Bula do Zopix

Zopix^® é indicado para o tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia e outros transtornos mentais (psicoses) em adultos, nos quais sintomas positivos (exemplo: delírios, alucinações, alterações de pensamento, hostilidade e desconfiança) e/ou sintomas negativos (exemplo: afeto diminuído, isolamento emocional/social e pobreza de linguagem) são proeminentes. Zopix^® alivia também os sintomas afetivos secundários na esquizofrenia e os transtornos relacionados.

Zopix^® é eficaz na manutenção da melhora clínica durante o tratamento contínuo nos pacientes adultos que responderam ao tratamento inicial.

Zopix^® é indicado, em monoterapia ou em combinação com lítio ou valproato, para o tratamento de episódios de mania aguda ou mistos de transtorno bipolar em pacientes adultos, com ou sem sintomas psicóticos, e com ou sem ciclagem rápida. Zopix^® é indicado para prolongar o tempo entre os episódios e reduzir as taxas de recorrência dos episódios de mania, mistos ou depressivos, no transtorno bipolar.

Zopix^® é um medicamento classificado como antipsicótico e que age no Sistema Nervoso Central, ocasionando a melhora dos sintomas em pacientes com esquizofrenia e outros transtornos mentais (psicoses), e dos episódios maníacos (euforia) e mistos do transtorno afetivo bipolar. Além disso, nos pacientes com transtorno afetivo bipolar, previne novas fases de mania e depressão.

O mecanismo de ação da olanzapina no tratamento da esquizofrenia e no tratamento de episódios de mania aguda ou mistos do transtorno bipolar é desconhecido.

Quando o Zopix^® é utilizado por via oral (pela boca), em doses diárias entre 5 e 20 mg, para o tratamento da esquizofrenia e outras condições relacionadas, ou em doses diárias de pelo menos 15 mg para o tratamento de mania (ou episódios mistos) associada ao transtorno bipolar, você e/ou o seu médico podem verificar uma melhora inicial nos sintomas gerais destas condições na primeira semana de tratamento.

Zopix^® não deve ser usado por pacientes alérgicos à olanzapina ou a qualquer um dos componentes da formulação do medicamento.

Zopix^® deve ser administrada por via oral, podendo ser tomado independentemente das refeições.

Dosagem

Dose para pacientes com esquizofrenia e transtornos relacionados

A dose inicial recomendada de Zopix^® é de 10 mg, administrada uma vez ao dia, independentemente das refeições. A dose diária deve ser ajustada de acordo com a evolução clínica, dentro da faixa de 5 a 20 mg. O aumento da dose diária acima daquela de rotina (10 mg) só é recomendado após avaliação médica.

Dose para pacientes com mania aguda associada ao transtorno bipolar

A dose inicial recomendada da olanzapina é de 15 mg, administrada uma vez ao dia em monoterapia, ou de 10 mg administrada uma vez ao dia em combinação com lítio ou valproato, independentemente das refeições. A dose diária deve ser ajustada de acordo com a evolução clínica, dentro da faixa de 5 a 20 mg. O aumento de dose acima da sugerida diariamente só é recomendado após avaliação médica e geralmente deve ocorrer em intervalos não inferiores a 24 horas.

Prevenção de recorrência do transtorno bipolar

Pacientes que já estavam recebendo a olanzapina para tratamento de episódio maníaco, devem inicialmente continuar o tratamento com a mesma dose. A dose inicial recomendada é de 10 mg/dia para pacientes que já estão em remissão. A dose diária pode ser subsequentemente ajustada com base na condição clínica individual, dentro da variação de 5 a 20 mg/dia.

Considerações gerais sobre a administração da olanzapina em populações especiais

Dose para pacientes idosos

Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) pode ser considerada para pacientes idosos ou quando fatores clínicos justificarem tal dose.

Dose para pacientes com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado) ou renal (mau funcionamento dos rins)

Uma dose inicial de 5 mg deve ser considerada para pacientes com insuficiência hepática moderada ou renal grave. Deve-se ter cautela para aumentar a dose.

Pode ser considerada uma dose inicial mais baixa em pacientes que exibem uma combinação de fatores (sexo feminino, idoso e não fumante) que podem diminuir o metabolismo da olanzapina.

