Alecensa 150mg, caixa com 224 cápsulas duras

Alecensa^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao alectinibe ou a qualquer outro componente da fórmula.

Para que o Alecensa^® seja indicado para você, é necessário que seja realizado um exame, a fim de detectar se o seu câncer de pulmão é do tipo “não-pequenas células” (CPNPC) e é positivo para ALK.

Você deve tomar as cápsulas duras de Alecensa^® com alimentos. Você deve engolir as cápsulas inteiras e não deve abri-las nem as dissolver (misturadas com qualquer líquido).

Dosagem recomendada

A dose recomendada de Alecensa^® é de 600 mg (quatro cápsulas de 150 mg cada) ingeridas pela boca, duas vezes ao dia, totalizando 8 (oito) cápsulas ao dia.

Pacientes com insuficiência oculta grave do fígado devem receber a dose de 450 mg, administrada pela boca, duas vezes ao dia (dose diária total de 900 mg).

Duração do tratamento

Seu tratamento será continuado até a progressão da doença ou o aparecimento de toxicidade grave.

Conduta em caso de esquecimento de doses

Se uma dose programada de Alecensa^® for esquecida, você deverá tomar esta dose, desde que a dose seguinte seja dentro das próximas 6 horas. Se você apresentar vômitos depois de tomar uma dose de Alecensa^®, então você deverá tomar a dose seguinte no horário agendado.

Modificações da dose

A interrupção e/ou redução da dose pode ser requerida com base na segurança e tolerabilidade individuais. Seu médico deve orientá-lo quanto à dose adequada, caso ele decida modificá-la.

Uso pediátrico (em crianças)

A segurança e a eficácia de Alecensa^® em crianças e adolescentes (menores de 18 anos) não foram estudadas.

Uso geriátrico (em idosos)

Não é necessário ajuste de dose de Alecensa^® em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Insuficiência dos rins

Não é necessário ajuste de dose em pacientes que apresentam insuficiência dos rins leve ou moderada. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes que apresentam insuficiência renal grave.

Insuficiência do fígado

Não é necessário ajuste da dose em pacientes que apresentam insuficiência oculta do fígado leve ou moderada.

Pacientes com insuficiência oculta do fígado grave devem receber uma dose de 450 mg, ingerida pela boca, duas vezes ao dia (dose diária total de 900 mg).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se uma dose de Alecensa^® for esquecida, ela deve ser tomada logo que você lembre, a não ser que tenha menos de 6 (seis) horas até a próxima dose. Nesse caso, você não deve tomar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Doença pulmonar intersticial / pneumonite (inflamação nos pulmões)

Casos de inflamação nos pulmões podem ocorrer durante o uso de Alecensa^®. Seu médico deve ficar atento para sintomas pulmonares que você possa apresentar. O tratamento com Alecensa^® deve ser interrompido permanentemente se ocorrer essa inflamação (pneumonite) e não for verificado que essa inflamação foi devido a outra causa. Seu médico orientará você adequadamente sobre a necessidade de para o tratamento.

Hepatotoxicidade (toxicidade para o fígado)

Alecensa^® pode ser tóxico para o fígado. Dessa maneira, seu médico deve solicitar exames para verificar a função do fígado antes do início do tratamento e a cada 2 (duas) semanas durante os primeiros 3 (três) meses de tratamento. A função do fígado deve ser monitorada mesmo após os primeiros 3 (três) meses de tratamento. Com base na severidade das reações adversas seu médico poderá optar por parar o tratamento com Alecensa^® e recomeçar a terapia com uma dose menor ou então parar definitivamente o tratamento.

Mialgia grave (dor muscular grave) e elevação de creatina fosfoquinase (uma enzima dos músculos)

Se você apresentar dor, sensibilidade ou fraqueza muscular não explicada informe ao seu médico. Ele solicitaráexames de sangue para avaliar a presença da enzima creatina fosfoquinase de acordo com a presença dos sintomas musculares.

Com base na severidade das reações adversas seu médico poderá optar por parar Alecensa^® e recomeçar o tratamento com uma dose menor ou então descontinuar definitivamente o tratamento.

Bradicardia (diminuição do ritmo cardíaco)

Com o uso de Alecensa^® você poderá sentir bradicardia (diminuição do ritmo cardíaco). Reporte ao seu médico caso sinta este sintoma. Seu médico avaliará os seus batimentos cardíacos e sua pressão arterial e fará o ajuste de dose, caso seja necessário.

Fotossensibilidade (sensibilidade à luz)

Você poderá sentir sensibilidade à luz com o uso de Alecensa^®. Você deve evitar exposição prolongada ao sol enquanto estiver sob o tratamento com Alecensa^® e durante pelo menos 7 (sete) dias depois de parar tratamento. Além disso, você deverá utilizar filtro solar com proteção contra raios UVA e UVB e protetor labial (fator solar maior ou igual a 50) para ajudar na proteção contra queimadura solar.

Toxicidade embriofetal (toxicidade ao feto)

Alecensa^® pode provocar dano ao feto quando administrado em mulheres grávidas. Se você for mulher e estiver fazendo uso de Alecensa^® ou for parceira de paciente homem que estiver fazendo uso de Alecensa^®, então você deve utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e pelo menos 3 meses depois da última dose de Alecensa^®.

Abuso e dependência de drogas

Não se aplica.

Capacidade para dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Alecensa^® na capacidade de dirigir e de operar máquinas.

