Bula do Adorlan

Adorlan 25 e Adorlan 50 são indicados para o alívio da dor inflamatória aguda de intensidade moderada a grave.

Adorlan 25 e Adorlan 50 contêm tramadol (analgésico racêmico de ação central) e diclofenaco (fármaco anti-inflamatório não esteroidal - AINE).

Efeito analgésico

Tramadol e diclofenaco mostram interações aditivas a sinérgicas em modelos de roedores em antinocicepção aguda, hiperalgesia térmica ou dor inflamatória.

Efeito Anti-inflamatório

Em testes com ratos, a combinação de tramadol e diclofenaco eliminou a formação de edemas com um intervalo de dose eficaz semelhante à obtida apenas com o diclofenaco. O efeito ulcerogênico gástrico (de causar úlceras no estômago) da combinação foi inferior do que o do diclofenaco.

A combinação de tramadol e diclofenaco proporcionou melhor alívio da dor em humanos com dor pós-operatória do que a monoterapia com tramadol ou diclofenaco.

O tempo médio estimado para início da ação terapêutica de Adorlan 25 ou Adorlan 50 é de 15 minutos.

Adorlan 25 e Adorlan 50 posiciona-se como um analgésico do degrau II na escada de dor da OMS.

Não tome Adorlan 25 ou Adorlan 50 se você:

• Tem hipersensibilidade (alergia) ao tramadol, diclofenaco ou a qualquer um dos excipientes;
• Teve intoxicação aguda com álcool, hipnóticos, analgésicos, opioides ou outros medicamentos psicotrópicos;
• Está tomando certos medicamentos para o tratamento da depressão conhecido como inibidores da MAO (monoaminoxidase) ou os utilizou nos últimos 14 dias;
• Tem epilepsia não controlada adequadamente pelo tratamento;
• Tem histórico de reação alérgica (broncoespasmo, asma, rinite ou urticária) após a administração de ácido acetilsalicílico ou outros AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais);
• Tem ou teve história anterior de úlceras ou sangramentos digestivos várias vezes (pelo menos dois episódios distintos de ulceração ou hemorragia comprovadas);
• Tem histórico de sangramento digestivo ou perfuração relacionado com tratamento prévio com AINEs;
• Tem sangramento no cérebro ou outros sangramentos ativos;
• Tem insuficiência hepática (no fígado) ou insuficiência renal (nos rins) graves;
• Tem insuficiência cardíaca (no coração) grave;
• Está no último trimestre da gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os comprimidos não devem ser divididos ou mastigados. Devem ser engolidos como um todo, com líquido suficiente e não em jejum. No caso de um estômago sensível, a ingestão em paralelo com os alimentos é recomendada.

Posologia do Adorlan

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Seu médico irá ajustar a dose à intensidade da sua dor e a sua sensibilidade. A dose mais baixa eficaz para analgesia deve ser geralmente selecionada. Em adultos e jovens com mais de 18 anos, a dose total de diclofenaco não deve ser maior que 150 mg/dia, resultando para a combinação de dose fixa uma dose diária máxima de 150 mg/dia de tramadol.

A não ser que seu médico prescreva de outra maneira, Adorlan 25 ou Adorlan 50 deve ser administrado da seguinte forma:

Adultos e adolescentes acima de 18 anos

Adorlan 25

• Um comprimido (25 mg de cloridrato de tramadol, 25 mg de diclofenaco sódico) a cada 8 horas (correspondendo a 75 mg de cloridrato de tramadol e 75 mg de diclofenaco sódico por dia).

Adorlan 50

• Um comprimido (50 mg de cloridrato de tramadol, 50 mg de diclofenaco sódico) a cada 8 horas (correspondendo a 150 mg de cloridrato de tramadol e 150 mg de diclofenaco sódico por dia).

A associação em dose fixa de cloridrato de tramadol e diclofenaco sódico não deve, em circunstância alguma, ser administrada por mais tempo do que o absolutamente necessário.

Crianças

A utilização da associação em dose fixa de cloridrato de tramadol e diclofenaco sódico não foi estabelecida em crianças com menos de 18 anos de idade. Portanto, o tratamento não é recomendado nesta população.

Pacientes geriátricos

Normalmente não é necessário um ajuste da dose em pacientes com idade até 75 anos sem insuficiência hepática (no fígado) ou renal (nos rins) clinicamente manifestada. Em pacientes idosos com mais de 75 anos a eliminação do tramadol pode ser prolongada. Assim, se necessário, o intervalo de dosagem deve ser estendido de acordo com as necessidades do paciente. Adorlan 25 ou Adorlan 50 deve ser usado com especial cuidado em tais pacientes que geralmente são mais propensos a reações adversas de anti-inflamatórios não esteroidais.

Em particular, recomenda-se que a dose eficaz mais baixa seja utilizada em pacientes idosos frágeis ou com baixo peso corporal e o paciente deve ser monitorizado para sangramento gastrointestinal durante a terapia.

Insuficiência renal/diálise e insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência renal (nos rins) e/ou hepática (no fígado), a eliminação do tramadol é retardada. Nestes pacientes, o prolongamento dos intervalos de dosagem deve ser cuidadosamente avaliado de acordo com as necessidades do paciente.

Para pacientes com disfunção renal e/ou hepática grave, não é recomendada a utilização da combinação de dose fixa de cloridrato de tramadol e diclofenaco sódico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar Adorlan 25 ou Adorlan 50 no horário definido pelo seu médico, tome-o assim que se lembrar. No entanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome somente a dose seguinte, como de costume, recomendada pelo seu médico. Neste caso, não tome dois comprimidos para compensar as doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer o resultado do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de tomar Adorlan 25 e Adorlan 50, informe o seu médico se você:

• Tem epilepsia ou é susceptível a ter convulsões.
• Tem tendência para o abuso de drogas ou dependência.
• É dependente de opioides.
• Está tomando AINEs, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2.
• Tem histórico de úlceras, em particular com complicações de hemorragia (sangramento) ou perfuração.
• Está tomando ácido acetilsalicílico (AAS) de baixa dosagem ou outros medicamentos que você saiba que podem aumentar o risco gastrointestinal.
• Tem histórico de toxicidade gastrointestinal. Comunique ao seu médico quaisquer sintomas abdominais raros (em particular sangramento gastrointestinal), especialmente no início do tratamento.
• Está tomando concomitantemente medicamentos que possam aumentar o risco de úlceras ou hemorragias, por exemplo corticosteroides orais (medicamentos para aliviar áreas inflamadas do corpo), anticoagulantes tais como varfarina, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (medicamentos utilizados para tratar certos tipos de depressão) ou inibidores da agregação de trombócitos tais como ácido acetilsalicílico.
• Realizou cirurgia gastrointestinal.
• Tem histórico de hipertensão (pressão alta) e / ou insuficiência cardíaca (do coração) congestiva de leve a moderada.
• Tem distúrbios de coagulação.

