Zonovate 1000UI, caixa com 1 frasco de pó para solução de uso intravenoso + 1 seringa com 4mL de diluente + 1 êmbolo + 1 frasco adaptador

Não use Zonovate^®:

• Se você é alérgico à substância ativa ou a qualquer outro ingrediente utilizado na formulação deste medicamento;
• Se você é alérgico a proteínas de hamster.

Não utilize Zonovate^® se qualquer uma das situações acima se aplica a você. Se você não tem certeza, converse com seu médico antes de utilizar este medicamento.

O tratamento com Zonovate^® deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento de pacientes com hemofilia A. Sempre use este medicamento exatamente conforme a orientação do seu médico. Converse com o seu médico se você tem dúvidas.

A dose deve ser calculada pelo seu médico, baseada no seu peso corpóreo e na finalidade do uso.

Zonovate^® deve ser injetado em uma veia.

Para mais informações, vide “Instruções de uso”.

Instruções de uso de Zonovate^®

Leia estas instruções cuidadosamente antes de usar Zonovate^®.

Zonovate^® é disponibilizado em forma de pó. Antes da injeção (administração) ele deve ser reconstituído com o diluente presente na seringa. O diluente é uma solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%).

Zonovate^® reconstituído deve ser injetado na sua veia (injeção intravenosa).

O conteúdo da embalagem do medicamento é destinado para reconstituir e injetar Zonovate^®.

Você também precisará de um kit de administração (dispositivo de infusão estéril (escalpe - tubo e agulha com asas e protetor), lenços estéreis umedecidos com álcool (swabs), gaze e curativo. Estes itens não estão incluídos na embalagem do medicamento.

Não realizar a reconstituição do medicamento sem ter recebido uma prévia orientação do seu médico ou enfermeiro.

Sempre lave suas mãos e certifique que a área ao seu redor esteja limpa.

Quando você prepara e injeta medicamentos diretamente na veia é importante utilizar uma técnica limpa e livre de microrganismos (asséptica). Técnicas impróprias podem introduzir microrganismos que podem infectar o sangue.

Não abra a embalagem do medicamento até que você esteja pronto para usá-lo.

Não utilize os componentes da embalagem se estes tiverem caído ou sido danificados. Use uma nova embalagem.

Não use o medicamento se o prazo de validade estiver vencido. Use uma nova embalagem. O prazo de validade está impresso na embalagem externa, no frasco, no adaptador de frasco e na seringa preenchida.

Não utilize este medicamento caso suspeite que ele esteja contaminado. Use um medicamento novo.

Não descarte qualquer um dos componentes até que a solução reconstituída seja injetada.

O conteúdo da embalagem deve ser utilizado uma única vez.

Conteúdo da embalagem

• Frasco com pó Zonovate^®;
  
• Adaptador de frasco;
  
• Seringa preenchida com diluente;
  
• Haste do êmbolo (para conectar à seringa).
  

Prepare o frasco e a seringa

• Pegue a quantidade de embalagens de Zonovate^® que você vai precisar.
• Verifique a data de validade.
• Verifique o nome, a concentração e a cor da embalagem, para certificar-se de que é o produto correto.
• Lave as mãos e seque-as corretamente usando uma toalha limpa ou uma máquina secadora.
• Retire da embalagem o frasco, o adaptador de frasco e a seringa preenchida. Deixe a haste do êmbolo dentro da embalagem.
• Deixe que o frasco e a seringa preenchida alcancem a temperatura ambiente. Você pode fazer isso mantendo-os em suas mãos até senti-los tão quentes quanto as suas mãos.
  
• Não aqueça o frasco e a seringa preenchida de outra forma.
• Remova a tampa de plástico do frasco. Não use o frasco se a tampa de plástico estiver solta ou ausente.
  
• Limpe o tampão de borracha com um lenço estéril umedecido com álcool e deixe-o secar por alguns segundos antes de usar, para garantir que ele esteja o mais livre de microrganismos possível.
• Não toque no tampão de borracha com seus dedos, isto pode transferir microrganismos.

Encaixe o adaptador de frasco

• Remova o selo protetor do adaptador de frasco. Se o selo protetor não estiver totalmente selado à sua embalagem ou íntegro, não use este adaptador no frasco. Não retire o adaptador de frasco da embalagem protetora com seus dedos. Se você tocar na ponta (parte exposta) do adaptador de frasco, os microrganismos dos seus dedos podem ser transferidos.
  
• Coloque o frasco sobre uma superfície plana e dura.
• Vire a embalagem protetora (com o adaptador de frasco ainda dentro da embalagem protetora), e encaixe o adaptador de frasco no frasco. Uma vez encaixado, não retire o adaptador de frasco.
  
• Pressione levemente para baixo a embalagem protetora com o polegar e o dedo indicador.
  
  Remova a embalagem protetora do adaptador quando este já estiver conectado ao frasco. Não levante o adaptador de frasco (quando este estiver encaixado no frasco), ao remover a embalagem protetora.

Conecte a haste do êmbolo na seringa

• Segure a haste do êmbolo pelo topo até retirá-la da embalagem. Não toque na haste ou na ponta da haste do êmbolo. Se você tocar na haste ou na ponta da haste, os microrganismos dos seus dedos podem ser transferidos.
• Conecte imediatamente a haste do êmbolo à seringa, girando a haste no sentido horário, em contato com o pistão no interior da seringa preenchida até sentir uma resistência.
  
• Remova a tampa da seringa preenchida, forçando-a para baixo até destacá-la completamente.
  
  Não toque na ponta da seringa por baixo da tampa da seringa. Se você tocar, os microrganismos dos seus dedos podem ser transferidos. Se a tampa da seringa estiver solta ou ausente, não utilize a seringa preenchida.
• Rosqueie a seringa preenchida no adaptador de frasco, firmemente, até sentir uma resistência.
  

Reconstituir o pó com o diluente

• Segure a seringa preenchida levemente inclinada, com o frasco apontando para baixo.
• Empurre a haste do êmbolo até injetar todo o diluente no frasco conectado.
  
• Mantenha a haste de êmbolo completamente pressionada para baixo e gire o frasco suavemente até que todo o pó seja dissolvido.
  
  Não agite o frasco, pois isso poderá causar a formação de espuma.
• Verifique a solução reconstituída. Ela deve ser clara a levemente opalescente (ligeiramente branca). Se você observar material particulado ou alteração da cor, não use a solução. Utilize uma nova embalagem.

É recomendado utilizar Zonovate^® imediatamente após a reconstituição. Caso contrário, o medicamento pode não estar mais estéril e poderá causar infecções.

Se você não puder utilizar imediatamente a solução reconstituída de Zonovate^®, ele deve ser utilizado dentro de 4 horas, quando armazenado em temperatura até 40 ºC, ou dentro de 24 horas, quando armazenado em temperatura entre 2°C - 8°C. Armazene o produto reconstituído no frasco, com o adaptador e a seringa conectados.

Não congele a solução reconstituída de Zonovate^® ou armazene em outras seringas.

Não armazenar a solução sem orientação do seu médico.

Mantenha a solução reconstituída de Zonovate^® protegida da luz direta.

Se a sua dose total requerer mais de um frasco, repita as etapas de A até J para os demais frascos, utilizando adaptador de frasco, seringa preenchida com diluente e haste do êmbolo novos.

• Mantenha a haste do êmbolo completamente pressionada.
• Vire o frasco conectado à seringa de cabeça para baixo.
  
