Resultados de Eficácia
Desenho de Estudo
Foi conduzido um estudo fase III, randomizado, duplo-cego, multinacional, multicêntrico, placebo-controlado (CHEST-1) em pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC). Foram incluídos pacientes inoperáveis (avaliados por um comitê adjunto independente) ou com HPTEC persistente ou recorrente após serem submetidos a endarterectomia pulmonar.
A população de pacientes incluiu homens e mulheres entre 18 e 80 anos de idade. Setenta e dois por cento (72%) dos pacientes tinham HPTEC inoperável, 28% tinham HPTEC persistente ou recorrente após endarterectomia pulmonar.
A maioria dos pacientes estava em Classe Funcional OMS II (31%) ou III (64%) no início do estudo. A média da distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (TC6) no período basal foi 347 m. Nenhum paciente foi submetido a tratamento prévio (os medicamentos específicos para hipertensão arterial pulmonar – HAP foram excluídos).
O estudo CHEST-1 incluiu 261 pacientes tratados e válidos em termos de segurança, randomizados para um dos dois grupos de tratamento: titulação da dose individual de riociguate (TDI) até 2,5 mg, três vezes por dia (n = 173, referido-se como o grupo riociguate) ou placebo (n = 88). Durante uma fase de titulação de 8 semanas, a dose de riociguate foi titulada a cada duas semanas com base na pressão sanguínea sistólica do paciente e sinais ou sintomas de hipotensão. Uma dose individualizada foi atingida ao final da titulação.
Desfechos de eficácia
Todos os valores de p estão baseados no teste estratificado Wilcoxon (a não ser que um teste diferente seja mencionado). Todos os Intervalos de Confiança (IC) 95% e efeitos do tratamento estão baseados na análise da covariância (ANCOVA).
Desfecho primário
O desfecho primário foi a alteração da distância percorrida no TC6, na semana 16 (última visita) em relação ao período basal comparada ao placebo.
Melhoras na distância percorrida foram aparentes da semana 2 em diante, e na semana 16 (n = 261) o aumento da distância percorrida no TC6 no grupo riociguate foi de 46 m (IC 95%: 25m a 67m; p<0,0001) comparado ao placebo (análise “intention to treat” - ITT, veja Tabela 1).
Melhoras de riociguate sobre o placebo foram observadas em todos os subgrupos avaliados. Pacientes inoperáveis (n = 189) demonstraram um aumento da distância percorrida no TC6 de 54 m (IC 95%: 29 m a 79 m), e paciente com HPTEC persistente ou recorrente após endarterectomia pulmonar (n = 72) demonstraram um aumento da distância percorrida no TC6 de 27 m (IC 95%: -10 m a 63 m).
Tabela 1: Efeitos de riociguate na distância percorrida no TC6 no estudo CHEST-1 na semana 16 (última visita; conjunto da análise ITT)
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População total de pacientes
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riociguate (TDI) (n=173)
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placebo (n=88)
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Período basal (m) [DP]
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342 [82]
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356 [75]
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Alteração a partir do período basal (m) [DP]
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39 [79]
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-6 [84]
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Diferença placebo-corrigida (m) IC 95%; [valor de p]
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46
25 m a 67 m; [<0,0001]
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População de paciente inoperável
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riociguate (TDI) (n=121)
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placebo (n=68)
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Período basal (m) [DP]
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335 [83]
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351 [75]
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Alteração a partir do período basal (m) [DP]
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44 [84]
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-8 [88]
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Diferença placebo-corrigida (m) IC 95%
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54
29 m a 79 m
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População de paciente com HPTEC pós-endarterectomia pulmonar
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riociguate (TDI) (n=52)
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placebo (n=20)
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Período basal (m) [DP]
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360 [78]
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374 [72]
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Alteração a partir do período basal (m) [DP]
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27 [68]
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2 [73]
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Diferença placebo-corrigida (m) IC 95%
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27
-10 m a 63 m
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Desfechos secundários
Melhoras na distância percorrida foram complementadas com melhoras consistentes nos desfechos secundários clinicamente relevantes.
Foi mostrada para as seguintes variáveis secundárias de eficácia uma melhora estatisticamente significava para o grupo riociguate sobre o placebo:
- Resistência vascular pulmonar (RVP): redução significativa na RVP (p<0,0001, alteração média placebo-corrigida a partir do período basal de -246 dyn*s*cm-5; IC 95% -303 a -190; p<0,0001; veja Tabela 2).
