Zitromil 600mg/g, caixa com pó para suspensão de uso oral (frasco com capacidade de 50mL) + 11mL de diluente

Zitromil é indicado no tratamento de infecções causadas por bactérias sensíveis à azitromicina; em infecções do trato respiratório inferior (brônquios e pulmões) e superior (nariz, faringe laringe e traqueia), incluindo sinusite (infecção nos seios da face), faringite (inflamação da faringe) ou amigdalite (inflamação das amígdalas); infecções da pele e tecidos moles (músculos, tendões, gordura); em otite média (infecção do ouvido médio) aguda e nas doenças sexualmente transmissíveis não complicadas nos genitais de homens e mulheres, causadas pelas bactérias Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae.

É também indicado no tratamento de cancro (lesão de pele) devido a Haemophilus ducreyi (espécie de bactéria). Infecções que ocorrem junto com sífilis (doença sexualmente transmissível) devem ser excluídas.

---

Como o Zitromil funciona?

Zitromil é um antibiótico que age impedindo que as bactérias sensíveis à azitromicina produzam proteínas, que são a base do seu crescimento e reprodução. Seu pico de ação é após 2 a 3 horas da administração por via oral de Zitromil.

Zitromil é contraindicado se você tem história de hipersensibilidade (reações alérgicas) à azitromicina, eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo (classe de antibióticos a qual pertence a azitromicina), cetolídeo (outra classe de antibióticos) ou a qualquer componente da fórmula.

Modo de usar e posologia para Zitromil comprimidos

Zitromil comprimidos revestidos pode ser administrado com ou sem alimentos.

Zitromil oral deve ser administrado em dose única e diária. A posologia de acordo com a infecção é a seguinte

Uso em adultos:

Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae (tipos de bactérias) sensível, a dose é de 1000mg, em dose oral única.

Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de 1500mg deve ser administrada em doses diárias de 500mg, durante 3 dias. Como alternativa, a mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 500mg no 1º dia e 250mg, 1 vez ao dia, do 2º ao 5º dia.

Uso em Crianças:

A dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de 1500 mg.

Em geral, a dose total em crianças é de 30mg/kg. No tratamento da faringite estreptocócica (infecção da faringe causada por Streptococcus) pediátrica deve ser administrada sob diferentes esquemas posológicos. A dose total de 30mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10mg/kg, durante 3 dias, ou a mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 10mg/kg no 1º dia e 5mg/kg, 1 vez ao dia, do 2º ao 5º dia.

Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de 30mg/kg.

Para o tratamento da faringite estreptocócica (infecção da faringe causada por Streptococcus) em crianças, foi demonstrada a eficácia da azitromicina administrada em dose única diária de 10mg/kg ou 20mg/kg, por 3 dias.

Não se deve exceder a dose diária de 500mg. Entretanto, a penicilina é geralmente o fármaco escolhido para o tratamento da faringite causada por Streptococcus pyogenes (tipo de bactéria), incluindo a profilaxia da febre reumática (alteração das válvulas cardíacas).

Zitromil comprimidos revestidos deve ser administrado somente em crianças pesando mais que 45 kg.

Uso em Pacientes Idosos:

A mesma dose utilizada em pacientes adultos é utilizada em pacientes idosos.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal (diminuição da função dos rins):

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. No caso de insuficiência renal grave, Zitromil deve ser administrado com cautela.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática (diminuição da função do fígado):

As mesmas doses administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Entretanto, pacientes com insuficiência hepática grave devem utilizar Zitromil com cuidado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

---

Modo de usar e posologia para Zitromil pó para suspensão

Como preparar a suspensão oral

Zitromil suspensão oral é apresentado na forma de pó para reconstituição.

1. Agitar vigorosamente o frasco fechado para soltar o pó do fundo.
2. Abra o frasco
3. Adicione toda a quantidade de diluente no frasco contendo o pó.
4. Coloque a tampa interna no frasco.
5. Tampe o frasco e agite vigorosamente para obtenção de uma suspensão homogênea.

Como administrar a suspensão oral

6. Ajustar a seringa no orifício da tampa interna do frasco. A suspensão deve ser medida cuidadosamente com a seringa de dosagem fornecida na embalagem.
7. Vire o frasco de cabeça para baixo e puxe o êmbolo da seringa, até que a suspensão alcance o volume prescrito pelo médico.
8. A suspensão pode ser administrada diretamente da seringa à boca, ou se desejado, pode ser transferida para uma colher antes da administração. Após a administração, lavar a seringa com água filtrada para que possa ser utilizada novamente. Agitar a suspensão antes de cada administração.

Observação:

Para a apresentação com 600mg:

Caso a dose a ser administrada ultrapasse 5mL, divida a dose administrando primeiramente 5mL (1 seringa dosadora cheia), depois encha novamente a seringa até completar a quantidade restante da dose.

Exemplo: para uma dose de 7,5mL, administre uma seringa cheia com 5mL e depois encha novamente a seringa com mais 2,5mL.

