratória, falta de ar)	52 (8,6%)	5 (0,8%)	72 (11,8%)	5 (0,8%)
Dor Orofaríngea (dor na faringe e na laringe)	19 (3,1%)	0	46 (7,5%)	1 (0,2%)
Rinorreia (corrimento nasal)	11 (1,8%)	0	38 (6,2%)	0
Distúrbios Gastrintestinais
Diarreia	342 (56,5%)	47 (7,8%)	423 (69,2%)	118 (19,3%)
Estomatite (inflamação da mucosa da boca)	199 (32,9%)	28 (4,6%)	306 (50,1%)	78 (12,8%)
Dor Abdominal	143 (23,6%)	14 (2,3%)	164 (26,8%)	27 (4,4%)
Dor Abdominal Superior	48 (7,9%)	6 (1,0%)	66 (10,8%)	7 (1,1%)
Hemorroidas (varizes nas veias do reto e do ânus)	13 (2,1%)	0	35 (5,7%)	0
Hemorragia Retal	15 (2,5%)	3 (0,5%)	32 (5,2%)	4 (0,7%)
Proctalgia (dor no ânus ou no reto)	11 (1,8%)	2 (0,3%)	32 (5,2%)	2 (0,3%)
Estomatite Aftosa (afta)	14 (2,3%)	0	30 (4,9%)	4 (0,7%)
Dor de dente	5 (0,8%)	0	19 (3,1%)	0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Síndrome mão-pé (síndrome caracterizada pela inflamação das mãos e dos pés, com vermelhidão, descamação, bolhas e perdas da sensibilidade)	26 (4,3%)	3 (0,5%)	67 (11,0%)	17 (2,8%)
Hiperpigmentação da pele	17 (2,8%)	0	50 (8,2%)	0
Distúrbios renais e urinários
Proteinúria** (presença aumentada de proteína na urina)	246 (40,7%)	7 (1,2%)	380 (62,2%)	48 (7,9%)
Aumento de creatinina sérica*	108 (18,1%)	3 (0,5%)	136 (22,6%	0
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Fadiga (cansaço)	236 (39,0%)	47 (7,8%)	292 (47,8%)	77 (12,6%)
Astenia (fraqueza)	80 (13,2%)	18 (3,0%)	112 (18,3%)	31 (5,1%)
Investigações
Auento de AST* (aspartano aminotransferase - enzima encontrada no interior das células do fígado)	296 (50,2%)	10 (1,7%)	339 (57,5%)	18 (3,1%)
Aumento de ALT* (alanina aminotransferase - enzima encontrada no interior das células do fígado)	221 (37,1%)	13 (2,2%)	284 (47,3%)	16 (2,7%)
Redução de Peso	87 (14,4%)	5 (0,8%)	195 (31,9%)	16 (2,6%)

* Com base nos valores laboratoriais (porcentagens realizadas em pacientes com avaliações laboratoriais).
** Compilação de dados clínicos e laboratoriais.

No estudo pivotal de CCRM, os eventos adversos e anomalias laboratoriais que ocorreram em ≥ 20% dos pacientes foram:

• Anemia, náuseas, vômitos, constipação (prisão de ventre), alopecia (perda de cabelos e pelos), aumento da fosfatase alcalina (enzima que desempenha diversas funções no metabolismo humano), hiperbilirrubinemia (aumento do pigmento amarelo, bilirrubina, no sangue).

Mortes por outras causas que não a progressão da doença, em pacientes recebendo o regime Zaltrap/Folfiri foram causadas por infecção (incluindo sepse neutropênica – infecção generalizada associada à diminuição do número de neutrófilos no sangue) em 4 pacientes, desidratação em 2 pacientes, hipovolemia (diminuição do volume líquido circulante nos vasos sanguíneos) em 1 paciente, alteração da função bioquímica do cérebro em 1 paciente, eventos respiratórios (insuficiência respiratória aguda, pneumonia aspirativa - infecção nos pulmões por aspiração de alimentos, e embolia pulmonar - presença de coágulo em uma artéria do pulmão) em 3 pacientes desordens gastrintestinais (hemorragia de úlcera duodenal – lesão localizada no duodeno com destruição do revestimento da parede deste órgão, inflamação gastrintestinal, extensa obstrução intestinal) em 3 pacientes, e morte por causa desconhecida em 2 pacientes.

Hemorragia (sangramento)

Pacientes tratados com Zaltrap tem um risco aumentado de hemorragia, incluindo hemorragia severa e, às vezes, eventos fatais. A forma mais comum de sangramento relatado foram epistaxes menores (grau 1-2). A hemorragia grau 3-4 incluindo hemorragia gastrintestinal, hematúria (sangue na urina) e hemorragia pós-procedimento também foram relatadas. Em outros estudos, ocorreu hemorragia intracraniana severa e hemorragia pulmonar/hemoptise (hemorragia brônquica manifestada por escarro com sangue) incluindo eventos fatais em pacientes que receberam Zaltrap.

Perfuração gastrintestinal

A perfuração gastrintestinal (GI), incluindo perfuração gastrintestinal fatal, foi relatada em pacientes tratados com Zaltrap.

Formação de fístula (abertura de um canal de comunicação anormal entre órgãos)

Ocorreu a formação de fístula em regiões gastrintestinais e não-gastrintestinais em pacientes tratados com Zaltrap. Foram relatadas fístulas (anal, enterovesical – entre a bexiga e o intestino, enterocutâneas – entre o intestino e a pele, colovaginal - entre a vagina e o colo e em porções intestinais).

Hipertensão

Observou-se risco aumentado de hipertensão grau 3 (que requer ajuste na terapia anti-hipertensiva existente ou tratamento com mais de uma droga) e hipertensão grau 4 (crises hipertensivas), incluindo hipertensão e um caso de hipertensão essencial, em pacientes que receberam regime Zaltrap/Folfiri.

Eventos tromboembólicos arteriais (entupimento das artérias)

Foram relatados eventos tromboembólicos arteriais (incluindo ataque isquêmico transitório – deficiência de irrigação de sangue, acidente vascular cerebral - derrame cerebral, angina pectoris - dor no peito, relacionada à doença das artérias coronárias, trombo intracardíaco, infarto do miocárdio - morte de parte do músculo cardíaco por falta de aporte adequado de nutrientes e oxigênio, embolia arterial - presença de um coágulo em uma artéria, e colite isquêmica – inflamação do colo em decorrência de deficiência de irrigação sanguínea).

Proteinúria (perda aumentada de proteínas na urina)

A proteinúria foi relatada em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri, Síndrome nefrótica (caracterizada por proteinúria severa e inchaço) também ocorreu em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri. Um paciente tratado com regime Zaltrap/Folfiri apresentando proteinúria e hipertensão foi diagnosticado com microangiopatia trombótica (MAT).

Neutropenia e complicações neutropênicas (diminuição de um tipo de glóbulo branco no sangue)

Foi observada neutropenia de grau 3-4 pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri. A complicação neutropênica mais comum grau 3-4 foi a ocorrência de neutropenia febril. Também ocorreu infecção/sepse neutropênica (infecção generalizada associada à diminuição do número de neutrófilos no sangue) grau 3-4.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade severas foram relatadas em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri.

Comprometimento da cicatrização de feridas

O tratamento com Zaltrap está associado a um potencial comprometimento da cicatrização de feridas (deiscência da ferida - abertura completa ou parcial da ferida, vazamento anastomótico - perda de líquido ou sangue na junção de vasos ou órgãos).

Síndrome Leucoencefalopática Posterior Reversível (SLPR) (caracterizada por pressão arterial elevada, dores de cabeça, confusão mental, consulsões, perda da visão e edema)

A SLPR foi relatada em pacientes tratados com monoterapia de Zaltrap e em combinação com outras quimioterapias.

Infecções

As infecções que ocorreram em maior frequência em pacientes que receberam regime Zaltrap/Folfiri incluíram a infecção do trato urinário, nasofaringite, infecções do trato respiratório superior, pneumonia, infecção no local do cateter e infecção dentária.

Doença tromboembólica venosa (DTV) Tromboembolismo Venoso (TEV) (relativo à formação, desenvolvimento ou presença de um trombo ou coágulo no interior de uma veia)

Os eventos adversos agrupados como doença tromboembólica venosa (TEV) incluem trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia) e embolia pulmonar (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão).

Populações Especiais

Idosos

Dos 611 pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri no estudo pivotal de pacientes com CCRM, 172 (28,2%) tinham idade entre ≥ 65 e < 75 anos e 33 (5,4%) tinham idade ≥ 75 anos. Pacientes com idade ≥ 65 anos podem estar mais suscetíveis a reações adversas. A incidência de diarreia, tontura, astenia, diminuição do peso, desidratação foi ≥ 5% maior em pacientes idosos em comparação com pacientes mais jovens. Os pacientes idosos devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de diarreia e quanto ao potencial para a desidratação.

Insuficiência renal

Nos pacientes recebendo Zaltrap, as reações adversas do grupo de pacientes com insuficiência renal leve na linha basal no estudo de Fase III agregado (N = 352) foram comparáveis com as reações dos pacientes sem insuficiência renal (N = 642). Um número limitado de pacientes com insuficiência renal moderada/severa na linha basal (N = 49) foi tratado com Zaltrap. Nesses pacientes, eventos não-renais foram geralmente comparáveis aos de pacientes sem insuficiência renal, exceto que foi observada uma incidência (> 10%) maior de desidratação (todos os graus).

Imunogenicidade

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade com o uso de Zaltrap.