O uso da olanzapina em monoterapia não foi estudado em pacientes com menos de 13 anos de idade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso se esqueça de tomar uma dose da olanzapina, você deverá tomá-la assim que lembrar. Se estiver quase no horário da próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima dose no horário planejado. Não tome duas doses da olanzapina no mesmo horário.

Não tome mais do que a quantidade total da olanzapina recomendada pelo médico para o período de 24 horas.

Para prevenir eventos adversos graves, não pare de tomar a olanzapina repentinamente. Você pode apresentar suor, náusea e vômito, se parar repentinamente de tomar a olanzapina.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O desenvolvimento da síndrome neuroléptica maligna (SNM), um conjunto de sintomas complexos e potencialmente fatais, foi associado com a olanzapina. Portanto, o aparecimento de sinais e/ou sintomas associados a essa síndrome exige a descontinuação do tratamento com a olanzapina.

O uso da olanzapina foi associado ao desenvolvimento de discinesia tardia (movimentos repetitivos involuntários). Caso o paciente desenvolva sinais e/ou sintomas dessa doença, o médico deverá considerar o ajuste da dose ou a interrupção do tratamento com a olanzapina.

Síndrome DRESS (reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos) tem sido relatada com a exposição à olanzapina, consistindo de uma combinação de três ou mais dos seguintes eventos:

• Reação cutânea [por exemplo, rash cutâneo ou dermatite esfoliativa (vermelhidão da pele com descamação generalizada)], eosinofilia [aumento de eosinófilos (um tipo de célula branca do sangue)], febre, linfadenopatia (doença que afeta os nódulos linfáticos) e uma ou mais complicações sistêmicas, tais como hepatite (inflamação do fígado), nefrite (inflamação do rim), pneumonite (inflamação dos pulmões), miocardite [inflamação do miocárdio (músculo do coração)] e pericardite [inflamação do pericárdio (membrana que reveste o coração)]. Em caso de suspeita de DRESS, descontinuar o tratamento com olanzapina.

A olanzapina deve ser utilizada cuidadosamente nos seguintes tipos de pacientes:

• Histórico de convulsão (sincronização anormal da atividade elétrica dos neurônios, gerando contrações involuntárias da musculatura, com movimentos desordenados, desvio dos olhos e tremores, alterações do estado mental, ou outros sintomas psíquicos) ou que estão sujeitos a fatores que possam desencadear convulsão, direta ou indiretamente; aumento da próstata; íleo paralítico (alteração do funcionamento de uma parte do intestino); glaucoma de ângulo estreito (doença caracterizada por episódios súbitos de aumento de pressão dentro do olho, geralmente em um dos olhos) ou condições relacionadas; alterações na contagem de células sanguíneas; história de depressão/toxicidade da medula óssea induzida por drogas; depressão da medula óssea causada por doença concomitante; radioterapia ou quimioterapia; TGP e/ou TGO (enzimas do fígado) elevadas; com sinais e sintomas de insuficiência hepática ou outras doenças que atinjam o fígado, diminuindo a sua função, e pacientes que estejam em tratamento com medicamentos que são tóxicos ao fígado.

Em pacientes com diabetes ou com predisposição a esta doença, e que estejam em tratamento com a olanzapina, recomenda-se o acompanhamento médico devido ao aumento da frequência desta doença em pacientes com esquizofrenia.

Foram observadas alterações indesejáveis dos lipídios (triglicérides e/ou colesterol) em pacientes tratados com a olanzapina. Portanto, recomenda-se monitoramento clínico adequado.

Em dados pós-comercialização relatados com olanzapina, o evento morte súbita cardíaca presumida (MSC) foi relatado muito raramente em pacientes tratados com medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo a olanzapina.

A olanzapina, não está aprovada para o tratamento de pacientes idosos com psicose associada à demência

Em pacientes idosos, com psicose associada à demência, a eficácia da olanzapina não foi estabelecida e, durante estudos clínicos com a olanzapina, ocorreram eventos adversos cerebrovasculares (exemplo: derrame cerebral). Entretanto, todos os pacientes que apresentaram estes tipos de eventos tinham fatores de riscos preexistentes conhecidos para os mesmos. Foi observado um aumento na ocorrência de mortes nesta população em especial, contudo também havia fatores de risco preexistentes para o aumento da mortalidade. 

