Avsola 10mg/mL, caixa com 1 frasco com pó para solução de uso intravenoso (frasco com capacidade de 10mL)

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas que tenham:

• Alergia ao infliximabe ou qualquer outro componente do produto (sacarose, fosfato de sódio e polissorbato 80);
• Alergia a proteínas de camundongos (murinas);
• Uma infecção que está sendo tratada. Se você tem ou pensa que pode ter uma infecção, pergunte ao seu médico se é um tipo de infecção que poderia levar ao aparecimento de eventos adversos graves;
• Insuficiência cardíaca, pois você pode não ser um candidato para o tratamento com Avsola. Seu médico irá decidir se você deve receber Avsola.

Avsola deve ser administrado na veia, geralmente no braço, por um período de 2 horas, em um centro médico. Se você estiver utilizando esse medicamento para o tratamento de artrite reumatoide, após a terceira infusão seu médico poderá decidir administrar Avsola por um período de 1 hora. Enquanto estiver recebendo Avsola e por um período após a infusão, você será observado por seu médico ou assistente.

Seu médico poderá pedir para você tomar outros medicamentos juntamente com Avsola.

Preparação e administração

1. Calcule a dose e o número de frascos-ampola necessários de Avsola. Cada frasco-ampola contém 100 mg de infliximabe. Calcule o volume total necessário de solução de Avsola a ser reconstituída;
2. Reconstitua cada frasco-ampola de Avsola com 10 mL de água para injeção, usando uma seringa equipada com uma agulha de calibre 21 (0,8 mm) ou menor. Cada mL de solução reconstituída contém 10 mg de infliximabe. Retire o revestimento da tampa do frasco e limpe com álcool a 70%. Introduza a agulha da seringa no frasco-ampola através do centro da rolha de borracha e direcione o jato de água para a injeção para a parede de vidro do frasco-ampola. Mexa suavemente a solução, rodando o frasco para dissolver o pó liofilizado. Evite agitação forte ou prolongada. Não agite. É comum a formação de espuma na solução reconstituída. Deixe que a solução reconstituída permaneça em repouso por 5 minutos. Verifique se a solução é de incolor a levemente amarelada e opalescente. A solução pode desenvolver algumas partículas translúcidas finas, porque infliximabe é uma proteína. Não administre se houver partículas opacas, alteração de cor ou presença de outras partículas estranhas;
3. Dilua o volume total da dose da solução reconstituída de Avsola para 250 mL com solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v para infusão. Não dilua a solução de Avsola reconstituído com qualquer outro diluente. Isso pode ser realizado se retirado da bolsa ou frasco um volume de cloreto de sódio a 0,9% p/v igual ao volume de Avsola reconstituído a ser introduzido. Introduza lentamente o volume total da solução de Avsola reconstituída no frasco ou na bolsa de 250 mL para a infusão. Misture suavemente;
4. Administre a solução para infusão em período não inferior ao tempo de infusão recomendado para a indicação específica. Use um equipo para infusão com filtro interno, estéril, não pirogênico, com baixa ligação a proteínas (poro de tamanho 1,2 micrômetro ou menor). Como não há presença de conservantes, recomenda-se que a administração da solução para infusão seja iniciada assim que possível, em até 3 horas após a reconstituição e diluição. Se a reconstituição e a diluição forem realizadas em condições assépticas, a solução de infusão de Avsola poderá ser utilizada dentro de 24 horas, se armazenada entre 2 e 8º C. Não estoque a sobra da solução de infusão não utilizada para uso posterior;
5. Não foram conduzidos estudos de compatibilidade física ou bioquímica para avaliar a coadministração de Avsola com outros agentes. Não administre Avsola concomitantemente no mesmo equipo com outros agentes;
6. Verifique Avsola visualmente procurando partículas ou alteração de cor antes da administração. Não use se houver partículas opacas, alteração de cor ou partículas estranhas visíveis;
7. Descarte a parte não utilizada da solução.

Atenção: O frasco-ampola e os materiais para injeção devem ser descartados após o uso. Coloque as seringas e as agulhas de modo seguro em um recipiente adequado.

Posologia do Avsola

---

Doença de Crohn ou Doença de Crohn fistulizante

• Adulto ou criança receberá a dose de Avsola seguida de doses adicionais nas semanas 2 e 6, após a primeira dose. Posteriormente, você irá receber uma dose a cada 8 semanas. Seu médico irá observar sua resposta ao Avsola e poderá ajustar a dose.

Colite ou Retocolite Ulcerativa

• Se você for um adulto, criança ou adolescente, receberá a dose de Avsola seguida de doses adicionais nas semanas 2 e 6, após a primeira dose. Posteriormente você irá receber uma dose a cada 8 semanas. Seu médico irá observar sua resposta ao Avsola e, se você for um adulto, poderá ajustar a dose.