Para a apresentação com 900mg:

Caso a dose a ser administrada ultrapasse 10mL, divida a dose administrando primeiramente 10mL (1 seringa dosadora cheia), depois encha novamente a seringa até completar a quantidade restante da dose.

Exemplo: para uma dose de 12,5mL, administre uma seringa cheia com 10 mL e depois encha novamente a seringa com mais 2,5 mL.

Cuidados de administração da suspensão oral

Cada 5mL da suspensão reconstituída de Zitromil (azitromicina di-hidratada) corresponde a 200 mg de azitromicina.

Volume total utilizável da suspensão reconstituída

Frasco de 600 mg - 15mL

Frasco de 900 mg - 22,5mL

Regime de 1, 3 e 5 dias: meça a suspensão cuidadosamente com a seringa de dosagem fornecida na embalagem.

Dependendo da dose a ser administrada, pode ser necessário que a seringa seja utilizada mais de uma vez até atingir a dose prescrita.

Zitromil deve ser administrado em dose única e diária. A dose de acordo com a infecção está descrita abaixo.

Uso em adultos:

Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae (tipos de bactérias) sensível, a dose é de 1000mg, em dose oral única.

Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de 150mg deve ser administrada em doses diárias de 500mg, durante 3 dias. Como alternativa, a mesma dose total pode ser
administrada durante 5 dias, em dose única de 500mg no 1º dia e 250mg, 1 vez ao dia, do 2º ao 5º dia.

Uso em Crianças:

A dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de 1500mg.

Em geral, a dose total em crianças é de 30mg/kg. No tratamento da faringite estreptocócica (infecção da faringe causada por Streptococcus) pediátrica deve ser administrada sob diferentes esquemas posológicos.

A dose total de 30mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10mg/kg, durante 3 dias, ou a mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 10mg/kg no 1º dia e 5 mg/kg, 1 vez ao dia, do 2º ao 5º dia.

Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de 30mg/kg.

Para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças, foi demonstrada a eficácia da azitromicina administrada em dose única diária de 10mg/kg ou 20mg/kg, por 3 dias. Não se deve exceder a dose diária de 500mg.

Otite Média – Regime de 1 Dia Doses calculadas considerando a administração de uma dose única de 30 mg/kg
Peso	Total de mg por tratamento	Total de mL por tratamento (200mg/5mL)
5 kg	150mg	3,75mL
10 kg	300mg	7,50mL
20 kg	600mg	15,0mL
30 kg	900mg	22,5mL
40 kg	1200mg	30,0mL
> 50 kg	1500mg	37,5mL

Uso em Pacientes Idosos:

A mesma dose utilizada em pacientes adultos. Pacientes idosos são mais susceptíveis ao desenvolvimento de um tipo de arritmia (Torsades Points).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal (diminuição da função dos rins):

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. No caso de insuficiência renal grave, Zitromil deve ser administrado com cautela.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática (diminuição da função do fígado):

As mesmas doses administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência hepática (diminuição da função do fígado) leve a moderada. Entretanto, pacientes com insuficiência hepática grave devem utilizar Zitromil com cuidado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

---

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Zitromil?

Caso você esqueça de tomar Zitromil no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico.

Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Apesar de raro, com o uso de Zitromil você pode desenvolver reações alérgicas graves como angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica) e anafilaxia (reação alérgica grave), raramente fatal, e reações dermatológicas incluindo a Síndrome de Stevens Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele) raramente fatal.

Se ocorrer alguma reação alérgica, o uso do medicamento deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento adequado.

Se você tiver algum problema grave de fígado, avise seu médico, pois Zitromil deve ser utilizado com cuidado.

Foram relatadas alteração da função hepática (funcionamento do fígado), hepatite (inflamação do fígado), icterícia colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares, devido à obstrução), necrose hepática (morte de células do fígado) e insuficiência hepática (falência do fígado), algumas das quais resultaram em morte. Azitromicina deve ser descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de hepatite.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 

Atenção: Zitromil pó para suspensão oral contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

Devido à presença de açúcar, Zitromil não é indicado a pacientes com intolerância à frutose (tipo de açúcar), má absorção de glicose-galactose ou deficiência de sacarase-isomaltase (doenças onde existe dificuldade no processo de digestão).

A azitromicina é bem tolerada, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.