Intolerância à lactose (incapacidade de digerir completamente a lactose)

Este medicamento contém lactose (açúcar presente nos produtos lácteos, como leite e seus derivados). Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência congênita de lactase ou má absorção de glicose e galactose não devem tomar este medicamento.

Informe seu médico se você apresentar intolerância à lactose, ele te orientará adequadamente.

Teor de sódio

A dose diária de 1200 mg de Alecensa^® contém 48 mg de sódio, equivalente a 2,4% da dose máxima diária recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2 g de sódio para um adulto.

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios gastrintestinais: prisão de ventre, enjoos, diarreia e vômitos.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: edema (inchaço).
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: dor muscular e creatina fosfoquinase sérica, uma enzima dos músculos, aumentada.
• Distúrbio cutâneo e do tecido subcutâneo: manchas vermelhas e irritação à exposição ao Sol.
• Distúrbios hepatobiliares: bilirrubina (uma enzima do fígado) aumentada, AST ou ALT (uma enzima do fígado) aumentada.
• Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: anemia.
• Distúrbios oculares: distúrbios da visão.
• Distúrbios cardíacos: redução dos batimentos do coração.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios gastrintestinais: aftas.
• Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia (distorção ou diminuição do senso do paladar). Aumento de peso.
• Distúrbios renal e urinário: creatinina sérica aumentada e lesão grave dos rins.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios hepatobiliares: lesão do fígado.

Mais informações sobre reações adversas à droga selecionadas

Doença Pulmonar Intersticial (DPI) / pneumonite (inflamação dos pulmões)

DPI / pneumonite grave (inflamação nos pulmões grave) ocorreu em pacientes tratados com Alecensa^®. Um evento de DPI de grau 3 foi reportado em 0,4% (1 de 253) pacientes tratados com Alecensa^® levando à retirada do tratamento com Alecensa^®. Não houve casos fatais de DPI em nenhum dos estudos.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado)

Elevações de AST / ALT (enzimas que em situações normais residem dentro das células do fígado, mas que em algumas situações estão presentes na corrente sanguínea) ocorreram em 2 (dois) pacientes que apresentaram lesão do fígado induzida por medicamento, comprovada por biópsia do fígado. Níveis de 16% de aumento de AST e de 14% de aumento de ALT foram reportados em pacientes tratados com Alecensa^®. Os eventos, em geral, ocorreram durante os primeiros 3 (três) meses de tratamento e foram geralmente transitórios e resolvidos após interrupção temporária do tratamento com Alecensa^® ou redução da dose. Em 1,2% e 1,6% dos pacientes, as elevações de AST e ALT, respectivamente, levaram à retirada do tratamento com Alecensa^®.

Reações adversas de elevações de bilirrubina (enzima produzida pelo fígado) foram reportadas em 17% dos pacientes tratados com Alecensa^®. Os eventos em geral ocorreram durante os primeiros 3 (três) meses de tratamento e foram usualmente transitórios e resolvidos após interrupção temporária do tratamento com Alecensa^® (4,7% dos pacientes) ou redução da dose (2,8%). Em 4 (quatro) pacientes (1,6%), as elevações de bilirrubina levaram à retirada do tratamento com Alecensa^®.

Elevações conjuntas de ALT ou AST maiores ou iguais a três vezes o limite superior ao normal e de bilirrubina total maiores ou iguais a duas vezes o limite superior ao normal com fosfatase alcalina (uma enzima do fígado) normal ocorreram em 1(um) paciente tratado com Alecensa^®.

Bradicardia (redução dos batimentos do coração)

Casos de bradicardia (7,9%) foram reportados em pacientes tratados com Alecensa^®. Houve 44 de 221 pacientes (20%) tratados com Alecensa^® que apresentaram valores de frequência cardíaca abaixo de 50 batimentos por minuto pósadministração do medicamento.

Mialgia grave (dor muscular intensa) e elevação de CPK (uma enzima dos músculos)

Casos de mialgia (31%) foram reportados em pacientes tratados com Alecensa^®. Elevações de CPK ocorreram em 46% de 219 pacientes que apresentam dados laboratoriais de CPK disponíveis nos estudos clínicos com Alecensa^®.

Anormalidades laboratoriais

Anormalidades no seu exame de sangue podem aparecer com o uso de Alecensa^®, seu médico te orientará sobre quais medidas tomar.

Experiência pós-comercialização

A reação adversa à droga referente ao aumento de fosfatase alcalina (uma enzima do fígado) foi reportada em pacientes que receberam Alecensa^® no período pós-comercialização. Casos de fosfatase alcalina aumentada foram reportados em estudos clínicos com Alecensa^®.

A reação adversa à droga referente a anemia hemolítica foi reportada em pacientes que receberam Alecensa^® no período pós-comercialização. Casos de anemia hemolítica foram reportados no estudo clínico com Alecensa^®.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Mulheres e homens em idade fértil

Contracepção

Se você for mulher e estiver fazendo uso de Alecensa^® ou for parceira de paciente homem que estiver fazendo uso de Alecensa^®, então você deve utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e pelo menos 3 (três) meses depois da última dose de Alecensa^®.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Se você estiver em idade fértil, deve evitar a gravidez enquanto estiver recebendo Alecensa^®, porque com base em seu mecanismo de ação, Alecensa^® pode causar dano ao feto.

Se você for mulher ou parceira de paciente homem que estiver fazendo uso de Alecensa^® e ficou grávida enquanto você ou seu parceiro recebiam Alecensa^® ou 3 (três) meses depois da última dose de Alecensa^®, entre em contato com o seu médico.