Outros eventos observados nesta classe de pacientes foram:

• Marcha anormal, quedas, incontinência urinária e pneumonia.

Recomenda-se que a pressão arterial em pacientes acima de 65 anos e em tratamento com a olanzapina seja medida periodicamente. Deve-se ter cautela quando a olanzapina for prescrito com drogas que sabidamente alteram o eletrocardiograma, indicando alteração da condução de impulsos nervosos para o coração, especialmente em pacientes idosos. Como com outras drogas de ação no Sistema Nervoso Central (SNC), a olanzapina deve ser usado com cuidado em pacientes idosos com demência.

A olanzapina pode causar hipotensão ortostática (diminuição da pressão arterial ao se levantar) associada com vertigem, aceleração ou diminuição dos batimentos cardíacos e síncope (desmaio) em alguns pacientes, especialmente durante o período inicial de titulação da dose. Os riscos de hipotensão ortostática e síncope podem ser diminuídos ao se adotar uma terapia inicial com 5 mg da olanzapina administrada uma vez ao dia. Se ocorrer hipotensão, uma titulação mais gradual para a dose-alvo deve ser considerada.

Não há estudos adequados e bem controlados com a olanzapina em mulheres grávidas. A paciente deve notificar seu médico se ficar grávida ou se pretender engravidar durante o tratamento com a olanzapina. Dado que a experiência em humanos é limitada, olanzapina deve ser usada na gravidez somente se os potenciais benefícios para a paciente justificarem os riscos aos quais o feto estará sujeito.

Em um estudo em mulheres saudáveis e lactantes (amamentando), a olanzapina foi excretada no leite materno. Portanto, as pacientes devem ser aconselhadas a não amamentar no caso de estarem recebendo a olanzapina.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas ou amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Devido ao fato da olanzapina poder causar sonolência, os pacientes devem ser alertados quando operarem máquinas, incluindo automóveis, enquanto estiverem em tratamento com a olanzapina.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Este medicamento contém lactose. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que apresentem intolerância à lactose.

Foram relatadas as seguintes reações adversas durante os estudos clínicos e/ou durante a experiência obtida após a comercialização da olanzapina:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): ganho de peso, ganho de peso acima de 7% do peso corporal, hipotensão ortostática (diminuição da pressão arterial ao se levantar), sonolência, aumento da prolactina (hormônio da lactação), aumento das taxas de colesterol total, triglicérides e glicose no sangue quando dosados em jejum (de valores limítrofes para aumentados).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): astenia (fraqueza), pirexia (febre), ganho de peso acima de 15% do peso corporal, fadiga (cansaço), constipação (prisão de ventre), boca seca, aumento do apetite, edema periférico (inchaço), artralgia (dor nas articulações), acatisia (inquietação motora), tontura, elevação de TGO e TGP (enzimas do fígado), aumento da fosfatase alcalina (enzima presente predominantemente no fígado), glicosúria (presença de glicose na urina), aumento da gama-glutamil transferase (enzima dos rins, fígado e vias biliares), aumento do ácido úrico (substância produzida naturalmente pelo organismo), leucopenia (diminuição de células brancas do sangue), eosinofilia (aumento de um tipo de célula branca no sangue) e aumento das taxas de colesterol total, triglicérides e glicose no sangue quando dosados em jejum (de valores normais para aumentados).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): fotossensibilidade (sensibilidade à luz), bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos), distensão abdominal, hipersecreção salivar (saliva em excesso), amnésia (perda de memória), síndrome das pernas inquietas, epistaxe (sangramento pelo nariz) e gagueira.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hepatite (inflamação do fígado), hiperglicemia (aumento da taxa de glicose no sangue), convulsão (sincronização anormal da atividade elétrica dos neurônios, gerando contrações involuntárias da musculatura, com movimentos desordenados, desvio dos olhos e tremores, alterações do estado mental, ou outros sintomas psíquicos) e erupção cutânea (feridas na pele).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação alérgica [exemplo: reação anafilactóide (reação alérgica grave generalizada), angioedema (coceira seguida de inchaço nas camadas mais profundas da pele), prurido (coceira) ou urticária (erupção da pele com coceira)], reações após suspensão do medicamento [exemplo: diaforese (sudorese), náusea (vontade de vomitar) e vômito], tromboembolismo venoso [obstrução da veia por coágulo (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda)], pancreatite (inflamação do pâncreas), trombocitopenia (diminuição das plaquetas do sangue), icterícia (coloração amarelada da pele, mucosas e secreções), coma diabético (perda da consciência devido ao diabetes), cetoacidose diabética (uma complicação perigosa do diabetes causada pela hiperglicemia grave), hipercolesterolemia (aumento da taxa de colesterol no sangue), hipertrigliceridemia (aumento da taxa de triglicérides no sangue), rabdomiólise (lesão muscular grave), alopecia (perda de cabelos), reação à droga com eosinofilia [aumento de eosinófilos (um tipo de célula branca no sangue)] associado a sintomas sistêmicos (Síndrome DRESS), priapismo (ereção do pênis contínua por mais de 4 horas, acompanhada de dor), incontinência urinária, retenção urinária, aumento de bilirrubina total (condição que pode indicar um problema no fígado) e aumento dos níveis de creatinofosfoquinase sanguínea (proteína encontrada especialmente nos músculos).