Assim como em todos os estudos clínicos de oncologia, em ambos pacientes tratados com placebo e Zaltrap foram observadas respostas de incidências similares a anticorpos antidrogas de baixo título (AAD) (pós-baseline) no ensaio AAD (3,3% e 3,8%, respectivamente). Não foram detectadas respostas a anticorpos de alto título para aflibercepte em nenhum paciente. Dezessete (17) pacientes tratados com Zaltrap e dois (2) tratados com placebo também foram positivos no teste de anticorpos neutralizantes. No estudo pivotal de paciente com CCRM, foram observadas respostas positivas no ensaio AAD em níveis mais elevados em pacientes tratados com regime placebo/Folfiri do que com o regime Zaltrap/Folfiri.

Os resultados positivos no teste de anticorpos neutralizantes no estudo CCRM pivotal também foram maiores em pacientes tratados com regime placebo/Folfiri do que com o regime Zaltrap/Folfiri. Não houve impacto observado no perfil farmacocinético do aflibercepte em pacientes que foram positivos nos ensaios de imunogenicidade.

Dado os resultados semelhantes nos ensaios AAD em pacientes tratados com placebo ou Zaltrap, é provável que a incidência real de imunogenicidade com uso de Zaltrap com base nesses ensaios esteja superestimada.

Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do teste. Adicionalmente, a incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a manipulação da amostra, tempo da coleta de amostra, medicamentos concomitantes e doenças de base. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra o Zaltrap com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.

Experiência de pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o período de pós-aprovação do uso de Zaltrap. As reações adversas são provenientes de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é "desconhecida" (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios cardíacos

• Insuficiência cardíaca;
• Fração de ejeção diminuída.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Osteonecrose da mandíbula (morte das células ósseas da mandíbula).

Casos de osteonecrose da mandíbula (ONM) foram relatados em pacientes tratados com aflibercepte principalmente em pacientes que foram identificados com fatores de risco para ONM, incluindo o uso de bifosfonatos e/ou procedimentos dentários invasivos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução concentrada para diluição para infusão

• 100 mg/4 mL: Embalagem com 1 frasco-ampola de 4 mL.
• 200 mg/8 mL: Embalagem com 1 frasco-ampola de 8 mL.

Uso intravenoso (IV).

Uso adulto.

Cada mL de Zaltrap contém:

25 mg de aflibercepte.

Excipientes: sacarose, cloreto de sódio, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico monoidratado, polissorbato 20, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, fosfato de sódio monobásico monoidratado, hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico e água para injetáveis.

Não houve relato de casos de superdose com Zaltrap. Não há informações sobre a segurança de Zaltrap administrado em doses que excedam 7 mg/kg a cada 2 semanas ou 9 mg/kg a cada 3 semanas. Os eventos adversos mais comumente observados com estas doses foram semelhantes aos observados com a dose terapêutica.

Não há antídoto específico para a superdose com Zaltrap. Casos de superdose devem ser tratados com medidas de suporte apropriadas particularmente no que diz respeito ao monitoramento e tratamento de hipertensão (aumento da pressão arterial) e proteinúria (presença aumentada de proteína na urina), e o paciente deve permanecer sob supervisão médica para monitorar qualquer reação adversa medicamentosa.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram conduzidos estudos formais de interações medicamento-medicamento para aflibercepte.

Baseado nos estudos combinados Fase I e comparados aos dados históricos e publicados, aflibercepte não tem impacto na farmacocinética do irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU), oxaliplatina, cisplatina, docetaxel, pemetrexede, gencitabina e erlotinibe.

Interferências em exames laboratoriais e de diagnóstico

Não foi avaliada a interfererência de aflibercepte em exames laboratorias e de diagnóstico.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Injetável 25 mg/mL

A eficácia e segurança de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com câncer colorretal metastático que haviam sido tratados previamente a base de oxaliplatina com ou sem bevacizumabe prévio. Um total de 1226 pacientes foram randomizados (1:1) para receber Aflibercepte (N=612; 4 mg/kg como uma infusão IV de 1 hora no dia 1) ou placebo (N=614) em combinação com 5-fluoruracila mais irinotecano [FOLFIRI: infusão IV de 180 mg/m² de irinotecano por 90 minutos e infusão IV de 400 mg/m² de leucovorina (ácido folínico) (dl racêmico) por 2 horas ao mesmo tempo no dia 1 usando linha Y, seguido por bolus IV de 400 mg/m² de 5-FU, seguido por infusão IV contínua 2400 mg/m² de 5-FU por 46 horas].Os ciclos de tratamento em ambos os braços do estudo foram repetidos a cada 2 semanas. Os pacientes foram tratados até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global. A atribuição do tratamento foi estratificada pelo status do desempenho ECOG (0 versus 1 versus 2) e de acordo com a terapia prévia com bevacizumabe (sim ou não).

Os dados demográficos foram equilibrados entre os dois braços de tratamento (idade, raça, status do desempenho ECOG e utilização de bevacizumabe previamente. Dos 1226 pacientes randomizados no estudo, a idade mediana foi de 61 anos, 58,6% eram do sexo masculino e 97,8% tinham um nível basal de índice ECOG SP (status performance) de 0 ou 1. Entre estes 1226 pacientes randomizados, 89,4% e 90,2% dos pacientes tratados com regimes placebo/FOLFIRI e Aflibercepte/FOLFIRI respectivamente, receberam quimioterapia combinada prévia baseada em oxaliplatina em conjuntos avançados/metastáticos. Aproximadamente 10% dos pacientes (10,4% e 9,8% dos pacientes tratados com regimes placebo/FOLFIRI e Aflibercepte/FOLFIRI respectivamente) receberam quimioterapia adjuvante prévia baseada em oxaliplatina e progredido em ou dentro de 6 meses da conclusão da quimioterapia adjuvante.

Regimes baseados em oxaliplatina foram administrados em combinação com bevacizumabe em 373 pacientes (30,4%).

Resultados de eficácia global para regime Aflibercepte/FOLFIRI versus regimes placebo/FOLFIRI estão resumidos na tabela 1.

Tabela 1 – Desfechos primários de eficáciaa – população ITT (Intenção de Tratar)

	Placebo/FOLFIRI (N=614)	Aflibercepte/FOLFIRI (N=612)
Sobrevida global
Número de óbitos, n (%)	460 (74,9%)	403 (65,8%)
Mediana de Sobrevida Global (95% IC) (meses)	12,06 (11,07 a 13,08)	13,50 (12,52 a 14,95)
Razão de Risco (95% IC)	0, 817 (0,714 a 0,935)
Valor de p (teste de Log-Rank)	0,0032
Sobrevida livre de progressão (SLP) b
Número de eventos, n (%)	454 (73,9%)	393 (64,2%)
Mediana de SLP (95% IC) (meses)	4,67 (4,21 a 5,36)	6,90 (6,51 a 7,20)
Razão de risco (95% IC)	0,758 (0,661 a 0,869)
Valor de p (teste Log-Rank) b	0,00007
Taxa de resposta global (RC+RP) (95% IC) (%)c	11,1 (8,5 a 13,8)	19,8 (16,4 a 23,2)
Valor de p (teste Cochran-Mantel-Haenszel)	0,0001

^a Estratificado no status de desempenho ECOG (0 vs 1 vs 2) e bevacizumabe prévio (sim vs não).
^b SLP (com base na avaliação do tumor por CRI – Comitê de Revisão Independente) limiar de significância é definido como 0,0001.
^c Taxa de resposta global objetiva por CRI – Comitê de Revisão Independente.

Foram realizadas análises da sobrevida global (SG) e da sobrevida livre de progressão (SLP) pelos fatores de estratificação.

Um efeito de tratamento consistente para SG foi observado em favor de pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI para pacientes tratados com o uso prévio de bevacizumabe bem como em pacientes sem uso prévio de bevacizumabe. Os resultados para exposição prévia ao bevacizumabe estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2 – SG e SLP para exposição prévia ao bevacizumabe^a – população ITT

	Placebo/FOLFIRI (N=614)	Aflibercepte/FOLFIRI (N=612)
Sobrevida global
Pacientes com tratamento prévio com bevacizumabe (n (%))	187 (30,5%)	186 (30,4%)
SG mediana (95% IC) (meses)	11,7 (9,96 a 13,77)	12,5 (10,78 a 15,47)
Razão de Risco (95% IC)	0,862 (0,676 a 1,100)
Pacientes sem tratamento prévio com bevacizumabe (n (%))	427 (69,5%)	426 (69,6%)
SG mediana (95% IC) (meses)	12,4 (11,17 a 13,54)	13,9 (12,72 a 15,64)
Razão de Risco (95% IC)	0,788 (0,671 a 0,925)
Sobrevida livre de progressão
Sobrevida livre de progressão Pacientes com tratamento prévio com bevacizumabe (n (%))	187 (30,5%)	186 (30,4%)
SLP mediana (95% IC) (meses)	3,9 (3,02 a 4,30)	6,7 (5,75 a 8,21)
Razão de Risco (95% IC)	0,661 (0,512 a 0,852)
Pacientes sem tratamento prévio com bevacizumabe (n (%))	427 (69,5%)	426 (69,6%)
SLP mediana (95% IC) (meses)	5,4 (4,53 a 5,68)	6,9 (6,37 a 7,20)
Razão de Risco (95% IC)	0,797 (0,679 a 0,936)

^a Como determinado por IVRS (sistema eletrônico de randomização dos pacientes aos braços de tratamento).

A análise para SG e SLP por ECOG SP também foi realizada. A razão de risco (95% IC) da sobrevida global foi de 0,77 (0,64 a 0,93) para status de performance ECOG 0 e 0,87 (0,71 a 1,06) para status de performance 1. A razão de risco (95% IC) da sobrevida livre de progressão foi de 0,76 (0,63 a 0,91) para status de performance ECOG 0 e 0,75 (0,61 para 0,92) para status de performance ECOG 1.

Estão resumidas na Tabela 3 as análises post-hoc excluindo pacientes que progrediram durante ou dentro dos 6 meses de terapia adjuvante por pacientes com ou sem tratamento prévio com bevacizumabe.