Artrite Reumatoide

• Você inicialmente receberá três doses de Avsola. A primeira dose será seguida de doses adicionais nas semanas 2 e 6, após a primeira dose. Posteriormente, você irá receber uma dose a cada 8 semanas. Seu médico irá observar sua resposta ao Avsola e poderá ajustar a dose ou sua frequência (a cada 4 semanas). Seu médico também pode prescrever metotrexato ou você precisará continuar tomando-o.

Espondilite Anquilosante

• Você inicialmente receberá três doses de Avsola. A primeira dose será seguida de doses na semana 2 e 6 após a primeira dose. Você vai então receber uma dose a cada 6 a 8 semanas.

Artrite Psoriásica

• Você irá receber inicialmente três doses de Avsola. A primeira dose será seguida de doses na semana 2 e 6 após a primeira dose. Você vai então receber uma dose a cada 8 semanas.

Psoríase em placa

• Você irá inicialmente receber três doses de Avsola. A primeira dose será seguida de doses na semana 2 e 6 após a primeira dose. Você vai então receber uma dose a cada 8 semanas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de comparecer ao centro médico para receber seu tratamento, entre em contato com o seu médico imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de receber o tratamento com Avsola, você deve informar ao seu médico se:

• Tem uma infecção que não melhora ou um histórico de infecção recorrente;
• Teve tuberculose (TB), ou se, recentemente, você esteve em contato com alguém que possa ter TB. O seu médico irá examiná-lo e realizar um teste de pele. Se o médico achar que você corre o risco de ter TB, ele (a) poderá iniciar um tratamento para TB antes de iniciar o tratamento com Avsola;
• Você viveu ou viajou para uma área onde as infecções chamadas histoplasmose, coccidioidomicose ou blastomicose são comuns. Essas infecções são causadas por fungos que podem afetar os pulmões ou outras partes de seu corpo. Se você não sabe se essas infecções são comuns na área onde viveu ou viajou, pergunte ao seu médico;
• Tem insuficiência cardíaca ou se já teve ou atualmente tem alguma doença cardíaca. Se você apresentar novos ou agravamento dos sintomas de insuficiência cardíaca, tais como falta de ar ou inchaço dos pés, você deve informar seu médico;
• Tem ou teve uma condição que afeta o sistema nervoso, como esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, ou convulsões, ou se tiver sido diagnosticado com neurite óptica. Você deve informar ao seu médico se sentir dormência, formigamento, distúrbios visuais ou convulsões.
• Recebeu recentemente ou está programado para receber uma vacina;
• Se você tiver um bebê durante o tratamento com Avsola, informe ao pediatra que você está usando Avsola antes do bebê receber qualquer vacina, incluindo vacinas de vírus vivos, como BCG (usada para a prevenção de tuberculose);
• Se você estiver amamentando, é importante que você informe ao pediatra e outros profissionais de saúde que você está usando Avsola antes do bebê receber qualquer vacina.
• Recebeu recentemente ou se estiver programado para receber tratamento com um agente terapêutico infeccioso (tal como instilação de BCG, usada para o tratamento de câncer).

Gravidez

Informe ao seu médico se você está grávida, planeja engravidar ou se está amamentando. Se você tiver um bebê durante o tratamento com Avsola, é importante informar ao pediatra e a qualquer outro médico, que você está usando Avsola, para que ele(a) possa então decidir quando o seu bebê deverá receber vacinas.

Se você recebeu Avsola enquanto estava grávida, o seu bebê pode ter um risco aumentado de contrair uma infecção.

Antes de seu bebê receber qualquer tipo de vacina é importante informar o pediatra e outros profissionais da saúde, que você faz uso de Avsola. A administração de vacina BCG dentro de 6 meses após o nascimento do bebê, de mães que receberam Avsola enquanto estavam grávidas, pode resultar em infecção em recém-nascidos com complicações graves, incluindo morte. Para outros tipos de vacina, discuta com seu médico.

Se você estiver amamentando, é importante que você informe ao pediatra e outros profissionais de saúde que você está usando Avsola antes do bebê receber qualquer vacina. Seu bebê não deve receber vacinas “vivas” enquanto você está amamentando, a menos que seja recomendado pelo pediatra do seu bebê.

Também foi relatada diminuição grave no número de células brancas no sangue em bebês de mulheres tratadas com Avsola durante a gravidez. Se seu bebê tiver febre ou infecções persistentes, contate o pediatra imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se infliximabe é excretado no leite humano. Caso você esteja amamentando ou planejando amamentar, converse com seu médico sobre a descontinuação do tratamento com Avsola ou a interrupção da amamentação

Uso em crianças

O infliximabe não foi estudado em crianças com doença de Crohn ou colite ou retocolite ulcerativa com menos de 6 anos de idade.