Trabalho de parto e parto

A segurança do uso de Alecensa^® durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecido.

Amamentação

Não se sabe se Alecensa^® é liberado no leite materno. Como muitos medicamentos são liberados no leite materno e devido ao potencial dano à criança, as mães não devem amamentar enquanto estiverem recebendo Alecensa^®.

Uso pediátrico (uso em crianças)

A segurança e a eficácia em crianças com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Alecensa^® 150 mg

Embalagens que contém 224 cápsulas duras (4 cartuchos que contém 56 cápsulas duras cada um).

Via oral.

Uso adulto.

Cada cápsula dura contém:

150 mg de alectinibe (equivalente a 161,3 mg de cloridrato de alectinibe).

Excipientes: lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, carmelose cálcica, hiprolose e estearato de magnésio.

Cápsula dura: hipromelose, carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio, amido e cera de carnaúba.

O tratamento de superdose com Alecensa^® deve consistir em medidas de suporte em geral. Não há antídoto para Alecensa^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Substratos CYP (fármacos biotransformados pela enzima CYP)

Estudos indicaram que nem alectinibe nem seu principal metabólito (M4), ou seja, alectinibe após ser transformado pelo metabolismo, inibem as enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 em níveis que interfiram na atividade de alectinibe. Alectinibe apresenta fraco potencial de aumentar a ação das enzimas CYP3A4 e CYP2B6 em níveis que causem algum mal ao paciente. Não é necessário nenhum ajuste da dose durante o uso conjunto com drogas que ativem a CYP3A. Alectinibe não tem o potencial para aumentar as concentrações no sangue de drogas ativadoras da CYP2C8 quando administrado juntamente.

Substratos P-gp e BCRP

Alectinibe e M4 tem comportamento de inibir a glicoproteína-P (P-gp) e a Proteína de Resistência do Câncer de Mama (BCRP), que são duas proteínas importantes para manter a concentração no sangue de algumas outras drogas orais como a digoxina, dabigatrana e o metotrexato. Dessa maneira, alectinibe pode ter o potencial para aumentar as concentrações no sangue dessas drogas quando administrado concomitantemente (não é esperado que o aumento da concentração seja maior do que 2 (duas) vezes). Se o alectinibe for administrado juntamente com essas drogas, seu médico fará um acompanhamento apropriado.

Efeitos de outras drogas sobre alectinibe

Indutores CYP3A

Não são necessários ajustes da dose quando Alecensa^® é administrado juntamente com indutores CYP3A (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, rifampicina e fenobarbital).

Inibidores de CYP3A

Não é necessário nenhum ajuste de dose quando Alecensa^® é administrado juntamente com inibidores da CYP3A (por exemplo: itraconazol, cetoconazol, claritromicina e ritonavir).

Medicamentos que aumentam o pH gástrico

Não é necessário nenhum ajuste de dose quando Alecensa^® é administrado juntamente com inibidores de bomba de prótons ou outras drogas que elevem o pH gástrico (por exemplo: omeprazol e pantoprazol).

Efeito dos transportadores sobre a distribuição de alectinibe

Não houve interação de alectinibe com drogas que inibem a P-gp, por exemplo: ciclosporina A, colchicina, tacrolimus, etoposídeo, doxorrubicina e vimblastina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Câncer de pulmão de não pequenas células ALK positivo em pacientes não tratados previamente

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Alectinibe foram avaliadas em um estudo clínico aberto Fase III randomizado global (BO28984) em pacientes que apresentam CPNPC positivo para ALK, não tratados previamente. Foi exigida positividade no teste central realizado por imuno-histoquímica (IHQ) Ventana anti-ALK (D5F3) para a expressão da proteína ALK de amostras de tecidos de todos os pacientes antes da randomização para o estudo.

No total, 303 pacientes foram incluídos no estudo Fase III, sendo 151 pacientes randomizados para o braço crizotinibe e 152 pacientes randomizados para o braço de Cloridrato de Alectinibe, via oral, na dose recomendada de 600 mg duas vezes ao dia.

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group [Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia]) PS (Performance Status [Status de performance]) (0/1 versus 2), raça (asiática vs. não asiática) e metástases no sistema nervoso central (SNC) no período basal (sim versus não) foram os fatores de estratificação para randomização. O desfecho primário do estudo foi demonstrar a superioridade de Cloridrato de Alectinibe versus crizotinibe com base na sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com avaliação do investigador que utilizou os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Características demográficas basais e características da doença para Cloridrato de Alectinibe foram idade mediana de 58 anos (54 anos para crizotinibe), 55% do sexo feminino (58% para crizotinibe), 55% não asiáticos (54% para crizotinibe), 61% sem histórico de tabagismo (65% para crizotinibe), 93% ECOG PS de 0 ou 1 (93% para crizotinibe), 97% com doença em estágio IV (96% para crizotinibe), 90% de histologia com adenocarcinoma (94% para crizotinibe), 40% com metástases no SNC no período basal (38% para crizotinibe) e 17% que haviam recebido radioterapia prévia para SNC (14% para crizotinibe).

O estudo atingiu seu desfecho primário na análise primária. Dados de eficácia estão resumidos na Tabela 01 e as curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador (INV) e pelo Comitê de Revisão Independente (CRI) são mostradas nas Figuras 1 e 2.