Tabela 3 – Análises Post-hoc excluindo pacientes adjuvantes^a,b

	Placebo/FOLFIRI (N=550)	Aflibercepte/FOLFIRI (N=552)
Pacientes com tratamento prévio com bevacizumabe excluindo apenas adjuvante ((n%))	179 (32,5%)	177 (32,1%)
Sobrevida global mediana (95% IC) (meses)	11,7 (9,66 a 13,27)	13,8 (11,01 a 15,87)
Razão de Risco (95% IC)	0,812 (0,634 a 1,042)
SLP mediana (95% IC) (meses)	3,9 (3,02 a 4,30)	6,7 (5,72 a 8,21)
Razão de Risco (95% IC)	0,645 (0,498 a 0,835)
Pacientes sem tratamento prévio com bevacizumabe excluindo apenas adjuvante ((n%))	371 (67,5%)	375 (67,9%)
Sobrevida global mediana (95% IC) (meses)	12,4 (11,17 a 13,54)	13,7 (12,71 a 16,03)
Razão de Risco (95% IC)	0,766 (0,645 a 0,908)
SLP mediana (95% IC) (meses)	5,3 (4,50 a 5,55)	6,9 (6,24 a 7,20)
Razão de Risco (95% IC)	0,777 (0,655 a 0,921)

^a Como determinado por IVRS (sistema eletrônico de randomização dos pacientes aos braços de tratamento).
^b Sobrevida global na população ITT excluindo pacientes com progressão durante ou dentro dos 6 meses de terapia adjuvante que demonstraram um RR (95% IC) de 0,78 (0,68 a 0,90) [SG mediana (95% IC) com placebo/FOLFIRI 11,9 meses (10,88 a 13,01) e com Aflibercepte/FOLFIRI 13,8 meses (12,68 a 15,44) ].

Análises de subgrupos para sobrevida global e sobrevida de progressão livre de acordo com a idade (< 65 anos; ≥ 65 anos), gênero, uso prévio de bevacizumabe, índice ECOG SP 0 e 1, presença somente de metástase hepática, histórico de hipertensão prévia e número de órgãos envolvidos mostraram um efeito de tratamento que favorece o regime Aflibercepte/FOLFIRI sobre o regime placebo/FOLFIRI.

Nas análises de subgrupo de sobrevida global, foi observado um benefício consistente com a população global em pacientes < 65 anos e ≥ 65 anos que receberam o regime Aflibercepte/FOLFIRI.

Em uma análise retrospectiva do estudo VELOUR baseada na mutação do gene RAS, em 482 dos 1226 pacientes (aproximadamente 39%; n = 240 aflibercepte; 242 placebo), não houve evidência de heterogeneidade no efeito do tratamento (teste de interação não-significante).

O RR (95% IC) da sobrevida global (SG) foi de 0,696 (0,501 – 0,967) com a mediana de SG de 16 meses (95% CI: 12,7 – 22,8) para pacientes com tumor RAS tipo selvagem tratados com aflibercepte e 11,7 meses (10,1 – 15,9) para os pacientes tratados com placebo.

O RR (95%) da SG foi 0,926 (0,698 – 1,23) com mediana de SG de 12,6 meses (95% IC: 10,7 – 14,5) para pacientes com tumor RAS mutante tratados com aflibercepte e 11,2 meses (9,9 – 13,8) para pacientes tratados com placebo.

Referências bibliográficas:

Rougier P, Riess H, Manges R, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. European Journal of Cancer (2013) 49, 2633– 2642.
Cutsem EV, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506.
Ramlau R, Gorbunova V, Ciuleanu TE, et al. Aflibercept and Docetaxel Versus Docetaxel Alone After Platinum Failure in Patients With Advanced or Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Controlled Phase III Trial. J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7.
Allegra CJ, Rumble RB, Schilsky RL. Extended RAS Gene Mutation Testing in Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update 2015 Summary. J Oncol Pract. 2016;12(2):180-1.

Injetável 40 mg/mL

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram analisadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, ativamente controlados em pacientes com DMRI úmida (VIEW 1 e VIEW 2). Um total de 2412 pacientes tratados e avaliados quanto à eficácia (1817 com Aflibercepte). As idades dos pacientes variaram de 49 a 99 anos, com média de 76 anos. Nestes estudos clínicos, aproximadamente 89% (1616 / 1817) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 63% (1139/1817) tinham 75 anos ou mais.

Em cada estudo clínico, os pacientes foram randomicamente distribuídos numa proporção de 1:1:1:1 para 1 dos 4 regimes de dose a seguir:

• 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 8 semanas, após 3 doses mensais iniciais (2Q8 de Aflibercepte);
• 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 4 semanas (2Q4 de Aflibercepte);
• 0,5 mg de Aflibercepte administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de Aflibercepte);
• 0,5 mg de ranibizumabe administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de ranibizumabe).

No segundo ano dos estudos, os pacientes continuaram a receber a dose para a qual foram inicialmente randomizados, contudo em uma frequência modificada, indicada através da avaliação dos resultados visuais e anatômicos, com intervalo máximo de dose de 12 semanas, definida no protocolo.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes estabelecida no protocolo que mantiveram a visão, definido como perda menor que 15 letras de acuidade visual na semana 52, desde o período basal.

No estudo VIEW1, na semana 52, 95,1% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte, mantiveram a visão, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. No estudo VIEW2, na semana 52, 95,6% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte mantiveram a visão, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. Em ambos os estudos Aflibercepte demonstrou ser não inferior e clinicamente equivalente ao grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe.

Resultados detalhados das análises combinadas de ambos os estudos são apresentados na Tabela 1 e no Gráfico 1 a seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia na Semana 52 (análise primária) e Semana 96; dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2^B)

Resultados de Eficácia	2Q8 de AflibercepteE) (Aflibercepte 2 mg a cada 8 semanas após 3 doses iniciais mensais) (N=607)		0,5Q4 de ranibizumabe (ranibizumabe 0,5 mg a cada 4 semanas) (N= 595)
	Semana 52	Semana 96	Semana 52	Semana 96
Número médio de injeções desde o período basal	7,6	11,2	12,3	16,5
Número médio de injeções da semana 52 a 96	-	4,2	-	4,7
Proporção de pacientes que perdeu menos que 15 letras a partir do período basal (PPS A)	95,33% B)	92,42%	94,42%B)	91,60%
DiferençaC) (95% IC)D)	0,9% (-1,7; 3,5)F)	0,8% (-2,3; 3,8)F)	-	-
Alteração Média da BCVA em relação ao período basal conforme medida pela pontuação de letras da tabela de ETDRSA)	8,40	7,62	8,74	7,89
Diferença na média de alteração de LSA) (letras ETDRS)C) (95% IC) D)	0,32 (-1,87; 1,23)	-0,25 (-1,98; 1,49)	-	-
Número de pacientes que ganharam pelo menos 15 letras a partir do período basal	30,97%	33,44%	32,44%	31,60%
DiferençaC) (95% IC) D)	-1,5% (-6,8; 3,8)	1,8% (-3,5; 7,1)	-	-

A) BCVA : Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivados de ANCOVA. PPS: Per Protocol Set (Conjunto por Protocolo).
B) FAS: Full analysis set (Conjunto Completo para análise), LOCF = Last Observation Carried Forward – (Observação mais recente) para todas as análises exceto proporção de pacientes que mantiveram a acuidade visual na semana 52 que é o conjunto por protocolo (PPS).
C) A diferença é o valor do grupo de Aflibercepte menos o valor do grupo de ranibizumabe. O valor positivo favorece Aflibercepte.
D) Intervalo de Confiança (IC) calculado pela aproximação normal.
E) Após o início do tratamento com três doses mensais.
F) Um intervalo de confiança situado totalmente acima de -10% indica a não inferioridade de Aflibercepte em relação ao ranibizumabe

Gráfico 1: Alteração média na acuidade visual a partir dos valores basais até a Semana 96, dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2

Em uma análise combinada de dados dos estudos VIEW1 e VIEW2, Aflibercepte demonstrou alterações clinicamente significativas a partir do período basal no desfecho de eficácia secundária pré-especificado no questionário do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25), sem diferenças clinicamente significativas em relação ao ranibizumabe. A magnitude destas alterações foi similar àquelas vistas nos estudos publicados, que corresponderam ao ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity).

No segundo ano dos estudos, a eficácia foi em geral mantida até a última avaliação na semana 96, e em 2-4% dos pacientes foi necessário aplicar todas as injeções mensalmente, e um terço dos pacientes precisou de pelo menos uma injeção com intervalo de tratamento de somente um mês.

Diminuições na área média de neovascularização coroidal (NVC) foram evidentes em todos os grupos de dose em ambos os estudos.

Os resultados de eficácia em todos os subgrupos avaliáveis (por exemplo: idade, sexo, raça, acuidade visual basal, tipo de lesão, tamanho da lesão), em cada estudo e na análise combinada, foram consistentes com os resultados nas populações gerais.

ALTAIR é um estudo multicêntrico, randomizado, aberto com 247 pacientes japoneses sem tratamento prévio para DMRI do tipo neovascular ou úmida, desenhado para avaliar a eficácia e segurança de Aflibercepte seguindo dois intervalos de ajustes diferentes (2 semanas e 4 semanas) do regime de dose de tratar e estender.

Todos os pacientes receberam doses mensais de 2 mg de Aflibercepte por 3 meses, seguido de uma injeção após mais 2 meses de intervalo. Na semana 16, os pacientes foram randomizados 1:1 em dois grupos de tratamento: 1) Regime de tratar e estender de Aflibercepte com 2 semanas de ajuste e 2) Regime de tratar e estender de Aflibercepte com 4 semanas de ajuste. A extensão ou diminuição do intervalo de tratamento foi decidida baseada no critério visual e/ou anatômico definido em protocolo com intervalo máximo de 16 semanas para ambos os grupos.