Uso em idosos

Não foram conduzidos estudos específicos de infliximabe em pacientes idosos. Em estudos clínicos não foram observadas diferenças importantes na depuração ou no volume de distribuição relacionadas à idade. A incidência de infecções graves nos pacientes com idade ≥ 65 anos tratados com infliximabe foi maior do que nos pacientes com idade inferior a 65 anos.

Além disso, existe maior incidência de infecções na população de idosos em geral, e por isso, recomenda-se cautela ao tratar pacientes idosos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Avsola tem pouca probabilidade de afetar sua capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No entanto, pacientes com fadiga devem ser alertados para evitar tais atividades.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Os eventos adversos mais comuns de infliximabe são infecções respiratórias (como bronquite, sinusite, resfriado), dor, febre, dor de cabeça, náusea, vômito, diarreia, tontura, tosse, erupção cutânea e cansaço. Os motivos mais comuns para os pacientes pararem o tratamento com infliximabe são porque estes apresentaram uma reação durante a administração, tal como falta de ar, erupções cutâneas e dor de cabeça. Eventos adversos graves que podem exigir tratamento podem ocorrer durante o tratamento com infliximabe.

Os possíveis eventos adversos graves de infliximabe incluem:

Infecções graves

• Alguns pacientes, especialmente aqueles com 65 anos ou mais, tiveram infecções graves ao receber infliximabe, incluindo tuberculose e infecções sistêmicas bacterianas, fúngicas e virais. Alguns pacientes morreram devido a essas infecções. O uso de vacinas “vivas” pode resultar em uma infecção causada pelos vírus ou bactérias “vivas” contidas na vacina (quando você tem um sistema imunológico enfraquecido). Se você apresentar febre, cansaço, tosse ou desenvolver sintomas de gripe, ou desenvolver um abscesso, durante ou após receber Avsola, informe ao seu médico imediatamente, pois estes podem ser sinais de que você está com infecção.

Problemas de pulmão

• Alguns pacientes desenvolveram inflamação nos pulmões (como doença pulmonar intersticial) que podem levar a danos permanentes. Você deve informar seu médico se você desenvolver uma falta ar nova ou piora.

Insuficiência cardíaca congestiva

• Se você tem insuficiência cardíaca e iniciou o tratamento com Avsola, o seu estado de insuficiência deve ser monitorado de perto por seu médico. Se você apresentar novos ou agravamento dos sintomas de insuficiência cardíaca, como falta de ar ou inchaço nos pés, deve contatar o seu médico imediatamente.

Outros problemas no coração

• Alguns pacientes tiveram ataque do coração (alguns levando ao óbito), baixo fluxo de sangue para o coração ou ritmo anormal do coração dentro de 24 horas após o início da infusão com infliximabe. Os sintomas podem incluir desconforto ou dor no peito, dor no braço, dor no estômago, encurtamento da respiração, ansiedade, desmaio, tontura, sudorese, náusea, vômito, ritmo alterado ou sensação de aperto no peito, batidas rápidas ou lentas do coração. Contate seu médico imediatamente se você apresentar estes sintomas.

Reações Alérgicas

• Alguns pacientes têm reações alérgicas graves ao infliximabe. Essa reação pode ocorrer enquanto você estiver começando sua infusão ou pouco depois. Os sintomas de uma reação alérgica podem incluir urticária, dificuldade de respirar, dor no peito e pressão sanguínea alta ou baixa. O seu médico pode decidir diminuir a velocidade ou parar a administração de Avsola e administrar uma medicação para tratar a reação alérgica.
• Algumas reações alérgicas são tardias e foram vistas 3 a 12 dias após o tratamento com infliximabe. Os sintomas desse tipo de reação tardia incluem dor muscular ou nas articulações com febre ou erupção cutânea. Informe ao seu médico se você apresentar qualquer um desses sintomas após o tratamento com Avsola.

Sintomas semelhantes aos do lúpus

• Alguns pacientes tratados com infliximabe apresentaram sintomas que podem assemelhar-se aos do lúpus. Estes sintomas podem incluir desconforto ou dor prolongada no peito, falta de ar, dor nas articulações, ou uma erupção sensível ao sol nas bochechas ou nos braços. Informe ao seu médico se você apresentar algum desses sintomas. O seu médico irá avaliá-lo(a) e pode decidir interromper o tratamento com Avsola.

Problemas no sistema nervoso

• Houve casos em que as pessoas que tomaram infliximabe desenvolveram graves problemas no sistema nervoso que resultaram em inflamação do nervo do olho, que podem causar alterações na visão (incluindo cegueira), dormência ou formigamento, convulsões, fraqueza nos braços ou pernas. Se você tiver algum desses sintomas, entre em contato com seu médico imediatamente.