Durante o tratamento com Adorlan 25 ou Adorlan 50, informe imediatamente ao seu médico se você apresentar:

• Sangramento ou úlceras gastrointestinais.
• Aumento da pressão arterial e/ou retenção de líquidos ou inchaço.
• Sinais de erupção cutânea (na pele), lesões mucosas ou outros sinais de reação de hipersensibilidade. As reações de hipersensibilidade ao diclofenaco podem progredir para uma reação alérgica grave chamada Síndrome de Kounis. Os sintomas iniciais podem incluir dor no peito e até resultar em infarto agudo do miocárdio.
• Diagnóstico de oligoidrâmnio.
• Diagnóstico de constrição do canal arterial.

Nestes casos, seu médico orientará a interrupção do tratamento.

Informe também ao seu médico se você apresentar sinais repetidos de uma infecção ou piora destes sinais. Seu médico irá verificar se o tratamento anti-infeccioso/antibiótico é indicado.

A administração prolongada de analgésicos pode originar dores de cabeça. Você não deve aumentar a dose do medicamento para combatê-las.

Em geral, a ingestão habitual de analgésicos, em particular combinada com várias substâncias analgésicas, pode levar a danos renais (nos rins) permanentes, com risco de insuficiência renal (nefropatia analgésica).

Atletas devem tomar ciência de que este medicamento pode causar resultado positivo em testes de controle de doping.

Este medicamento pode causar doping.

Distúrbios de respiração associados ao sono

Adorlan 25 ou Adorlan 50 contém uma substância ativa que pertence ao grupo dos opioides. Os opioides podem causar distúrbios respiratórios associados ao sono como, por exemplo, apneia central do sono (respiração rasa/pausa da respiração durante o sono) e hipoxemia relacionada ao sono (baixo nível de oxigênio no sangue).

O risco de ocorrer apneia central do sono depende da dose de opioides. O seu médico pode considerar a possibilidade de diminuir a sua dose total de opioides se você apresentar apneia central do sono.

Para evitar a superdosagem, não tome junto com Adorlan 25 ou Adorlan 50 outros medicamentos contendo diclofenaco ou tramadol. Em adultos e jovens com mais de 18 anos, a dose total de diclofenaco não deve ser maior que 150 mg/dia, resultando na combinação de dose fixa numa dose diária máxima de 150 mg/dia de tramadol.

Seu médico poderá tomar precauções adicionais relacionadas ao uso de Adorlan 25 ou Adorlan 50 se você:

• For dependente de opioides, tiver traumatismo craniano, choque, um nível reduzido de consciência de origem incerta, perturbações do centro ou função respiratória, aumento da pressão intracraniana.
• For sensível a opiáceos.
• Os efeitos colaterais podem ser reduzidos ao administrar a dose mínima eficaz durante o período mais curto necessário para controlar os sintomas.
• For idoso, devido ao maior risco de eventos adversos durante o tratamento com AINE (tal como diclofenaco sódico contido em Adorlan 25 ou Adorlan 50), em particular de hemorragia (sangramento) gastrointestinal e perfuração, em alguns casos com resultado fatal.
• Tiver histórico de doença gastrointestinal (colite ulcerativa, doença de Crohn), uma vez que a condição pode piorar com o uso de Adorlan 25 ou Adorlan 50.
• Tiver hipertensão (pressão alta) não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca isquêmica estabelecida, doença arterial periférica e/ou cerebrovascular.
• Apresentar fatores de risco para eventos cardiovasculares (por exemplo, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabagismo).
• Sofre de insuficiência grave da função hepática (no fígado). Neste caso, seu médico irá realizar monitoramento rigoroso do tratamento. Se seu médico verificar a persistência ou agravamento de testes anormais da função hepática, ou o desenvolvimento de sinais clínicos ou sintomas consistentes com doença hepática ou se ocorrerem outras manifestações, ele irá orientar a interrupção do tratamento com Adorlan 25 ou Adorlan 50.

Seu médico deverá avaliar cuidadosamente a razão risco-benefício do tratamento com Adorlan 25 ou Adorlan 50 se você:

• Apresentar alterações enzimáticas do metabolismo da porfirina (na formação da hemoglobina) existentes desde o nascimento;
• Tiver lúpus eritematoso sistêmico (LES) e doença do tecido conjuntivo misto.

Seu médico deverá acompanhar seu tratamento cuidadosamente se você:

• Tiver função renal (dos rins) comprometida;
• Apresentar desordens da função hepática (do fígado);
• Tiver realizado uma cirurgia maior;
• Sofrer de rinite alérgica, pólipos nasais ou doença pulmonar obstrutiva crônica (enfisema e bronquite crônica geralmente relacionadas ao cigarro), uma vez que têm um risco aumentado de reações alérgicas;
• For alérgico a outras substâncias, porque há também um risco aumentado de reações alérgicas na administração de Adorlan 25 ou Adorlan 50.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Mesmo quando tomado de acordo com as instruções, Adorlan 25 ou Adorlan 50 pode causar efeitos colaterais no sistema nervoso central como fadiga (cansaço), sonolência e tonturas e, portanto, pode prejudicar as reações dos motoristas e operadores de máquinas. Isto aplica-se particularmente com dosagens elevadas ou em conjunto com outras substâncias psicotrópicas, particularmente álcool.

Durante o tratamento, não dirija veículos ou opere máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez

Uma vez que Adorlan 25 ou Adorlan 50 é uma combinação fixa de substâncias ativas, incluindo diclofenaco, o produto é contraindicado no último trimestre da gravidez.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como Adorlan 25 ou Adorlan 50 contém adicionalmente cloridrato de tramadol, o produto não deve ser utilizado durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Uma vez que Adorlan 25 ou Adorlan 50 é uma combinação fixa de substâncias ativas, incluindo cloridrato de tramadol, não deve ser ingerido durante a amamentação.

Fertilidade

Como acontece com outros anti-inflamatórios não esteroidais, o uso de diclofenaco pode prejudicar a fertilidade feminina e não é recomendado em mulheres que estão tentando engravidar. Se você tem dificuldades para engravidar ou está passando por investigação de infertilidade, informe ao seu médico.

Baseado na experiência humana (vigilância pós comercialização) é sugerido que o tramadol não influencia na fertilidade feminina ou masculina.

Os efeitos indesejáveis mais frequentemente relatados para a combinação de cloridrato de tramadol / diclofenaco foram enjoos, tonturas e sonolência, observados em mais de 10% dos pacientes.

As frequências são definidas conforme o seguinte:

• Muito comum: >1/10 (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Comum: >1/100, <1/10 (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Incomum: >1/1000, <1/100 (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Rara: >1/10 000, <1/1000 (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Muito rara: <1/10 000 (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Desconhecida: não pode ser estimada pelo dado disponível.