• Pare de empurrar a haste do êmbolo e permita que ela recue por conta própria, enquanto a solução reconstituída preenche a seringa.
• Puxe a haste do êmbolo suavemente para baixo até que toda a solução reconstituída tenha sido aspirada para dentro da seringa.
• No caso de você precisar apenas de parte da dose reconstituída, use a escala da seringa para verificar o volume da solução que você deve aspirar, conforme as instruções do seu médico ou enfermeiro. Se, em qualquer ponto da seringa você notar presença de ar, injete o ar de volta para dentro do frasco.
• Enquanto segurar o frasco de cabeça para baixo, bata na seringa suavemente para permitir que as bolhas de ar subam até o topo.
• Empurre a haste do êmbolo lentamente até que todas as bolhas de ar sejam removidas.
• Desrosque o adaptador de frasco.
  
• Não toque na ponta da seringa. Se você tocar na ponta da seringa, os microrganismos dos seus dedos podem ser transferidos.

Injetar a solução reconstituída

Zonovate^® agora está pronto para ser injetado em sua veia:

• Injete a solução reconstituída conforme as instruções do seu médico ou enfermeiro.
• Injete a solução reconstituída lentamente, dentro de 2 a 5 minutos.
• Não misture Zonovate^® com quaisquer outras infusões ou medicamentos intravenosos.

Injeção de Zonovate^® por meio de cateter venoso central

Cuidado: a seringa preenchida é feita de vidro e foi desenvolvida para ser compatível com o acesso padrão (escalpe - tubo e agulha com asas e protetor). Alguns acessos sem agulha que vem acompanhado de uma cânula não são compatíveis com a seringa preenchida. Essa incompatibilidade pode impedir a administração do medicamento e/ou resultar em danos no acesso.

Injetando a solução reconstituída por meio de acesso venoso central, como cateter venoso central ou por ”portocath”:

• Use técnica limpa e livre de microrganismos (asséptica). Siga as instruções de acordo com o tipo do seu acesso e conforme as instruções do seu médico ou enfermeiro.
• Pode ser necessária uma seringa de plástico estéril de 10 mL para aspirar a solução reconstituída. Isso dever ser feito logo após o passo J.
• Se o acesso central precisar ser lavado, antes ou depois da injeção de Zonovate^®, utilize solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%).

Descarte

• Após a injeção, descarte com segurança toda a solução de Zonovate^® não utilizada, a seringa, o kit de administração, o frasco com o adaptador de frasco e outros materiais residuais, conforme instruído no item "Como devo armazenar o Zonovate?".
  

Não descarte no lixo doméstico.

Não desconecte a seringa do kit de administração antes do descarte.

Não reutilize os itens do kit de administração e do conteúdo da embalagem.

Prevenção de sangramentos

A dose usual de Zonovate^® é de 20 a 50 Unidades Internacionais (UI) por kg de peso corporal. A injeção é administrada a cada 2 a 3 dias.

Tratamento de sangramentos

A dose de Zonovate^® depende do seu peso corporal e da quantidade necessária de fator VIII. A quantidade necessária de Zonovate^® dependerá do local e da gravidade do sangramento.

Uso em crianças e adolescentes

Zonovate^® pode ser usado em crianças de todas as idades. Em crianças com menos de 12 anos de idade, doses mais altas ou injeções mais frequentes podem ser necessárias. Crianças com mais de 12 anos de idade e adolescentes podem usar a mesma dose utilizada em adultos.

Se você parar de usar Zonovate^®

Se você parar de usar Zonovate^® você poderá não mais estar protegido contra sangramentos ou um sangramento atual poderá não parar.

Se você tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, converse com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de aplicar uma injeção e não sabe como compensar a dose esquecida, consulte seu médico.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu médico antes de usar Zonovate^®.

Existe uma rara chance de ocorrer reação anafilática (uma reação alérgica grave e repentina) ao Zonovate^®. Os primeiros sinais da reação alérgica são erupções cutâneas, urticária, pápulas, coceira generalizada, inchaço dos lábios e língua, dificuldade para respirar, ruído ao respirar, aperto no peito, sensação de mal estar geral e tontura.

Se alguns destes sintomas ocorrerem, interrompa imediatamente a injeção e entre em contato com seu médico.

Converse com seu médico se você achar que o seu sangramento não está sendo controlado com a dose que você administrou, uma vez que pode haver várias razões para isso. Algumas pessoas que utilizam este tipo de medicamento podem desenvolver anticorpos contra o fator VIII (também conhecido como “inibidores do fator VIII”). Inibidores do fator VIII fazem com que Zonovate^® seja menos efetivo na prevenção ou no controle de sangramentos. Se isso acontecer, você pode necessitar de uma dose maior de Zonovate^® ou de outro medicamento para controlar seu sangramento. Não aumente a dose total de Zonovate^® para controlar seu sangramento sem conversar com seu médico. Você deve contar ao seu médico se tiver sido previamente tratado com fator VIII, especialmente se você desenvolveu inibidores, uma vez que pode haver um risco maior disto ocorrer novamente.

Gravidez e amamentação

Se você está grávida, amamentando, acha que pode estar grávida ou planeja ter um bebê, peça recomendação ao seu médico antes de utilizar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dirigir e utilizar máquinas

Zonovate^® não tem influência sobre a sua habilidade de dirigir veículos ou manusear máquinas.

Zonovate^® contém sódio

Este medicamento contém 72 mg de cloreto de sódio (18 mg/mL) depois de reconstituído.

Converse com seu médico se você estiver seguindo uma dieta controlada de sódio.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Após a reconstituição, 1 mL da solução contém 3 mg de sacarose.

Como os demais medicamentos, Zonovate^® pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem estes efeitos. As seguintes reações adversas podem ocorrer com o uso deste medicamento.

Hipersensibilidade ou reações alérgicas (situação a qual pode incluir:

• Angioedema, queimação e ardor na região da infusão, calafrios, rubor, urticária generalizada, dor de cabeça, prurido, hipotensão, letargia, náusea, agitação, taquicardia, aperto no peito, formigamento, vômito e respiração ofegante) foram observadas raramente;
• Caso ocorra (muito raro) uma reação anafilática (reação alérgica grave repentina), a injeção deve ser interrompida imediatamente.

Entre em contato com seu médico se apresentar um dos sintomas iniciais, listados abaixo:

• Dificuldade para respirar, falta de ar ou ruído ao respirar;
• Aperto no peito;
• Inchaço dos lábios e língua;
• Erupções cutâneas, urticária, pápulas ou coceira generalizada;
• Tontura ou perda da consciência;
• Pressão arterial baixa (estar com a pele pálida e fria, batimento cardíaco acelerado).

Sintomas graves como dificuldade para engolir ou respirar e vermelhidão ou inchaço da face ou mãos, necessitam de um atendimento emergencial imediato.

Se você apresentar uma reação alérgica, seu médico deve mudar o seu medicamento.

Reações adversas muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas) em pacientes não tratados previamente com fator VIII

• Formação de anticorpos neutralizantes para o fator VIII.

Reações adversas comuns (podem afetar 1 em 10 pessoas) em pacientes não tratados previamente com fator VIII

• Vermelhidão da pele;
• Inflamação da veia;
• Sangramento em articulações;
• Sangramento em músculos;
• Tosse;
• Vermelhidão ao redor do local onde o cateter foi inserido;
• Vômito;
• Erupção cutânea;
• Febre.