Episódios passageiros de leve redução na contagem de neutrófilos (células de defesa do sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), monilíase (infecção causada pelo fungo do gênero Candida), vaginite (inflamação na vagina), anafilaxia (reação alérgica grave), anorexia (falta de apetite), reação agressiva, nervosismo, agitação, ansiedade, tontura, convulsões, cefaleia (dor de cabeça), hiperatividade, hipoestesia (diminuição da sensibilidade geral), parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente), sonolência, desmaio, casos raros de distúrbio de paladar/olfato e/ou perda, vertigem, disfunções auditivas (funcionamento anormal da audição), incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido (zumbido no ouvido), palpitações e arritmias (alterações do ritmo do coração), incluindo taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos) ventricular, raros relatos de prolongamento QT e Torsades de Pointes (alterações do ritmo cardíaco), hipotensão (pressão baixa), vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia (dor e queimação na região do estômago e esôfago), constipação (prisão de ventre), colite pseudomembranosa (infecção do intestino por bactéria da espécie C. difficile), pancreatite (inflamação no pâncreas), fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica), flatulência, raros relatos de descoloração da língua, disfunção do fígado, hepatite (inflamação do fígado), icterícia colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares, devido a obstrução), casos raros de necrose hepática (morte de células do fígado) e insuficiência hepática a qual raramente resultou em morte, reações alérgicas incluindo prurido (coceira), rash (vermelhidão da pele), fotossensibilidade (sensibilidade exagerada da pele à luz), edema (inchaço), urticária (alergia da pele), angioedema, casos raros de reações dermatológicas graves, incluindo eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo), síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), necrólise epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele), artralgia (dor nas articulações), nefrite intersticial (tipo de inflamação nos rins), disfunção renal aguda, astenia (fraqueza), cansaço, mal-estar.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do serviço de atendimento.

Gravidez e lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não use Zitromil durante a amamentação sem orientação médica.

Habilidade de dirigir e operar máquinas

Não há evidências de que azitromicina possa afetar a sua habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Composição Zitromil comprimidos 

Cada comprimido revestido contém:

Azitromicina di-hidratada 524,10mg (equivalente a 500mg de azitromicina base).

Excipientes q.s.p: amido, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, dióxido de silício, povidona, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de titânio, macrogol e hipromelose.

---

Composição Zitromil pó para suspensão 

Cada 5mL da suspensão, após reconstituição, contém:

Azitromicina di-hidratada 209,6mg (equivalente a 200mg de azitromicina base).

Excipientes q.s.p: sacarose, hiprolose, goma xantana, fosfato de sódio tribásico, ciclamato de sódio, sacarina sódica e essência de morango.

Diluentes: metilparabeno, propilparabeno e água.

Procure um médico no caso de superdose com Zitromil, cujos sintomas são semelhantes àqueles observados com as doses recomendadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antiácidos

Um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração simultânea de antiácidos e Azitromicina Di-Hidratada, não sendo observado qualquer efeito na biodisponibilidade total; embora o pico de concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 24%. Em pacientes que estejam recebendo Azitromicina Di-Hidratada e antiácidos, os mesmos não devem ser administrados simultaneamente.

Cetirizina

Em voluntários sadios, a coadministração de Azitromicina Di-Hidratada em um regime de 5 dias com 20 mg de cetirizina no estado de equilíbrio não resultou em interação farmacocinética nem em alterações significativas no intervalo QT.

Didanosina (dideoxinosina)

A coadministração de 1200 mg/dia de Azitromicina Di-Hidratada com 400 mg/dia de didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado a farmacocinética do estado de equilíbrio da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.

Digoxina e colchicina

Tem sido relatado que a administração concomitante de antibióticos macrolídeos incluindo Azitromicina Di-Hidratada com substratos de P-glicoproteína, tais como digoxina e colchicina, resultam em um aumento dos níveis séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a Azitromicina Di-Hidratada e substratos P-gp, como digoxina, são administrados concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de elevadas concentrações de digoxina no soro. São necessárias a monitoração clínica dos níveis de digoxina no soro durante o tratamento com Azitromicina Di-Hidratada e após a sua descontinuação.

Ergô

Existe uma possibilidade teórica de interação entre Azitromicina Di-Hidratada e derivados do ergô.

Zidovudina

Doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg de Azitromicina Di-Hidratada tiveram um pequeno efeito na farmacocinética plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de Azitromicina Di-Hidratada aumentou as concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste resultado ainda não foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.

A Azitromicina Di-Hidratada não interage significativamente com o sistema do citocromo P450 hepático. Acredita-se que não há participação da Azitromicina Di-Hidratada nas interações farmacocinéticas medicamentosas como observado com a eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação do citocromo P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não ocorre com a Azitromicina Di-Hidratada.

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a Azitromicina Di-Hidratada e os seguintes fármacos conhecidos por participarem significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo P450:

Atorvastatina

A coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e Azitromicina Di-Hidratada (500 mg diários) não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de inibição de HMG-CoA redutase). No entanto, em experiência pós-comercialização tem sido relatados casos de rabdomiólise em pacientes recebendo Azitromicina Di-Hidratada com estatinas.

Carbamazepina

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não foram observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou de seus metabólitos ativos em pacientes que receberam Azitromicina Di-Hidratada concomitantemente.

Cimetidina

Foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de cimetidina administrada duas horas antes da Azitromicina Di-Hidratada, neste estudo não foram observadas quaisquer alterações na farmacocinética da Azitromicina Di-Hidratada.