Dentro de cada grupo de frequências, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Doenças do sangue e do sistema linfático

• Muito rara: alterações na produção do sangue (ausência de produção dos elementos do sangue [anemia aplásica], diminuição dos glóbulos brancos do sangue [leucopenia], diminuição das plaquetas do sangue [trombocitopenia], diminuição de todos os elementos do sangue [pancitopenia], diminuição de glóbulos brancos importantes para a defesa do organismo [agranulocitose]), anemia hemolítica. Os primeiros sinais podem ser febre, dor de garganta, feridas superficiais na boca, sintomas gripais, exaustão grave, hemorragias nasais e sangramento da pele.

Distúrbios cardíacos

• Incomum: palpitações, batimentos do coração acelerados, dor no peito. Estas reações adversas podem ocorrer especialmente em pacientes que estão fisicamente estressados.
• Rara: batimentos do coração mais lentos.
• Muito rara: falha no bombeamento do sangue pelo coração (insuficiência cardíaca congestiva), infarto do miocárdio. Estudos clínicos e dados epidemiológicos sugerem que o uso de diclofenaco, em particular em altas doses (150 mg por dia) e em tratamento a longo prazo pode estar associado a um risco ligeiramente aumentado de obstrução das artérias sanguíneas por coágulos (por exemplo, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral).
• Desconhecida: síndrome de Kounis (reação alérgica grave que pode resultar em infarto do miocárdio. Os sintomas iniciais de tais reações podem incluir dor no peito associada a uma reação alérgica ao diclofenaco).

Distúrbios oculares

• Rara: visão turva, contração da pupila (miose), dilatação da pupila (midríase).
• Muito rara: deficiência visual (visão dupla).

Distúrbios do ouvido e do labirinto

• Muito rara: zumbido, distúrbios auditivos passageiros.

Distúrbios endócrinos

• Casos de SIADH (síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético) foram relatados na literatura, embora uma relação causal com o tramadol não tenha sido estabelecida.

Distúrbios gastrointestinais

• Muito comum: queixas gastrointestinais tais como enjoos, vômitos, diarreia e sangramento gastrointestinal, que em casos excepcionais podem causar anemia.
• Comum: prisão de ventre, boca seca, dor abdominal, má digestão, aumento dos gases, cólicas abdominais, úlcera gastrointestinal (possivelmente com sangramento e perfuração).
• Incomum: vômito ou sensação de vômito iminente, desconforto gastrointestinal (sensação de pressão no estômago, inchaço), vômito sangrentos, diarreia escura e fétida ou sangrenta.
• Muito rara: estomatite, inflamação da língua, lesão esofágica, queixas do abdômen inferior (por exemplo, colite hemorrágica ou colite ulcerativa exacerbada / doença de Crohn), colite isquêmica, pancreatite, estruturas intestinais tipo diafragma.

O paciente deve ser avisado para descontinuar o medicamento em caso de dor abdominal superior grave, diarreia escura e fétida ou vômitos com sangue vivo e consultar imediatamente um médico.

Distúrbios gerais e alterações no local da administração

• Comum: fadiga.
• Incomum: edema, particularmente em pacientes com pressão alta e insuficiência dos rins.

Distúrbios hepato-biliares

• Comum: enzimas do fígado aumentadas.
• Incomum: lesão do fígado em particular no tratamento a longo prazo, hepatite aguda com ou sem icterícia (pele e olhos amarelados).
• Muito rara: hepatite fulminante.

Infecções e infestações

• Muito rara: Houve relatos de uma deterioração em inflamação relacionada com a infecção (por exemplo desenvolvimento de infecção do tecido subcutâneo, fáscia e músculo) numa ligação temporal com a administração sistêmica de AINEs (tais como diclofenaco sódico contido em Adorlan 25 ou Adorlan 50). Isto pode eventualmente estar ligado ao mecanismo de ação dos AINEs. Relatos de inflamação das meninges onde não há agentes infecciosos (especialmente em pacientes com distúrbios autoimunes existentes, como lúpus eritematoso sistêmico, doença mista do tecido conjuntivo) com sintomas como pescoço rígido, cefaleia, náuseas, vômitos, febre ou desorientação.

Investigações

• Muito rara: hemoglobina diminuída.

Distúrbios do sistema imune

• Rara: hipersensibilidade. Podem estar na forma de edema da face, inchaço da língua e laringe interna com estreitamento do trato respiratório (edema angioneurótico), falta de ar, broncoespasmo, som de chiado ao respirar, batimentos acelerados do coração, pressão baixa culminando em choque iminente, reação alérgica grave.

No caso de um destes sintomas, que pode ocorrer mesmo quando a preparação é utilizada pela primeira vez, Adorlan 25 ou Adorlan 50 deve ser descontinuado e tratamento médico imediato é necessário.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comum: apetite diminuído.
• Rara: alterações no apetite.
• Desconhecida: hipoglicemia.

Casos de hiponatremia (baixos níveis de sódio no sangue) foram relatados na literatura, embora uma relação causal com o tramadol não tenha sido estabelecida.

Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conectivo

• Rara: fraqueza motora.

Distúrbios do sistema nervoso

• Muito comum: tontura.
• Comum: cefaleia, sonolência, agitação, irritabilidade.
• Rara: distúrbios da fala, formigamentos, tremor, convulsão, contrações musculares involuntárias, coordenação anormal, perda dos sentidos, desmaios.
  A convulsão ocorreu principalmente após a administração de doses elevadas de tramadol ou após tratamento concomitante com medicamentos que podem diminuir o limiar de convulsão.
• Muito rara: desorientação, espasmos musculares, tremores.

Distúrbios psiquiátricos

• Rara: alucinação, estado confusional, distúrbio do sono, delírio, ansiedade e pesadelos. Podem ocorrer reações adversas psíquicas após a administração de tramadol que variam individualmente em intensidade e natureza (dependendo da personalidade e duração do tratamento). Estas incluem mudanças de humor (geralmente humor eufórico, ocasionalmente mudanças repentinas e transitórias do ânimo), alterações na atividade (geralmente supressão, ocasionalmente aumento) e mudanças na capacidade de aquisição do aprendizado e sensorial (por exemplo, comportamento de decisão, distúrbios de percepção). Dependência de drogas pode ocorrer. Sintomas de síndrome de abstinência de drogas, semelhantes aos que ocorrem durante a retirada de opiáceos, podem ocorrer como se segue:
  • Agitação, ansiedade, nervosismo, insônia, hipercinesia (movimentação excessiva de um órgão ou de uma parte do corpo), tremor e sintomas gastrointestinais.
  • Outros sintomas que muito raramente foram observados com a interrupção do tramadol incluem: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinação, formigamento, zumbido e sintomas incomuns do SNC (ou seja, confusão, delírios, perda ou diminuição da autopercepção ou da percepção da realidade, e condição mental com mania de perseguição).
• Muito rara: depressão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Rara: depressão respiratória, falta de ar.
  Se as doses recomendadas forem consideravelmente excedidas e outras substâncias depressoras centrais forem administradas concomitantemente, pode ocorrer depressão respiratória. Foi relatada piora da asma com o uso do tramadol.
• Muito rara: inflamação dos pulmões.
• Desconhecida: síndrome da apneia central do sono.