- NT-proBNP: redução significativa da NT-proBNP (alteração média placebo-corrigida a partir do período basal -444 ng/L, IC -843 a -45; veja Tabela 2).
- Classe funcional OMS: melhora significativa de pelo menos uma classe funcional no grupo riociguate na semana 16 (última visita) de 33% vs. 15% no grupo placebo e um declínio de pelo menos uma classe funcional foi observado em 5% dos pacientes no grupo riociguate vs. 7% no grupo placebo (p = 0,0026; veja Tabela 3). A classe funcional foi inalterada em 62% dos pacientes no grupo riociguate vs. 78% no grupo placebo.
Foi mostrado efeito a favor do grupo riociguate (abaixo do valor limite do teste hierárquico – todos os desfechos subsequentes não podem ser considerados estatisticamente significativos em um senso formal porque a significância estatística não pode ser atingida para tempo de piora clínica no teste hierárquico das variáveis secundárias de eficácia) para:
- Tempo de piora clínica: pacientes tratados com riociguate experimentaram um atraso no tempo de piora clínica em comparação com os pacientes tratados com placebo (p = 0,1724; teste log-rank estratificado). Foi observada uma tendência para menor incidência dos eventos de piora clínica na semana 16 (última visita) em pacientes tratados com riociguate (2,3%) em comparação ao placebo (5,7%) (p = 0,2180, estimativa Mantel-Haenszel, veja Tabela 4, Figura 1).
- Escala Borg CR 10: melhora na escala Borg CR 10 (-0,8 para riociguate vs. +0,2 para placebo, p = 0,0035).
- Qualidade de vida europeia (EQ-5D): melhora na EQ-5D (alteração a partir do período basal 0,13; IC 95% 0,06 a 0,21; p<0,0001).
- Vivendo com Hipertensão Pulmonar: melhora do teste “Vivendo com Hipertensão Pulmonar” (alteração a partir do período basal -5,8; p = 0,1220; IC 95% -10,45 a -1,06).
Tabela 2: Efeitos de riociguate no estudo CHEST-1 no RVP e NT-proBNP na semana 16 (última visita)
Tabela 3: Efeitos do riociguate na alteração da classe funcional no estudo CHEST-1 na semana 16 (última visita; conjunto da análise ITT)
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Alteração na classe funcional
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riociguate (n=173)
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placebo (n=87)
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Melhorou
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57 (33%)
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13 (15%)
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Estável
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107 (62%)
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68 (78%)
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Piorou
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9 (5%)
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6 (7%)
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Valor de p = 0,0026
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Tabela 4: Efeitos do riociguate no estudo CHEST-1 nos eventos de piora clínica (conjunto da análise ITT)
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Eventos de piora clínica
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Riociguate (TDI) (n=173)
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placebo (n=88)
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Pacientes com qualquer piora clínica*
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4 (2,3%)
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5 (5,7%)
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Morte
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2 (1,2%)
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3 (3,4%)
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Hospitalização devido à hipertensão pulmonar
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0
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1 (1,1%)
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Redução da distância percorrida no TC6 devido à hipertensão pulmonar
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1 (0,6%)
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2 (2,3%)
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Piora persistente de classe funcional devido à hipertensão pulmonar
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0
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1 (1,1%)
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Início de um novo tratamento para hipertensão pulmonar
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2 (1,2%)
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1 (1,1%)
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* Valor de p = 0,2180 (estimativa Mantel-Haenszel).
Nota: Pacientes podem ter apresentado mais de um evento de piora clínica.
Figura 1: Curva de Kaplan-Meier do estudo CHEST-1 para o tempo de piora clínica (Bay 63-2521 = riociguate; conjunto da análise ITT)
Parâmetros hemodinâmicos
Foi realizada cateterização do coração direito no início e no final do período do estudo placebo- controlado em 233 pacientes para gerar um compreensivo conjunto de dados hemodinâmicos cardiopulmonares (veja Tabela 5).
Mostrou-se uma redução estatisticamente significativa da RVP (veja informações descritas anteriormente), pressão arterial pulmonar média (PAPmédia) (-5,0 mmHg ̧ p<0,0001) e um aumento no índice cardíaco (0,47 L/min/m2; p<0,0001) no grupo riociguate comparado com o placebo.
A melhora nas variáveis hemodinâmicas descritas acima também foram observadas em outros parâmetros hemodinâmicos relevantes.
