Resultados de Eficácia
Dados de segurança pré-clínica
Em todos os estudos realizados em ratos e em cães, a alfadarbepoetina produziu aumentos significativos na hemoglobina, nos hematócritos, nas contagens de hemácias e nos reticulócitos, que correspondem aos efeitos farmacológicos esperados. Os eventos adversos em doses muito elevadas foram todos considerados como relacionados a um efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidual devido ao aumento da viscosidade sanguínea).
Esses efeitos incluíram mielofibrose e hipertrofia esplênica, bem como alargamento do complexo QRS no ECG em cães, mas não foram observados arritmia e nem efeito sobre o intervalo QT.
A alfadarbepoetina não revelou qualquer potencial genotóxico e nem apresentou qualquer efeito sobre a proliferação de células não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crônica, não foram observadas respostas tumorigênicas ou mitogênicas inesperadas em qualquer tipo de tecido. O potencial carcinogênico da alfadarbepoetina não foi avaliado em estudos de longo prazo realizados em animais. Em estudos realizados em ratos e coelhos, não foi observada evidência clinicamente relevante de efeitos prejudiciais com relação à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. A transferência placentária foi mínima. Não foi detectada qualquer alteração de fertilidade.
Eficácia clínica e segurança
Pacientes com insuficiência renal crônica
A segurança e eficácia de Alfadarbepoetina foram avaliadas em estudos clínicos. Um resumo dos dados de eficácia de estudos clínicos de alfadarbepoetina com pacientes com Insuficiência Renal Crônica (IRC) é apresentado na Tabela 1.
Tabela 1 – Sumário dos dados de eficácia de estudos clínicos de alfadarbepoetina em pacientes com Insuficiência Renal Crônica (IRC):
Análises combinadas post-hoc de estudos clínicos de agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs) foram realizados em pacientes com insuficiência renal crônica (submetidos à diálise, não submetidos à dialise, diabéticos e não diabéticos). Foi observada uma tendência para estimativas de aumento de risco de mortalidade por todas as causas, eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, associadas às doses cumulativas maiores de AEEs independentes do status de diabetes e dialise.
Pacientes com IRC apresentaram riscos maiores de morte e eventos cardiovasculares sérios quando receberam agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs) até os níveis pretendidos maiores versus menores níveis de hemoglobina 13,5 g/dL (8,4 mmol/L) versus 11,3 g/dL (7,1 mmol/L); 14 g/dL (8,7 mmol/L) versus 10 g/dL (6,2 mmol/L). Vide “Posologia e Modo de usar”, para o intervalo alvo de hemoglobina recomendado.
Pacientes com câncer em tratamento com quimioterapia
A segurança e eficácia de Alfadarbepoetina foram avaliadas em estudos clínicos. Estudos clínicos demonstraram que a alfadarbepoetina apresenta eficácia semelhante quando administrada como uma injeção única uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas ou semanalmente sem qualquer aumento nas exigências da dose total.
Um resumo dos dados de eficácia de estudos clínicos de alfadarbepoetina em pacientes com Câncer em tratamento com quimioterapia é apresentado na Tabela 2.
Tabela 2 – Sumário dos dados de eficácia de estudos clínicos de alfadarbepoetina em pacientes com Câncer:
A eritropoietina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção de hemácias. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de células tumorais.
A sobrevida e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2.833 pacientes, dos quais quatro eram estudos duplo-cegos, controlados com placebo e um era um estudo aberto. Dois dos estudos recrutaram pacientes que estavam sendo tratados com quimioterapia. A concentração alvo de hemoglobina nos dois estudos era > 13 g/dL; nos três estudos restantes, ela era de 12 g/dL a 14 g/dL.
No estudo aberto, não houve diferença na sobrevida geral entre os pacientes tratados com eritropoietina humana recombinante e controles. Nos quatro estudos controlados com placebo, as relações de risco para a sobrevida geral variaram entre 1,25 e 2,47 a favor dos controles. Esses estudos mostraram um excesso de mortalidade consistente, inexplicado, estatisticamente significativo, em pacientes com anemia associada com vários cânceres comuns, que receberam eritropoietina humana recombinante em comparação com os controles.
O resultado da sobrevida geral nos estudos não pode ser satisfatoriamente explicado pelas diferenças na incidência de trombose e complicações relacionadas entre aqueles que receberam eritropoietina humana recombinante e aqueles do grupo de controle.
Uma revisão sistemática também foi realizada envolvendo mais de 9.000 pacientes com câncer participando em 57 estudos clínicos. A meta-análise dos dados da sobrevida geral produziu uma estimativa pontual de relação de risco de 1,08 a favor dos controles (IC 95%: 0,99; 1,18; 42 estudos e 8.167 pacientes).
Um aumento do risco relativo de eventos tromboembólicos (RR 1,67, IC 95%: 1,35; 2,06; 35 estudos e 6.769 pacientes) foi observado em pacientes tratados com eritropoietina humana recombinante. Portanto, há evidência consistente para sugerir que pode haver um risco significativo aos pacientes com câncer que são tratados com eritropoietina humana recombinante.
A extensão na qual esses resultados podem se aplicar à administração de eritropoietina humana recombinante em pacientes com câncer, tratados com quimioterapia para atingir concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dL, não é clara porque poucos pacientes com essas características foram incluídos nos dados revisados.