Tabela 1. Resumo dos resultados de eficácia do estudo BO28984:

	Crizotinibe N=151	Cloridrato de Alectinibe N=152
Duração da mediana de acompanhamento (meses)	17,6 (intervalo de 0,3 – 27,0)	18,6 (intervalo de 0,5 – 29,0)
Parâmetro primário de eficácia
SLP (INV) Número de pacientes com evento N (%) Mediana (meses) [IC de 95%]	102 (68%) 11,1 [9,1; 13,1]	62 (41%) NE [17,7; NE]
RR [IC de 95%] Valor de p log-rank estratificado	0,47 [0,34, 0,65] p <0,0001
Parâmetros secundários de eficácia
SLP (CRI) * Número de pacientes com evento N (%) Mediana (meses) [IC de 95%]	92 (61%) 10,4 [7,7; 14,6]	63 (41%) 25,7 [19,9; NE]
RR [IC de 95%] Valor de p log-rank estratificado	0,50 [0,36; 0,70] p < 0,0001
Tempo até progressão no SNC (CRI) * (sem doença progressiva sistêmica prévia**) Número de pacientes com evento N (%)	68 (45%)	18 (12%)
RR específica por causa [IC de 95%] Valor de p log-rank estratificado	0,16 [0,10; 0,28] p < 0,0001
Incidência cumulativa em 12 meses de progressão no SNC (CRI) % (IC de 95%)	41,4% [33,2; 49,4]	9,4% [5,4; 14,7]
TRO (INV) *,*** Respondedores N (%) [IC de 95%]	114 (75,5%) [67,8; 82,1]	126 (82,9%) [76,0; 88,5]
Sobrevida global* Número de pacientes com evento N (%) * Mediana (meses) [IC de 95%]	40 (27%) NE [NE; NE]	35 (23%) NE [NE; NE]
RR [IC de 95%]	0,76 [0,48; 1,20]
Duração da resposta (INV) Mediana (meses) IC de 95%	N=114 11,1 [7,9; 13,0]	N=126 NE [NE; NE]
SNC-TRO em pacientes com metástases no SNC mensuráveis no período basal Respondedores SNC N (%) [IC de 95%] SNC-RC N (%) SNC-DR, mediana (meses) IC de 95%	N=22 11 (50,0%) [28,2; 71,8] 1 (5%) 5,5 [2,1, 17,3]	N=21 17 (81,0%) [58,1; 94,6] 8 (38%) 17,3 [14,8, NE]
SNC-TRO em pacientes que apresentam metástases no SNC mensuráveis e não mensuráveis no período basal (CRI) Respondedores SNC N (%) [IC de 95%] SNC-RC N (%) SNC-DR, mediana (meses) IC de 95%.	N=58 15 (25,9%) [15,3%; 39,0%] 5 (9%) 3,7 [3,2, 6,8]	N=64 38 (59,4%) [46,4%; 71,5%] 29 (45%) NE [17,3, NE]

*Parte dos desfechos-chave secundários do teste hierárquico.
** Análise de risco concorrente de progressão para SNC, progressão sistêmica e óbito como eventos concorrentes.
*** Dois pacientes no braço de crizotinibe e 6 pacientes no braço de Cloridrato de Alectinibe apresentaram RC.

IC = intervalo de confiança; SNC = sistema nervoso central; RC = resposta completa; DR = duração da resposta.
RR = razão de risco; CRI = Comitê de Revisão Independente; INV = investigador; NE = não estimado; TRO = taxa de resposta objetiva e SLP = sobrevida livre de progressão.

A magnitude do benefício em SLP foi constante para pacientes que apresentam metástases no SNC no período basal (RR=0,40, IC de 95%: 0,25 - 0,64, SLP mediana para Cloridrato de Alectinibe = NE, IC de 95% - 9,2-NE, SLP mediana para crizotinibe = 7,4 meses, IC de 95%: 6,6 - 9,6) e sem metástases no SNC no período basal (RR = 0,51, IC de 95%: 0,33 - 0,80, SLP mediana para Cloridrato de Alectinibe = NE, IC de 95%: NE, SLP mediana para crizotinibe = 14,8 meses, IC de 95%:10,8-20,3), indicando benefício de Cloridrato de Alectinibe em relação a crizotinibe nos dois subgrupos.

Figura 1 - Plotagem de Kaplan-Meier de SLP avaliada pelo investigador no estudo clínico BO28984:

Figura 2 - Plotagem de Kaplan-Meier de SLP avaliada pelo CRI no estudo clínico BO28984:

Câncer de pulmão de não pequenas células ALK positivo em pacientes tratados previamente com crizotinibe

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Alectinibe em pacientes com CPNPC ALK positivo tratados previamente com crizotinibe foram avaliadas em dois estudos clínicos Fase I/II (NP28761 e NP28673). O estudo NP28761 foi um estudo Fase I/II de braço único, multicêntrico, conduzido em pacientes com CPNPC ALK positivo avançado que haviam progredido previamente durante tratamento com crizotinibe. Adicionalmente ao crizotinibe, os pacientes poderiam ter recebido tratamento prévio com quimioterapia. No total, 87 pacientes foram incluídos na parte da fase II do estudo e receberam Cloridrato de Alectinibe via oral na dose recomendada de 600 mg duas vezes ao dia.

O desfecho primário foi avaliar a eficácia de Cloridrato de Alectinibe por taxa de resposta objetiva (TRO) de acordo com avaliação utilizando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.