Reações adversas comuns (podem afetar 1 em 10 pessoas) em pacientes tratados previamente com fator VIII

• Alterações nos exames de função hepática;
• Reações no local (vermelhidão e coceira) da aplicação do medicamento.

Reações adversas incomuns (podem afetar 1 em cada 100 pessoas) em pacientes tratados previamente com fator VIII

• Cansaço;
• Dor de cabeça;
• Sensação de tontura;
• Dificuldade para dormir (insônia);
• Batimento cardíaco acelerado;
• Aumento da pressão arterial;
• Erupção cutânea;
• Febre;
• Sensação de calor;
• Rigidez nos músculos;
• Dor muscular;
• Dor nos membros;
• Inchaço das pernas e pés;
• Alteração nas articulações;
• Hematomas.

Reações adversas em crianças e adolescentes

As reações adversas observadas em crianças e adolescentes foram as mesmas observadas em adultos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado e diluente para solução injetável

1 frasco com pó + 4 mL de diluente na seringa preenchida + 1 haste do êmbolo + 1 adaptador de frasco.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco contém:

2000 UI de fator VIII de coagulação recombinante (rDNA), alfaturoctocogue.

Excipientes:
Pó liofilizado: cloreto de sódio, L-histidina, sacarose, polissorbato 80, L-metionina, cloreto de cálcio di-hidratado, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.
Diluente: cloreto de sódio, água para injetáveis.

Após reconstituição, Zonovate^® contém aproximadamente 500 UI/mL de fator VIII de coagulação recombinante (rDNA), alfaturoctocogue.

Se você usar mais Zonovate^® do que o necessário, informe o seu médico ou procure um hospital imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhuma interação dos produtos com fator de coagulação humano FVIII (rDNA) com outros medicamentos foram relatadas.

Informe seu médico se estiver usando, tiver usado recentemente ou vir a usar outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Mecanismo de ação

O mecanismo de ação para Alfaturoctocogue se baseia na reposição de FVIII em pacientes com hemofilia A. Após lesão à parede do vaso, a cascata de coagulação é ativada. Ao repor o FVIII endógeno, Alfaturoctocogue age como um importante cofator na ativação do FX na cascata de coagulação humana, levando à geração de trombina e formação de um plugue hemostático estável.

Estudos não clínicos

Introdução

O Fator VIII é essencial para a coagulação sanguínea, e pacientes com hemofilia A, que não possuem o FVIII, sofrem de episódios de sangramento recorrentes. O FVIII ativado pela trombina (FVIIIa) age como cofator para o fator IXa (FIXa) na superfície das plaquetas ativadas, onde o complexo FVIIIa/FIXa converte o Fator X em Fator X ativado (FXa), que por sua vez, ativa a protrombina em trombina, levando à formação de um plugue hemostático estável. O FVIII é uma glicoproteína grande e complexa que é sintetizada no fígado e o FVIII circula em um complexo não covalente com o Fator de von Willebrand (vWF). O complexo com vWF protege o FVIII de se ligar aos receptores de eliminação e superfícies fosfolipídicas. A meia-vida plasmática do FVIII em complexo com vWF é de aproximadamente 12 horas em humanos, enquanto que na ausência de ligação ao vWF, a meia-vida do FVIII é muito curta (menos de 2 horas).

O gene do FVIII humano codifica um precursor de 2351 resíduos de aminoácidos com uma estrutura de domínio de peptídeo sinal-A1-A2-B-A3-C1-C2. Durante a secreção, o peptídeo sinal é clivado e o processamento converte o precursor em uma molécula de duas cadeias, consistindo de uma cadeia pesada (HC) [A1-A2-B] e uma cadeia leve (LC) [A3-C1-C2]. As duas cadeias são mantidas juntas por íons metálicos (por exemplo, Ca++). A molécula de FVIII circula em uma heterogênea coleção de formas parcialmente clivadas resultantes de diferentes clivagens no domínio B. A menor das formas naturalmente circulantes de FVIII consiste de uma cadeia pesada com resíduo de 740 aminoácidos em complexo com uma cadeia leve com resíduo de 684 aminoácidos. Embora seja intensivamente estudado, o domínio B não parece ser necessário para a função do FVIII e sua estabilidade, uma vez que as moléculas de FVIII com grandes truncamentos do domínio B (por exemplo, Alfaturoctocogue) ou perda do domínio B possuem atividade biológica completa.

Para que o FVIII seja um cofator eficaz para FIXa, a ativação a FVIIIa pela trombina é necessária; uma reação que resulta na formação de um heterotrímero composto dos domínios A1, A2 (HC) e domínios A3, C1 e C2 (LC). Independente do domínio B, a estrutura da forma ativada (FVIIIa) é a mesma. Alfaturoctocogue é produzido em células de ovário de hamster chinês. A molécula consiste de uma cadeia pesada de 87 kDa, incluindo um resíduo de 21 aminoácidos truncado no domínio B e uma cadeia leve de 79 kDa. As duas cadeias são mantidas juntas por interações não covalentes. Duas variantes da cadeia pesada estão presentes no produto purificado, com e sem o ligante com o domínio B. Este ligante é removido após a ativação do Alfaturoctocogue pela trombina, resultando no Alfaturoctocogue ativado (FVIIIa), uma molécula semelhante ao FVIIIa derivado do FVIII com domínio B completo (Figura 1).

Figura 1 - Estrutura e ativação do FVIII

 

O programa de avaliação da segurança não clínica de Alfaturoctocogue foi desenhado de acordo com a diretriz para produtos farmacêuticos derivados de biotecnologia fornecida pela Conferência Internacional em Harmonização (ICH), ICH S6(R1), 2011 e as partes relevantes para biofármacos da ICH M3 (R2), 2009 , para corroborar o uso clínico em homens com deficiência congênita de FVIII. Os estudos de segurança in vivo foram conduzidos em duas espécies farmacologicamente responsivas, rato e macaco Cynomolgus por até 2 semanas. No início, foi utilizada uma única espécie, macaco Cynomolgus, para dar suporte ao desenvolvimento clínico.

Com base em um conselho da Agência Japonesa de Dispositivos Farmacêuticos e Médicos (PMDA), a toxicidade também foi investigada em uma segunda espécie, o rato. A via de administração nos estudos não clínicos foi intravenosa, uma vez que esta é a via de administração clínica. Todos os estudos de segurança pivotais foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Laboratoriais (BPL). Estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade não foram considerados relevantes, dada à natureza da molécula e regime terapêutico e, consequentemente, não foram realizados. Da mesma forma, os estudos de toxicidade do Desenvolvimento e Reprodução e Toxicidade Juvenil não foram realizados.

A tolerância local foi avaliada como parte dos estudos de toxicidade de dose repetida em rato e macaco e em um estudo dedicado em coelhos. A indicação pretendida de Alfaturoctocogue é o tratamento e prevenção de episódios de sangramento em pacientes com hemofilia A. A dose recomendada é de 20-50 UI/kg de peso corporal, administrada como uma injeção intravenosa em bolus, três vezes por semana, para prevenção de sangramentos ou até 200 UI/kg de peso corporal para tratamento de sangramentos. Ao longo da parte não clínica do documento, todas as doses e valores farmacocinéticos são fornecidos em Unidades Internacionais (UI). Um miligrama da proteína Alfaturoctocogue tem atividade de cerca de 8.000 UI. Em alguns dos relatórios, Alfaturoctocogue é denominado N8, NN7008 ou NNC 0155- 0000-0004.