Foram relatadas as seguintes reações adversas somente durante os estudos clínicos da olanzapina:

Eventos adversos observados em pacientes idosos com psicose associada à demência

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): marcha anormal e quedas.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): incontinência urinária e pneumonia.

Eventos adversos observados em pacientes com psicose induzida por alguns tipos de medicamentos e associada à doença de Parkinson

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alucinações e piora dos sintomas parkinsonianos.

Eventos adversos observados em pacientes com mania recebendo terapia combinada com lítio ou valproato

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): ganho de peso, boca seca, aumento de apetite e tremores.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): distúrbio da fala.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimido revestido 2,5 mg, 5 mg e 10 mg

Embalagem contendo 7, 14, 28, 30, 56, 60, 450* e 500* unidades.

*Embalagem hospitalar.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 2,5 mg contém:

Olanzapina	2,5 mg
Excipiente q.s.p.	1 comprimido revestido

Excipiente: celulose microcristalina, lactose monoidratada, poloxâmer, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco.

Cada comprimido revestido de 5 mg contém:

Olanzapina	5 mg
Excipiente q.s.p.	1 comprimido revestido

Excipiente: celulose microcristalina, lactose monoidratada, poloxâmer, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco.

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

Olanzapina	10 mg
Excipiente q.s.p.	1 comprimido revestido

Excipiente: celulose microcristalina, lactose monoidratada, poloxâmer, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco.

Os sintomas mais comumente relatados em caso de superdosagem com olanzapina incluem taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), agitação/agressividade, disartria (alteração na articulação das palavras), vários sintomas extrapiramidais (exemplo: tremores e movimentos involuntários) e redução do nível de consciência, variando da sedação ao coma.

Outras ocorrências significantes do ponto de vista médico incluem delirium (confusão mental), convulsão (sincronização anormal da atividade elétrica dos neurônios, gerando contrações involuntárias da musculatura, com movimentos desordenados, desvio dos olhos e tremores, alterações do estado mental, ou outros sintomas psíquicos), possível síndrome neuroléptica maligna [complicação rara, porém potencialmente fatal, caracterizada por excessiva elevação da temperatura do corpo, rigidez muscular e alteração do nível de consciência, associados à disfunção autonômica (pressão sanguínea instável, suor em excesso e aumento dos batimentos cardíacos)], depressão respiratória, aspiração, hipertensão ou hipotensão (aumento ou diminuição da pressão sanguínea), arritmias cardíacas (alteração dos batimentos cardíacos) e parada cardiorrespiratória. Casos fatais foram relatados com superdosagens agudas tão baixas quanto 450 mg de olanzapina por via oral, porém também foram relatados casos de sobrevida após uma superdose aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina por via oral.

Tratamento

Não existe antídoto específico para olanzapina. A indução de vômito não é recomendada. Em caso de suspeita de superdosagem, procure imediatamente o serviço de saúde mais próximo. Não tente dar qualquer medicamento para o paciente sem o conhecimento de um médico, pois isso pode piorar o quadro.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A olanzapina poderá interagir com os seguintes medicamentos:

• Inibidores ou indutores das isoenzimas do citocromo P450, inibidores potentes da CYP1A2, carbamazepina, carvão ativado, fluoxetina e fluvoxamina.