Tabela 5: CHEST-1, alteração nos parâmetros hemodinâmicos a partir do período basal até a última visita: Comparação entre riociguate 1,0 – 2,5 mg (RIO) e placebo (PBO) (conjunto da análise ITT)
Tratamento de HPTEC em longo prazo
Um estudo aberto de extensão (CHEST-2) incluiu 237 pacientes que completaram o CHEST-1. A duração média de tratamento na data de corte foi 388 dias com duração mediana de 336 dias (variação de 15 a 989 dias) e uma exposição total de riociguate de 206 pacientes ao ano.
Foram observadas no CHEST-2 melhoras adicionais na distância percorrida no TC6 e na classe funcional.
A probabilidade de sobrevida em 1 ano foi de 98%.
Pacientes com hipertensão pulmonar associada com pneumonias intersticiais idiopáticas (HP- PII)
Um estudo fase II, randomizado, duplo cego, controlado com placebo (RISE-IIP) para avaliar eficácia e segurança de riociguate em pacientes com hipertensão pulmonar sintomática associada com pneumonias intersticiais idiopáticas (HP-PII) foi encerrado antes da data prevista. Uma avaliação dos resultados interinos mostrou um risco aumentado de mortalidade e eventos adversos graves em pacientes tratados com riociguate em comparação com os que receberam placebo. Os dados disponíveis não indicam um benefício clinicamente significativo de riociguate no tratamento destes pacientes.
O riociguate é portanto, contraindicado em pacientes com hipertensão pulmonar associada com pneumonias intersticiais idiopáticas (HP-PII).
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
O riociguate é um estimulante da guanilato ciclase solúvel (GCs), uma enzima do sistema cardiopulmonar e receptor do óxido nítrico (NO).
Quando o NO se liga à GCs, a enzima catalisa a síntese da molécula sinalizadora guanosina monofosfato cíclico (GMPc). A GMPc intracelular desempenha uma importante função na regulação dos processos que influenciam no tônus vascular, proliferação, fibrose e inflamação.
A hipertensão pulmonar está associada à disfunção endotelial, deficiência na síntese de óxido nítrico e estimulação insuficiente da via NO-GMPc-GCs.
O riociguate tem dois mecanismos de ação. Este sensibiliza a GCs ao NO endógeno estabilizando a ligação NO-GCs. E também estimula diretamente a GCs através de um sítio de ligação diferente, independentemente do NO. O riociguate restaura a via NO-GCs-GMPc e leva ao aumento da geração de GMPc.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade absoluta de riociguate é alta (94%). O riociguate é rapidamente absorvido com concentração máxima (Cmax) aparecendo 1 – 1,5 horas após a ingestão do comprimido.
A ingestão com alimentos não interfere na área sob a curva (ASC) do riociguate. A Cmax foi reduzida a uma menor extensão (35% menor). Isto não é considerado clinicamente relevante. Portanto, o riociguate pode ser ingerido com ou sem alimentos.
Distribuição
A ligação à proteína plasmática em humanos é alta, de aproximadamente 95%, com a albumina sérica, sendo a α1-glicoproteína ácida o principal componente ligante.
O volume de distribuição é moderado com volume de distribuição no estado de equilíbrio de aproximadamente 30 L.
Metabolismo / Biotransformação
A N-desmetilação, catalisada pelos CYP 1A1, CYP 3A4, CYP 3A5 e CYP 2J2, é a principal via de biotransformação do riociguate levando ao seu principal metabólito ativo circulante (atividade farmacológica: 1/10 a 1/3 do riociguate) o qual é adicionalmente metabolizado ao N-glicuronídeo farmacologicamente inativo.
O CYP1A1 catalisa a formação do principal metabólito do riociguate no fígado e pulmões e é conhecido por ser induzido por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, por exemplo, presentes na fumaça do cigarro.
Eliminação / Excreção
O riociguate total (componente de origem e metabolitos) é excretado por via renal (33-45%) e biliar/fecal (48-59%). Aproximadamente 4 a 19% da dose administrada foi excretada como riociguate inalterado pelos rins. Aproximadamente 9-44% da dose administrada foi encontrada como riociguate inalterado nas fezes.
Com base em dados in vitro, o riociguate e seus principais metabólitos são substratos de proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) e BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama).
Com uma depuração sistêmica de cerca de 3-6 L/h, o riociguate pode ser classificado como uma substância de baixa depuração. A meia-vida de eliminação é de cerca de 7 horas em indivíduos sadios e de cerca de 12 horas nos pacientes.