Distúrbios renais e urinários

• Incomum: retenção de líquidos.
• Rara: distúrbios urinários (ardor e dificuldade ao urinar).
• Muito rara: danos nos rins (nefrite tubulointersticial, necrose papilar renal) que podem ser acompanhados por mal funcionamento dos rins agudo, perda de proteínas e/ou sangue na urina; alteração da função dos rins.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comum: excesso de produção de suor, coceira, erupção na pele.
• Incomum: alopecia (queda de cabelos), urticária (reação alérgica na pele).
• Muito rara: áreas avermelhadas e escamosas na pele (eczema), vermelhidão na pele (eritema), reação de fotossensibilidade, púrpura (também púrpura alérgica - manchas vermelhas na pele) e reações dérmicas bolhosas, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (síndroma de Lyell).

Distúrbios vasculares

• Incomum: regulação cardiovascular (hipotensão postural e ataque cardíaco).
• Muito rara: pressão alta.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimidos 25 mg e 50 mg

Em cartuchos contendo 20 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de Adorlan 25 contém:

Cloridrato de tramadol	25 mg (equivalente a 21,957 mg de tramadol base)
Diclofenaco sódico	25 mg (equivalente a 23,279 mg de diclofenaco base)

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício e estearato de magnésio.

Cada comprimido de Adorlan 50 contém:

Cloridrato de tramadol	50 mg (equivalente a 43,914 mg de tramadol base)
Diclofenaco sódico	50 mg (equivalente a 46,558 mg de diclofenaco base)

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício e estearato de magnésio.

Adorlan 25 ou Adorlan 50 é uma combinação fixa de substâncias ativas. Em caso de superdose, os sintomas podem incluir os sinais e sintomas de toxicidade do cloridrato de tramadol ou diclofenaco ou de ambas estas substâncias ativas.

Sintomas de superdosagem de cloridrato de tramadol

Em princípio, na intoxicação com cloridrato de tramadol, são esperados sintomas semelhantes aos de outros analgésicos de ação central (opioides). Estes incluem, em particular, miose, vômitos, colapso cardiovascular, distúrbios da consciência até coma, convulsões e depressão respiratória até parada respiratória.

Sintomas de superdosagem de diclofenaco

Distúrbios do sistema nervoso central como cefaleia (dor de cabeça), tonturas, confusão mental e inconsciência, (em crianças também convulsões mioclônicas), podem ocorrer como sintomas de uma superdosagem e dor abdominal, enjoos e vômitos. Hemorragia gastrointestinal e alterações da função hepática (do fígado) e renal (dos rins) também são possíveis. Hipotensão (pressão baixa), depressão respiratória e cianose (cor azulada da pele e extremidades) também podem ocorrer.

Tratamento

Aplicam-se as medidas gerais de emergência. Manter vias aéreas seguras; manter a respiração e a circulação dependendo dos sintomas. O antídoto para a depressão respiratória devido ao tramadol é a naloxona. Em casos de convulsões, devem ser administrados benzodiazepínicos de ação prolongada (por exemplo Diazepam). Para diclofenaco, não há antídoto específico.

Em caso de intoxicação, a descontaminação gastrointestinal com carvão ativado ou por lavagem gástrica é apenas recomendada dentro de 2 horas após a ingestão. A descontaminação gastrointestinal em um momento posterior pode ser útil em caso de intoxicação com quantidades excepcionalmente grandes.

O tramadol é minimamente eliminado do soro por hemodiálise ou hemofiltração. Portanto, o tratamento de intoxicação aguda com Adorlan 25 ou Adorlan 50 com hemodiálise ou hemofiltração isoladamente não é adequado para desintoxicação.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você estiver tomando, tomou recentemente ou poderá tomar qualquer outro medicamento.