Problemas de pele

• Alguns pacientes tratados com infliximabe desenvolveram reações liquenoides (erupção cutânea púrpura avermelhada e/ou prurido como linhas branco-acinzentadas nas membranas mucosas) ou outras erupções cutâneas, incluindo vermelhidão, prurido, descamação da pele e bolhas, que podem ser graves. Pequenos inchaços cheios de pus que podem se espalhar pelo corpo, às vezes acompanhado de febre (pustulose exantemática aguda generalizada), foram relatados em alguns pacientes. Notifique o seu médico se você desenvolver qualquer mudança de pele nova ou piora.

Câncer

• Relatos de um tipo de câncer de sangue chamado linfoma em pacientes usando infliximabe ou outros bloqueadores de TNF são raros, mas ocorrem mais frequentemente do que o esperado para as pessoas em geral. Pessoas com artrite reumatoide, doença de Crohn, espondilite anquilosante ou artrite psoriásica tratadas por um longo tempo, principalmente aquelas com doença altamente ativa, podem ser mais propensas a desenvolver linfoma. Cânceres, exceto linfoma, também têm sido relatados. Houve casos de câncer, incluindo os tipos incomuns, em pacientes crianças e adolescentes tomando agentes bloqueadores de TNF, que, por vezes, resultaram em morte. Alguns pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo infliximabe, desenvolveram um tipo raro de câncer chamado linfoma de célula-T hepatoesplênica. A maioria desses pacientes era de adolescentes ou adultos jovens do sexo masculino, dos quais a maioria tinha doença de Crohn ou colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa. Esse tipo de câncer, geralmente, resulta em morte.
• Quase todos esses pacientes também receberam medicamentos conhecidos, como a azatioprina ou 6- mercaptopurina em adição aos bloqueadores de TNF. Pacientes com um tipo específico de doença pulmonar chamada Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) podem apresentar aumento do risco de câncer com o tratamento com Avsola. Se você tem DPOC, discuta com seu médico se Avsola é adequado para você. Para crianças e adultos tomando medicamentos bloqueadores de TNF, a chance de ter linfoma ou outro câncer pode aumentar. Você deve informar ao seu médico se teve ou se desenvolver linfoma ou outros cânceres enquanto estiver em tratamento com Avsola.
• Alguns pacientes tratados com infliximabe desenvolveram certos tipos de câncer de pele. Converse com seu médico se ocorrerem quaisquer mudanças no aspecto da pele ou crescimentos na pele, durante ou após a terapia. Algumas mulheres com artrite reumatoide em tratamento com Avsola desenvolveram câncer de colo de útero. Para algumas mulheres recebendo Avsola, incluindo aquelas com mais de 60 anos de idade, seu médico pode recomendar que você faça um acompanhamento regular e contínuo para câncer de colo de útero.

Lesão no fígado

• Foram observados casos de pessoas que desenvolveram problemas hepáticos graves tomando infliximabe, alguns fatais. Os sinais de que você poderia ter um problema incluem: icterícia (pele e olhos amarelados), urina de cor marrom-escuro, dor no lado direito do abdome, febre e fadiga intensa (cansaço). Você deve contatar o seu médico imediatamente se apresentar qualquer um destes sintomas.

Hepatite B

• O tratamento com agentes bloqueadores de TNF, como infliximabe, pode resultar em uma reativação do vírus da hepatite B em pessoas portadoras desse vírus. Se você tem ou teve hepatite B ou sabe ou suspeita que seja portador do vírus da hepatite B, não esqueça de informar o seu médico sobre isso, pois pode afetar a decisão de iniciar ou continuar o tratamento com Avsola. Seu médico deve solicitar um exame de sangue para o vírus da hepatite B antes de você iniciar o tratamento com Avsola.

Problemas no sangue

• Em alguns casos, os pacientes tratados com agentes bloqueadores do TNF podem apresentar baixa contagem dos elementos do sangue, incluindo uma diminuição grave do número de células brancas do sangue. Se você apresentar sintomas como febre ou infecções persistentes, sangramento ou hematoma, entre em contato com seu médico imediatamente.

Derrame

• Alguns pacientes tiveram derrame dentro de aproximadamente 24 horas do momento da infusão de infliximabe. Contate seu médico imediatamente se você tiver sintomas de derrame, que podem incluir: formigamento ou fraqueza na face, braço ou perna, especialmente quando afeta somente um lado do corpo; confusão repentina, problemas repentinos na fala ou compreensão, problema repentino na visão em um ou ambos os olhos, problemas repentinos para andar, tontura, perda de equilíbrio ou coordenação, ou uma dor de cabeça grave repentina.