O desfecho primário de eficácia foi uma mudança média na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity) a partir do período basal até a semana 52. O desfecho secundário de eficácia foi a proporção de pacientes que não perderam ≥ 15 letras e a proporção de pacientes que ganharam no mínimo 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity) a partir do período basal até a semana 52.

Na semana 52, pacientes do braço regime tratar e estender com ajuste de 2 semanas ganharam uma média de 9,0 letras desde o período basal em comparação a 8,4 letras para aqueles do grupo de 4 semanas de ajuste [diferença média de LS em letras (95% IC): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. A proporção de pacientes que não perderam ≥ 15 letras nos dois braços de tratamento foi semelhante (96,7% no grupo de ajuste de 2 semanas e 95,9% no grupo de ajuste de 4 semanas). A proporção de pacientes que ganharam ≥ 15 letras na semana 52 foi 32,5% no grupo de ajuste de 2 semanas e 30,9% no grupo de ajuste de 4 semanas. A proporção de pacientes que estenderam o intervalo de tratamento para 12 semanas ou mais foi 42,3% no grupo de ajuste de 2 semanas e 49,6% no grupo de ajuste de 4 semanas. Além disso, no grupo de ajuste de 4 semanas 40,7% dos pacientes foram estendidos para 16 semanas de intervalo. Na última visita anterior à semana 52, 56,7% e 57,8% dos pacientes do grupo de ajuste de 2 semanas e 4 semanas, respectivamente, tiveram sua próxima injeção agendada para um intervalo de 12 semanas ou mais. Perfis de segurança ocular e sistêmica foram semelhantes à segurança observada nos estudos pivotais VIEW1 e VIEW2.

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram analisadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, controlados por injeções simuladas, em pacientes com edema macular secundário à OVCR (COPERNICUS e GALILEO). Um total de 358 pacientes foram tratados e avaliados quanto à eficácia (217 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 22 a 89 anos, com média de 64 anos. Nos estudos de OVCR, aproximadamente 52% (112/217) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 18% (38/217) tinham 75 anos ou mais. Em ambos os estudos, os pacientes foram distribuídos randomicamente em uma razão de 3:2 nos grupos de 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 4 semanas (2Q4) ou no grupo controle recebendo injeções simuladas a cada 4 semanas num total de 6 injeções.

Após 6 meses de injeções mensais consecutivas, os pacientes receberam tratamento somente se fossem preenchidos os critérios pré-especificados para retratamento, exceto para os pacientes do grupo controle do estudo GALILEO, que continuaram a receber injeções simuladas (controle para controle) até a semana 52. Deste ponto em diante, todos os pacientes foram tratados se o critério pré-especificado fosse atendido.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras em BCVA na semana 24, comparando-se com os valores basais. Uma variável de eficácia secundária foi a alteração na acuidade visual na semana 24 comparada com valores basais.

A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte em ambos os estudos pivotais. A melhora máxima na acuidade visual foi alcançada no mês 3 com estabilização subsequente do efeito sobre a acuidade visual e a espessura central da retina (ECR) até o mês 6. A diferença estatisticamente significativa foi mantida até a semana 52.

Resultados detalhados das análises de ambos os estudos são apresentados na Tabela 2 e no Gráfico 2 a seguir.

Tabela 2: Resultados de eficácia na semana 24, na semana 52 e na semana 76/100 (conjunto completo de análises com LOCFC)) nos estudos COPERNICUS e GALILEO

Resultados de eficácia	COPERNICUS
	24 Semanas		52 Semanas		100 Semanas
	Controle (N = 73)	Aflibercepte 2mg Q4 (N = 114)	ControleE) (N = 73)	Aflibercepte 2mg (N = 114)	Controle E,F) (N = 73)	AflibercepteF) 2 mg (N = 114)
Proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir de valores basais	12%	56%	30%	55%	23,3%	49,1%
Diferença ponderadaA,B,E) (IC de 95%) Valor-p	-	44,8% (33,0; 56,6) p < 0,0001	-	25,9% (11,8; 40,1) p = 0,0006	-	26,7% (13,1; 40,3) p = 0,0003
Alteração média da BCVAC) em relação ao período basal medida pela pontuação de letras da tabela de ETDRSC) (SD)	-4,0 (18,0)	17,3 (12,8)	3,8 (17,1)	16,2 (17,4)	1,5 (17,7)	13,0 (17,7)
Diferença na média LSA,C,D,E) (IC de 95%) Valor-p	-	21,7 (17,4; 26,0) p < 0,0001	-	12,7 (7,7; 17,7) p < 0,0001	-	11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001
Resultados de eficácia	GALILEO
	24 Semanas					52 Semanas		76 Semanas
	Controle (N = 68)				Aflibercepte 2mg Q4 (N = 103)	Controle (N = 68)	Aflibercepte 2mg (N = 103)	Controle G) (N = 68)	AflibercepteG) 2 mg (N = 103)
Proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir de valores basais	22%				60%	32%	60%	29,4%	57,3%
Diferença ponderadaA,B,E) (IC de 95%) Valor-p	-				38,3% (24,4; 52,1) p < 0,0001	-	27,9% (13,0; 42,7) p - 0,0004	-	28,0% (13,3 , 42,6) p = 0,0004
Alteração média da BCVAC) em relação ao período basal medida pela pontuação de letras da tabela de ETDRSC) (SD)	3,3 (14,1)				18,0 (12,2)	3,8 (18,1)	16,9 (14,8)	6,2 (17,7)	13,7 (17,8)
Diferença na média LSA,C,D,E) (IC de 95%) Valor-p	-				14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001	-	13,2 (8,2; 18,2) p < 0,0001	-	7,6 (2,1; 13,1) p = 0,0070

A) A diferença é Aflibercepte 2 mg Q4 semanas menos controle.
B) A diferença e o intervalo de confiança (IC) são calculados usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado por região (América versus demais países do mundo para COPERNICUS e Europa versus Ásia/Pacífico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e ≤ 20/200).
C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente) SD: Standard Deviation (Desvio Padrão) LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas de ANCOVA.
D) A diferença média LS e o intervalo de confiança (IC) baseados em modelo ANCOVA com fatores de grupo de tratamento, região (América versus demais países do mundo para COPERNICUS e Europa versus Ásia/Pacífico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e ≤ 20/200).
E) No estudo COPERNICUS, pacientes do grupo controle poderiam receber Aflibercepte, conforme necessário, a cada 4 semanas durante a semana 24 até a semana 52; pacientes tiveram visitas a cada quatro semanas.
F) No estudo COPERNICUS, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte 2 mg receberam Aflibercepte conforme necessário a cada 4 semanas iniciando na semana 52 até a semana 96; pacientes tiveram visitas mandatórias trimestrais mas poderiam ter sido vistos tão frequentemente quanto a cada quatro semanas, se necessário.
G) No estudo GALILEO, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte 2mg receberam Aflibercepte conforme necessário a cada oito semanas iniciando na semana 52 até a semana 68; pacientes tiveram visitas mandatórias a cada 8 semanas.

Gráfico 2: Alteração média dos valores basais até a semana 76/100 na acuidade visual por grupo de tratamento para os estudos COPERNICUS e GALILEO (Conjunto Completo de Análises )

No estudo GALILEO, 86,4% (n=89) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 79,4% (n=54) do grupo com injeções simuladas tiveram OVCR com perfusão no período basal. Na semana 24, esta proporção era 91,8% (n=89) no grupo com Aflibercepte e 85,5% (n=47) no grupo com injeções simuladas. Estas proporções foram mantidas na semana 76, com 84,3% (n=75) dos pacientes do grupo com Aflibercepte e 84% (n=42) no grupo com injeções simuladas.

No estudo COPERNICUS, 67,5% (n=77) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 68,5% (n=50) dos pacientes no grupo com injeções simuladas tinham OVCR com perfusão no período basal. Na semana 24, esta proporção era de 87,4%(n=90) no grupo com Aflibercepte e 58,6%(n=34) no grupo com injeções simuladas. Estas proporções foram mantidas na semana 100 com 76,8% (n=76) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 78% (n=39) no grupo com injeções simuladas. Pacientes do grupo com as injeções simuladas foram elegíveis a receber Aflibercepte a partir da semana 24.

O efeito benéfico do tratamento com Aflibercepte sobre a função visual foi similar no período basal entre os subgrupos de pacientes perfundidos e não-perfundidos. Os efeitos do tratamento em outros subgrupos avaliáveis (por exemplo: idade, sexo, raça, acuidade visual basal, duração da OVCR) em cada estudo foram, em geral, consistentes com os resultados nas populações gerais.

Na análise combinada dos dados dos estudos COPERNICUS e GALILEO, Aflibercepte demonstrou alterações clinicamente significativas desde o período basal nos desfechos secundários de eficácia pré-especificados no questionário do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25). A magnitude destas alterações foi semelhante àquela observada nos estudos publicados, a qual correspondia a um ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA).

Edema macular secundário à oclusão de ramo da veia da retina (ORVR)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativamente controlado, em pacientes com edema macular secundário à ORVR (VIBRANT), que incluiu oclusão da veia hemirretiniana (OVHR). Um total de 181 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia no estudo VIBRANT (91 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 42 a 94 anos, com média de 65 anos. No estudo ORVR, aproximadamente 58% (53/91) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 23% (21/91) tinham 75 anos ou mais. No estudo, os pacientes foram aleatoriamente distribuídos numa proporção 1:1 para os grupos com 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 8 semanas (2Q8) após 6 injeções mensais iniciais, ou para fotocoagulação a laser administrada no período basal (grupo controle com laser). Os pacientes do grupo controle com laser puderam receber fotocoagulação a laser adicional (chamado “tratamento de resgate com laser”) com início na semana 12, com um intervalo mínimo de 12 semanas. Baseado no critério pré-especificado, pacientes do grupo com laser puderam receber tratamento de resgate com Aflibercepte 2mg desde a semana 24, administrada a cada 4 semanas, por 3 meses, seguidos de intervalos de 8 semanas.