• Adorlan 25 ou Adorlan 50 não deve ser tomado junto com inibidores da MAO (certos medicamentos para o tratamento da depressão).
• A administração concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 com outros medicamentos depressores centrais, incluindo o álcool, pode potenciar os efeitos no Sistema Nervoso Central (você pode sentir sonolência ou sentir que você pode desmaiar).
• O tramadol pode induzir convulsões e aumentar o potencial de outros medicamentos para causar convulsão, tais como antidepressivos, antipsicóticos e outros medicamentos para baixar o limiar convulsivo.
• O uso concomitante de tramadol e alguns antidepressivos pode causar toxicidade pelo excesso de serotonina. Se isso ocorrer, você pode experimentar sintomas tais como contrações musculares involuntárias, rítmicas, incluindo os músculos que controlam o movimento dos olhos, agitação, suor excessivo, tremor, exageração dos reflexos, tensão muscular aumentada, temperatura do corpo acima de 38 °C.
• A administração simultânea ou prévia de carbamazepina (indutor enzimático utilizado no tratamento da epilepsia) pode reduzir o efeito analgésico e encurtar a duração da ação de Adorlan 25 ou Adorlan 50.
• Outras substâncias ativas, tais como o cetoconazol (antifúngico) e a eritromicina (antibiótico), podem inibir o metabolismo do tramadol.
• O uso concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 com subtâncias como voriconazol pode aumentar os efeitos do diclofenaco, devido à inibição do seu metabolismo. A aplicação pré ou pós-operatória do antiemético (medicamento para prevenir náusea) ondansetrona pode aumentar a necessidade de tramadol em casos de dor pós-operatória.
• Devem ser tomadas precauções durante o tratamento concomitante com Adorlan 25 ou Adorlan 50 e derivados cumarínicos (por exemplo, varfarina). O efeito destes medicamentos na coagulação do sangue pode ser afetado e pode ocorrer sangramento. Também os AINEs, incluindo diclofenaco, podem intensificar os efeitos de anticoagulantes, como a varfarina.
• A administração concomitante de vários AINEs pode aumentar o risco de úlceras gastrointestinais (no estômago e intestino) e hemorragias (sangramento). Consequentemente, a administração concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 com outros AINEs não é recomendada.
• A administração concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 e digoxina (medicamento usado para problemas no coração) ou lítio (medicamento usados para tratar alguns tipos de depressão) pode aumentar a concentração destes medicamentos no sangue. Seu médico deve verificar os níveis séricos de lítio e poderá fazer um controle da digoxina sérica.
• Anti-inflamatórios não esteroidais, como o diclofenaco, podem atenuar o efeito de diuréticos (medicamentos usados para aumentar o volume de urina) e antihipertensivos (medicamentos para o tratamento da pressão alta). Em pacientes com insuficiência renal (por exemplo, pacientes desidratados ou pacientes idosos com insuficiência renal), a administração concomitante de alguns anti-hipertensivos com um medicamento anti-inflamatório pode piorar ainda mais a função renal com a possibilidade de insuficiência renal aguda, geralmente reversível. Assim, tal combinação só deve ser utilizada com cuidado, particularmente em pacientes idosos. Se esse for o seu caso, seu médico poderá solicitar que você tome quantidades adequadas de líquido e faça um controle regular da função renal após o início da terapia combinada. A administração concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 e alguns diuréticos, ciclosporina e tacrolimo (medicamentos usados após transplante de órgão para evitar rejeição) ou trimetoprima (antobiótico) pode induzir excesso de potássio no sangue. Nestes casos, os níveis de potássio devem ser monitorados.
• A administração concomitante de AINEs com tacrolimo pode levar a um aumento do risco de nefrotoxicidade (dano aos rins).
• A administração concomitante com colestipol e colestiramina (medicamentos usados para diminuir os níveis de colesterol do sangue) pode induzir um atraso ou diminuição da absorção do diclofenaco. Portanto, recomenda-se administrar diclofenaco pelo menos uma hora antes ou 4 a 6 horas após a administração de colestipol/ colestiramina.
• A administração concomitante com glucocorticoides (medicamentos para aliviar áreas inflamadas do corpo) pode aumentar o risco de úlceras gastrointestinais ou hemorragias.
• A administração concomitante com inibidores da agregação de trombócitos, tais como ácido acetilsalicílico ou com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (medicamentos utilizados para tratar certos tipos de depressão) pode levar a um aumento do risco de hemorragia gastrointestinal.
• A administração de Adorlan 25 ou Adorlan 50 nas 24 horas anteriores ou posteriores ao metotrexato (medicamento usado para tratar alguns tipos de câncer ou artrite) pode aumentar a concentração de metotrexato no sangue e aumentar os seus efeitos tóxicos.
• Os AINEs (tais como o diclofenaco sódico) podem aumentar a toxicidade da ciclosporina (medicamentos especialmente usados em pacientes que receberam órgãos transplantados) nos rins.
• Os medicamentos que contêm probenecida ou sulfinpirazona (medicamentos utilizados no tratamento da gota) podem atrasar a excreção de diclofenaco.
• Quando os AINEs são administrados com zidovudina (antiretroviral utilizado no tratamento da AIDS), existe um risco aumentado de toxicidade no sangue.
• Medicamentos utilizados para tratar problemas de coração (antagonistas do cálcio, como isradipina e verapamil): o uso de diclofenaco pode diminuir a eficácia do tratamento com estes medicamentos.
• Medicamentos utilizados para tratar diabetes: se você utiliza antidiabéticos orais, seu médico poderá monitorar os níveis de glicose sanguínea durante a terapia concomitante com Adorlan 25 ou Adorlan 50, visto que existem relatos isolados de hipoglicemia e hiperglicemia, que necessitaram de mudança na dose dos antidiabéticos orais, durante o tratamento com diclofenaco.
• Medicamentos utilizados para tratar infecções (antibacterianos): houve relatos isolados de convulsões que podem ter acontecido devido ao uso concomitante de quinolonas e AINEs. Existem estudos que apontaram maior eliminação da ceftriaxona devido ao diclofenaco.
• Fenitoína (medicamento utilizado para tratar ataques epiléticos): o uso concomitante com diclofenaco pode levar ao aumento da exposição à fenitoína. Neste caso, seu médico irá monitorar a concentração plasmática de fenitoína.
• Álcool: o uso de álcool pode aumentar a toxicidade de anti-inflamatórios não esteroidais.
• Misoprostol (medicamento utilizado para tratar úlceras de estômago): seu uso pode aumentar a toxicidade de anti-inflamatórios não esteroidais.
• Pentazocina (medicamento utilizado para alívio da dor): o uso concomitante com AINEs pode levar à ocorrência de convulsões do tipo tônico-clônicas.
• O uso concomitante de diclofenaco e indutores enzimáticos como a rifampicina, um antibiótico utilizado para tratar infecções bacterianas, pode levar a uma diminuição significativa na concentração plasmática e exposição ao diclofenaco.

O uso concomitante de Adorlan 25 ou Adorlan 50 e álcool pode intensificar os efeitos secundários relacionados com a substância, particularmente aqueles que afetam o trato gastrointestinal ou o sistema nervoso central.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Existem 5 estudos que utilizaram a associação em dose fixa oral da Grünenthal (tramadol / diclofenaco):

O primeiro é na dor pós-cirúrgica (Auad Saab 2009a), o segundo na dor após a bunionectomia (Auad Saab 2009b), o terceiro é um estudo observacional na pós-comercialização, o quarto é o estudo de interação farmacocinética realizado pela Grünenthal, e o quinto é o estudo de Fase III KF8001-01 (Desjardins et al, 2020 / Clinical Overview - Fixed Dose Combination of Tramadol and Diclofenac (Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico)).

Nos dois primeiros estudos, as dosagens de tramadol 25 mg / diclofenaco 25 mg e tramadol 50 mg / diclofenaco 50 mg foram comparadas com placebo / diclofenaco 50 mg. No estudo pós-comercialização, apenas a dosagem de tramadol 25 mg / diclofenaco 25 mg foi utilizada.

No grande estudo pivotal de Fase III KF8001-01, o objetivo geral foi avaliar a eficácia analgésica e a segurança da combinação em dose fixa de cloridrato de tramadol / diclofenaco sódico em 2 níveis de dose (50 mg / 50 mg e 25 mg / 25 mg) em comparação com diclofenaco sódico 50 mg e cloridrato de tramadol 50 mg em monoterapia.

As combinações de cloridrato de tramadol 25 mg / diclofenaco sódico 25 mg (Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25) e de cloridrato de tramadol 50 mg / diclofenaco sódico 50 mg (Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50) foram mais eficazes que o diclofenaco 50 mg ou tramadol 50 mg em monoterapia. Para todos os desfechos primários e secundários, o braço Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 mostrou consistentemente pontuações significativamente superiores de TOTPAR, SPID (soma da variação da intensidade da dor), tempo para início do primeiro alívio perceptível da dor, tempo para alívio significativo da dor, redução de 50% na dor, e todos os desfechos exploratórios em comparação com cloridrato de tramadol 50 mg e diclofenaco 50 mg em monoterapia.

Além disso, o braço Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 mostrou consistentemente pontuações significativamente não inferiores de TOTPAR e superioridade em todos os outros parâmetros. O tempo até o início do primeiro alívio perceptível da dor e o tempo para alívio significativo da dor foram atingidos substancialmente mais rápido por indivíduos que receberam a terapia combinada em comparação com a monoterapia. Os resultados deste estudo indicam que as terapias Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 e Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 são complementares e proporcionam efeitos analgésicos benéficos superiores em comparação com as monoterapias de diclofenaco 50 mg e tramadol 50 mg após extração de terceiro molar.