Farmacologia

As propriedades farmacológicas de Alfaturoctocogue foram investigadas in vitro e in vivo.

A caracterização in vitro incluiu desempenho em ensaios de atividade (ensaios de coagulação e cromatogênicos), geração de trombina em modelos baseados em células, interação com Fator de von Willebrand (vWF) e ligação a diferentes anticorpos monoclonais de FVIII. Em todos os estudos, Alfaturoctocogue foi comparado aos produtos de FVIII comercialmente disponíveis (por exemplo, Haemate, Advate e ReFacto) e as características foram indistinguíveis. O efeito hemostático in vivo de Alfaturoctocogue foi testado em um modelo de camundongo de hemofilia A (camundongos F8 knockout) utilizando-se um modelo de sangramento em cauda e lesão no joelho. Os efeitos foram comparados ao efeito de Advate. Em ambos os modelos, Alfaturoctocogue demonstrou ser eficaz na indução da hemostasia e comparável ao Advate.

Em cães com hemofilia A, Alfaturoctocogue foi tão eficaz quanto Advate na correção da coagulação comprometida em sangue total, medida como tempo de coagulação do sangue total (WBCT) e por tromboelastografia. Em resumo, a caracterização da atividade funcional de Alfaturoctocogue em vários estudos in vitro e em dois modelos estabelecidos in vivo de hemofilia A mostra que o Alfaturoctocogue demonstra eficácia hemostática clara. Os efeitos observados com Alfaturoctocogue são comparáveis aos de Advate e outros produtos de FVIII.

Farmacologia de segurança

Não foram identificadas preocupações de segurança nas investigações de farmacologia de segurança realizadas em macacos Cynomolgus, uma vez que não houve efeitos em nenhum dos parâmetros de farmacologia de segurança, por exemplo, sem efeitos na frequência ou profundidade respiratória, sem efeitos nas medições comportamentais, autônomas ou neurológicas e sem efeito do tratamento na frequência cardíaca, intervalos ou formato de onda no ECG e o nível sem efeito adverso observado (NOAEL) foi de 5000 UI/kg, a maior dose testada.

Farmacocinética

Para a avaliação não clínica, a farmacocinética e toxicocinética de Alfaturoctocogue foram investigadas em camundongos F8 knockout, ratos Sprague Dawley, cães com hemofilia A e macacos Cynomolgus após administração intravenosa (i.v.) única e repetida (vide Tabela 1 para uma visão geral dos parâmetros de farmacocinética). Os principais parâmetros de farmacocinética calculados por análise não compartimental foram concentração plasmática inicial (C0,25h) ou concentração máxima (C_max), meia-vida terminal (t_½), área sob a curva a partir do tempo zero ao infinito (AUC), clearance corporal total (CL), volume de distribuição após uma dose única (Vz) ou volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss). Foram desenvolvidos vários bioensaios para avaliar a farmacocinética (PK) de Alfaturoctocogue. Nos estudos de PK, as amostras de plasma foram analisadas para atividade coagulante de FVIII (FVIII:C) por um ensaio cromogênico de dois estágios (COA), enquanto que a concentração de antígeno (ag) foi determinada por um Ensaio Imunoabsorvente Ligado à Enzima (ELISA).

Para a toxicocinética pivotal em ratos e macacos, um ensaio cromogênico foi validado e utilizado. Os ensaios de anticorpos anti-Alfaturoctocogue ligantes e neutralizantes foram validados para os estudos de toxicidade pivotais em ratos e macacos. A farmacocinética de Alfaturoctocogue foi comparada àquela de outros produtos de FVIII recombinantes, ReFacto e Advate, em camundongos F8 knockout (modelo de hemofilia A) e cães com hemofilia A e demonstrou ser comparável. A meia-vida terminal para Alfaturoctocogue, ReFacto e Advate em camundongos F8 knockout foi de 7 – 8 horas com base na atividade cromogênica. Em cães com hemofilia A, a meia-vida terminal para Alfaturoctocogue e Advate foi na faixa de 7 a 11 horas, enquanto que a AUC e clearance para Alfaturoctocogue e Advate foram semelhantes em cada cão individualmente. A meia-vida terminal após uma dose única em ratos foi de 4-5 horas em machos e fêmeas, enquanto que a meia-vida terminal em macacos foi na faixa de 5 a 12 horas ao longo das faixas de dose avaliadas.

Foi observada proporcionalidade da dose em um estudo de farmacocinética em camundongos F8 knockout, mas não em um estudo de toxicidade em macacos, onde um aumento menos que proporcional à dose foi observado na exposição. Devido à alta atividade de FVIII endógena em ratos, não puderam ser gerados dados suficientes para permitir conclusões em relação à linearidade da dose. Em ratos e macacos, foi observada redução na exposição após a administração repetida, provavelmente devido à formação de anticorpos neutralizantes. Um estudo de distribuição com 125I-Alfaturoctocogue em camundongos C57B1 demonstrou distribuição bem perfundida nos tecidos, conforme esperado para uma proteína da hemostasia. Em conclusão, as propriedades farmacocinéticas de Alfaturoctocogue foram bem caracterizadas e demonstraram-se semelhantes àquelas dos produtos de FVIII recombinante Advate e ReFacto.

Tabela 1 - Visão geral dos parâmetros de PK para Alfaturoctocogue após dose única, com base na atividade cromogênica de FVIII (COA)

DKPF070802 (camundongos F8 knockout); MiE070601 (Cão com hemofilia A); 211030 (dose repetida em rato), 207402 (dose única em macaco), 208012 (dose repetida em macaco).
^a : perfis compostos, camundongos: 3-4 animais por timepoint, 3 timepoints por animal e 9 animais por perfil e rato: 3 animais por timepoint, 2 timepoints por animal e 9 animais por perfil.
^b : n=2: para valores individuais de cães apresentados, para macacos os valores são a média de 2 animais (estudo 207402); exceto por ^c : apenas um animal.
*: animal possivelmente com anticorpos neutralizadores contra FVIII antes do início do estudo.
^d : estudo de dose repetida em macaco (208012), n = 9. 
^e : C_max geralmente observada no primeiro timepoint de amostragem após a administração: 0,08 h para camundongo e cão e 0,25h para rato e macaco.
NC: não calculável. NR: não relatado.

Toxicologia

Foram realizados estudos de toxicidade em duas espécies farmacologicamente responsivas, rato e macaco Cynomolgus. No início, uma única espécie, macaco Cynomolgus, foi utilizada para dar suporte ao desenvolvimento clínico. Com base no aconselhamento da Agência Japonesa de Dispositivos Farmacêuticos e Médicos (PMDA), a toxicidade também foi investigada em uma segunda espécie, o rato. O macaco Cynomolgus foi considerado a espécie mais relevante com base em uma alta (93,8%) homologia de aminoácidos entre a sequência da proteína FVIII humana e do macaco, evidências da responsividade farmacológica pela geração de trombina in vitro em plasma pobre em plaquetas de macacos Cynomolgus, uma similaridade geralmente alta no sistema de coagulação entre macacos e humanos e faixa comparável de tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), um dos biomarcadores mais relevantes utilizados clinicamente em pacientes com Hemofilia A, no macaco Cynomolgus e em humanos. Além do mais, as análises de dois biomarcadores comuns da coagulação, complexos Trombina-Antitrombina (TAT) e dímeros D (DDM) são bem estabelecidos em macaco. Uma visão geral dos estudos de toxicidade não clínica (duração e espécie) incluindo status BPL, é listada na Tabela 2.