Uma análise de dados no nível do paciente também foi realizada em mais de 13.900 pacientes com câncer (quimio, radio, quimio-radio, ou nenhuma terapia) participando em 53 estudos clínicos controlados envolvendo diversas epoetinas. A meta-análise dos dados da sobrevida geral produziu uma estimativa pontual de relação de risco de 1,06 a favor dos controles (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 estudos e 13.933 pacientes) e para os pacientes com câncer tratados com quimioterapia, a relação de risco da sobrevida geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 estudos e 10.441 pacientes). As meta-análises também indicam consistentemente um aumento significativo do risco relativo de eventos tromboembólicos em pacientes com câncer tratados com eritropoietina humana recombinante.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Preparações antianêmicas, outras preparações antianêmicas.
Código ATC: B03XA02.
Mecanismo de ação
A alfadarbepoetina é produzida por tecnologia genética em Células de Ovário de Hamster Chinês (CHO-K1).
A eritropoietina humana é um hormônio glicoproteico endógeno que é o principal regulador da eritropoiese através da interação específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras eritroides na medula óssea. A produção de eritropoietina ocorre principalmente no rim e é por ele regulada, em resposta a mudanças na oxigenação tecidual.
A produção de eritropoietina endógena é prejudicada em pacientes com insuficiência renal crônica e a principal causa de sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em pacientes com câncer tratados com quimioterapia, a etiologia da anemia é multifatorial. Nesses pacientes, a deficiência de eritropoietina e uma resposta reduzida de células progenitoras eritroides à eritropoietina endógena contribuem significativamente para sua anemia.
Efeitos farmacodinâmicos
A alfadarbepoetina estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo do hormônio endógeno. A alfadarbepoetina possui cinco cadeias de carboidratos ligados a N ao passo que o hormônio endógeno e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) possuem três.
Os resíduos de açúcar adicionais são molecularmente indistintos dos presentes no hormônio endógeno. Devido ao seu teor elevado de carboidratos, a alfadarbepoetina apresenta uma meia-vida terminal mais prolongada do que o r-HuEPO e, consequentemente, uma maior atividade in vivo. Apesar dessas alterações moleculares, a alfadarbepoetina retém uma especificidade muito estreita com o receptor da eritropoietina.
Propriedades farmacocinéticas
Devido ao seu elevado teor de carboidratos, o nível de alfadarbepoetina na circulação continua acima da concentração estimulatória mínima para eritropoiese por mais tempo do que a dose molar equivalente de r-HuEPO, permitindo que a alfadarbepoetina seja administrada menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Pacientes com insuficiência renal crônica
A farmacocinética da alfadarbepoetina tem sido estudada clinicamente em pacientes com insuficiência renal crônica após a administração intravenosa e subcutânea. A meia-vida terminal da alfadarbepoetina é de 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa. A depuração da alfadarbepoetina é de 1,9 mL/hr/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual ao volume plasmático (50 mL/kg).
A biodisponibilidade é de 37% com administração subcutânea. Após a administração mensal de alfadarbepoetina, em doses subcutâneas variando de 0,6 µg/kg a 2,1 µg/kg, a meia-vida terminal foi de 73 horas (DP 24). A meia-vida terminal mais prolongada da alfadarbepoetina administrada por via subcutânea em comparação com a administração intravenosa é devida à cinética da absorção subcutânea. Em estudos clínicos, foi observado acúmulo mínimo com qualquer via de administração. Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a depuração renal é mínima (até 2% da depuração total), e não afeta a meia-vida sérica.
Dados de 809 pacientes tratados com Alfadarbepoetina em estudos clínicos europeus foram analisados a fim de avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina; não foi observada diferença entre a dose semanal média administrada pelas vias intravenosa ou subcutânea.
A avaliação da farmacocinética da alfadarbepoetina em pacientes pediátricos (3 a 16 anos) com IRC que estavam recebendo ou não recebendo diálise determinou os perfis farmacocinéticos para períodos de amostragem de até 1 semana (168 horas) depois de uma dose única subcutânea ou intravenosa. Em comparação com os dados farmacocinéticos de adultos com IRC onde a mesma duração da amostragem foi utilizada, a comparação mostrou que a farmacocinética da alfadarbepoetina foi semelhante para pacientes adultos e pediátricos com IRC.
Após a administração intravenosa, foi observada uma diferença aproximada de 25% entre pacientes pediátricos e adultos na área sob a curva do tempo 0 ao infinito (AUC[0-∞]); no entanto, essa diferença foi inferior à variação de 2 vezes na AUC(0-∞) observada nos pacientes pediátricos. A AUC(0-∞) foi semelhante entre pacientes adultos e pediátricos com IRC após a administração subcutânea. A meia-vida também foi semelhante entre pacientes adultos e pediátricos com IRC após a administração tanto intravenosa quanto subcutânea.
Pacientes com câncer em tratamento com quimioterapia
Após a administração subcutânea de 2,25 µg/kg em pacientes adultos com câncer, uma concentração média de pico de 10,6 ng/mL (DP 5,9) de alfadarbepoetina foi alcançada em um tempo médio de 91 horas (DP 19,7). Esses parâmetros foram consistentes com a farmacocinética linear da dose durante uma ampla variação da dose (0,5 a 8 µg/kg por semana e 3 a 9 µg/kg a cada duas semanas).
Os parâmetros farmacocinéticos não mudaram em múltiplas dosagens ao longo de 12 semanas (dosagem semanal ou a cada duas semanas). Houve um aumento moderado (< 2 vezes) esperado na concentração sérica à medida que o estado de equilíbrio se aproximava, mas não um acúmulo inesperado com a administração repetida. Um estudo farmacocinético em pacientes com anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6,75 µg/kg de alfadarbepoetina administrada SC a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia, foi conduzido, permitindo uma total caracterização da meia-vida terminal. Nesse estudo, a meia-vida terminal média (DP) foi de 74 (DP 27) horas.
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