Deve-se ter cuidado adicional quando a olanzapina for administrada em combinação com drogas que agem no Sistema Nervoso Central (SNC), incluindo o álcool. O hábito de fumar pode interferir no tratamento com a olanzapina.

A absorção da olanzapina não é afetada por alimentos.

Entre em contato com o seu médico se você está utilizando, pretende utilizar ou parou de utilizar um medicamento com ou sem prescrição médica, incluindo fitoterápicos, uma vez que existe potencial de interação com outros medicamentos.

Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar possíveis interações entre a olanzapina e testes laboratoriais e não laboratoriais.

Não há conhecimento de interações entre a olanzapina e testes laboratoriais e não laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A absorção da olanzapina não é afetada por alimentos.

Resultados de Eficácia

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Esquizofrenia

A eficácia da olanzapina oral no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida em 2 estudos controlados de curto prazo (6 semanas) de pacientes internados, que preenchiam os critérios do DSM III-R (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais) para esquizofrenia. Em um dos dois estudos, o medicamento comparador em um dos braços foi o haloperidol, mas no estudo não foram comparadas todas as doses clinicamente relevantes para ambos.

Vários instrumentos foram usados para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos nesses estudos, entre eles a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), um questionário com múltiplos itens de psicopatologia geral, usado tradicionalmente para avaliar os efeitos do tratamento na esquizofrenia. O fator de psicose da BPRS (desorganização conceitual, comportamento alucinatório, desconfiança e alteração do conteúdo do pensamento) é considerado um instrumento particularmente útil para avaliar os pacientes esquizofrênicos. Uma segunda avaliação tradicional, a Impressão Clínica Global (CGI), reflete a impressão de um observador hábil, completamente familiarizado com manifestações de esquizofrenia, sobre o estado clínico geral do paciente. Além disso, mais duas escalas foram empregadas: a Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS), na qual estão enquadrados os 18 itens da BPRS e a Escala para Avaliação dos Sintomas Negativos (SANS). 

Os resumos de estudos clínicos apresentados abaixo focam nos seguintes parâmetros:

PANSS total e/ou BPRS total; fator de psicose na BPRS; subescala negativa da PANSS ou SANS e gravidade da CGI.

Os resultados dos estudos são os seguintes:

• Em um estudo clínico placebo-controlado de 6 semanas (n=149), envolvendo duas doses fixas de 1 e 10 mg/dia de olanzapina, a dose de 10 mg/dia (mas não a dose de 1 mg/dia), foi superior ao placebo na PANSS total (também na BPRS total extraída), no fator de psicose da BPRS, na subescala negativa da PANSS e na gravidade da CGI;
• Em um estudo clínico placebo-controlado de 6 semanas (n=253), envolvendo 3 intervalos de doses fixas (5,0 + 2,5 mg/dia; 10,0 + 2,5 mg/dia e 15,0 + 2,5 mg/dia), os grupos de dose mais alta de olanzapina (doses médias efetivas de 12 e 16 mg/dia, respectivamente) foram superiores ao placebo no resultado da BPRS total, fator de psicose da BPRS e no resultado de gravidade da CGI. O grupo de dose mais alta de olanzapina foi superior ao placebo na SANS. Não houve vantagem evidente para o grupo de dose alta sobre o grupo de dose média;
• Em um estudo de longo prazo com pacientes adultos ambulatoriais que reuniam predominantemente os critérios do DSM-IV para esquizofrenia e que permaneceram estáveis durante o tratamento aberto com a olanzapina por pelo menos 8 semanas, 326 pacientes foram randomizados para continuar com as doses de olanzapina (intervalo de 10 a 20 mg/dia) ou com placebo. O período de acompanhamento para observar os pacientes quanto à recidiva, definida como o aumento dos sintomas positivos na BPRS ou hospitalização, foi planejado para 12 meses. Contudo, ocorreu a interrupção antecipada do estudo devido a um excesso das recidivas com placebo, comparadas às recidivas com olanzapina. A olanzapina foi superior ao placebo no período para recidiva, o principal desfecho clínico avaliado neste estudo. Portanto, a olanzapina foi mais efetiva do que o placebo na manutenção da eficácia em pacientes estabilizados por aproximadamente 8 semanas, e seguidos por um período de observação de até 8 meses.