O perfil de segurança dos medicamentos Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 e Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 foi consistente com o perfil de segurança conhecido dos produtos comparadores (diclofenaco 50 mg e tramadol 50 mg). A terapia com Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico forneceu efeitos analgésicos benéficos significativamente superiores em todas as medidas de eficácia, sem risco maior em comparação com as monoterapias com diclofenaco e tramadol.

Em adicional, usando uma literatura global (PubMed, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, Google Scholar, http://scholar.google.com/), foram identificados um total de 10 estudos clínicos referentes à combinação de tramadol e diclofenaco, que utilizaram outros produtos diferentes de Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico, e fornecem dados adicionais de suporte para o uso de Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico no tratamento da dor. Em todos estes estudos o perfil de segurança da combinação de tramadol e diclofenaco foi semelhante ao que foi observado nos grupos de controle.

Autor	Indicação	Desenho	Número de sujeitos	Grupos de tratamento e dosagem	Resultados
Mok et al. 1996	Dor póscirúrgica (cirurgia abdominal)	Duplo-cego, randomizado	80	T 50 mg IV + D 50 mg IM; T 50 mg IV + placebo IM; Meperidina 50 mg IV + placebo IM; Placebo IV + D 50 mg IM	T + D proporcionou o melhor alívio da dor com um pico de 1 h, durando 6 h
Filippi et al. 1999	Dor póscirúrgica após cirurgia de disco	Aberto, randomizado	60	Grupo 1: sem terapia de dor padrão, os sujeitos receberam sob demanda analgésicos diferentes; Grupo 2: terapia padronizada para dor, D + T	Os indivíduos do grupo D + T apresentaram níveis de dor mais baixos que o grupo controle às 24, 48 e 72 horas
Wilder-Smith et al. 2003	Dor pós-cesárea	Duplo cego, controlado por placebo, randomizado, de dose única	120	T 100 mg IM + placebo IM; D 75 mg IM + placebo IM; - T 100 mg IM + D 75 mg IM; Placebo IM + Placebo IM	O grupo T + D teve o maior tempo médio para a primeira dose de medicação de resgate
Hussain et al. 2008	Dor pós-histerectomia	Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo	70	Placebo sup. + T 317 mg ACP; D 100 mg sup. + T 258 mg ACP	O grupo com o supositório de placebo usou mais T para aliviar a dor
Vasallo-Comendei ro and Arjona Fonseca 2011	Cirurgia ginecológica e obstétrica	Estudo analítico, observacional, prospectivo, de coorte	50	T 1 mg/kg IV + D 75 mg IV; Petidina 1 mg/kg IV + dipirona 600 mg IV	A analgesia da combinação T + D foi superior àquela com petidina + dipirona
Günes 2011	Dor após craniotomia	Duplo-cego, randomizado	50	Todos os participantes receberam tramadol IV (1,5 mg / kg) até uma dose máxima de 100 mg 45 minutos antes da finalização da cirurgia e, em seguida, tramadol IV (1,5 mg / kg) a cada 6 horas. Os pacientes do grupo tramadoldiclofenaco também tinham uma dose única de diclofenaco sódico (75 mg) e os do grupo tramadolparacetamol uma dose única de paracetamol (15 mg / kg)	O grupo TramadolDiclofenaco apresentou menores escores de dor na Escala Visual Analógica (EVA) após 4 e 24 horas
De Sousa Santos et al. 2012	Cirurgia do terceiro molar, dor pós-operatória	Randomizado, duplo-cego, cruzado, método bocadividida (split mouth).	30	T 50 mg vo + dexametasona 4 mg vo 1 h antes da cirurgia; T 50 mg vo + D 50 mg vo 1 h antes da cirurgia	O grupo de tramadol + dexametasona apresentou menores escores de dor
Mitra et al. 2012	Dor pós-cesariana	Randomizado, duplo-cego, paralelo, controlado	204	D sup. 100 mg a cada 8 h por 24 h adicionado de: paracetamol IV 1 g a cada 6 h ou T 75 mg IV a cada 6 h	Os escores de intensidade da dor, como área sob a curva (AUC), foi menor no grupo T + D. O uso de medicação de resgate foi semelhante nos dois grupos
Shareef et al. 2014	Dor pós-cesariana	Randomizado	90	T 100 mg IM x2; D 75 mg IM x2; (T 50 mg IM + D 50 mg IM) x2	A combinação T + D alcançou analgesia mais rapidamente em comparação com as monoterapias
Chandanw ale et al. 2014	Dor moderada a grave em: condições musculoesquel éticas, crise de osteoartrite, artrite reumatoide, dor pós-operatória	Aberto	204	T 50 mg + D 75 mg ADF vo, 1 comprimido duas vezes ao dia, 5 dias; T 37.5 mg + paracetamol 325 mg ADF vo, 2 comprimidos, 3-4 vezes ao dia, 5 dias	Os indivíduos com ADF de T + D tiveram uma redução significativa na dor no dia 3 e no dia 5 em comparação com o grupo tramadol + paracetamol
Internal Report 1997 WIS-IL-TRA 15 WIS-IL-TRA 16	Doenças do aparelho locomotor, dor tumoral, traumas e fraturas, dor neurogênica	Vigilância póscomercializaçã o sobre a administração de tramadol de liberação prolongada mais diclofenaco em consultórios médicos, hospitais e departamentos de dor em pacientes ambulatoriais	845	As doses diárias mais frequentemente administradas foram 200 mg T LP + 100 mg D	A analgesia foi relatada como muito boa ou boa em 81,4% dos pacientes

AUC = área sob a curva; T =tramadol, D = diclofenaco, IM = intramuscular, IV = intravenoso, vo = oral, sup. = supositório, ACP = analgesia controlada pelo paciente, ADF = associação em dose fixa, LP = liberação prolongada; h =hora.