No estudo VIBRANT, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes que ganhou ao menos 15 letras na BCVA na semana 24 em comparação ao período basal e o grupo tratado com Aflibercepte foi superior ao grupo controle com laser.

Um desfecho de eficácia secundário foi a alteração da acuidade visual na semana 24, comparada ao período basal, que foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte no estudo VIBRANT. O curso da melhora visual foi rápido e a melhora máxima foi alcançada em 3 meses com manutenção do efeito até o mês 12.

No grupo com laser, 67 pacientes receberam tratamento de resgate com Aflibercepte com início na semana 24 (Controle Ativo/ Grupo Aflibercepte 2 mg) que resultou na melhora da acuidade visual em cerca de 5 letras, da semana 24 até a semana 52.

Os resultados detalhados da análise do estudo VIBRANT são mostrados na Tabela 3 e no Gráfico 3 a seguir.

Tabela 3: Resultados de eficácia na semana 24 e na semana 52 (Conjunto completo de análises com LOCF) no estudo VIBRANT

Resultados de Eficácia	VIBRANT
	24 Semanas		52 Semanas
	Aflibercepte 2mg Q4 (N = 91)	Controle ativo (laser) (N = 90)	Aflibercepte 2mg Q8 (N = 91)D)	Controle ativoE) (N = 90)
Proporção de pacientes que ganharam, pelo menos, 15 letras a partir do período basal (%)	52,7%	26,7%	57,1%	41,1%
Diferença ponderada A,B) (%) (IC de 95%) Valor-p	26,6% (13,0; 40,1) p=0,0003	-	16,2% (2,0; 30,5) p=0,0296	-
Alteração média na BCVA conforme medida pela pontuação de letras da tabela ETDRS, a partir do período basal (SD)	17,0 (11,9)	6,9 (12,9)	17,1 (13,1)	12,2 (11,9)
Diferença na média dos Quadrados Mínimos (LS) A,C) (IC de 95%) Valor-p	10,5 (7,1; 14,0) p<0,0001	-	5,2 (1,7 ; 8,7) (p = 0,0035)F)	-

A) A diferença é Aflibercepte 2mg Q4 semanas, menos o controle por laser.
B) A diferença e o IC de 95% são calculados usando o esquema ponderado Mantel-Haenszel ajustado para a região (América do Norte vs. Japão) e a categoria da BCVA no período basal (> 20/200 e < 20/200).
C) Diferença média de LS e IC de 95% baseado no modelo ANCOVA com o grupo de tratamento, a categoria da BCVA no período basal (> 20/200 e < 20/200) e a região (América do Norte vs Japão) como efeitos fixos, e a BCVA no período basal como covariável.
D) A partir da semana 24, o intervalo de tratamento no grupo tratado com Aflibercepte foi estendido, para todos os pacientes, de 4 semanas para 8 semanas até a semana 48.
E) A partir da semana 24, os pacientes no grupo com laser puderam receber o tratamento de resgate com Aflibercepte, se eles atendessem, pelo menos, um critério de elegibilidade pré-especificado. Um total de 67 pacientes neste grupo recebeu o tratamento de resgate com Aflibercepte. O regime fixo para o resgate com Aflibercepte foi de três vezes Aflibercepte 2 mg a cada 4 semanas, seguido de injeções a cada 8 semanas.
F) Valor-p nominal.

Gráfico 3: Alteração média na BCVA conforme medido pela pontuação de letras ETDRS do período basal até a semana 52 no estudo VIBRANT

A proporção de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte e no grupo com laser no período basal foi 60% e 68%, respectivamente. Na semana 24, esta proporção era 80% e 67%, respectivamente. A proporção de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte foi mantida até a semana 52. No grupo com laser, em que os pacientes eram elegíveis ao tratamento de resgate com Aflibercepte a partir da semana 24, a proporção de pacientes perfundidos aumentou para 78% na semana 52.

Edema macular diabético (EMD)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram avaliadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, ativamente controlados, em pacientes com EMD (VIVID^DME e VISTA^DME). Um total de 862 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia, 576 com Aflibercepte. As idades dos pacientes variaram de 23 a 87 anos, com média de 63 anos. Nos estudos de EMD, aproximadamente 47% (268/576) dos pacientes randomizados para tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 9% (52/576) tinham 75 anos ou mais. A maioria dos pacientes em ambos os estudos tinham diabetes tipo II.

Em ambos os estudos, os pacientes foram aleatoriamente distribuídos em uma razão de 1:1:1 para 1 dos 3 regimes de dose:

• 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 8 semanas, após 5 injeções mensais iniciais (2Q8 de Aflibercepte);
• 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 4 semanas (2Q4 de Aflibercepte);
• Fotocoagulação macular a laser (controle ativo).

Com início na semana 24, os pacientes dentro do limite pré-especificado de perda de visão foram elegíveis para receber tratamento adicional: os pacientes nos grupos de Aflibercepte poderiam receber laser e os pacientes no grupo controle poderiam receber Aflibercepte.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a alteração média na BCVA a partir do período basal na semana 52, e tanto o grupo 2Q8 de Aflibercepte quanto o grupo 2Q4 de Aflibercepte, demonstram significância estatística e foram superiores ao grupo controle. Este benefício foi mantido até a semana 100.

Resultados detalhados da análise dos estudos VIVIDDME e VISTADME são mostrados na Tabela 4 e no Gráfico 4 a seguir.

Tabela 4: Resultados de eficácia na semana 52 e na semana 100 (conjunto completo de análises com LOCF) no estudo VIVID^DME e VISTA^DME

Resultados de eficácia	VIVIDDME			VIVIDDME
	52 Semanas			100 Semanas
	Aflibercepte 2 mg Q8A) (n = 135)	Aflibercepte 2 mg Q4 (n = 136)	Controle Ativo (laser) (n = 132)	Aflibercepte 2 mg Q8A) (n = 135)	Aflibercepte 2 mg Q4 (n = 136)	Controle Ativo (laser) (n = 132)
Alteração média na BCVA em relação ao período basal medida pela pontuação de letras da tabela de ETDRS E	10,7	10,5	1,2	9,4	11,4	0,7
Diferença na média LS B, C, E) (97,5% IC)	9,1 (6,3; 11,8)	9,3 (6,5; 12,0)	-	8,2 (5,2; 11,3)	10,7 (7,6; 13,8)	-
Proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir dos valores basais	33%	32%	9%	31,1%	38,2%	12,1%
Diferença ajustada D, C, E) (97,5% IC)	24% (13,5; 34.9)	23% (12,6; 33,9)	-	19,0% (8,0; 29,9)	26,1% (14,8; 37,5)	-
Resultados de eficácia	VISTADME			VISTADME
	52 Semanas			100 Semanas
	Aflibercepte 2 mg Q8 A) (n = 151)	Aflibercepte 2 mg Q4 (n = 154)	Controle Ativo (laser) (n = 154)	Aflibercepte 2 mg Q8A) (n = 151)	Aflibercepte 2 mg Q4 (n = 154)	Controle Ativo (laser) (n = 154)
Alteração média na BCVA em relação ao período basal medida pela pontuação de letras da tabela de ETDRS E)	10,7	12,5	0,2	11,1	11,5	0,9
Diferença na média LS B, C, E) (97,5% IC)	10,45 (7,7; 13,2)	12,19 (9,4; 15,0)	-	10,1 (7,0; 13,3)	10,6 (7,1; 14,2)	-
Proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir dos valores basais	31%	42%	8%	33,1%	38,3%	13,0%
Diferença ajustada D, C, E) (97,5% IC)	23% (13,5; 33,1)	34% (24,1; 44,4)	-	20,1% (9,6; 30,6)	25,8% (15,1; 36,6)	-

A) Após o início do tratamento com 5 injeções mensais.
B) Média LS e IC baseados em um modelo ANCOVA com medida da BCVA no período basal como uma covariável e um fator para o grupo de tratamento. Adicionalmente, a região (Europa/Austrália vs. Japão) foi incluída como um fator para o estudo VIVID^DME, e o histórico de IM e/ou AVC como fator para o estudo VISTA^DME.
C) A diferença é o grupo de Aflibercepte menos o grupo de controle ativo (laser).
D) A diferença com intervalo de confiança (IC) e teste estatístico é calculada usando o esquema de ponderação de Mantel-Haenszel ajustado por região (Europa/Austrália vs. Japão) para o estudo VIVIDDME e histórico médico de IM ou AVC para o estudo VISTA^DME.
E) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética).
LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente).
LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas de ANCOVA.
IC: Intervalo de confiança.

Gráfico 4: Alteração média na BCVA, conforme medido pela pontuação de letras ETDRS do período basal até a semana 100 nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME

Os efeitos do tratamento nos subgrupos avaliados (por exemplo, idade, sexo, raça, HbA1c no período basal, acuidade visual no período basal, terapia prévia com anti-VEGF) em cada estudo e na análise combinada foram, geralmente, consistentes com os resultados nas populações em geral.

Nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME, 36 (9%) e 197 (43%) pacientes, respectivamente, receberam terapia prévia com anti-VEGF, com um período de intervalo livre de medicação (wash-out) de 3 meses ou mais. Os efeitos do tratamento no subgrupo de pacientes que foram previamente tratados com inibidor de VEGF foram similares àqueles observados nos pacientes que eram virgens de tratamento (naïve) com inibidor de VEGF.

Pacientes com doença bilateral foram elegíveis para receber tratamento anti-VEGF no olho contralateral se os médicos avaliassem como necessário. No estudo VISTADME, 217 (70,7%) pacientes tratados com Aflibercepte receberam injeções bilaterais de Aflibercepte até a semana 100; no estudo VIVIDDME, 97 (35,8%) pacientes tratados com Aflibercepte receberam um tratamento anti-VEGF diferente no seu olho contralateral.