Anticoagulantes orais do tipo cumarínicos

Em um estudo de interação farmacocinética, a Azitromicina Di-Hidratada não alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina, quando administrada a voluntários sadios. No período pós-comercialização foram recebidos relatos de potencialização da anticoagulação, subsequente à coadministração de Azitromicina Di-Hidratada e anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, deve-se levar em consideração a frequência com que é realizada a monitoração do tempo de protrombina quando a Azitromicina Di-Hidratada é utilizada em pacientes recebendo anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

Ciclosporina

Em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que receberam doses orais de 500 mg/dia de Azitromicina Di-Hidratada, por 3 dias e, então dose única oral de 10 mg/kg de ciclosporina, a Cmáx resultante de ciclosporina e a AUC0-5 foram considerados significativamente elevados. Consequentemente, deve-se ter cuidado antes de considerar o uso concomitante destes fármacos. Se for necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente.

Efavirenz

A coadministração de uma dose única de 600 mg de Azitromicina Di-Hidratada e 400 mg diários de efavirenz durante 7 dias não resultou em interações farmacocinéticas clinicamente significativas.

Fluconazol

A coadministração de uma dose única de 1200 mg de Azitromicina Di-Hidratada não alterou a farmacocinética de uma dose única de 800 mg de fluconazol. A exposição total e a meia-vida da Azitromicina Di-Hidratada não foram alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi observada uma diminuição clinicamente insignificante na Cmáx (18%) da Azitromicina Di-Hidratada.

Indinavir

A coadministração de uma dose única de 1200 mg de Azitromicina Di-Hidratada não produziu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do indinavir quando administrado em doses de 800 mg, 3 vezes ao dia, durante 5 dias.metilprednisolona: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a Azitromicina Di-Hidratada não produziu efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.

Midazolam

Em voluntários sadios, a coadministração de Azitromicina Di-Hidratada 500 mg/dia por 3 dias não causou alterações clinicamente significativas na farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose única de 15 mg de midazolam.

Nelfinavir

A coadministração de Azitromicina Di-Hidratada (1200 mg) e nelfinavir no estado de equilíbrio (750 mg, a cada 3 vezes ao dia) resultou num aumento da concentração de Azitromicina Di-Hidratada. Nenhum evento adverso clinicamente significativo foi observado e nenhum ajuste de dose foi necessário.

Rifabutina

A coadministração da Azitromicina Di-Hidratada com a rifabutina não afetou as concentrações séricas dos fármacos.

Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com Azitromicina Di-Hidratada e rifabutina concomitantemente. Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a Azitromicina Di-Hidratada.

Sildenafila

Em voluntários masculinos normais e sadios não houve evidência de efeito da Azitromicina Di-Hidratada (500 mg diários por 3 dias) na AUC e na Cmáx da sildenafila ou do seu principal metabólito circulante.

Terfenadina

Estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a Azitromicina Di-Hidratada e a terfenadina. Foram relatados raros casos em que a possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal interação tenha ocorrido.

Teofilina

Não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a Azitromicina Di-Hidratada e a teofilina são coadministradas em voluntários sadios.

Triazolam

Em 14 voluntários sadios, a coadministração de Azitromicina Di-Hidratada 500 mg no dia 1 e 250 mg no dia 2 com 0,125 mg de triazolam no dia 2, não produziu efeito significativo em qualquer variável farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.

Trimetoprima/sulfametoxazol

A coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160 mg/800 mg) durante 7 dias com 1200 mg de Azitromicina Di-Hidratada administrada no 7º dia de tratamento não produziu efeito significante nos picos de concentrações, na exposição total ou excreção urinária tanto de trimetoprima quanto de sulfametoxazol no 7° dia de tratamento. As concentrações séricas de Azitromicina Di-Hidratada foram similares àquelas observadas em outros estudos.

Resultados de Eficácia

---

Comprimido revestido 500 mg

Uso Pediátrico

A partir da perspectiva de avaliar ensaios clínicos pediátricos, dados dos Dias 11-14 são fornecidos para orientação clínica.

Avaliações dos dias 24-32 foram consideradas o desfecho do teste primário de cura.

Otite média aguda

Eficácia utilizando Azitromicina Di-Hidratada por 5 dias (10mg/kg no Dia 1 seguido por 5 mg/kg nos Dias 2 - 5)¹

Protocolo 01

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a Azitromicina Di-Hidratada (10 mg/kg no Dia 1, seguido por 5 mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1).

Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para Azitromicina Di-Hidratada e de 88% para o agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de sucesso foi de 73% para Azitromicina Di-Hidratada e de 71% para o agente controle.

Protocolo 02

Em um estudo clinico e microbiológico não comparativo realizado nos Estados Unidos, onde foram encontradas taxas significativas de produção de organismos beta-lactamase (35%), 131 pacientes foram avaliados para eficácia clínica. Na visita do dia 11, a taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhoria) foi de 84% para Azitromicina Di-Hidratada. Para os 122 pacientes que foram avaliados no dia 30 da visita, a taxa de sucesso clínico foi de 70% para Azitromicina Di-Hidratada.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores.

As seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

Patógeno	-	-
-	Dia 11	Dia 30
-	Azitromicina Di-Hidratada	Azitromicina Di-Hidratada
S. pneumoniae	61/74 (82%)	40/56 (71%)
H. influenzae	43/54 (80%)	30/47 (64%)
M. catarrhalis	28/35 (80%)	19/26 (73%)
S. pyogenes	11/11 (100%)	7/7 (100%)
Total	177/217 (82%)	97/137 (73%)

Protocolo 03

Em outro estudo clínico biológico, comparativo, controlado de otite média realizado nos Estados Unidos, de Azitromicina Di-Hidratada (10 mg/kg no dia 1, seguido por 5 mg/kg nos dias 2-5) comparado com amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Este estudo utilizou dois dos mesmos investigadores do Protocolo 02 (acima), e esses dois investigadores inscreveram 90% dos pacientes no Protocolo 03.

Assim, o Protocolo 3 não foi considerado um estudo independente. Foram encontrados resultados significativos de produção de organismos beta-lactamase (20%). Noventa e dois pacientes foram avaliados para eficácia clínica e microbiológica. A taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhora) dos pacientes com baseline patógena na visita do dia 11 foi de 88% para Azitromicina Di-Hidratada versus 100% para o controle.

Na visita do dia 30, a taxa de sucesso clínico foi de 82% para Azitromicina Di-Hidratada versus 80% para o grupo de controle.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita de pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores.

Nos dias de visita 11 e 30, as seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

	Dia 11		Dia 30
Patógeno	Azitromicina Di-Hidratada	Controle	Azitromicina Di-Hidratada	Controle
S. pneumoniae	25/29 (86%)	26/26 (100%)	22/28 (79%)	18/22 (82%)
H. influenzae	9/11 (82%)	9/9 (100%)	8/10 (80%)	6/8 (75%)
M. catarrhalis	7/7 (100%)	5/5 (100%)	5/5 (100%)	2/3 (66%)
S. pyogenes	2/2 (100%)	5/5 (100%)	2/2 (1005)	4/4 (100%)
Total	43/49 (88%)	45/45 (100%)	37/45 (82%)	30/37 (81%)

Eficácia utilizando Azitromicina Di-Hidratada por 3 dias (10 mg/kg/dia)²

Protocolo 04

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6 meses a 12 anos, Azitromicina Di-Hidratada (10 mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica (por exemplo, cura e melhora) após 12 dias do tratamento, foi de 83% para Azitromicina Di-Hidratada e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% para Azitromicina Di-Hidratada e 69% para o agente de controle.

Eficácia utilizando Azitromicina Di-Hidratada 30 mg/kg administrada em dose única³

Protocolo 05

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado foi performado em nove centros clínicos. Pacientes pediátricos de 6 meses a 12 anos de idade receberam em tratamento 1:1 com Azitromicina Di-Hidratada (fixado em 30 mg/kg como dose única no Dia 1) ou amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) dividido a cada 12 horas, por 10 dias.

Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica (cura, melhora, falha) foi avaliada ao final da terapia (Dia 12 – 16) e teste de cura (Dia 28-32).

A segurança foi avaliada durante todo o andamento do estudo para todos os indivíduos. Para os 321 indivíduos que foram avaliados ao fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico (cura e melhora) foi de 87% para Azitromicina Di-Hidratada e 88% para o controle. Para os 305 indivíduos que foram avaliados no teste de cura, a taxa de sucesso clínico foi de 75% para ambos, Azitromicina Di-Hidratada e controle.

Protocolo 06

Em um estudo clínico microbiológico não comparativo, 248 pacientes a partir dos 6 meses de idade até 12 meses com otite média aguda documentada, foram dosados com uma dose oral única de Azitromicina Di-Hidratada (30 mg/kg no dia 1).

Para os 240 pacientes que foram avaliados para clínica modificada intenção de tratar (MITT), a taxa de sucesso clínico (ou seja, da cura e melhora) no dia 10 foi de 89% e para os 242 pacientes avaliados entre os dias 24 e 28, a taxa de sucesso clínico foi de 85%.

Erradicação bacteriológica presumível
-	Dia 10	Dias 24-28
S. pneumoniae	70/76 (92%)	67/76 (88%)
H. influenzae	30/42 (71%)	28/44 (64%)
M. catarrhalis	10/10 (100%)	10/10 (100%)
Total	110/128 (86%)	105/130 (81%)

Faringite/Tonsilite⁴

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a Azitromicina Di-Hidratada (12 mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolitico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes). A Azitromicina Di-Hidratada foi estatisticamente superior clinicamente e micobiologicamente à penicilina nos parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico (por ex. Cura e melhora) e taxas de eficácia bacteriológica (para a combinação de pacientes avaliada documentada na GABHS).