Os dados demográficos dos pacientes foram compatíveis com os de uma população com CPNPC ALK positivo. As características demográficas da população total do estudo foi 84% de brancos, 8% de asiáticos, 55% do sexo feminino e uma mediana de idade de 54 anos. A maioria dos pacientes não apresentava história de tabagismo (62%). O estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group [Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia]) no período basal era 0 ou 1 em 90% dos pacientes e 2 em 10% dos pacientes. No momento da inclusão no estudo, 99% dos pacientes apresentavam doença em estágio IV, 60% apresentavam metástases cerebrais e, em 94% dos pacientes, os tumores foram classificados como adenocarcinoma. Entre os pacientes incluídos no estudo, 26% haviam progredido previamente durante tratamento apenas com crizotinibe e 74% haviam progredido previamente durante tratamento com crizotinibe e quimioterapia.

Tabela 02 - Resumo de eficácia a partir do estudo NP28761:

NP28761 Cloridrato de Alectinibe 600 mg duas vezes ao dia N=87
Duração mediana do acompanhamento (meses)	17 (intervalo de 1 – 29)
Parâmetros primários de eficácia
TRO (CRI) em população RE Respondedores N (%) [IC de 95%]	N = 67a 35 (52,2%) [39,7%, 64,6%]
Parâmetros secundários de eficácia
Parâmetros secundários de eficácia DR (CRI) Número de pacientes com eventos N (%) Mediana (meses) [IC de 95%]	N = 35 20 (57,1%) 14,9 [6,9, NE]
SLP (CRI) Número de pacientes com eventos N (%) Duração mediana (meses) [IC de 95%]	N = 87 58 (66,7) 8,2 [6,3, 12,6]
Parâmetros exploratórios de eficácia
TCD (CRI) em População REb RC+RP+DEc [IC de 95%]	N = 67a 53 (79,1%) [67,4%, 88,1%]

IC = intervalo de confiança; DR = duração da resposta; TCD = taxa de controle de doença; CRI = comitê de revisão independente; NE = não estimado; TRO = taxa de resposta objetiva; SLP = sobrevida livre de progressão; RE = resposta passível de avaliação; RC = resposta completa; RP = resposta parcial e DE = doença estável.

^a 20 pacientes não apresentavam doença mensurável no período basal de acordo com o CRI e não foram incluídos na população passível de avaliação de resposta pelo CRI.
^b Análise exploratória definida depois do fechamento do banco de dados.
^c TCD calculado que inclui todos os pacientes que atingiram uma melhor resposta global (MRG) de DE (duração mínima de cinco semanas, de acordo com a Carta do CRI).

Como mostrado na plotagem em cascata na Figura 3, a maioria dos pacientes apresentou redução do volume tumoral em suas lesões-alvo definidas, conforme avaliação do CRI de acordo com RECIST 1.1.

Figura 3 - Plotagem em cascata da soma dos maiores diâmetros de lesões-alvo – melhor alteração relativa ao valor basal sombreada pela melhor resposta global (CRI) a partir do estudo NP28761:

MRG = melhor resposta global, DP = doença progressiva, DE = doença estável, RP = resposta parcial e NE = não estimado.

Qualidade de vida (QoL)

Dos itens de QoL analisados (QLQ-C30 e QLQ-LC13), melhoras clinicamente significativas (alteração relativa ao valor basal ≥ 10 pontos) foram observadas nas subescalas de Estado Geral de Saúde, Desempenho Emocional, Desempenho Social, Fadiga e Dor.

O estudo NP28673 foi um estudo Fase I / II de braço único, internacional, multicêntrico, conduzido em pacientes que apresentam CPNPC ALK positivo que haviam progredido anteriormente em tratamento com crizotinibe. Além de crizotinibe, os pacientes poderiam ter recebido tratamento prévio com quimioterapia. No total, 138 pacientes foram incluídos na parte da fase II do estudo e receberam Cloridrato de Alectinibe via oral na dose recomendada de 600 mg duas vezes ao dia.

O desfecho primário foi avaliar a eficácia de Cloridrato de Alectinibe por TRO de acordo com a avaliação do CRI central que utilizou RECIST 1.1 na população geral (com e sem exposição prévia a tratamentos quimioterápicos citotóxicos). O desfecho coprimário foi avaliar a TRO de acordo com avaliação do CRI central que utilizou RECIST 1.1 em pacientes que apresentam exposição prévia a tratamentos quimioterápicos.

Os dados demográficos dos pacientes foram compatíveis com os de uma população com CPNPC ALK positivo. As características demográficas da população total do estudo foram: 67% brancos, 26% asiáticos, 56% do sexo feminino e a mediana de idade foi de 52 anos. A maioria dos pacientes não apresentava história de tabagismo (70%). O estado de desempenho ECOG no período basal era 0 ou 1 em 91% dos pacientes e 2 em 9 % dos pacientes. No momento da inclusão no estudo, 99% dos pacientes apresentavam doença em estágio IV, 61% apresentavam metástases cerebrais e, em 96% dos pacientes, os tumores foram classificados como adenocarcinoma. Entre os pacientes incluídos no estudo, 20% haviam progredido previamente durante tratamento apenas com crizotinibe e 80% haviam progredido previamente durante tratamento com crizotinibe e quimioterapia.