Um estudo independente comparativo (DRCR.net Protocolo T) utilizou um esquema posológico baseado estritamente no OCT e nos critérios de retratamento de visão. No grupo de tratamento com aflibercepte (n=224) na semana 52, este regime de tratamento resultou em pacientes recebendo uma média de 9,2 injeções, que é semelhante ao número de doses administradas no grupo Aflibercepte 2Q8 nos estudos VIVIDDME e VISTA^DME, enquanto que a eficácia global do grupo de tratamento com aflibercepte, no Protocolo T, foi comparável ao grupo Aflibercepte 2Q8 nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME. Foi observado no Protocolo T um ganho médio de 13,3 letras, com 42% dos pacientes ganhando, pelo menos, 15 letras de visão a partir do período basal. Os perfis de segurança ocular e sistêmica (incluindo eventos tromboembólicos arteriais (ETA)) foram semelhantes nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por injeções simuladas em pacientes virgens de tratamento, asiáticos, com neovascularização coroidal miópica (NVC miópica).

Um total de 121 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia (90 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 27 a 83 anos, com média de 58 anos. No estudo de NVC miópica, aproximadamente 36% (33/91) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 10% (9/91) tinham 75 anos ou mais.

Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 3:1 para receber 2mg de Aflibercepte intravítreo ou injeções simuladas administradas uma vez no início do estudo com injeções adicionais administradas mensalmente em caso de persistência ou recorrência da doença até a semana 24, quando o desfecho primário foi avaliado. Os pacientes inicialmente randomizados para injeções simuladas foram elegíveis para receber a primeira dose de Aflibercepte na semana 24. Depois disto, pacientes de ambos os grupos continuaram a ser elegíveis para injeções adicionais em caso de persistência ou recorrência da doença.

A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa em favor de Aflibercepte para os desfechos primários (alteração na BCVA) e desfechos secundários confirmatórios de eficácia (proporção de pacientes que ganharam 15 letras na BCVA) na semana 24 comparada ao período basal. As diferenças para ambos os desfechos foram mantidas até a semana 48.

Os resultados detalhados das análises são apresentados na Tabela 5 e no Gráfico 5 a seguir.

Tabela 5: Resultados de eficácia na semana 24 (análise primária) e na semana 48 no estudo MYRROR (Conjunto Completo de Análises com LOCFA)

Resultados de Eficácia	MYRROR
	24 semanas		48 semanas
	Injeções simuladas (N = 31)	Aflibercepte 2 mg (N = 90)	Injeções simuladas / Aflibercepte 2 mg (N = 31)	Aflibercepte 2 mg (N = 90)
Alteração média na pontuação das letras de BCVAB) como medido pela tabela de ETDRS a partir do período basal (SD) B)	2,0 (9,7)	12,1 (8,3)	3,9 (14,3)	13,5 (8,8)
Diferença na média de LS C,D,E) (IC de 95%)	-	14,1 (10,8 ; 17,4)	-	9,5 (5,4 ; 13,7)
Proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras na BCVA a partir do período basal	9,7%	38,9%	29,0%	50,0%
Diferença ponderada D,F) (IC de 95%)	-	29,2% (14,4 ; 44,0)	-	21,0% (1,9 ; 40,1)

A) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente).
B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) SD: Standard Deviation (Desvio Padrão).
C) LS médio: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas do modelo ANCOVA.
D) IC: Intervalo de Confiança
E) Diferença na média de LS e IC de 95% baseado em modelo ANCOVA com o grupo de tratamento e país (designações do país) como efeitos fixos, e período basal de BCVA como covariante.
F) A diferença e o IC de 95% são calculados usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado para o país (designações do país).

Gráfico 5: Alteração média dos valores do período basal até a semana 48 na acuidade visual por grupo de tratamento para o estudo MYRROR (Conjunto Completo de Análises, LOCF)

Características Farmacológicas 

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Injetável 25 mg/mL

Grupo farmacoterapêutico

Agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos. Código ATC: L01XX44.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Os fatores de crescimento endotelial vascular tipo A e B (VEGF-A, VEGF-B) e o fator de crescimento placentário (PIGF) são membros da família VEGF de fatores angiogênicos que podem atuar como potentes fatores mitogênicos, quimiotáxicos e como fatores de permeabilidade vascular para células endoteliais. VEGF-A atua através de dois receptores tirosina quinase, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superfície das células endoteliais. PIGF e VEGF-B ligam-se apenas ao VEGFR-1, que estão presentes também na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva destes receptores pelo VEGF-A pode resultar na neovascularização patológica e permeabilidade vascular excessiva. PIGF também está ligado à neovascularização patológica e recrutamento de células inflamatórias em tumores.

O aflibercepte, também conhecido como VEGF TRAP na literatura científica, é uma proteína recombinante fundida que consiste de porções para a ligação VEGF de domínios extracelulares dos receptores VEGF 1 e 2 humanos fundidos à porção Fc de IgG1 humana. O aflibercepte atua como um receptor atrativo solúvel que se liga ao VEGF-A, com afinidade superior ao receptor natural, bem como os ligantes PIGF e VEGF-B. Atuando como uma armadilha ligante, o aflibercepte evita que os ligantes endógenos se liguem aos respectivos receptores e assim bloqueia a mediação do sinal no receptor.

O aflibercepte bloqueia a ativação dos receptores VEGF e a proliferação de células endoteliais, inibindo desse modo o crescimento de novos vasos que suprem os tumores com oxigênio e nutrientes.

O aflibercepte se liga ao VEGF-A humano (constante de equilíbrio de dissociação KD de 0,5 pM para VEGF A165 e 0,36 pM para VEGF A121), ao PIGF humano (KD de 39pM para PIGF-2) e ao VEGF-B humano (KD de 1,92 pM) para formar um complexo estável e inerte que tem atividade biológica não detectável.

Características farmacodinâmicas

A administração de aflibercepte a camundongos com tumores xenotransplantados ou alotransplantados inibiu o crescimento de vários tipos de cânceres.

Propriedades farmacocinéticas

Ambas farmacocinéticas não-clínica e clínica foram avaliadas para aflibercepte.

A análise farmacocinética populacional foi realizada com dados de 1507 pacientes com vários tipos de neoplasias malignas avançadas, os quais receberam aflibercepte em monoterapia ou em combinações nas faixas de doses de 2 a 9 mg/kg administrados a cada 2 a 3 semanas como infusão intravenosa de 1 hora. As concentrações plasmáticas de aflibercepte ligado ou livre foram medidas usando um método de ensaio imuno-enzimático (ELISA) específico.

Absorção

Em modelos tumorais pré-clínicos, doses biologicamente ativas de aflibercepte correlacionaram-se com aquelas necessárias para produzir concentrações circulantes de aflibercepte livre em excesso de aflibercepte ligado a VEGF. Concentrações circulantes de aflibercepte ligado a VEGF aumentam com a dose de aflibercepte até que a maioria disponível de VEGF se ligue. Elevações adicionais da dose de aflibercepte levam ao aumento relacionado à dose nas concentrações de aflibercepte livre circulante, mas levam apenas a pequenas elevações adicionais na concentração de aflibercepte ligado a VEGF.

Em pacientes, Aflibercepte é administrado em doses IV de 4 mg/kg a cada 2 semanas para que haja um excesso de aflibercepte circulante livre comparado ao aflibercepte ligado ao VEGF. Consistente com objetivo mediado de disponibilidade do medicamento, aflibercepte livre exibe clearance não linear na dose abaixo de 2mg/kg, provavelmente devido à alta afinidade de ligação de aflibercepte ao VEGF endógeno. O clearance linear observado na faixa de dose de 2 a 9 mg/kg é provavelmente devido ao mecanismo de eliminação biológico não saturável, tal como o catabolismo proteico.

No regime de dose recomendado de 4 mg/kg a cada duas semanas, a concentração de aflibercepte livre está próxima dos níveis de estado de equilíbrio no segundo ciclo, essencialmente sem acúmulo (taxa de acúmulo de 1,2 no estado de equilíbrio comparado com a primeira administração).

Distribuição

O volume de distribuição de aflibercepte livre no estado de equilíbrio é de 8 L.

Metabolismo

Não foram conduzidos estudos de metabolismo com aflibercepte uma vez que se trata de uma proteína. Espera-se que aflibercepte seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos individuais.

Eliminação

O aflibercepte livre é primariamente eliminado ligado ao VEGF endógeno para formar um complexo inerte e estável. Como nas demais proteínas grandes, ambas as formas de aflibercepte ligado ou livre devem ser eliminados mais lentamente por outros mecanismos biológicos tais como o catabolismo proteolítico. O aflibercepte ligado a VEGF é eliminado sem qualquer grau apreciável de dissociação reversível ou de formação de imunocomplexos de maior ordem.

Em doses superiores de 2mg/kg, o clearance de aflibercepte livre foi de 1,0 L/dia com meia-vida de 6 dias.

Proteínas de alto peso molecular não são depuradas por via renal, portanto a eliminação renal de aflibercepte deverá ser mínima.

Populações especiais

Crianças

Após a administração intravenosa de Aflibercepte 2,0 mg/kg, 2,5 mg/kg, ou de 3,0 mg/kg a cada duas semanas a 8 pacientes pediátricos com tumores sólidos (com idade de 5 a 17 anos), a meia-vida de eliminação média de aflibercepte livre, determinada após a primeira dose, foi de aproximadamente 4 dias (intervalo de 3-6 dias).

Idosos

Não há efeito da idade na farmacocinética de aflibercepte.

Sexo

Apesar de diferenças no clearance de aflibercepte livre e no volume de distribuição entre homens e mulheres, não foi observada nenhuma diferença de exposição do medicamento relacionado ao sexo na dose de 4 mg/kg no estudo pivotal.

Peso

O peso teve um efeito no clearance de aflibercepte livre e no volume de distribuição, levando ao aumento de 29% na exposição do medicamento em pacientes com peso ≥ 100 kg.