Tabela 2 - Visão geral dos estudos de toxicidade

NA: Não se aplica.

Toxicidade de dose única

Doses únicas de Alfaturoctocogue variando de 50 a 5000 UI/kg foram administradas via intravenosa a macacos Cynomolgus machos para avaliar a toxicidade e toxicocinética. Não houve achados relacionados ao tratamento e o NOAEL foi 5000 UI/kg.

Toxicidade de doses repetidas

Os estudos de toxicidade de dose repetida foram realizados em ratos Sprague Dawley e macacos Cynomolgus por até 2 semanas de duração com administração diária de 0-1250 UI/kg em rato e 0- 5000 UI/kg em macaco. Em rato, Alfaturoctocogue foi em geral bem tolerado sem evidências de toxicidade local ou sistêmica até 1250 UI/kg/dia. Compatível com a natureza estranha do FVIII humano em ratos,houve desenvolvimento de anticorpos anti-Alfaturoctocogue em quase todos os animais tratados, juntamente com exposição equilibrada reduzida a partir do dia 8 até o final da administração. Foi observado prolongamento significativo do TTPA nos animais em recuperação, provavelmente refletindo a natureza de reatividade cruzada dos anticorpos. O NOAEL não imunogênico foi identificado em 1250 UI/kg/dia.

Em macaco, Alfaturoctocogue administrado i.v. por até 5000 UI/kg/dia foi bem tolerado. Compatível com a natureza estranha do Alfaturoctocogue em macacos, houve desenvolvimento de anticorpos anti-Alfaturoctocogue na maioria dos animais tratados e foram em sua maioria neutralizantes. Isto se refletiu em prolongamento do TTPA em todos os animais com anticorpos neutralizantes a partir do dia 10-14. Hemofilia adquirida, representada por aumento da hemorragia, ocorreu em todos os grupos de tratamento de forma relacionada à dose e refletiu o desenvolvimento de anticorpos antiAlfaturoctocogue com reação cruzada ao FVIII endógeno e neutralizando o efeito hemostático fisiológico do FVIII endógeno. Um animal sofreu eutanásia no período de recuperação, por motivos humanitários, devido à hemofilia adquirida. Todos os macacos que receberam Alfaturoctocogue apresentaram exposição reduzida e altamente variável, quando comparados o início e o final do período de tratamento.

Não houve desenvolvimento de anticorpos até aproximadamente o dia 6-10 de administração, e até este ponto, os animais haviam sido completamente expostos ao Alfaturoctocogue. Além da imunogenicidade, não houve sinais de efeitos adversos relacionados ao Alfaturoctocogue. O NOAEL para toxicidade não relacionada à imunogenicidade foi considerado 5000 UI/kg/dia.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade. De acordo com a diretriz ICH S6, bioensaios padrão são em geral inapropriados para fármacos derivados de biotecnologia. Avaliando-se os dados disponíveis de Advate e ReFacto (produtos de FVIII recombinante) e a literatura, não foi identificada qualquer causa para preocupação com um potencial carcinogênico de rFVIII. Não há dados mecanísticos para sugerir potencial mutagênico ou proliferativo de rFVIII, que também foi utilizado por anos em pacientes com hemofilia A. Não há evidências in vitro ou in vivo de que rFVIII possua propriedades biológicas além daquelas semelhantes ao FVIII endógeno. Por este motivo, a Novo Nordisk não realizou estudos de carcinogenicidade para o Alfaturoctocogue.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Não foram realizados estudos de Toxicidade na Reprodução e Desenvolvimento. Não foram realizados estudos dedicados de fertilidade. A fertilidade foi avaliada por histopatologia dos órgãos reprodutores no estudo de toxicidade de dose repetida utilizando-se ratos machos e fêmeas sexualmente maduros. Não foram observados efeitos nos órgãos reprodutores. Hemofilia A é uma doença hereditária relacionada ao sexo, que geralmente afeta apenas os homens. FVIII derivado de plasma e rFVIII foram amplamente utilizados clinicamente por muitos anos e não foram relatados efeitos adversos de preocupação com a fertilidade. Portanto, não foram conduzidos testes reprodutivos para Alfaturoctocogue.

Tolerabilidade local e outros estudos de toxicidade

A tolerância local ao Alfaturoctocogue foi avaliada nos estudos de dose repetida em rato e macaco e em um estudo que examinou a tolerância local após injeção i.v. e injeções não pretendidas (intraarterial e perivenosa) em coelhos. Não foram observados efeitos de toxicidade local em nenhuma das espécies. Para avaliar a duração ótima do estudo pivotal de toxicidade de dose repetida em rato, foi realizado um estudo de imunogenicidade não BPL de 4 semanas. A formação de anticorpos antiAlfaturoctocogue com evidências de reatividade cruzada em direção ao FVIII endógeno foi observada dentro de 14 dias de administração de Alfaturoctocogue. Como consequência, a administração de Alfaturoctocogue a ratos por mais de 2 semanas foi considerada improvável de produzir dados de relevância para a segurança humana e a duração 2 semanas foi selecionada para o estudo pivotal de toxicidade de dose repetida em rato.

Impurezas

O teor de impurezas (HMWPS e formas oxidadas de rFVIII) nos lotes não clínicos foi em geral menor que os limites de especificação sugeridos para o final da validade. Entretanto, com base nos níveis de dose maiores administrados nos estudos não clínicos de NOAEL em macacos (100 vezes a dose clínica para prevenção de sangramento e 25 vezes a dose máxima sob demanda), as impurezas são consideradas adequadamente qualificadas em comparação com a exposição máxima de impurezas na dose clínica recomendada na especificação ao final da validade. Agregados e impurezas relacionadas ao produto podem alterar a imunogenicidade do produto. Portanto, a imunogenicidade de Alfaturoctocogue foi avaliada nos estudos clínicos, uma vez que a imunogenicidade não clínica não é considerada preditiva para imunogenicidade clínica.

Discussões e conclusões sobre os Estudos não clínicos

Foram realizados vários estudos de farmacologia e farmacocinética e estes estudos confirmaram a comparabilidade das propriedades farmacológicas e farmacocinéticas de Alfaturoctocogue aos produtos de FVIII comercialmente disponíveis. Os estudos de segurança não clínica realizados demonstraram que Alfaturoctocogue é bem tolerado em ratos e macacos em doses de até, e incluindo, 1250 e 5000 UI/kg/dia, respectivamente, as maiores doses testadas. Os únicos achados adversos nos estudos de toxicidade de dose repetida foram observados em macacos e foram relacionados ao desenvolvimento de hemofilia adquirida devido à reação cruzada de anticorpos neutralizantes e FVIII endógeno. Esta formação de anticorpos contra uma proteína de espécie estranha foi prevista, uma vez que também foi documentada em estudos não clínicos conduzidos com outros produtos de FVIII comercializados.