Três estudos americanos em faringite Azitromicina Di-Hidratada vs penicilina V 

Três estudos americanos em faringite Azitromicina Di-Hidratada vs penicilina V - Resultados de eficácia
-	Dia 14	Dia 30
Erradicação bacteriológica	-	-
Azitromicina Di-Hidratada	323/340 (95%)	255/330 (77%)
Penicilina V	242/332 (73%)	206/325 (63%)
Sucesso clínico (cura com melhora)	-	-
Azitromicina Di-Hidratada	336/343 (98%)	310/330 (94%)
Penicilina V	284/338 (84%)	241/325 (74%)

Aproximadamente 1% de S. pyogenes Azitromicina Di-Hidratada-susceptíveis isolados foram resistentes à Azitromicina Di-Hidratada no tratamento seguinte.

Uso Adulto

Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica, Azitromicina Di-Hidratada (500 mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500 mg, 2 vezes ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de Tratar Modificada (In The Modified Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de cura clínica para 3 dias de Azitromicina Di-Hidratada foi 85% (125/147) comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados bacteriologicamente por patógeno:

Patógeno	Azitromicina Di-Hidratada (3 dias)	claritromicina (10 dias)
S. pneumoniae	29/32 (91%)	21/27 (78%)
H. influenzae	12/14 (86%)	14/16 (88%)
M. catarrhalis	11/12 (92%)	12/15 (80%)

Sinusite bacteriana aguda

Em um estudo clínico duplo cego controlado randomizado de sinusite bacteriana aguda, a Azitromicina Di-Hidratada (500 mg uma vez ao dia por 3 dias) foi comparada com amoxicilina + clavulanato (500/ 125 mg três vezes ao dia por 10 dias). As avaliações das respostas clínicas foram realizadas nos dias 10 e 28. O primeiro endpoint deste estudo foi prospectivamente definido na taxa de cura clínica do dia 28. Para os 594 pacientes analisados na intenção modificada de tratamento na visita do dia 28, a taxa clínica de cura para os 3 dias de Azitromicina Di-Hidratada foi de 71,5% (213/298) comparada com 71,5% (206/288) com uma confiança de 97,5% do intervalo de – 8,4 a 8,3, para 10 dias de amoxicilina/clavulanato.

Em um estudo clínico aberto não comparativo requerendo baseline punções de sinosite transantral, os seguintes resultados foram as taxas de sucesso clínico as visitas no dia 7 e no dia 28 para intenção de tratar pacientes administrando 500 mg de Azitromicina Di-Hidratada uma vez por dia durante três dias para os seguintes patógenos.

Índice de sucesso clínico de Azitromicina Di-Hidratada (500 mg por dia durante 3 dias):

Patógeno	Dia 7	Dia 28
S. pneumoniae	23/26 (88%)	21/25 (84%)
H. influenzae	28/32 (87%)	24/32 (75%)
M. catarrhalis	14/15 (93%)	13/15 (87%)

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos Azitromicina Di-Hidratada/metronidazol versus doxiciclina, metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença inflamatória pélvica aguda. Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos patógenos foram erradicados.

Referências

1. Azithromycin in the treatment of acute otitis media in children. A multicenter open-label trial employing amoxycillin/clavulanate potassium (Augmentin) as a comparative agent;
2. Dunne MW, Latiolais T, Lewis B, Pistorius B, Bottenfield G, Moore WH, Garret A, Stewart TD, Aoki J, Spiegel C, Boettger D, Shemer A. Randomized, double-blind study of the clinical efficacy of 3 days of azithromycin compared with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis media. J.Antimicrob Chemother. 2003 Sep; 52(3):469-72. Epub 2003 Jul 29;
3. A double-blind, double-dummy, multicenter, randomized trial of single-dose azithromycin versusamoxicillin/clavulanate in the treatment of acute otitis media in children ages 6 months to 12 years;
4. Azithromycin in the Treatment of Streptococcal Pharyngitis in Children. a Multicenter Double-Blind Trial Employing Penicillin V (V-Cillin K) as a Comparative Agent
5. Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC, Dunne MW, Amsden GW. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis:a multicenter, Double-blind, randomized study. Treat Respir Med. 2005;4(1):31-9.
6. Bevan CD, Ridgway GL, Rothermel CD, Efficacy and Safety of Azithromycin as Monotherapy or Combined with Metronidazole Compared with Two Standard Multidrug Regimens for the Treatment of Acute Pelvic. J Int Med Res2003; 31: 45-54.

Liofilizado para Solução injetável 500 mg

Tratamento da Pneumonia Adquirida na Comunidade

Em um estudo aberto, não comparativo, os pacientes receberam Azitromicina Di-Hidratada por infusão IV (durante 2 a 5 dias), seguida por Azitromicina Di-Hidratada por via oral (até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias) para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade. O índice de sucesso clínico (cura + melhora) em 10–14 dias após o tratamento foi de 88% (74/84) e em 4–6 semanas foi de 86% (73/85) entre os pacientes avaliados.