Outras

• Qualquer medicamento pode ter eventos adversos. Essa não é uma lista completa de eventos adversos. Por favor, informe ao seu médico se sentir qualquer sintoma anormal.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável 10 mg/mL

Cada embalagem contém um frasco-ampola com 100 mg de infliximabe para reconstituição em 10 mL de água para injetáveis, e posteriormente diluído em cloreto de sódio 0,9% para infusão.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos.

Cada frasco-ampola contém:

100 mg /10mL
Infliximabe	10 mg/mL
Excipientes	q.s

Excipientes: sacarose, fosfato de sódio dibásico anidro, fosfato de sódio monobásico monoidratado, polissorbato 80

Em caso de superdose, recomenda-se que os pacientes sejam acompanhados em relação a sinais e sintomas de reações ou efeitos adversos e que seja, imediatamente, instituído tratamento sintomático apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Em estudos com infliximabe, os pacientes receberam outros medicamentos juntamente a infliximabe para o tratamento de sua doença. Informe ao seu médico se estiver tomando ou se tomou recentemente outros medicamentos antes e durante o tratamento com Avsola, incluindo qualquer outro medicamento para tratar doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite psoriásica ou psoríase em placa. Também informe ao seu médico se você esta tomando outros medicamentos, especialmente, anacinra ou abatacepte. Avsola não deve ser tomado com anacinra ou abatacepte.

Você não deve receber vacinas “vivas” enquanto estiver usando Avsola. Se você tiver um bebê enquanto estiver em tratamento com Avsola, antes do seu bebê receber qualquer vacina de vírus vivos, informe o pediatra que você usa Avsola. Se possível, você deve ter todas as suas vacinas atualizadas antes de iniciar o tratamento com Avsola.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use esse medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Infliximabe é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre Infliximabe e Remicade^®.

Resultados de Eficácia de Infliximabe

O programa de desenvolvimento clínico biossimilar para Infliximabe incluiu um estudo randomizado, duplo-cego, controlado, em pacientes com AR ativa de moderada a grave com uma resposta inadequada ao metotrexato (MTX).

O estudo B5371002 foi um estudo multinacional, duplo-cego, randomizado, comparativo de eficácia e segurança com 650 pacientes, projetado para demonstrar a ausência de diferenças clinicamente significativas na eficácia, segurança e imunogenicidade de Infliximabe e o produto comparador (Remicade^®, proveniente da União Europeia (UE)) e avaliar a segurança e imunogenicidade de Infliximabe após a transição do tratamento de Remicade^® para Infliximabe. O mesmo regime de dose 3 mg/kg foi seguido nas Semanas 0, 2 e 6, seguido de um regime de dose de 3mg/kg durante a manutenção a cada 8 semanas, com uma elevação única para 5 mg/kg ocorrendo durante ou depois da Semana 14 no caso de eficácia insuficiente. O endpoint primário de eficácia foi a taxa de resposta de ACR20 na Semana 14. Os endpoints secundários incluíram resposta ACR20 até a Semana 30, ACR50/70, DAS28- PCR, resposta EULAR (Liga Europeia Contra o Reumatismo) e avaliações de remissão ACR/EULAR. Na Semana 30, 50% do braço Remicade^® foi randomizado novamente de forma cega para o braço Infliximabe. Na Semana 54, todos os pacientes receberam Infliximabe de forma aberta por 24 semanas adicionais.

Para o endpoint primário ACR20 na Semana 14, as taxas de resposta foram de 62,7% para Infliximabe e 64,1% para Remicade^®. Em ambas as populações (ITT (intenção de tratamento) e PP (análise por protocolo), os intervalos de confiança (ICs) foram de 95% e 90% da diferença de tratamento na Semana 14, as taxa de resposta ACR20 entre os 2 grupos estavam inteiramente contidos dentro de uma margem de equivalência simétrica de (-13,5% a 13,5%), e uma margem de equivalência assimétrica de (-12% a 15%), demonstrando equivalência terapêutica (similaridade) entre os tratamentos com Infliximabe e Remicade^®.

Foram observadas respostas semelhantes entre os tratamentos com Infliximabe e Remicade^® em cada visita do estudo até a Semana 30, medido por parâmetros ACR individuais como ACR20, ACR50, ACR70, (incluindo HAQ-DI), DAS28-PCR, resposta EULAR, remissão DAS e remissão ACR/EULAR. Não foram encontradas diferenças clinicamente significativas na segurança ou imunogenicidade entre Infliximabe e Remicade^®.

Em alinhamento com os achados do primeiro período de tratamento, os resultados do segundo período com doses até a Semana 54 continuaram a mostrar ausência de diferenças clinicamente significativas na eficácia, farmacodinâmica (PD), imunogenicidade e segurança entre os pacientes recebendo Infliximabe, Remicade^® e nos pacientes que fizeram a transição (troca única) de Remicade^® para Infliximabe.