Com base nos achados de hemofilia adquirida devido aos anticorpos neutralizantes e de reação cruzada em macacos e o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes em ratos também, conclui-se que os estudos de toxicidade de Alfaturoctocogue de duração maior que 2 semanas não forneceriam informações relevantes adicionais ou contribuiriam para a avaliação de segurança dando suporte ao uso humano. Além da imunogenicidade prevista, não houve sinais de efeitos adversos relacionados ao Alfaturoctocogue. Não se espera que Alfaturoctocogue seja genotóxico ou mutagênico, uma vez que Alfaturoctocogue é uma proteína recombinante. A avaliação dos dados disponíveis de Advate e ReFacto e da literatura não identificou qualquer causa para preocupação com um potencial genotóxico, mutagênico ou carcinogênico de Alfaturoctocogue. Não há dados mecanísticos para sugerir potencial mutagênico ou proliferativo de rFVIII, que foi utilizado por anos em pacientes com hemofilia A. Não há evidências in vitro ou in vivo de que rFVIII tenha propriedades biológicas além daquelas semelhantes ao FVIII endógeno. Por estes motivos, e de acordo com a diretriz ICH S6, estudos de genotoxicidade, mutagenicidade e carcinogenicidade não foram conduzidos. Não foram conduzidos testes de reprodução para Alfaturoctocogue.

Hemofilia A é uma doença hereditária ligada ao sexo, que geralmente afeta apenas os homens. FVIII derivado de plasma e rFVIII foram amplamente utilizados clinicamente por muitos anos e não foram relatados efeitos adversos de preocupação com a fertilidade. Não foram conduzidos estudos de segurança ou farmacologia de segurança não clínica adicionais em animais jovens, uma vez que os estudos não clínicos não revelaram nenhum efeito de farmacologia de segurança e os únicos achados nos estudos de toxicidade foram relacionados ao desenvolvimento de anticorpos neutralizantes com reação cruzada. Como o FVIII é uma proteína de espécie estranha para macacos, esta observação foi prevista em macaco e não é preditiva de potenciais efeitos em humanos. Com base nisso, estudos não clínicos em animais jovens não foram considerados justificáveis. Em conclusão, o perfil não clínico de farmacologia, farmacocinética e segurança de Alfaturoctocogue demonstrou comparabilidade com outros produtos de FVIII comercializados e não identificou nenhuma preocupação de segurança em relação ao uso humano.

Estudos clínicos

Introdução

O programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue foi iniciado em março de 2009 para obter as indicações de “controle e tratamento de episódios de sangramento em pacientes com hemofilia A”, “tratamento peri-operatório de pacientes com hemofilia A” e “profilaxia de rotina em pacientes com hemofilia A”. Uma visão geral do programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue é apresentada na Tabela 3 e o fluxo de pacientes no programa é apresentado na Figura 2. Em todos os estudos clínicos, os pacientes tratados anteriormente (definidos como pacientes com ≥ 150 dias de exposição [pacientes ≥ 12 anos] ou ≥ 50 dias de exposição [pacientes < 12 anos] a qualquer produto de FVIII) com hemofilia A grave (atividade de FVIII ≤ 1%) sem inibidores foram incluídos. Os pacientes entraram no programa através dos Estudos Clínicos 3522, 3543, 3545 (ou 4015). Os pacientes do primeiro estudo clínico de dose humana (Estudo Clínico 3522) poderiam continuar o tratamento preventivo no estudo clínico pivotal (Estudo Clínico 3543).

Os Estudos Clínicos 3893 e 3600 foram estudos clínicos de farmacocinética, incluindo um subconjunto de pacientes do Estudo Clínico 3542. Todos os pacientes dos Estudos Clínicos 3543, 3545, 3600 e 3893 tiveram a oportunidade de continuar no estudo clínico de extensão (Estudo Clínico 3568). Um estudo clínico de fase 3 em pacientes não tratados anteriormente (Estudo Clínico 3809) e um estudo clínico de fase 1 de farmacocinética (Estudo Clínico 4015) estão em andamento. Até 1 de dezembro de 2012, 1 paciente havia sido exposto ao Alfaturoctocogue no Estudo Clínico 3809, enquanto que nenhum paciente havia sido exposto no Estudo Clínico 4015. É planejado um estudo clínico de fase 4 de segurança pós-autorização (Estudo Clínico 3553).

Tabela 3 - Visão geral dos estudos clínicos

UI: unidades internacionais.
^aEstudos Clínicos 3600 e 3893: a avaliação de farmacocinética de dose única foi precedida uma administração preventiva de acordo com o regime de dose no Estudo Clínico 3543 (período de washout ≥ 4 dias antes da sessão de farmacocinética).
^bAté a data de corte de 1 de setembro de 2012.
^cAté a data de corte para eventos adversos sérios, inibidores e reações de hipersensibilidade em estudos clínicos em andamento (1 de dezembro de 2012).

Figura 2 - Fluxo de pacientes no programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue

Inclusão de dados de estudos clínicos em andamento

O Estudo Clínico 3568 estava em andamento no momento do preparo deste documento. Uma data de corte (1 de setembro de 2012) foi definida para os dados incluídos a partir deste estudo clínico. As informações sobre tratamento de sangramentos e eventos adversos não sérios foram obtidas dos diários dos pacientes a cada visita. A fim de não subestimar a taxa destes eventos, foi definida uma data de corte como a última visita antes da data de corte de 1 de setembro de 2012. A taxa de sangramentos e eventos adversos foi calculada com base nos anos de tratamento, definidos como tempo a partir da inclusão no estudo clínico e até a data de corte individual. Além do mais, as informações sobre eventos adversos sérios, inibidores e reações de hipersensibilidade até 1 de dezembro de 2012 a partir de estudos clínicos em andamento (Estudos Clínicos 3568, 3809 e 4015) são incluídas.

Análise Biofarmacêutica

Não foram realizados estudos biofarmacêuticos específicos (isto é, estudos de biodisponibilidade ou bioequivalência), uma vez que Alfaturoctocogue é administrado por via intravenosa. A composição de Alfaturoctocogue reconstituído examinado em todos os estudos clínicos é idêntica à do produto a ser comercializado. Embora o Estudo Clínico 3522 não tenha sido desenhado especialmente para testar a bioequivalência, os critérios para bioequivalência entre Alfaturoctocogue e Advate foram avaliados.

Farmacocinética

O perfil farmacocinético de Alfaturoctocogue foi investigado e comparado ao perfil de Advate no Estudo Clínico 3522 (N=23). Com exceção de um, os pacientes tiveram uma segunda avaliação farmacocinética realizada após 3-6 meses da administração preventiva com Alfaturoctocogue no Estudo Clínico 3543 (N=22). A farmacocinética de Alfaturoctocogue foi investigada em pacientes pediátricos no Estudo Clínico 3545 (N=28) e em pacientes japoneses no Estudo Clínico 3600 (N=6). O Estudo Clínico 3893 foi realizado para fornecer dados de farmacocinética de dois lotes de produção adicionais de Alfaturoctocogue (N=4). Consultar a Tabela 3 para uma visão geral dos estudos clínicos que contribuem para a avaliação farmacocinética de Alfaturoctocogue. Uma dose única intravenosa (i.v.) de 50 UI/kg foi utilizada para a avaliação farmacocinética de Alfaturoctocogue.

Todos os pacientes foram tratados anteriormente. Antes de todas as sessões de farmacocinética, houve um período de washout de pelo menos 3-4 dias. Os pacientes deveriam estar sem sangramento nas sessões de farmacocinética. A faixa de idade dos pacientes com avaliação farmacocinética foi de 1 - 54 anos. A maioria dos pacientes era branca (23/33 adultos e adolescentes, 23/28 crianças) e de etnia não hispânica/não latina. Um estudo clínico de fase 1 em pacientes japoneses foi conduzido.

Métodos analíticos

A atividade de FVIII foi determinada utilizando-se dois ensaios, um ensaio de um estágio de tempo de tromboplastina parcial ativada (ensaio de coagulação) e um ensaio de dois estágios de substrato cromogênico (ensaio cromogênico). O limite inferior de quantificação foi de 0,0125 UI/mL para ambos os ensaios.