O exame dos grupos de população (raça e sexo) não revelou qualquer resposta diferencial com base nesses subgrupos.

Mania (mania pura ou mista)

Monoterapia

A eficácia da olanzapina oral no tratamento dos episódios maníacos agudos ou mistos foi estabelecida em dois estudos de curto prazo (um de 3 semanas e um de 4 semanas), placebo-controlados, em pacientes que reuniram os critérios para Transtorno Bipolar tipo I com episódios maníacos ou mistos. Estes estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem ciclagem rápida.

O instrumento primário usado para avaliar os sintomas maníacos foi a Escala de Mania Young (Y-MRS), uma escala de 11 itens preenchida pelo médico, tradicionalmente usada para avaliar o grau de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento agressivo/disruptivo, sono, elevação do humor, fala elevada, atividade aumentada, aumento da libido, transtorno da fala/pensamento, conteúdo de pensamento, aparência e discernimento) em uma escala de 0 (sem características de mania) a 60 (pontuação máxima). O principal desfecho clínico foi a redução da pontuação da Y-MRS ao longo do estudo.

Os resultados desses estudos são os seguintes:

• No estudo placebo-controlado de 3 semanas (n=67), que envolveu um intervalo de dose de olanzapina de 5-20 mg/dia, iniciando com 10 mg/dia, a olanzapina foi superior ao placebo na redução da pontuação total da Y-MRS;
• Em um estudo placebo-controlado de 4 semanas (n=115), que envolveu um intervalo de dose de olanzapina de 5-20 mg/dia, iniciando com 15 mg/dia, a olanzapina foi superior ao placebo na redução da pontuação total da Y-MRS;
• Em outro estudo, 361 pacientes que preenchiam os critérios do DSM-IV para mania ou episódio misto de transtorno bipolar e que apresentaram resposta clínica à olanzapina de 5 a 20 mg/dia na fase inicial aberta do tratamento (duração média aproximada de duas semanas), foram randomizados para continuar o tratamento com olanzapina na mesma dose (n=225) ou para realizar o tratamento com placebo (n=136), com o objetivo de observar as taxas de recaída dos pacientes. Na fase duplo-cego do estudo, aproximadamente 50% dos pacientes do grupo recebendo olanzapina interromperam o tratamento até o 59º dia e 50% dos pacientes do grupo tratados com placebo interromperam o tratamento até o 23º dia. As respostas durante a fase aberta foram definidas como a diminuição da pontuação total da escala Y-MRS < 12 e da escala de Hamilton de Avaliação da Depressão (HAM-D 21) < 8. As recaídas durante a fase duplocego foram definidas como o aumento na pontuação das escalas Y-MRS ou HAM-D 21 > 15, ou a hospitalização em caso de mania ou depressão. Na fase randomizada, os pacientes que continuaram recebendo olanzapina apresentaram um significativo aumento no tempo do aparecimento de uma recaída.

Terapia em combinação com lítio e valproato

A eficácia do uso de olanzapina oral concomitantemente com lítio ou valproato no tratamento dos episódios maníacos agudos, foi estabelecida em dois estudos controlados em pacientes que preenchiam os critérios do DSM-IV para Transtorno Bipolar tipo I com episódios maníacos ou mistos. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e, com ou sem curso de ciclagem rápida.

Os resultados desses estudos são os seguintes:

• Em um estudo de combinação, placebo-controlado, de 6 semanas, 175 pacientes ambulatoriais em tratamento com lítio ou valproato, inadequadamente controlados com relação aos sintomas maníacos ou mistos, foram randomizados para receber olanzapina ou placebo, em combinação com o tratamento original. A olanzapina (em intervalo de dose de 5-20 mg/dia, iniciando com 10 mg/dia) combinada com lítio ou valproato (em intervalo terapêutico de 0,6 mEq/L a 1,2 mEq/L ou 50 mcg/mL a 125 mcg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato isolados na redução da pontuação total da Y-MRS;
• Em um segundo estudo de combinação, placebo-controlado, de 6 semanas, 169 pacientes ambulatoriais em tratamento com lítio ou valproato, inadequadamente controlados com relação aos sintomas maníacos ou mistos (Y-MRS > 16), foram randomizados para receber olanzapina ou placebo, em combinação com o seu tratamento original. A olanzapina (em intervalo de dose de 5-20 mg/dia, iniciando com 10 mg/dia) combinada com lítio ou valproato (em intervalo terapêutico de 0,6 mEq/L a 1,2 mEq/L ou 50 mcg/mL a 125 mcg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato isolados na redução da pontuação total da Y-MRS.