Referências:

Auad-Saab A, Jiménez F, Rodríguez A, Arriaga U, Alvarado P. Estudio clínico para comparar la eficacia y la seguridad de una combinación de analgésicos, en dolor posoperatorio [Clinical research to compare the effectiveness and security of a combination of analgesics in postoperative pain]. Medicina (Guayaquil) 2009a; 14 (2): 116-23.
Auad-Saab Á, Cadena L, Garzón LA, Ortega N, Castillo MC. Eficacia y seguridad de la combinación fija diclofenaco/tramadol en dolor agudo: estudio clínico fase III, dobleciego, aleatorizado, controlado [Efficacy and safety of a fixed dose combination of diclofenac/tramadol in acute pain: a randomised, controlled, double-blind, phase III clinical study]. Rev Iberamericana de Dolor 2009b; 4 (2): 13-25.
Chandanwale AS, Sundar S, Latchoumibady K, et al. Efficacy and safety profile of combination of tramadol-diclofenac versus tramadol-paracetamol in patients with acute musculoskeletal conditions, postoperative pain, and acute flare of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a phase III, 5-day open-label study. J pain Res. 2014; 7: 455-63.
Clinical Overview - Fixed Dose Combination of Tramadol and Diclofenac (Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico).
Desjardins P, Alvarado F, Gil M, González M, Guajardo R. Efficacy and Safety of Two Fixed-Dose Combinations of Tramadol Hydrochloride and Diclofenac Sodium in Postoperative Dental Pain. Pain Medicine. 2020.
De Sousa Santos JA, da Silva LC, de Santana Santos T, Menezes Júnior LR, de Assunção Oliveira AC, Brandão JR. Comparative study of tramadol combined with dexamethasone and diclofenac sodium in third-molar surgery. J Craniomaxillofac Surg 2012; 40 (8): 694-700.
Filippi R, Laun J, Jage J, et al. Postoperative pain therapy after lumbar disc surgery. Acta Neurochir (Wien). 1999; 141 : 613-18.
Günes Y, Ünlügenç H, Yilmaz DM, Özcengiz D. Management of Acute Craniotomy Pain: The Analgesic Effect of Diclofenac Sodium-Tramadol or Paracetamol-Tramadol. Neurosurgery Quarterly, 2011; 21(4), 236-239.
Hussain AM, Khan FA, Sheikh L. Effect of diclofenac suppository on tramadol consumption in posthysterectomy pain. J Coll Physicians Surg Pak 2008; 18: 533-7.
Vasallo-Comendeiro VJ, Arjona Fonseca S. Analgesia multimodal postoperatoria en cirugía ginecológica y obstétrica urgente. Rev cuba anestesiol reanim 2011-12; 10: 205- 12.
Mitra S, Khandelwal P, Sehgal A. Diclofenac-tramadol vs. diclofenac-acetaminophen combinations for pain relief after caesarean section. Acta Anaesthesiol Scand 2012; 56: 706-11.
Mok MS, Lee CC, Pemg JS. Analgesic effect of tramadol and diclofenac in combined use. Clin Pharmacol Ther. 1996; 59: 132.
Shareef SM, Sridhar I, Dakshayani KM, Rao YV, Santhamma B. Evaluation of the effects of tramadol and diclofenac alone and in combination on post-cesarean pain. Inter J Bas Clin Pharmacol 2014; 3: 470-3.
Wilder- Smith CH, Hill L, Dyer R, Torr G, Coetzee E. Post-operative sensitization and pain after cesarean delivery and the effects of single IM doses of tramadol and diclofenac alone and in combination. Anesth Analg 2003, 97: 526-33.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

• Grupo Farmacoterapêutico: Opioides em combinação com analgésicos não opioides.
• Código ATC: N02A J 15.

Tramadol

O tramadol é um analgésico racêmico de ação central. Suas múltiplas e complementares atividades residem nos enantiômeros (+) - e (-). Em concentrações submicromolares, (-) - tramadol inibe a recaptação sináptica de norepinefrina (NE) e (+) - tramadol inibe a recaptação sináptica de serotonina (5-HT). Além disso, o tramadol tem atividade agonista nos receptores opioides μ através de (+)-enantiômeros, que é muito mais acentuada para afinidades nanomolares no (+)-enantiômero do metabólito Odesmetiltramadol (M1). Embora as afinidades para os transportadores da monoamina sejam menores do que aquelas para o receptor opioide μ, a inibição da recaptação de NE e 5-HT contribui para a atividade antinociceptiva de tramadol.

Diclofenaco

O diclofenaco sódico é um anti-inflamatório não esteroidal (AINE) que exibe atividades anti-inflamatória, analgésica e antipirética em modelos animais. O mecanismo de ação de diclofenaco sódico, como o de outros AINEs, não é completamente compreendido, mas pode estar relacionado com a inibição da cicloxigenase com redução da síntese de prostaglandina.

Tramadol/Diclofenaco

Efeito analgésico

Tramadol e diclofenaco mostram interações aditivas a sinérgicas em modelos de roedores na antinocicepção aguda, hiperalgesia térmica ou dor inflamatória.

Figura 1. Curvas de dose-resposta em hiperalgesia térmica em ratos após a administração de diclofenaco (círculos pretos), tramadol (círculos abertos), ou a combinação de ambos os fármacos (triângulos pretos) (A) e análise isobolográfica de tal combinação. A combinação de tramadol e diclofenaco em proporções de doses iguais (círculo aberto) cai para a esquerda e abaixo da linha da aditividade indicando uma interação supra-aditiva (sinérgica) (B). Os dados são expressos como média ± erro padrão da média. (N = 6).

Efeito Anti-inflamatório

No teste de edema induzido por carragenina em ratos, a combinação de tramadol e diclofenaco suprimiu a formação de edemas com um intervalo de dose eficaz semelhante à obtida apenas com o diclofenaco.

No mesmo ensaio, o efeito ulcerogênico gástrico da combinação foi inferior do que ao do diclofenaco. Isto foi indicado por uma dose limiar duas vezes mais elevada para o efeito ulcerogênico gástrico e uma pontuação inferior ulcerogênica que foi de 3,45 para a combinação de 21,5 mg / kg via oral e 6,0 para o diclofenaco na mesma dose.

Experiência Clínica

Em linha com os resultados pré-clínicos, a combinação de tramadol e diclofenaco proporcionou melhor alívio da dor em humanos com dor pósoperatória do que a monoterapia com tramadol ou diclofenaco.

O tempo médio estimado para início da ação terapêutica de Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 ou Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 é de 15 minutos.

Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 e Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 posiciona-se como um analgésico do degrau II na escada analgésica da OMS e deve ser utilizado dessa forma pelo médico.

Farmacocinética

Absorção e Biodisponibilidade

Mais do que 90% de tramadol é absorvido após a administração oral. A média de biodisponibilidade absoluta após uma única dose oral é de cerca de 70%, independentemente da ingestão concomitante de alimentos. A diferença entre a absorção e a biodisponibilidade absoluta de tramadol é, provavelmente, devido ao efeito de primeira passagem. Após administração oral, o efeito de primeira passagem é de um máximo de 30%. As concentrações séricas máximas são atingidas cerca de 1,5 a 2 horas após a administração.

Após administração oral repetida, o estado de equilíbrio é atingido dentro de 36 horas.

As concentrações de estado estacionário são de 30% a 40% mais elevadas do que aquelas extrapoladas a partir da administração de uma dose única. Estas concentrações mais elevadas são provavelmente causadas pela saturação do metabolismo de primeira passagem.

Absorção do diclofenaco é completa, mas o início é retardado até que ocorra a passagem através do estômago, o que pode ser afetada pelos alimentos, que retarda o esvaziamento do estômago. A concentração plasmática de pico média de diclofenaco é atingida em cerca de 2 horas.