Raça

Não há efeito de grupos étnicos e da raça na farmacocinética de aflibercepte.

Insuficiência hepática

Não houve estudo clínico formal de Aflibercepte em pacientes com insuficiência hepática.

Em uma análise de farmacocinética populacional com dados de 1507 pacientes, com vários tipos de neoplasias malignas avançadas recebendo Aflibercepte com ou sem quimioterapia, 63 pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total > 1,0 x – 1,5 x ULN e qualquer AST) e 5 pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 x – 3 x ULN e qualquer AST) foram tratados com Aflibercepte. Não houve efeito no clearance de aflibercepte nos pacientes com insuficiência hepática leve e moderada. Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática severa (bilirrubina total > 3x ULN e qualquer AST).

Insuficiência renal

Não houve estudo clínico formal de Aflibercepte em pacientes com insuficiência renal.

Foi conduzida uma análise de farmacocinética populacional com dados de 1507 pacientes, com vários tipos de neoplasias malignas avançadas, recebendo Aflibercepte com ou sem quimioterapia. Esta população incluía 549 pacientes com insuficiência renal leve (CLCR entre 50-80 mL/min), 96 pacientes com insuficiência renal moderada (CLCR entre 30-50 mL/min) e 5 pacientes com insuficiência renal severa (CLCR < 30 mL/min). Esta análise de farmacocinética populacional não revelou diferenças na exposição sistêmica (AUC) de aflibercepte livre entre pacientes de vários graus de insuficiência renal na dose de 4 mg/mL de Aflibercepte.

Dados de segurança pré-clínicos

Farmacologia em animais

A administração de aflibercepte levou a um retardo na cicatrização de feridas em coelhos. Em modelos de feridas cutâneas excisionais e incisionais a administração de aflibercepte reduziu a resposta fibrótica, neovascularização, hiperplasia epidermal /re-epitelialização e resistência a tensão.

O aflibercepte não exacerbou a formação de trombos venosos e arteriais em coelhos.

O aflibercepte aumentou a pressão arterial em roedores normotensos.

Toxicidade aguda

Uma única injeção intravenosa de aflibercepte a 50, 150 ou 500 mg/kg em ratos resultou em lesões mínimas (vermelhidão, inchaço e/ou crostas) no local da injeção e redução moderada no ganho de peso corpóreo e consumo de alimento.

Toxicidade crônica

A administração IV de aflibercepte semanal ou a cada 2 semanas em macacos cynomolgus (sexualmente maduros) por até 6 meses resultou em alterações ósseas (efeitos sobre a placa de crescimento e no esqueleto axial e apendicular), cavidade nasal, rins, ovários e glândula adrenal.

Os principais achados relacionados ao aflibercepte foram observados a partir da menor dose testada correspondente a exposições plasmáticas próximas àquelas dos pacientes na dose terapêutica.

Em outro estudo em macacos cynomolgus sexualmente imaturos (tratados por IV por 3 meses), foram observados efeitos similares em exposições inferiores à dos pacientes na dose terapêutica.

Em ambos os macacos maduros e imaturos sexualmente, a maior parte dos efeitos induzidos por aflibercepte foram reversíveis após o período de 5 meses livre do medicamento, com exceção dos achados no esqueleto e na cavidade nasal. A maioria dos achados foi relacionada à atividade farmacológica do aflibercepte.

Os efeitos nos ossos incluem espessamento da placa de crescimento e exostose osteocartilaginosa no esqueleto axial e apendicular.

Os efeitos na cavidade nasal incluíram degeneração/regeneração do epitélio respiratório e olfativo, atrofia/perda do septo nasal e/ou cornetas nasais frequentemente associados com hemorragia e exsudação supurativa.

Os efeitos nos rins incluíram aumento da matriz mesangial glomerular, diminuição das proteínas séricas totais e dos níveis de albumina, e aumento sérico BUN e dos níveis de proteína na urina e/ou microalbumina.

Os efeitos no ovário incluíram diminuição do número de folículos em maturação, células granulosas, e/ou células theca. Em macacos machos, foram observados diminuição da motilidade do esperma e aumento da incidência de anormalidades morfológicas dos espermatozoides.

Outros efeitos incluem proliferação/degeneração vascular focal (sistema digestivo, bexiga urinária, coração e cérebro) e aumento nos níveis das enzimas hepáticas com inflamação e necrose hepática em exposições próximas àquelas dos pacientes nas doses terapêuticas recomendadas.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e genotoxicidade

Não foram conduzidos estudos para avaliar a carcinogenicidade, mutagenicidade e genotoxicidade de aflibercepte.

Teratogenicidade

O aflibercepte mostrou-se ser embriotóxico e teratogênico quando administrado intravenosamente a coelhas grávidas a cada 3 dias durante o período de organogênese (dias de gestação 6 a 18) em doses aproximadamente 1 a 15 vezes a dose humana de 4 mg/kg a cada 2 semanas. Os efeitos observados incluem decréscimo no peso corpóreo materno, aumento no número de reabsorções fetais e aumento da incidência externa (incluindo anasarca, hérnia umbilical, hérnia diafragmática e gastroquise, fenda palatina, ectrodactilia e atresia), viscerais (no coração, grandes vasos e artérias) e esqueléticas (incluindo vértebras fundidas, externo e costelas, arcos e costelas supranumerárias, e ossificação incompleta) de malformações fetais.

Alterações da fertilidade

Não foram conduzidos estudos específicos com aflibercepte em animais para avaliar o efeito sobre a fertilidade.

Entretanto, os resultados do estudo de toxicidade de repetidas doses sugerem que haja um potencial para aflibercepte prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade.

Em macacas sexualmente maduras tratadas com IV por 6 meses, a inibição da função ovariana e do desenvolvimento folicular foi evidenciada pelo decréscimo do peso ovariano, decréscimo da quantidade de tecido lúteo, decréscimo do número de folículos em maturação, atrofia do endométrio uterino e miométrio, atrofia vaginal, anulação dos picos de progesterona e sangramento menstrual com administração de 3 mg/kg.

Em macacos cynomolgus sexualmente maduros tratados com IV por 6 meses, foram notados o decréscimo da motilidade do esperma e o aumento da incidência de anormalidades morfológicas dos espermatozoides com administração de 3 mg/kg.

Os efeitos induzidos por aflibercepte IV sobre a função reprodutiva e fertilidade de macacos ocorreram em exposições próximas a dos pacientes na dose terapêutica recomendada. Estes efeitos foram completamente reversíveis dentro de 8-18 semanas após a última injeção.

Injetável 40 mg/mL

Propriedades farmacodinâmicas

O aflibercepte é uma proteína de fusão recombinante que consiste de porções de domínios extracelulares dos receptores 1 e 2 do VEGF (vascular endothelial growth factor – fator de crescimento endotelial vascular) humano, ligados à porção Fc da imunoglobulina humana IgG1. O aflibercepte é produzido por tecnologia de DNA recombinante em células K1 de ovário de hamster chinês (CHO – Chinese hamster ovary).

O aflibercepte age como um receptor-isca solúvel que se liga ao VEGF-A e ao fator de crescimento placentário (PLGF) com uma afinidade maior que seus receptores naturais e, portanto, pode inibir a ligação e a ativação desses receptores cognatos de VEGF.

Mecanismo de ação

O fator-A de crescimento endotelial vascular (VEGF-A) e o fator de crescimento placentário (PLGF) são membros da família VEGF de fatores angiogênicos que podem agir como potentes fatores mitogênicos, quimiotáticos e de permeabilidade vascular para células endoteliais. O VEGF age através de dois receptores tirosina quinases, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superfície das células endoteliais. O PLGF se liga apenas ao VEGFR-1, que está também presente na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva de tais receptores por VEGF-A pode resultar em neovascularização patológica e permeabilidade vascular excessiva. O PLGF pode atuar em sinergia com VEGF-A nestes processos; e é também conhecido por promover infiltração de leucócitos e inflamação vascular.

Efeitos farmacodinâmicos

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A DMRI úmida é caracterizada por neovascularização coroidiana (NVC) patológica. O extravasamento de fluido e sangue da NVC pode causar edema ou espessamento na retina e/ou hemorragia sub/intrarretiniana, resultando na perda da acuidade visual.

Em pacientes tratados com Aflibercepte (uma injeção por mês por três meses consecutivos, seguidas por uma injeção a cada dois meses), a espessura central da retina (ECR) diminuiu logo após o início do tratamento; e a média do tamanho da lesão de NVC foi reduzida, sendo consistente com os resultados vistos com ranibizumabe 0,5 mg todo mês.

No estudo VIEW1, houve diminuições médias na ECR medida por tomografia de coerência óptica (OCT) (-130 e -129 micra na semana 52 dos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). Também na semana 52, no estudo VIEW2, houve diminuições médias na ECR por OCT (-149 e -139 micra nos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). A redução do tamanho da NVC e redução da ECR foram mantidas no segundo ano de estudo, de maneira geral.

O estudo ALTAIR foi conduzido em pacientes japoneses sem tratamento prévio da DMRI do tipo neovascular ou úmida, demonstrando resultados semelhantes aos estudos VIEW utilizando 3 injeções iniciais mensais de 2 mg de Aflibercepte, seguida de uma injeção após mais 2 meses, e então continuando com regime de tratar e estender com intervalos de tratamento variáveis (ajustes de 2 semanas ou 4 semanas) até o máximo de 16 semanas de intervalo de acordo com critério pré-determinado. Na semana 52, houve uma diminuição média na espessura central da retina (ECR) por OCT de -134,4 e -126,1 micra no grupo de ajuste de 2 semanas e no grupo de ajuste de 4 semanas, respectivamente. A proporção de pacientes sem fluido por OCT na semana 52 foi de 68,3% e 69,1% nos grupos de ajuste de 2 semanas e 4 semanas, respectivamente.