Em um estudo aberto, comparativo, randomizado, envolvendo a Azitromicina Di-Hidratada (IV seguida por tratamento oral) versus cefuroxima (IV seguida por tratamento oral, associada à eritromicina, conforme a necessidade) para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade, não foram observadas diferenças estatísticas entre esses tratamentos.¹

Esses dois estudos indicaram uma frequência global de cura de 84% (16/19) para pacientes sorologicamente positivos para Legionella pneumophila. Além disso, em um estudo aberto, não comparativo, os pacientes diagnosticados como positivos para Legionella pneumophila (sorogrupo 1), por meio de um teste urinário específico para detecção de antígenos, foram tratados com Azitromicina Di-Hidratada por via IV, seguida por Azitromicina Di-Hidratada oral.

Após 10–14 dias, 16 dos 17 pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados e, após 4–6 semanas, 20 de 20 pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados.²

A Azitromicina Di-Hidratada mostrou-se tão efetiva quanto a associação entre ácido clavulânico/amoxicilina para o tratamento de infecções do trato respiratório inferior. A dose de Azitromicina Di-Hidratada foi de 500 mg no primeiro dia, seguida de 250 mg nos 4 dias seguintes; a dose de ácido clavulânico/amoxicilina de 125/500 mg a cada 8 horas. A taxa de resposta clínica foi de 92% e 87%, respectivamente. A diferença não foi estatisticamente significativa.³

A Azitromicina Di-Hidratada (500 mg/dia no primeiro dia e 250 mg/dia nos 4 dias seguintes) mostrou-se tão efetiva quanto cefaclor (500 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) para o tratamento de bronquite, pneumonia e exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica. Em um estudo realizado com 272 pacientes com pneumonia, que foram randomizados, observou-se cura clínica em 96% com Azitromicina Di-Hidratada e 94% com cefaclor. H. influenzae foi significativamente melhor tratado com Azitromicina Di-Hidratada (94,5% vs 61,1%).⁴

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos Azitromicina Di-Hidratada/metronidazol versus doxiciclina, metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença inflamatória pélvica aguda Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos patógenos foram erradicados.⁵

Referências

1. Plouffe J., et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(7): 1796-1802.
2. Plouffe J., et al. Azithromycin in the treatment of Legionella pneumonia requiring hospitalization. Clin Infect Dis, 2003; 37)11): 1475-1480.
3. Blames P, et al. Comparative study of azithromycin and amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10(5): 437-439.
4. Dark, D. Multicenter evaluation of azithromycin and cefaclor in acute lower respiratory tract infections. Am J Medicine 1991; 91(3):S31-S35.
5. Bevan CD, Ridgway GL, Rothermel CD, Efficacy and Safety of Azithromycin as Monotherapy or Combined with Metronidazole Compared with Two Standard Multidrug Regimens for the Treatment of Acute Pelvic. J Int Med Res2003; 31: 45-54.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: macrolideos, código ATC J01FA.

Modo de ação

A Azitromicina Di-Hidratada é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A. O nome químico da Azitromicina Di-Hidratada é 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. O peso molecular é 749,0.

A Azitromicina Di-Hidratada liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116 indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina (1000 mg) isoladamente ou em combinação com Azitromicina Di-Hidratada (500 mg, 1000 mg e 1500 mg uma vez ao dia). A coadministração da Azitromicina Di-Hidratada aumentou o intervalo QTc de maneira dependente da dose e da concentração.

Em comparação à cloroquina isoladamente, as médias máximas (95% de limite superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e 9 (14) ms com coadministração de Azitromicina Di-Hidratada 500 mg, 1000 mg e 1500 mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a Azitromicina Di-Hidratada, são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é póstranscricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração Escherichia coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase). Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB) para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina /dalfopristina). Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae (onde podem determinar a concentração inibitória mínima [CIMs] intrinsecamente mais elevada) e os estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros 14 - e 15- macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e Azitromicina Di-Hidratada) é codificada por genes mef(A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à Azitromicina Di-Hidratada

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação CIM) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da Azitromicina Di-Hidratada seja testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO2, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da Azitromicina Di-Hidratada do que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição:

Organismo	Microdiluição em caldo CIM (mg/L)
	Suscetível	Intermediário	Resistente
Espécies Haemophilus	≤ 4	-	-b
Moraxella catarrhalis	≤ 0,25	-	-
Neisseria meningitidis	≤ 2	-	-b
Staphylococcus aureus	≤ 2	4	≥ 8
Estreptococosa	≤ 0,5	1	≥ 2

^a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolíticos e estreptococos viridans.
^b A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos suscetíveis. Se as cepas alcançam resultados CIM diferentes de susceptível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais.
Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; CIM = Concentração inibitória mínima.
Fonte: CLSI M45, 2015; CLSI M100, 2018.

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de suscetibilidade contêm 15 μg de Azitromicina Di-Hidratada.

Os critérios de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo:

Organismo	Microdiluição em caldo CIM (mm)
	Suscetível	Intermediário	Resistente
Espécies Haemophilus	≥12	-	-
Moraxella catarrhalis	≥26	-	-
Neisseria meningitidis	≥20	-	-
Staphylococcus aureus	≥18	14 - 17	≤ 13
Estreptococosa	≥18	14 - 17	≤ 13

^a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.
Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute.
mm = milímetros.
Fonte: CLSI M45, 2015. CLSI M100, 2018.