No geral, de acordo com os resultados dos 2 primeiros períodos de tratamento, os resultados do terceiro período de tratamento (período final da Semana 54 à Semana 78) apoiaram a eficácia e a segurança de Infliximabe em pacientes com AR moderada a severamente ativa que foram tratados com Infliximabe em combinação com metotrexato. Além disso, os resultados do período final mostraram a ausência de diferenças clinicamente significativas na eficácia, farmacocinética, farmacodinâmica, imunogenicidade e segurança entre os três grupos de tratamento no período final, independentemente da transição de tratamento único de Remicade^® para Infliximabe na Semana 30 ou na Semana 54.

Com base nos resultados comparativos de eficácia e segurança clínicas obtidos no estudo B5371002 em pacientes com AR, conclui-se que a biossimilaridade foi demonstrada entre Infliximabe e Remicade^® e que a transição (troca única) do tratamento de Remicade® para Infliximabe não mostrou diferenças clinicamente significativas na eficácia, farmacodinâmica, imunogenicidade e segurança no tratamento. A totalidade da evidência apoia que Infliximabe é biossimilar ao Remicade^®.

Resultado de Eficácia do comparador

Artrite reumatoide

A segurança e a eficácia de Remicade^® foram avaliadas em 2 estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cego:

• ATTRACT (Estudo AR I) e ASPIRE (Estudo AR II). Foi permitido uso concomitante de doses estáveis de ácido fólico, corticosteroides orais (≤ 10 mg/dia) e/ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).

O Estudo AR I foi um estudo controlado com placebo em 428 pacientes com artrite reumatoide ativa, apesar do tratamento com metotrexato (MTX). Os pacientes incluídos no estudo tinham uma idade mediana de 54 anos, duração mediana da doença de 8,4 anos, mediana de articulações dolorosas e edemaciadas de 20 e 31, respectivamente, e estavam sob tratamento com dose mediana de metotrexato de 15 mg por semana. Os pacientes receberam tanto placebo + metotrexato ou uma de 4 doses/esquemas de tratamento com Remicade^® + MTX:3 mg/kg ou 10 mg/kg de Remicade^® por infusão intravenosa nas semanas 0, 2 e 6, seguidas por infusões adicionais a cada 4 ou 8 semanas, em combinação com metotrexato.

O Estudo AR II foi um estudo controlado com placebo, de 3 braços ativos, em 1004 pacientes com artrite reumatoide ativa com duração mediana da doença de 3 anos ou menos, virgens de tratamento com metotrexato.

Os pacientes incluídos tinham idade mediana de 51 anos com mediana de duração da doença de 0,6 anos e mediana de contagem de articulações dolorosas e edemaciadas de 19 e 31, respectivamente. Mais de 80% dos pacientes tinham erosões articulares no nível basal. Durante a randomização, todos os pacientes receberam metotrexato (otimizado com 20 mg/semana, até a semana 8) e também placebo, 3 mg/kg ou 6 mg/kg de Remicade^® nas semanas 0, 2 e 6; e depois a cada 8 semanas.

Os dados do uso de Remicade^® sem uso concomitante com metotrexato são limitados.

Resposta clínica

No Estudo AR I todas as doses/esquemas de Remicade^® + MTX resultaram em uma melhora nos sinais e sintomas, conforme medido pelo critério de resposta do Colégio Americano de Reumatologia (ACR 20), com uma maior porcentagem dos pacientes alcançando respostas ACR 20, 50 e 70 comparado com placebo + MTX (Tabela 1).

Esta melhora foi observada na semana 2 e foi mantida até a semana 102. Foram observados maiores efeitos em cada componente do ACR 20 em todos os pacientes tratados com Remicade^® + MTX, comparado com placebo + MTX (Tabela 2). Mais pacientes tratados com Remicade^® alcançaram maior resposta clínica do que os pacientes tratados com placebo (Tabela 1).

No Estudo AR II, após 54 semanas de tratamento, ambas as doses de Remicade^® + MTX resultaram em maior resposta estatisticamente significativa nos sinais e sintomas, quando comparado com MTX em monoterapia, conforme medido pela proporção de pacientes que alcançaram respostas ACR 20, 50 e 70 (Tabela 1). Mais pacientes tratados com Remicade^® alcançaram uma resposta clínica melhor do que os pacientes tratados com placebo (Tabela 1).