Cerca de metade do diclofenaco administrado é metabolizado durante a primeira passagem através do fígado (efeito de "primeira passagem"), a área sob a curva de concentração (AUC) após a administração oral é cerca de metade daquela após uma dose parenteral equivalente.

O comportamento farmacocinético não muda na administração repetida. Não ocorre efeito acumulativo, desde que sejam observados os intervalos de dosagem recomendados.

Distribuição

Tramadol é distribuído ampla e rapidamente. O volume total de distribuição, tal como determinado em 12 ensaios i.v. variou entre 203 ±40 L e 290 L ±37. Apenas cerca de 20% de tramadol administrado é ligado a proteínas. O tramadol atravessa a barreira placentária e uma pequena quantidade de tramadol inalterado e M1 (cerca de 0,1% da dose materna administrada) é encontrado no leite materno de mães que amamentam.

O diclofenaco é 99,7% ligado a proteína, principalmente à albumina (99,4%).

Diclofenaco entra no líquido sinovial, onde as concentrações máximas são medidas de 2-4 horas após os valores plasmáticos máximos serem atingidos. A meia-vida de eliminação aparente a partir do fluido sinovial é de 3-6 horas. Duas horas depois de atingir os valores de pico no plasma, as concentrações da substância ativa já são mais altas no fluido sinovial do que no plasma e permanecem mais elevadas até 12 horas.

Metabolismo

Mais de 11 metabólitos de tramadol foram encontrados em urina humana. As principais vias metabólicas são N- e O-desmetilação e a conjugação dos derivados de O-desmetil com ácido glucurônico e sulfúrico.

Apenas um metabólito, (+)-O-desmetiltramadol, é farmacologicamente ativo. Este metabólito tem propriedades antinociceptiva resultantes de ligação com receptor μ-opioide.

Várias isoenzimas hepáticas estão envolvidas no metabolismo do tramadol; CYP2D6 é principalmente envolvida na O-desmetilação, enquanto CYP3A4 e CYP2B6 são responsáveis por N-desmetilação. A inibição de uma destas isoenzimas envolvidas na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de tramadol ou do seu metabólito ativo. Até agora, interações clinicamente relevantes não foram relatadas.

Um estudo de inibição in vitro mostrou que tramadol não tem efeito inibidor clinicamente relevante sobre as principais isoformas do citocromo P450 em concentrações terapêuticas.

A biotransformação de diclofenaco envolve, em parte, a glucuronidação da molécula intacta, mas principalmente por hidroxilação simples e múltipla e metoxilação, resultando em vários metabólitos fenólicos, a maioria dos quais são convertidos em conjugados glicurônicos. Dois metabólitos fenólicos são biologicamente ativos, mas em grau muito menor do que o diclofenaco.

Excreção

Tramadol e seus metabólitos são excretados quase exclusivamente por via renal.

Alguma excreção biliar também ocorre, mas é de importância insignificante.

A depuração total, conforme determinado em 12 ensaios i.v. variou entre 432 ± 53 mL/min e 607 ± 130 ml/min.

A meia-vida média terminal no plasma de tramadol é de 5 horas a 7 horas independentes da via de administração. A meia-vida terminal de M1 é comparável à do tramadol.

A depuração sistêmica total de diclofenaco no plasma é de 263 ± 56 mL/min (valor médio ± SD). A meia-vida terminal no plasma é de 1-2 horas. Quatro dos metabólitos, incluindo os dois ativos, também têm curtas meias-vidas no plasma de 1-3 horas.

Cerca de 60% da dose administrada é excretada na urina na forma de conjugado glucuronido da molécula intacta e de metabólitos, a maior parte das quais são também convertidos em glucoronido conjugados. Menos de 1% é excretada como substância inalterada. O resto da dose é eliminada como metabólitos através da bile nas fezes.

Tramadol/diclofenaco

Um estudo farmacocinético clínico foi realizado em 36 indivíduos saudáveis mexicanos de ambos os sexos; a biodisponibilidade de tramadol e diclofenaco obtida com uma dose única da combinação de dose fixa (25 mg/25 mg) foi comparada com a obtida com uma dose única ou de tramadol (25 mg) ou de diclofenaco (25 mg).

Os parâmetros farmacocinéticos e análise de bioequivalência estão apresentados na seguinte Tabela:

Parâmetros farmacocinéticos e intervalos de confiança para a relação entre os parâmetros farmacocinéticos do tramadol e diclofenaco com uma administração de dose única de uma associação de dose fixa ou qualquer um dos fármacos separadamente

Parâmetro (média ± DP)	Tramadol
	ADF	R	Relação ADF/R
			% (90% IC)
Cmax (ng/mL)	64.76 ± 18.37	62.25 ± 19.59	105.17 (96.49 – 114.64)
AUC0-t (ng·h/mL)	362.71 ± 155.62	345.59 ± 136.65	104.70 (99.95 – 110.23)
AUC0-∞ (ng·h/mL)	380.15 ± 157.18	363.99 ± 134.66	103.74 (99.30 – 108.38)
-	Diclofenaco
	ADF	R	Razão ADF/R
			% (90% IC)
Cmax (ng/mL)	365.61 ± 200.02	516.85 ± 272.91	69.85 (61.04 – 79.94)
AUC0-t (ng·h/mL)	501.00 ± 133.37	507.59 ± 151.62	99.75 (95.05 – 104.68)
AUC0-∞ (ng·h/mL)	511.27 ± 138.15	527.43 ± 156.57	100.10 (95.47 – 104.95)

DP – Desvio padrão, ADF – Associação de dose fixa, R – Referência, IC – intervalo de confiança.

A extensão de absorção (AUC) de tramadol e diclofenaco com a associação de dose fixa foram bioequivalentes a qualquer monodroga, a taxa de absorção (Cmax) de tramadol com a associação de dose fixa foi bioequivalente ao tramadol isolado. A taxa de absorção (Cmax) de diclofenaco não foi bioequivalente ao diclofenaco isolado. A Cmax inferior do diclofenaco observada com a associação de dose fixa neste estudo não é considerada afetando o início e duração do efeito terapêutico contribuído pelo diclofenaco na associação de dose fixa; ela não é considerada como refletindo um efeito sistemático de tramadol na farmacocinética de diclofenaco, mas sim as conhecidas características de absorção altamente variáveis de diclofenaco na fase inicial após a administração oral.

A ausência de um efeito do tramadol na taxa de absorção do diclofenaco é ainda confirmada por uma análise farmacocinética da população em pacientes pós-cesariana que também não mostrou indicação de qualquer efeito do diclofenaco na farmacocinética do tramadol ou seu metabolito ativo O-desmetiltramadol. Não há nenhuma indicação de uma potencial interação entre tramadol e diclofenaco após administrações por via intravenosa e oral em cães.

Adorlan 25 e Adorlan 50 devem ser armazenados em temperatura ambiente (15-30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Adorlan 25 e Adorlan 50 são comprimidos brancos, redondos e biconvexos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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