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI.

Os limites aceitáveis para o teste de Azitromicina Di-Hidratada contra esses organismos estão listados na tabela abaixo:

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da Azitromicina Di-Hidratada (CLSI)
Microdiluição em caldo CIM
Organismo	Faixa de controle de qualidade (Azitromicina Di-Hidratada mg/L)
Haemophilus influenzae ATCC 49247	1 – 4
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0,5 – 2
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	0,06 - 0,25

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 μg)
Organismo	Faixa de controle de qualidade (mm)
Haemophilus influenzae ATCC 49247	13 – 21
Staphylococcus aureus ATCC 25923	21 – 26
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	19 – 25

Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; CIM = Concentração inibitória mínima;
mm = milímetros.
Fonte: CLSI M100, 2018.

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de suscetibilidade estabelecidos para Azitromicina Di-Hidratada, com base na determinação do CIM.

Os critérios de susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo:

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a Azitromicina Di-Hidratada

-	CIM (mg / L)
	Suscetíveis	Resistentes
Espécies de Staphylococcus	≤ 1	> 2
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,25	> 0,5
Estreptococos β-hemolíticoa	≤ 0,25	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12	> 4
Moraxella catarrhalis	≤ 0,25	> 0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,25	> 0,5

^a Inclui os Grupos A, B, C, G.
EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; CIM = Concentração inibitória mínima.
Fonte: site EUCAST. EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 8.0, válido 2018-01-01.

Espectro antibacteriano

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A Azitromicina Di-Hidratada demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina). Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à Azitromicina Di-Hidratada incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina)

S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos β-hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e
S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas gram-negativas

Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à Azitromicina Di-Hidratada, embora a Azitromicina Di-Hidratada tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios

Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas

Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV

MAC*, e os microorganismos eucarióticos Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

* A eficácia da Azitromicina Di-Hidratada contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

Em estudos animais, foram observadas altas concentrações de Azitromicina Di-Hidratada nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores concentrações de Azitromicina Di-Hidratada são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de Azitromicina Di-Hidratada sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de Azitromicina Di-Hidratada nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500 mg.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias.

Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da Azitromicina Di-Hidratada como fármaco inalterado após a administração oral. Concentrações muito altas de Azitromicina Di-Hidratada inalterada foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N- e O-desmetilação, por hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade microbiológica da Azitromicina Di-Hidratada.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco

Idosos

Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (< 40 anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da Azitromicina Di-Hidratada em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1 g de Azitromicina Di-Hidratada de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8 μg.h/mL vs 11,7 μg.h/mL), Cmáx (1,0 μg/mL vs 1,6 μg/mL) e clearance renal (2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da Azitromicina Di-Hidratada quando comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de Azitromicina Di-Hidratada na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múltiplas de Azitromicina Di-Hidratada. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com Azitromicina Di-Hidratada. A significância da descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

Exclusivo Comprimido revestido 500 mg

Macrolideos, código ATC J01FA.

Absorção

Após a administração oral em humanos, a Azitromicina Di-Hidratada é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A Azitromicina Di-Hidratada administrada sob a forma de cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Após administração oral de doses diárias de 600 mg de Azitromicina Di-Hidratada a C_máx foi de 0,33 μg/mL e 0,55 μg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252 μg/mL (± 49%) e acima de 146 μg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Cuidados de armazenamento Zitromil comprimidos

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas do Zitromil comprimidos 

Comprimido revestido, oblongo e de cor branca.

---

Cuidados de armazenamento Zitromil pó para suspensão

A suspensão após reconstituída deve ser mantida em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) por um período máximo de 5 dias.

A suspensão não utilizada durante este período deverá ser descartada. Agite a suspensão antes de cada administração.

Características do medicamento após reconstituição

Suspensão homogênea de cor levemente amarelada a amarelada, com odor e sabor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S. - 3 comprimidos revestidos: nº 1.0294.0121.005-0*
*nº de registro também da amostra grátis.

Farm. Responsável:
Dr. Renato Patrício Ignácio -
CRF-GO nº 9.072
Nº do Lote, Data de Fabricação e Prazo de Validade: Vide cartucho

Registrado por:
NeoLatina Comércio e Indústria Farmacêutica S.A.
VPR-3 - Quadra 2-A - Módulo 20/21 - DAIA - Anápolis – GO - CEP: 75132-020
CNPJ: 61.541.132/0001-15 – Indústria Brasileira

Fabricado por:
Brainfarma Ind. Quím. e Farm. S.A.
VPR 1 - Quadra 2-A - Módulo 4 – DAIA - Anápolis - GO – CEP: 75132-020

Comercializado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, nº 8464 - Rio de Janeiro – RJ – CEP: 22783-110

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendidoc om retenção da receita.