Tabela 03 - Resumo de eficácia a partir do estudo NP28673:

NP28673 Cloridrato de Alectinibe 600 mg duas vezes ao dia N=138
Duração mediana de acompanhamento (meses)	21 (intervalo de 1 – 30)
Parâmetros primários de eficácia
TRO (CRI) em população RE Respondedores N (%) [IC de 95%]	N=122a 62 (50,8%) [41,6%, 60,0%]
TRO (CRI) em pacientes tratados previamente com quimioterapia Respondedores N (%) [IC de 95%]	N = 96 43 (44,8%) [34,6%, 55,3%]
Parâmetros secundários de eficácia
DR (CRI) Número de pacientes com eventos N (%) Mediana (meses) [IC de 95%]	N = 62 36 (58,1%) 15,2 [11,2, 24,9]
SLP (CRI) Número de pacientes com eventos N (%) Duração mediana (meses) [IC de 95%]	N = 138 98 (71,0%) 8,9 [5,6, 12,8]
Parâmetro exploratório de eficácia
TCD (CRI) em população REb RC + RP + DEc [IC de 95%]	N = 122a 96 (78,7%) [70,4%, 85,6%]

IC = intervalo de confiança; DR = duração da resposta; TCD = taxa de controle de doença; CRI = comitê de revisão independente; NE = não estimado; TRO = taxa de resposta objetiva; SLP = sobrevida livre de progressão; RE = resposta passível de avaliação; DE = doença estável; RC = resposta completa e RP = resposta parcial.

^a Dezesseis pacientes não apresentavam doença mensurável no período basal de acordo com o CRI e não foram incluídos na população passível de avaliação de resposta pelo CRI.
^b Análise exploratória definida depois do fechamento do banco de dados.
^c TCD calculada que incluiu todos os pacientes que atingiram uma melhor resposta global (MRG) de DE (duração mínima de cinco semanas de acordo com a Carta do CRI).

Como mostrado na plotagem em cascata na Figura 4, a maioria dos pacientes apresentou redução do volume tumoral de suas lesões-alvo definidas, conforme avaliação do CRI de acordo com o RECIST 1.1.

Figura 4 - Plotagem em cascata da soma dos maiores diâmetros de lesões-alvo – melhor alteração relativa ao valor basal sombreada pela melhor resposta global (CRI) a partir do estudo NP28673:

MRG = melhor resposta global, DP = doença progressiva, DE = doença estável, RP = resposta parcial, NE = não estimado.

Um resumo das análises agrupadas dos desfechos do sistema nervoso central (SNC) baseadas em RECIST (CRI) realizadas em pacientes que apresentam lesões do SNC mensuráveis no período basal (N=50), incluídos na fase II do NP28761 e do NP28673, é apresentado na tabela a seguir.

Tabela 04 - Resumo da análise agrupada para desfechos do SNC a partir dos estudos NP28761 e NP28673:

Parâmetros do SNC (NP28761 e NP28673)	Cloridrato de Alectinibe 600 mg duas vezes ao dia
Pacientes com lesões mensuráveis do SNC no período basal
TRO SNC (CRI) Respondedores (%) [IC de 95%] Resposta completa Resposta parcial	N = 50 32 (64,0%) [49,2%, 77,1%] 11 (22,0%) 21 (42,0%)
TCD SNC (CRI) RC+RP+DEa [IC de 95%]	45 (90,0%) [78,2%, 96,7%]
SNC DR (CRI) Número de pacientes com eventos (%) Mediana (meses) [IC de 95%]	N=32 18 (56,3%) 11,1 [7,6; NE]

IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; TCD = taxa de controle de doença; DR = duração da resposta; CRI = comitê de revisão independente; NE = não estimado; TRO = taxa de resposta objetiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável.

^a TCD calculada que incluiu todos os pacientes que atingiram uma melhor resposta global (MRG) de DE (duração mínima de 5 semanas de acordo com a Carta do CRI).

Na fase II dos estudos NP28761 e do NP28673, em 136 pacientes incluídos, com lesões mensuráveis e/ou não mensuráveis do SNC no período basal, a taxa de resposta completa do SNC foi de 28,7%. Uma resposta parcial do SNC não pode ser estabelecida em lesões do SNC não mensuráveis de acordo com RECIST. A taxa de controle da doença no SNC foi de 86,0% [IC de 95% (79,1, 91, 4)].

Referências bibliográficas

1. Clinical Study Report NP28761: Primary Clinical Study Report (NP28761/AF002JG) - A Phase I/II Study of the ALK inhibitor alectinib in patients with ALK rearranged non small cell lung cancer previously treated with crizotinib. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):234-242. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00488-X. Epub 2015 Dec 19.
2. Clinical Study Report NP28673: Primary Clinical Study Report (NP28673) - An open-label, non-randomized, multicenter Phase I/II trial of RO5424802 given orally to non-small cell lung cancer patients who have ALK mutation and who have experienced disease progression on crizotinib. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):661-8. doi: 10.1200/JCO.2015.63.9443. Epub 2015 Nov 23.
3. Clinical Study Report Protocol BO28984 Report Number 1078196 – Global randomized Phase III open label clinical trial (BO28984) in ALK-positive NSCLC patients who were treatment naïve. N Engl J Med 2017; 377:829- 838August 31, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1704795.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Cloridrato de Alectinibe é um inibidor altamente seletivo e potente dos receptores tirosina quinase ALK e RET. Em estudos não clínicos, a inibição da atividade de tirosina quinase ALK levou ao bloqueio de vias de sinalização downstream que incluem STAT 3 e PI3K/AKT e induz morte celular tumoral (apoptose).

Cloridrato de Alectinibe demonstrou atividade in vitro e in vivo contra formas mutantes de ALK, que incluíram mutações responsáveis pela resistência ao crizotinibe. O principal metabólito de Cloridrato de Alectinibe (M4) apresentou potência e atividade semelhantes in vitro.