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR) e à oclusão de ramo da veia da retina (ORVR)

Na OVCR e ORVR, ocorre a isquemia da retina que sinaliza a liberação de VEGF, desestabilizando as junções oclusivas e promovendo a proliferação das células endoteliais.

O aumento da regulação de VEGF está associado com a ruptura da barreira hematorretiniana, aumento da permeabilidade vascular, edema retiniano, e complicações de neovascularização.

Em pacientes tratados com seis injeções mensais de Aflibercepte 2 mg houve resposta morfológica observada consistente, rápida e robusta (conforme medida pela melhora na média da ECR). Na semana 24, a redução da ECR foi estatisticamente superior ao controle em todos os três estudos (COPERNICUS em OVCR: -457 versus -145 micra; GALILEO em OVCR: -449 versus -169 micra; VIBRANT em ORVR -280 versus -128 micra). Esta diminuição em relação aos valores basais em ECR foi mantida até o final de cada estudo, semana 100 no COPERNICUS, semana 76 no GALILEO e semana 52 no VIBRANT.

Edema macular diabético (EMD)

O edema macular diabético é uma consequência da retinopatia diabética e é caracterizado pelo aumento da permeabilidade vascular e pelo dano aos capilares da retina, o que pode levar à perda da acuidade visual.

Em pacientes tratados com Aflibercepte, a maioria dos quais classificados como tendo diabetes tipo II, foi observada uma resposta rápida e robusta na morfologia (ECR, Nível de DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale – Escala de Severidade da Retinopatia Diabética)).

Nos estudos VIVIDDME e VISTADME foi observada uma maior diminuição média estatisticamente significativa na ECR dos valores basais até a semana 52 em pacientes tratados com Aflibercepte comparados com o grupo controle com laser, -192,4 e - 183,1 micra para o grupo de Aflibercepte 2Q8 e, -66,2 e -73,3 micra para o grupo controle, respectivamente. Na semana 100, a diminuição foi mantida com -195,8 e -191,1 micra para o grupo de Aflibercepte 2Q8 e, -85,7 e -83,9 micra para os grupos controle, nos estudos VIVIDDME e VISTADME, respectivamente.

Uma melhora de ≥ 2 níveis na DRSS foi avaliada de maneira pré-especificada nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME. A pontuação de DRSS foi gradual em 73,7% dos pacientes no VIVID^DME e 98,3% dos pacientes no VISTA^DME. Na semana 52, 27,7% e 29,1% do grupo do Aflibercepte 2Q8, e 7,5% e 14,3% do grupo controle experimentaram uma melhora de ≥2 níveis na DRSS. Na semana 100, as respectivas porcentagens foram 32,6% e 37,1% do grupo do Aflibercepte 2Q8 e, 8,2% e 15,6% do grupo controle.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

A neovascularização coroidal miópica é uma causa frequente de perda de visão em adultos com miopia patológica. Desenvolve-se como um mecanismo de cicatrização de feridas, consequente à ruptura da membrana de Bruch, e representa o evento de maior ameaça à visão na miopia patológica.

Em pacientes tratados com Aflibercepte no estudo MYRROR (uma injeção administrada no início do tratamento, com injeções adicionais dadas no caso de persistência ou recorrência da doença), a ECR diminuiu logo após o início do tratamento favorecendo Aflibercepte na semana 24 (-79 micra e -4 micra para o grupo de tratamento do Aflibercepte 2 mg e do grupo controle, respectivamente), que foi mantida até a semana 48. Além disso, o tamanho médio da lesão de NVC diminuiu.

Propriedades farmacocinéticas

Aflibercepte é administrado diretamente no vítreo para exercer efeitos locais no olho.

Absorção / Distribuição

O aflibercepte é vagarosamente absorvido do olho para a circulação sistêmica após administração intravítrea e é predominantemente observado na circulação sistêmica como um complexo estável com VEGF e inativo; contudo, somente o aflibercepte “livre” pode se ligar ao VEGF endógeno.

Em um subestudo farmacocinético com amostragem frequente em 6 pacientes com DMRI, as concentrações máximas no plasma de aflibercepte livre (C^max sistêmico) foram baixas, com uma média de aproximadamente 0,02 micrograma/mL (intervalo de 0 a 0,054 micrograma/mL) em 1 a 3 dias após uma injeção intravítrea de 2 mg, e foram indetectáveis após duas semanas da dose em quase todos os pacientes. O aflibercepte não acumula no plasma quando administrado de forma intravítrea a cada 4 semanas.

A média da concentração plasmática máxima de aflibercepte livre é de aproximadamente 50 a 500 vezes abaixo da concentração de aflibercepte necessária para inibir a atividade biológica de VEGF sistêmico em 50% em modelos animais, nos quais foram observadas alterações na pressão sanguínea após os níveis circulantes de aflibercepte livre atingirem aproximadamente 10 microgramas/mL e retornarem à linha basal quando os níveis diminuíram para aproximadamente abaixo de 1 micrograma/mL. Estima-se que após uma administração intravítrea de 2 mg nos pacientes, a média da concentração plasmática máxima de aflibercepte livre é mais que 100 vezes menor que a concentração de aflibercepte necessária para ligar maximamente a 50% do VEGF sistêmico (2,91 microgramas/mL) em um estudo com voluntários sadios. Portanto, efeitos farmacodinâmicos sistêmicos, tais como alterações na pressão sanguínea, são improváveis.

Estes resultados farmacocinéticos foram consistentes em subestudos farmacocinéticos em pacientes com OVCR, ORVR, EMD ou NVC miópica com Cmax média de aflibercepte livre no plasma no intervalo de 0,03 a 0,05 microgramas/mL e valores individuais não excedendo 0,14 microgramas/mL. Portanto, as concentrações plasmáticas de aflibercepte livre decaíram a valores abaixo ou próximos do limite inferior de quantificação geralmente dentro de uma semana; após 4 semanas concentrações não detectáveis foram alcançadas antes da próxima administração em todos os pacientes.

Eliminação

Como Aflibercepte é uma terapia baseada em proteínas, nenhum estudo metabólico foi conduzido.

O aflibercepte livre liga-se ao VEGF para formar um complexo inerte e estável. Como com outras grandes proteínas, espera-se que ambos, aflibercepte livre e ligado, sejam eliminados por catabolismo proteolítico.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes com disfunção renal

Nenhum estudo especial foi conduzido em pacientes com disfunção renal com Aflibercepte.

A análise farmacocinética de pacientes com DMRI no estudo VIEW2, dos quais 40% possuíam disfunção renal (24% leve, 15% moderada e 1% grave), revelou que não houve diferenças nas concentrações plasmáticas de aflibercepte após administração intravítrea a cada 4 ou 8 semanas.

Resultados semelhantes foram observados em pacientes com OVCR no estudo GALILEO, em pacientes com EMD no estudo VIVIDDME e em pacientes com NVC miópica no estudo MYRROR.

Pacientes com disfunção hepática

Nenhum estudo especial ou formal foi conduzido com Aflibercepte em pacientes com disfunção hepática.

Dados pré-clínicos de segurança

Nos estudos não clínicos de toxicidade de doses repetidas foram observados efeitos apenas com exposições sistêmicas consideradas excessivas em relação à máxima exposição humana após administração intravítrea com a dose clínica pretendida, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Em macacos tratados com aflibercepte intravítreo foram observadas erosões e ulcerações no epitélio respiratório da concha nasal após exposições sistêmicas excessivas em relação à máxima exposição humana. A exposição sistêmica baseada na Cmax e na AUC de aflibercepte livre foi de aproximadamente 200 e 700 vezes maior, respectivamente, quando comparada aos valores correspondentes observados em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg. Em relação ao Nível de Efeito Adverso não Observado (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) de 0,5 mg/olho em macacos, a exposição sistêmica foi 42 e 56 vezes maior, baseado na Cmax e na AUC, respectivamente.

Nenhum estudo foi conduzido com relação ao potencial carcinogênico ou mutagênico de aflibercepte.

Estudos de desenvolvimento embriofetal em coelhas prenhes demonstrou um efeito de aflibercepte no desenvolvimento intrauterino tanto com administração intravenosa (de 3 a 60 mg/kg), assim como subcutânea (0,1 a 1 mg/kg). O NOAEL materno foi na dose de 3 mg/kg ou de 1 mg/kg, respectivamente. Não foi identificado NOAEL no desenvolvimento embriofetal. Na dose de 0,1 mg/kg, exposições sistêmicas baseadas na C_max e na AUC cumulativa de aflibercepte livre foram de aproximadamente 17- e 10- vezes maiores, respectivamente, quando comparadas aos valores correspondentes observados em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg.

Efeitos na fertilidade masculina e feminina foram analisados como parte de um estudo de 6 meses em macacos com administração intravenosa de aflibercepte em doses variando de 3 a 30 mg/kg. Foram observadas, em todos os níveis de dose, menstruações irregulares ou ausentes associadas às alterações nos níveis hormonais reprodutivos femininos, e às alterações na morfologia e na mobilidade de espermatozoides. Com base na Cmax e na AUC para o aflibercepte livre observadas na dose intravenosa de 3 mg/kg, as exposições sistêmicas foram de aproximadamente 4900 e 1500 vezes maiores, respectivamente, do que a exposição observada em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg. Todas as alterações foram reversíveis.

Zaltrap deve ser mantido sob refrigeração (2 a 8°C). Proteger da luz.

Não utilize frascos se houver material particulado ou descoloração da solução.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As soluções diluídas de aflibercepte devem ser utilizadas imediatamente. Se não forem usadas imediatamente, as soluções diluídas de Zaltrap podem ser armazenadas entre 2 a 8°C por até 24 horas, ou a 25°C por até 8 horas uma vez que Zaltrap não contém conservantes.

Características do medicamento

Solução límpida incolor a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.8326.0338

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF -SP n° 40.796

Registrado e importado por:
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 - Suzano– SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
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Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.
Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst
65926 Frankfurt am Main – Alemanha

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Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.