Tabela 1: Resposta ACR (porcentagem de pacientes)

Resposta	Placebo + MTX	Estudo AR I				Placebo + MTX	Estudo AR II
		Remicade® + MTX					Remicade® + MTX
		3 mg/kg		10 mg/kg			3 mg/kg	6 mg/kg
		q 8 Semanas	q 4 Semanas	q 8 Semanas	q 4 Semanas		q 8 Semanas	q 8 Semanas
	(n=88)	(n=86)	(n=86)	(n=87)	(n=87)	(n=274)	(n=351)	(n=355)
	ACR 20
Semana 30	20%	50%a	50%a	52%a	58%a	N/A	N/A	N/A
Semana 54	17%	42%a	48%a	59%a	59%a	54%	62%c	66%a
ACR 50
Semana 30	5%	27%a	29%a	31%a	26%a	N/A	N/A	N/A
Semana 54	9%	21%c	34%a	40%a	38%a	32%	46%a	50%a
	ACR 70
Semana 30	0%	8%b	11%b	18%a	11%a	N/A	N/A	N/A
Semana 54	2%	11%c	18%a	26%a	19%a	21%	33%b	37%a
Melhor resposta clínica#	0%	7%c	8%b	15%a	6%c	8%	12%	17%a

# Melhor resposta clínica definida como uma resposta ACR 70% por 6 meses consecutivos (visitas consecutivas abrangendo pelo menos 26 semanas) até a semana 102 para o Estudo AR I e até a semana 54 para o Estudo AR II.
^a P≤0,001.
^b P<0,01.
^c P<0,05.

Tabela 2: Componentes ACR 20 no nível basal e 54 semanas (Estudo AR I)

	Placebo + MTX (n=88)		Remicade® + MTXa (n=340)
Parâmetros (medianas)	Nível Basal	Semana 54	Nível Basal	Semana 54
N° de Articulações Dolorosas	24	16	32	8
N° de Articulações Edemaciadas	19	13	20	7
Dorb	6,7	6,1	6,8	3,3
Avaliação Médica Globalb	6,5	5,2	6,2	2,1
Avaliação Global do Pacienteb	6,2	6,2	6,3	3,2
Índice de Incapacidade (HAQ-DI)c	1,8	1,5	1,8	1,3
PCR (mg/dL)	3,0	2,3	2,4	0,6

^a Todas as doses/esquemas de Remicade^® + MTX.
^b Escala Analógica Visual (0 = melhor, 10 = pior).
^c Questionário de Avaliação de Saúde, medida de 8 categorias: vestir-se e limpar-se, levantar-se, comer, locomover, higienizar, alcançar, segurar e atividades (0 = melhor, 3 = pior).

Resposta radiográfica

O dano estrutural em ambas as mãos e pés foi avaliado radiograficamente na semana 54, pela alteração em relação ao nível basal na pontuação total van der Heidje modificado por Sharp (vdH-S), uma pontuação composta para dano estrutural que mede o número e tamanho de articulações com erosão, bem como o grau de estreitamento no espaço articular nas mãos/punhos e pés.

No Estudo AR I, aproximadamente 80% dos pacientes tiveram dados pareados de Raio-X combinados nas 54 semanas e aproximadamente 70% nas 102 semanas. A inibição na progressão do dano estrutural foi observada na semana 54 (Tabela 3) e mantida pelas 102 semanas.

No Estudo AR II, > 90% dos pacientes tinham ao menos 2 avaliações de Raio-X. A inibição na progressão do dano estrutural foi observada na semana 30 e na semana 54 (Tabela 3) nos grupos de Remicade^® + MTX, comparado com MTX em monoterapia.

Os pacientes tratados com Remicade^® + MTX demonstraram menor progressão no dano estrutural comparado com MTX em monoterapia, quando os níveis basais de proteínas de fase aguda (Proteína C reativa (PCR) e Velocidade de hemossedimentação (VHS) estavam normais ou elevados:

• Os pacientes com níveis basais elevados proteínas de fase aguda tratados com MTX em monoterapia demonstraram uma progressão média na pontuação total vdH-S de 4,2 unidades comparado com pacientes tratados com Remicade^® + MTX, que apresentaram 0,5 unidade de progressão. Pacientes com níveis basais normais de PCR tratados com MTX em monoterapia demonstraram progressão média na pontuação total vdH-S de 1,80 unidades, comparado com Remicade^® + MTX que apresentaram 0,2 unidades de progressão. Dos pacientes recebendo Remicade^® + MTX, 59% não tiveram progressão (pontuação total vdH-S ≤ 0 unidades) no dano estrutural comparado a 45% dos pacientes recebendo MTX em monoterapia. Em um subgrupo de pacientes que iniciaram o estudo sem erosões articulares, os pacientes tratados com Remicade^® + MTX mantiveram o estado de “sem erosão articular” no primeiro ano em uma maior proporção de pacientes, do que no grupo de MTX em monoterapia, 79% (77/98) vs. 58% (23/40), respectivamente (p < 0,01). Menos pacientes nos grupos Remicade^® + MTX (47%) desenvolveram erosões nas articulações não comprometidas, comparado ao MTX em monoterapia (59%).