Linearidade / Não-linearidade
A farmacocinética de riociguate é linear de 0,5 a 2,5 mg.
A variabilidade interindividual (CV%) da exposição ao riociguate (ASC) para todas as doses é de aproximadamente 60%.
Informações adicionais para populações especiais
Pacientes geriátricos
Pacientes idosos (≥ 65 anos) apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes jovens, sendo os valores médios de ASC aproximadamente 40% mais elevados em idosos, principalmente devido à reduzida depuração total (aparente) e renal.
Pacientes com disfunção hepática
Não há alteração clinicamente relevante na exposição em indivíduos cirróticos com disfunção hepática leve (classificada como Child Pugh A).
Em indivíduos cirróticos com disfunção hepática moderada (classificada como Child Pugh B), a ASC média para riociguate foi aumentada em 50-70% quando comparada ao controle sadio.
Não há dados em pacientes com disfunção hepática grave (classificada como Child Pugh C), portanto o uso deste medicamento (riociguate) não é recomendado nesses pacientes.
Pacientes com disfunção renal
No geral, os valores médios de exposição normalizada de peso e dose para riociguate foram mais elevados em indivíduos com distúrbio renal comparados com indivíduos com função renal normal. Valores correspondentes para o metabólito principal foram mais elevados em indivíduos com disfunção renal quando comparados a indivíduos sadios.
Em indivíduos com disfunção renal leve (depuração de creatinina 80-50 mL/min), moderada (depuração de creatinina < 50-30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina <30 mL/min), as concentrações plasmáticas do riociguate (ASC) foram aumentadas em 43%, 104% ou 44%, respectivamente .
Não há dados em pacientes com depuração de creatinina <15 mL/min ou em diálise. Portanto, seu uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina <15 mL/min ou em diálise.
Devido à alta ligação do riociguate às proteínas plasmáticas não se espera que este seja dialisável.
Categorias de sexo, diferenças interétnicas, peso
Dados de farmacocinética não mostram diferenças relevantes devido ao sexo/gênero, etnia ou peso na exposição ao riociguate.
Relação farmacocinética / farmacodinâmica
Há uma relação direta entre a concentração plasmática de riociguate e os parâmetros hemodinâmicos como a resistência vascular pulmonar e sistêmica, pressão sanguínea sistólica e débito cardíaco.
O riociguate é rapidamente absorvido com concentração máxima (Cmax) em 1 – 1,5 horas após a ingestão do comprimido. O tempo para início de ação, medido como efeito sobre os parâmetro hemodinâmicos, é 1 a 1,5 horas.
Dados pré-clínicos de segurança
Os dados não-clínicos não revelaram risco específico para humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, fototoxicidade, genotoxicidade e carcinogenicidade.
Os efeitos observados em estudos de toxicidade de dose repetida foram principalmente devido à atividade farmacodinâmica aumentada do riociguate (hemodinâmica e efeitos relaxantes do músculo liso).
Em ratos adolescentes, de crescimento rápido, foram observados efeitos na formação dos ossos (ou seja, um aumento na massa óssea total). Nenhum desses efeitos foi observado após a administração de riociguate em ratos adultos.
Em ratos, não foram observados efeitos na fertilidade de machos e fêmeas.
Estudos de desenvolvimento de toxicidade em ratos e coelhos mostraram toxicidade reprodutiva do riociguate. Em ratos, foi observada uma taxa aumentada de malformação cardíaca bem como uma reduzida taxa de gestação devido à reabsorção precoce na exposição sistêmica materna de 8,1 vezes a exposição humana (ASC não ligado de 207 mcg.h/L em 2,5 mg, três vezes ao dia).
Em coelhos, a partir de uma exposição sistêmica de 3,8 vezes a exposição humana (ASCnão ligado de 207 mcg.h/L em 2,5 mg, três vezes ao dia) foram observados aborto e toxicidade fetal.
Em ratos, com uma exposição sistêmica correspondente a até 7 vezes a exposição humana, este medicamento (riociguate) mostrou-se não-carcinogênico.
Em estudos de carcinogenicidade em camundongos, com níveis de exposição muito próximos à exposição terapêutica em humanos, foram observadas motilidade gastrintestinal comprometida, disbiose e inflamação crônica seguida por degeneração da mucosa e hiperplasia reativa bem como por um aumento estatisticamente não significativo em tumores intestinais.
Esta sequência de eventos é uma reação típica em camundongos a estímulos tipo inflamação ou degeneração, portanto esses tumores não são considerados relevantes para humanos.
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