Prevenção de recorrência no transtorno bipolar

A eficácia e a segurança da olanzapina na prevenção da recorrência no transtorno bipolar foram investigadas em quatro estudos randomizados, duplo-cegos e controlados. Em cada estudo, a olanzapina foi administrada por via oral, na forma de comprimidos ou cápsulas, em dose de 5 a 20 mg/dia. As doses de lítio (300 a 1.800 mg/dia) e de valproato (500 a 2.500 mg/dia) foram ajustadas para manter níveis terapêuticos plasmáticos seguros.

O primeiro estudo procurou estabelecer a não inferioridade da olanzapina versus lítio em termos de incidência da recorrência sintomática para pacientes em remissão sintomática de mania e depressão.

Pela definição de recorrência (incluindo hospitalização), os pacientes tratados com olanzapina tiveram uma incidência estatisticamente inferior de recorrência bipolar (31,3% versus 42,5%; p=0,02) e de recorrência de mania (13,8% versus 26,6%; p=0,001), quando comparados aos pacientes tratados com lítio. Os pacientes tratados com olanzapina também demonstraram um período estatisticamente mais longo até a recorrência de transtorno bipolar ou mania do que os pacientes tratados com lítio. Além disso, a olanzapina foi tão eficaz quanto o lítio em prolongar o período de uma recorrência depressiva. A taxa de recorrência e o período até sua ocorrência foram estatisticamente mais favoráveis para os pacientes tratados com olanzapina do que para os pacientes tratados com lítio.

O segundo estudo, de 47 semanas, procurou estabelecer a superioridade da olanzapina versus placebo em termos do tempo até a recorrência sintomática para pacientes em remissão sintomática de mania e depressão. Esse estudo mostrou que o tempo até uma recorrência para mania ou depressão foi estatisticamente maior para a olanzapina do que para o placebo (174 dias para olanzapina e 22 dias para placebo). Os pacientes tratados com olanzapina tiveram taxas estatisticamente menores de recorrência para mania (16,4%) quando comparadas ao placebo (41,2%), e para depressão (34,7% para olanzapina versus 47,8% para o placebo).

O terceiro estudo procurou estabelecer a superioridade da olanzapina mais um estabilizador do humor (lítio ou valproato) versus placebo mais um estabilizador do humor, em termos do tempo até a recorrência sindrômica para pacientes em remissão sindrômica de mania e depressão. Para as análises usando a definição comum de recorrência sintomática, a incidência de recorrência de mania isolada foi estatisticamente menor para o grupo de tratamento com olanzapina mais estabilizador do humor, do que para o grupo de tratamento com placebo mais estabilizador do humor. Esses dados demonstram a utilidade da olanzapina não apenas em monoterapia, mas também em combinação com lítio ou valproato, para tratamento de prevenção da recorrência no transtorno bipolar.

O quarto estudo, duplo-cego, randomizado, de 47 semanas, comparou a olanzapina ao divalproato. Nesse estudo, a olanzapina mostrou-se estatisticamente mais eficaz do que o divalproato em reduzir a sintomatologia maníaca (p=0,002). Além disso, o tempo até a remissão sintomática de mania foi significativamente menor para a olanzapina do que para o divalproato (14 dias para olanzapina e 62 dias para divalproato; p=0,047).

Características Farmacológicas 

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Descrição

A olanzapina é uma droga antipsicótica atípica que pertence à classe das tienobenzodiazepinas. A designação química é 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3- b] [1,5]benzodiazepina. A fórmula molecular da olanzapina é C₁₇H₂₀N₄S e tem um peso molecular de 312,44. Apresenta-se como um sólido cristalino amarelo, que é praticamente insolúvel em água.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

A Olanzapina é uma droga antipsicótica com perfil farmacológico amplo, através da ação em vários sistemas de receptores. Em estudos pré-clínicos, a Olanzapina demonstrou afinidade pelos receptores de serotonina 5HT_2A/C, 5HT₃, 5HT₆; dopamina D₁, D₂, D_3, D₄, D₅; muscarínicos M_1-5; α₁-adrenérgico e histamina H₁.