Com base nos dados não clínicos, Cloridrato de Alectinibe não é um substrato da glicoproteína P (P-gp) ou da Proteína de Resistência ao Câncer de Mama (BCRP), que são transportadores de efluxo na barreira hematoencefálica, e é, portanto, capaz de se distribuir e ser retido dentro do sistema nervoso central. Cloridrato de Alectinibe induziu regressão tumoral em modelos não clínicos de xenoenxerto em camundongo, o que inclui atividade antitumoral no cérebro e sobrevida prolongada em modelos de tumor intracraniano em animais.

Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos de Cloridrato de Alectinibe e de seu principal metabólito ativo (M4) foram caracterizados em pacientes que apresentam CPNPC ALK positivo e em indivíduos saudáveis. As médias geométricas (coeficiente de variação %) de C_max (concentração máxima), C_min (concentração mínima) e ASC0-12hr (área sobre a curva de zero a doze horas) do Cloridrato de Alectinibe em estado de equilíbrio foram aproximadamente 665 ng/mL (44,3%), 572 ng/mL (47,8%) e 7430 ng*h/mL (45,7%), respectivamente. As médias geométricas de C_max, C_min e ASC0-12h em estado de equilíbrio do M4 foram aproximadamente 246 ng/mL (45,4 %), 222 ng/mL (46,6 %) e 2810 ng*h/mL (45,9 %), respectivamente.

Absorção

Depois da administração oral de 600 mg duas vezes ao dia com alimentos em pacientes que apresentam CPNPC ALK positivo, Cloridrato de Alectinibe foi rapidamente absorvido, atingiu T_max depois de aproximadamente 4 (quatro) a 6 (seis) horas.

O estado de equilíbrio de Cloridrato de Alectinibe foi atingido em torno do Dia 7 com administração contínua da dosagem de 600 mg duas vezes ao dia e permaneceu estável desde então. A razão de acúmulo de médias geométricas estimada por análise da população farmacocinética (PK) para o esquema de 600 mg duas vezes ao dia é 5,6. A análise da população PK apoia a proporcionalidade da dose do Cloridrato de Alectinibe no intervalo de doses de 300 a 900 mg com alimentos.

A biodisponibilidade absoluta do Cloridrato de Alectinibe foi de 36,9% (IC de 90%: 33,9%, 40,3%) com alimentos em participantes de pesquisa saudáveis.

Após uma única administração oral de 600 mg com uma refeição rica em gorduras e rica em calorias, a exposição aumentou em 3 vezes em relação às condições de jejum (razão de médias geométricas [IC de 90%] de Cloridrato de Alectinibe combinado e M4: C_max: 3,31 [2,79 – 3,93], ASCinf: 3,11 [2,73 – 3,55].

Distribuição

Cloridrato de Alectinibe e seu principal metabólito M4 são altamente ligados às proteínas plasmáticas humanas (> 99%), independentemente da concentração da droga. A média das taxas de concentração no sangue e no plasma humano de Cloridrato de Alectinibe e M4 in vitro é 2,64 e 2,50, respectivamente, em concentrações clinicamente relevantes.

A média geométrica do volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vss) de Cloridrato de Alectinibe depois de administração IV foi de 475L, que indicou extensa distribuição para os tecidos.

Metabolismo

Estudos de metabolismo in vitro mostraram que a CYP3A4 é a principal isozima CYP mediando o Cloridrato de Alectinibe e seu principal metabólito, M4. Estima-se que contribua com 40% a 50% do metabolismo de Cloridrato de Alectinibe nos hepatócitos humanos. Resultados do estudo de balanço de massa humano demonstraram que Cloridrato de Alectinibe e M4 foram as principais moléculas circulantes no plasma, sendo que Cloridrato de Alectinibe e M4 juntos constituíram aproximadamente 76% da radioatividade total no plasma. A média geométrica da razão metabólito/droga original em estado de equilíbrio é de 0,399.

Eliminação

Após a administração de uma dose única de Cloridrato de Alectinibe marcado com 14C, administrado via oral em indivíduos saudáveis, a maior parte da radioatividade foi excretada nas fezes (recuperação média de 97,8%, intervalo de 95,6% a 100%) com excreção mínima na urina (recuperação média de 0,46%, intervalo de 0,30% a 0,60%). Nas fezes, 84% e 5,8% da dose foi excretada como Cloridrato de Alectinibe inalterado ou M4, respectivamente.

Com base em uma análise de população PK, a depuração (clearance) aparente (CL/F) de Cloridrato de Alectinibe foi de 81,9 L/hora.

A média geométrica da meia-vida de eliminação individual estimada de Cloridrato de Alectinibe foi de 32,5 horas. Os valores correspondentes para M4 foram 217 L/hora e 30,7 horas, respectivamente.

Farmacocinética em populações especiais

População pediátrica:

Não foram conduzidos estudos, a fim de investigar a farmacocinética de Cloridrato de Alectinibe nesta população.

População geriátrica:

A idade não tem um efeito sobre a exposição a Cloridrato de Alectinibe.

Insuficiência renal:

Quantidades insignificantes de Cloridrato de Alectinibe e o metabólito ativo M4 são excretados inalterados na urina (< 0,2% da dose).

Os dados obtidos em pacientes que apresentam insuficiência renal leve e moderada mostram que a farmacocinética de Cloridrato de Alectinibe não é afetada de forma significativa na insuficiência renal. Nenhum estudo farmacocinético formal foi conduzido e não foi coletado nenhum dado de população PK em pacientes que apresentam insuficiência renal grave; no entanto, como a eliminação de Cloridrato de Alectinibe através do rim é insignificante, não é necessário nenhum ajuste de dose na insuficiência renal.