Proporcionalidade de dose e tempo-dependência

A farmacocinética de dose única em pacientes adolescentes e adultos (≥12 anos de idade) foi examinada no estudo de farmacocinética pivotal (Estudo Clínico 3522). Após o final da infusão de Alfaturoctocogue, o nível de atividade do FVIII declinou exponencialmente. Em 17 dos 23 pacientes, a atividade de FVIII foi mensurável por até 48 horas após a administração de Alfaturoctocogue. Os parâmetros de farmacocinética para Alfaturoctocogue em pacientes adultos e adolescentes são apresentados na Tabela 4. O perfil farmacocinético de uma dose única i.v. de Alfaturoctocogue demonstrou ser comparável àquele de uma dose única i.v. de Advate.

Os resultados de farmacocinética obtidos 3 - 6 meses após a primeira injeção de Alfaturoctocogue (Estudo Clínico 3543) foram comparáveis aos resultados obtidos após a primeira dose de Alfaturoctocogue (Estudo Clínico 3522) e nenhum paciente apresentou exposição menor ao FVIII após 3 - 6 meses da administração preventiva.

Tabela 4 - Farmacocinética de dose única de Alfaturoctocogue em crianças jovens (0 a < 6 anos), crianças mais velhas (6 a < 12 anos) e adultos/adolescentes (≥ 12 anos) – Conjunto de análise completa, dose ajustada e excluindo discrepâncias

Observação: Dose: 50 UI/kg de Alfaturoctocogue (dose única i.v.). Os dados de pacientes adultos e adolescentes (≥12 anos) são do estudo farmacocinético pivotal (Estudo Clínico 3522) e os dados sobre crianças (0 5% (possivelmente indicando washout inadequado), a dose administrada desviou em mais de 20% da dose pretendida e perfis que não foram indicativos de administração i.v. em bolus normal.
Abreviações: AUC: área sob a curva; CL: clearance; h: horas; UI = unidades internacionais; t_½: meia-vida terminal; DP: desvio padrão.

Populações especiais

Farmacocinética de dose única em pacientes pediátricos (0 a < 12 anos)

A farmacocinética de uma dose única de Alfaturoctocogue em 28 crianças (0 a < 12 anos de idade) com hemofilia A grave foi investigada no Estudo Clínico 3545. Os parâmetros farmacocinéticos foram comparáveis entre crianças jovens (0 a < 6 anos de idade) e crianças mais velhas (6 a < 12 anos de idade); vide Tabela 4. Entretanto, a AUC média em crianças foi menor que em adultos (crianças jovens: 30% menor [ensaio de coagulação], crianças mais velhas: 22% menor [ensaio de coagulação], crianças jovens: 35% menor [ensaio cromogênico] e crianças mais velhas: 23% menor [ensaio cromogênico]). Os perfis farmacocinéticos de Alfaturoctocogue foram semelhantes aos perfis de farmacocinética dos produtos de FVIII anteriores do paciente, que incluíram uma ampla gama de produtos de FVIII derivados do plasma e recombinantes. Em geral, a AUC e t_½ tenderam a aumentar com a idade (Estudos Clínicos 3522, 3545, 3893 e 3600), enquanto que não houve influência clara da idade na recuperação incremental. A associação entre idade e desfechos de farmacocinética é compatível com os relatos para outros produtos de FVIII.

Farmacocinética de dose única em pacientes japoneses

As propriedades farmacocinéticas após uma dose única i.v. de Alfaturoctocogue em seis pacientes japoneses com hemofilia A grave foram investigadas no Estudo Clínico 3600. Níveis maiores de atividade média de FVIII foram medidos no Estudo Clínico 3600 em comparação com o estudo clínico 3522 (AUC média 63% maior com ensaio de coagulação e AUC média 57% maior com o ensaio cromogênico). Considera-se que a diferença na idade dos pacientes nestes dois estudos (idade média 33 anos no Estudo Clínico 3600 e idade média de 24 anos no Estudo Clínico 3522) tenha contribuído para as diferenças nos desfechos de farmacocinética.

Informações de segurança baseadas na exposição

Sabe-se que a atividade de FVIII se correlaciona com a eficácia clínica dos produtos de FVIII. Portanto, a atividade de FVIII observada é considerada um desfecho substitutivo para a eficácia clínica de Alfaturoctocogue. O perfil farmacocinético de uma dose única i.v. de Alfaturoctocogue foi comparável a uma dose única i.v. de Advate. Além do mais, os perfis farmacocinéticos para Alfaturoctocogue e os produtos de FVIII anteriores dos pacientes foram semelhantes em crianças. Estes resultados farmacocinéticos corroboram que a eficácia de Alfaturoctocogue é semelhante à eficácia dos produtos comercializados.

Análise de Farmacologia Clínica

Farmacodinâmica

Os parâmetros farmacocinéticos de Alfaturoctocogue foram baseados na atividade de FVIII. Sabe-se que este parâmetro se correlaciona à eficácia clínica de produtos de FVIII. Assim, a atividade de FVIII é considerada de natureza farmacodinâmica, refletindo a resposta biológica ao Alfaturoctocogue. Desta forma, nenhum outro desfecho farmacodinâmico específico foi avaliado no programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue. Estudos in vitro foram realizados com sangue e plasma humanos normais e deficientes em FVIII e maiores detalhes são encontrados na seção 3.2.2.

Análise de Eficácia Clínica

Introdução

A eficácia de Alfaturoctocogue na prevenção, tratamento de sangramentos e durante cirurgia foi investigada em três estudos clínicos multicêntricos, abertos, não controlados e de fase 3 em pacientes tratados anteriormente com hemofilia A grave (atividade de FVIII ≤ 1%): Tabela 5.

Tabela 5 - Visão geral dos estudos clínicos que fornecem evidências da eficácia clínica

ID do Estudo	Número de pacientes administrados	Tratamento
Estudo 3543	Estudo total (incluindo sub-estudo): 150 pacientes adolescentes e adultos com hemofilia A grave. Sub-estudo de cirurgia: 9 pacientes adolescentes ou adultos com hemofilia A grave	Preventivo: 20-50 UI/kg 3 vezes por semana ou 20-40 UI/kg a cada dois dias
		Tratamento de sangramentos agudos: A critério do investigador, visando recuperação de FVIII > 0,5 UI/mL
		Cirurgia: A critério do investigador, visando atividade mínima de FVIII > 0,5 UI/mL. As doses devem estar de acordo com a prática padrão local no centro de tratamento
Estudo 3545	63 pacientes pediátricos (menos de 12 anos de idade) com hemofilia A grave	Preventivo: 25-60 UI/kg 3 vezes por semana ou 25-50 UI/kg a cada dois dias
		Tratamento de sangramentos agudos: A critério do investigador, visando recuperação de FVIII > 0,5 UI/mL
Estudo 3568	55 pacientes pediátricos, 23 adolescentes e 110 adultos com hemofilia A grave (até a data de corte de 1 de setembro de 2012)	Preventivo: 20-60 UI/kg 3 vezes por semana ou 20-50 UI/kg a cada dois dias
		Tratamento de sangramentos agudos: A critério do investigador, visando recuperação de FVIII > 0,5 UI/mL
		Cirurgia: A critério do investigador, visando atividade mínima de FVIII > 0,5 UI/mL. As doses devem estar de acordo com a prática padrão local no centro de tratamento

Estudos de dose-resposta

Estudos de Fase 2 não foram conduzidos. Conforme diretrizes da EMA sobre a investigação clínica de produtos de fator VIII recombinante e derivados de plasma humano, estudos de dose-resposta não são requeridos.