Os estudos de comportamento em animais sobre os efeitos da olanzapina indicaram antagonismo aos receptores 5HT, dopaminérgicos e colinérgicos, consistente com o perfil de ligação a esses receptores. A olanzapina demonstrou maior afinidade in vitro ao receptor da serotonina 5HT₂, bem como maior atividade in vivo, comparada à afinidade e atividade para o receptor da dopamina D₂. Os estudos eletrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu seletivamente a ativação dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos (A10), enquanto demonstrou pouco efeito sobre as vias estriatais (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu uma resposta condicionada de aversão, que é um teste indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalepsia, que é um resultado indicativo de efeitos motores adversos. Ao contrário de outras drogas antipsicóticas, a olanzapina aumenta a resposta em um teste “ansiolítico”.

Em dois dos dois estudos controlados com placebo e em dois dos três estudos controlados comparativos, com mais de 2.900 pacientes esquizofrênicos com sintomas positivos e negativos, a olanzapina foi associada a melhoras significativamente maiores, tanto dos sintomas negativos quanto dos positivos.

Farmacocinética

A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas em 5 a 8 horas. A absorção não é afetada por alimentos. As concentrações plasmáticas de olanzapina foram lineares e proporcionais à dose em estudos clínicos nas doses de 1 a 20 mg.

A olanzapina é metabolizada no fígado pelas vias conjugativa e oxidativa. O maior metabólito circulante é o 10-N-glucuronida, que em teoria não ultrapassa a barreira hematoencefálica. As isoenzimas CYP1A2 e CYP2D6 do citocromo P450 contribuem para a formação dos metabólitos N-desmetil e 2-hidroximetil, ambos exibindo significativamente menor atividade farmacológica in vivo do que a olanzapina em estudos animais. A atividade farmacológica predominante é a da olanzapina original.

Embora tabagismo, sexo e, em menor extensão, idade possam afetar o clearance e a meia-vida da olanzapina, a magnitude do impacto desses fatores isolados é pequena em comparação à variabilidade geral entre indivíduos.

A ligação da olanzapina às proteínas plasmáticas foi cerca de 93% em uma faixa de concentração de 7 a 1.000 ng/mL. A olanzapina está ligada predominantemente à albumina e à α₁-glicoproteína ácida.

Após administração oral a indivíduos sadios, a meia-vida média de eliminação da olanzapina foi de 33 horas (21 a 54h para o 5º a 95º percentil) e o clearance plasmático médio foi de 26 L/h (12 a 47 L/h para o 5º ao 95º percentil).

A farmacocinética da Olanzapina variou em função do tabagismo, da idade e do sexo, conforme tabela abaixo:

Características do paciente	Meia-vida (horas)	Clearance plasmático (L/h)
Não fumante	38,6	18,6
Fumante	30,4	27,7
Mulheres	36,7	18,9
Homens	32,3	27,3
Idosos (65 anos ou mais)	51,8	17,5
Não idosos	33,8	18,2

Não houve diferença significativa na meia-vida média de eliminação ou no clearance da olanzapina em pacientes com insuficiência renal grave, comparando-se aos pacientes com função renal normal. Aproximadamente 57% da olanzapina radioativamente marcada é excretada na urina, principalmente como metabólitos.

Indivíduos fumantes com disfunção hepática leve apresentaram diminuição do clearance comparado aos indivíduos não fumantes e sem disfunção hepática.

Em um estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças entre os parâmetros farmacocinéticos da olanzapina entre as três populações. O estado da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 não afeta o metabolismo da olanzapina.

Exclusivo Comprimido Orodispersível

Os estudos farmacocinéticos demonstraram que os comprimidos revestidos e os comprimidos orodispersíveis são bioequivalentes.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

O produto deve ser mantido dentro de sua embalagem até o momento do uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

Comprimido revestido de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg na cor branca, circular e biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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