Insuficiência hepática:

Como a eliminação de Cloridrato de Alectinibe dá-se predominantemente por meio do metabolismo no fígado, o comprometimento hepático pode aumentar a concentração plasmática de Cloridrato de Alectinibe e/ou de seu principal metabólito ativo, o M4. Com base em uma análise farmacocinética populacional, as exposições a Cloridrato de Alectinibe e M4 foram semelhantes em pacientes que apresentam comprometimento hepático leve (bilirrubina total basal menor ou igual a LSN e AST basal maior do que LSN ou bilirrubina total basal maior do que 1,0 a 1,5 vez LSN e qualquer AST basal) e função hepática normal (bilirrubina total menor ou igual a LSN e AST menor ou igual a LSN).

Após a administração de uma dose oral única de 300 mg de Cloridrato de Alectinibe em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), a exposição combinada de Cloridrato de Alectinibe e M4 foi modestamente aumentada em comparação com indivíduos saudáveis (relação da média geométrica [Intervalo de confiança de 90%] para moderado / saudável; C_max: 1,16 [0,786 - 1,72], AUCinf: 1,36 [0,947 - 1,96]). A administração de uma dose oral única de 300 mg de Cloridrato de Alectinibe em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) resultou num aumento maior da exposição de Cloridrato de Alectinibe e M4 comparados com indivíduos saudáveis (relação da média geométrica [intervalo de confiança de 90%] para grave / saudável: C_max: 0,981 [0,517 - 1,86], AUCinf: 1,76 [0,984 - 3,15]).

Nenhum ajuste de dose é requerido para Cloridrato de Alectinibe em pacientes com insuficiência hepática subjacente leve ou moderada. Pacientes com insuficiência hepática subjacente grave devem receber uma dose de 450 mg administradas oralmente, duas vezes ao dia (dose diária total de 900 mg).

Segurança não clínica

Carcinogenicidade:

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Cloridrato de Alectinibe.

Genotoxicidade:

Cloridrato de Alectinibe não foi mutagênico in vitro no ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames), mas induziu discreto aumento em aberrações numéricas no ensaio citogenético in vitro que utilizou células de Pulmão de Hamster Chinês (CHL) com ativação metabólica e micronúcleos em um teste de micronúcleo em uma medula óssea de rato. O mecanismo da indução de micronúcleo foi de segregação anormal de cromossomos (aneugenicidade), e não um efeito clastogênico sobre os cromossomos.

Comprometimento da fertilidade:

Não foram realizados estudos de fertilidade em animais para avaliar o efeito de Cloridrato de Alectinibe. Não foram observados efeitos adversos sobre órgãos reprodutivos de machos e fêmeas em estudos de toxicologia geral conduzidos em ratos e macacos em exposições iguais ou maiores do que 2,6 e 0,5 vezes, respectivamente, da exposição humana com base na ASC na dose recomendada, de 600 mg duas vezes ao dia.

Toxicidade reprodutiva:

Em estudos com animais, uma dose maternal de Cloridrato de Alectinibe equivalente a 2,7 vezes a dose humana recomendada, de 600 mg duas vezes ao dia (com base em ASC) causou perda embriofetal (abortamento) em coelhas prenhes. A mesma dose equivalente administrada a ratas prenhes resultou em fetos pequenos com ossificação retardada e discretas anormalidades dos órgãos.

Outros

Cloridrato de Alectinibe absorve a luz UV entre 200 e 400 nm e demonstrou potencial fototóxico em um teste de fotossegurança in vitro em cultura de fibroblastos murinos depois de irradiação UVA.

Órgãos-alvo tanto em ratos quanto em macacos com exposições clinicamente relevantes nos estudos de toxicologia de dose repetida incluíam, entre outros, o sistema eritroide, trato gastrintestinal e sistema hepatobiliar.

Foi observada uma morfologia eritrocitária anormal em exposições iguais ou maiores que 10 a 60% da exposição humana por ASC na dose recomendada. A extensão de zona proliferativa em mucosa GI nas duas espécies foi observada em exposições iguais ou maiores do que 20% a 120% da exposição ASC humana na dose recomendada. O aumento da fosfatase alcalina (FA) hepática e da bilirrubina direta, bem como vacuolização/degeneração/necrose do epitélio do ducto biliar e aumento / necrose focal de hepatócitos foi observada em ratos e/ou macacos nas exposições iguais ou maiores do que 20% a 30% da exposição humana por ASC na dose recomendada.

Foi observado um efeito hipotensor discreto em macacos em exposições clinicamente relevantes próximas.

Cloridrato de Alectinibe atravessou a barreira hematoencefálica em ratos e foi retido dentro do tecido cerebral, com uma razão de concentração entre SNC e plasma que variou de 0,9 a 1,5, 24 horas depois da administração.

Alecensa^® cápsulas duras deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e deve ser mantido dentro do cartucho para proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Características do medicamento

As cápsulas duras de Alecensa^® apresentam coloração branca com as inscrições “ALE” e “150 mg” em preto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

MS-1.0100.0668

Farm. Resp.:
Liana Gomes de Oliveira
CRF-SP n°32.252

Fabricado por:
Excella GmbH & Co. KG
Feucht, Alemanha.

Embalado por:
Delpharm Milano S.R.L
Itália.

Importado por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691
CEP 04730-903 - São Paulo - SP
CNPJ 33.009.945/0001-23

Serviço Gratuito de Informações
0800 7720 289

Venda sob prescrição médica.