Estudo principal

O estudo principal é o estudo pivotal 3543, brevemente descrito nas tabelas 3 e 5.

Conclusões sobre Eficácia Clínica

Um total de 180 pacientes recebeu tratamento preventivo com Alfaturoctocogue por pelo menos 12 meses. Não foi observado aumento na taxa de sangramento anualizada ao longo do tempo e a eficácia de Alfaturoctocogue foi mantida ao longo de todo o período de tratamento. Um forte efeito profilático de Alfaturoctocogue foi demonstrado pela taxa de sangramento anualizada geral durante o tratamento preventivo com Alfaturoctocogue de 4,06 (mediana: 2,52) sangramentos/paciente/ano. Isto é semelhante às taxas de sangramento relatadas para os produtos de FVIII comercialmente disponíveis e consideravelmente menores que as taxas de sangramento dos pacientes em tratamento sob demanda. O efeito profilático de Alfaturoctocogue também foi ilustrado pela observação de taxas de sangramento aumentadas com o tempo desde a última dose preventiva. Juntos, estes achados corroboram o fato de que Alfaturoctocogue é eficaz no tratamento profilático de rotina de pacientes com hemofilia A.

Uma taxa de sucesso para o tratamento de sangramentos de 85,9% foi observada ao se agrupar os dados de todos os estudos. Excluindo-se os sangramentos para os quais não houve resultado avaliado, obteve-se taxa de sucesso de 87,7%. No total, 1244 (90,3%) de sangramentos foram resolvidos com 1-2 infusões de Alfaturoctocogue, indicando que a eficácia clínica de Alfaturoctocogue no tratamento de sangramentos é semelhante àquela de outros produtos de FVIII. Além do mais, a hemostasia foi bem sucedida em todas as cirurgias, indicando que Alfaturoctocogue tem efeito hemostático significativo durante e após a cirurgia.

Análise de Segurança Clínica

Introdução

A avaliação de segurança foi baseada nas informações de todos os cinco estudos clínicos concluídos, bem como as informações de segurança dos Estudos 3568, 4015 e 3809 até 1 de setembro de 2012 (eventos adversos não sérios) e 1 de dezembro de 2012 (eventos adversos sérios, inibidores e reações de hipersensibilidade). Todos os pacientes que receberam o produto do estudo foram incluídos nas análises de segurança. Todos os estudos, com exceção do estudo de primeira dose em humanos (Estudo 3522) foram estudos de braço único, o que impede a comparação e análise de taxas de eventos adversos contra um tratamento comparador. Devido às similaridades no desenho do estudo, as informações de exposição e dados sobre a taxa de eventos adversos foram agrupados para os Estudos 3522, 3893, 3600, 3543, 3545 e 3568. Este agrupamento de dados é referido como “prevenção e tratamento de sangramentos” e todas as informações sobre exposição e segurança, exceto para informações sobre segurança durante cirurgia, estão incluídas neste agrupamento. As informações de segurança para pacientes submetidos a cirurgia (Estudos 3543 e 3568) são apresentadas separadamente.

Zonovate^® deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Não congelar.

Manter o frasco dentro da embalagem original para proteger da luz.

Durante o período de validade e antes de ser reconstituído, o produto também pode ser armazenado:

• Sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) por um período único não superior a 9 meses;
• Acima da temperatura ambiente (entre 30 e 40 ºC) por um período único não-superior a 3 meses.

Uma vez que o produto for retirado do refrigerador, ele não deve voltar a ser armazenado sob refrigeração.

Anote a data de início do armazenamento e temperatura de armazenamento na embalagem do produto.

Após reconstituição

O produto deve ser utilizado imediatamente após a reconstituição.

Se você não puder utilizá-lo imediatamente após a reconstituição, ele pode ser armazenado:

• Em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) por até 4 horas, quando tiver sido armazenado antes de aberto em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) por um período único não-superior a 9 meses;
• Até 40 ºC por até 4 horas, quando tiver sido armazenado antes de aberto acima da temperatura ambiente (entre 30 e 40 ºC) por um período único não-superior a 3 meses;
• Em refrigerador (entre 2 e 8 °C) por até 24 horas.

Armazene o medicamento reconstituído dentro do frasco. Se não utilizar Zonovate^® imediatamente após a reconstituição, ele poderá não estar mais estéril e causar infecção. Não armazenar a solução sem orientação do seu médico.

O produto reconstituído não utilizado, que foi armazenado sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) ou até 40 ºC por mais de 4 horas ou quando armazenado sob refrigeração entre 2 e 8 °C por mais de 24 horas, deve ser descartado.

Tabela 1. Resumo das condições de armazenamento do produto antes de aberto

Condições de armazenamento	Antes de aberto
	Temperatura de armazenamento	Período
1	Sob refrigeração (entre 2 e 8 °C)	Até a data de validade (vide embalagem)
2	Se retirado da refrigeração (condição 1), pode ser mantido sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C)	Por até 9 meses
3	Se retirado da refrigeração (condição 1), pode ser mantido acima da temperatura ambiente (entre 30 e 40 °C)	Por até 3 meses

Importante: a condição de armazenamento após a reconstituição deve seguir o mesmo número da condição de armazenamento antes de aberto. Exemplo, se optar pela condição “1” antes de aberto, deve seguir com opção “1” após a reconstituição.

Tabela 2. Resumo das condições de armazenamento do produto após reconstituição

Condições de armazenamento	Após reconstituição
	Temperatura de armazenamento	Período
1	Sob refrigeração (entre 2 e 8 °C)	Por até 24 horas
2	Sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C)	Por até 4 horas
3	Acima da temperatura ambiente (entre 30 e 40 °C)	Por até 4 horas

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade indicado na embalagem e nos rótulos do frasco, do adaptador do frasco e da seringa preenchida. O prazo de validade refere-se ao último dia do mês indicado.

Características do medicamento

O frasco contém um pó branco ou levemente amarelado. Não utilize o pó se a coloração estiver alterada.

O diluente presente na seringa preenchida deve estar límpido e incolor.

A solução reconstituída deve ser clara a levemente opalescente. Não use este medicamento se você notar aspecto turvo ou material particulado.

Transporte

O transporte do medicamento deverá ser realizado através de uma embalagem que proporcione proteção térmica e evite alteração brusca de temperatura, incidência de luz direta e vibração excessiva. No caso de viagens aéreas, não despachar o produto dentro das malas. O compartimento de bagagem dos aviões atinge temperaturas muito baixas, podendo congelar o medicamento.

Descarte

O descarte de agulhas deve ser realizado através de embalagens coletoras resistentes, como latas e plásticos, para eliminar o risco de acidentes e contaminação. Os medicamentos usados, vencidos ou fora de uso, assim como seringas e as embalagens coletoras contendo as agulhas, devem ser descartados em Postos de Coleta localizados em Farmácias, Drogarias, Postos de Saúde ou Hospitais, que possuem coletores apropriados. O cartucho e a bula, que não possuem contato direto com o medicamento, podem ser descartados no lixo reciclável. Em caso de dúvidas consulte um farmacêutico, enfermeiro, médico ou vigilância sanitária.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia toda a bula com atenção antes de iniciar o uso deste medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

• Guarde esta bula com você. Você pode precisar lê-la novamente;
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