Tabela 3: Alteração radiográfica em relação ao basal na semana 54

	Estudo AR I			Estudo AR II
	Placebo + MTX (n=64)	Remicade® +MTX		Placebo + MTX (n=282)	Remicade® +MTX
		3 mg/kg q 8 semanas (n=71)	10 mg/kg q 8 semanas (n=77)		3 mg/kg q 8 semanas (n=359)	6 mg/kg q 8 semanas (n=363)
Pontuação total
Nível basal
Média	79	78	35	11,3	11,6	11,2
Mediana	55	57	56	5,1	5,2	5,3
Alteração em relação ao nível basal
Média	6,9	1,3 a	0,2 a	3,7	0,4 a	0,5 a
Mediana	4,0	0,5	0,5	0,4	0,0	0,0
Pontuação de erosão
Nível basal
Média	44	44	33	8,3	8,8	8,3
Mediana	25	29	22	3,0	3,8	3,8
Alteração em relação ao nível basal
Média	4,1	0,2 a	0,2 a	3,0	0,3 a	0,1 a
Mediana	2,0	0,0	0,5	0,3	0,0	0,0
Pontuação JSN
Nível basal
Média	36	34	31	3,0	2,9	2,9
Mediana	2,0	0,0	0,5	0,3	0,0	0,0
Alteração em relação ao nível basal
Média	2,9	1,1 a	0,0 a	0,6	0,1 a	0,2
Mediana	1,5	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0

^a p<0,001 para cada resultado contra placebo.

Resposta na função física

A função física e incapacidade foram avaliadas usando o Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) e o questionário geral de qualidade de vida relacionado à saúde, SF-36.

No Estudo AR I todas as doses/esquemas de Remicade^® + MTX apresentaram melhora significativamente maior em relação ao nível basal no HAQ-DI e na pontuação do componente físico resumido SF-36 observado ao longo do tempo até a semana 54 comparado ao placebo + MTX. Não houve piora nas pontuações do componente mental resumido. A mediana (faixa interquartil) de melhora em relação ao nível basal até a semana 54 no HAQ-DI foi 0,1 (-0,1; 0,5) para o grupo placebo + MTX e 0,4 (0,1; 0,9) para Remicade^® + MTX (p < 0,001). Os efeitos em ambos HAQ-DI e SF-36 foram mantidos até a semana 102. Aproximadamente 80 % dos pacientes em todas as doses/esquemas de Remicade^® + MTX permaneceram no estudo até a semana 102.

No Estudo AR II ambos os grupos de Remicade^® demonstraram maior melhora no HAQ-DI em relação aos níveis basais, observado ao longo do tempo até a semana 54, comparado ao MTX em monoterapia; 0,7 para Remicade^® + MTX vs. 0,6 para MTX em monoterapia (p < 0,001). Não foi observada piora na pontuação do componente mental resumido SF-36.

Espondilite anquilosante

A segurança e a eficácia de Remicade^® foram avaliadas em um estudo controlado com placebo, duplo-cego, multicêntrico, randomizado em 279 pacientes com espondilite anquilosante ativa. Os pacientes tinham entre 18 e 74 anos de idade e tinham espondilite anquilosante, conforme definido pelo critério modificado New York para Espondilite Anquilosante. Os pacientes tinham que ter doença ativa, conforme evidenciado pela pontuação no Índice de Atividade da Doença de Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI) > 4 (faixa possível de 0-10) e dor espinhal > 4 [Escala Visual Analógica (VAS) de 0-10]. Os pacientes com anquilose completa da coluna foram excluídos do estudo e foi proibido o uso de drogas modificadoras da doença (DMARDs) e corticosteroides de uso sistêmico. As doses de Remicade^® 5 mg/kg ou placebo foram administradas por via intravenosa nas semanas 0, 2, 6, 12 e 18.

Em 24 semanas, foi observada melhora nos sinais e sintomas da espondilite anquilosante em 60% dos pacientes do grupo tratado com Remicade® vs. 18% dos pacientes do grupo placebo (p < 0,001), conforme medido pela proporção de pacientes alcançando uma melhora de 20% no critério de resposta ASAS (ASAS 20). A melhora foi observada na semana 2 e mantida até a semana 24 (Figura 1 e Tabela 4).

Figura 1: Proporção de pacientes alcançando resposta ASAS 20

Em 24 semanas, a proporção de pacientes alcançando uma melhora nos sinais e sintomas de espondilite anquilosante de 50 % e 70%, conforme medido pelo critério de resposta ASAS (ASAS 50 e ASAS 70, respectivamente), foi de 44% e 28%, respectivamente, para os pacientes recebendo Remicade^®, comparado com 9% e 4%, respectivamente, para pacientes recebendo placebo (p < 0,001, Remicade^® vs. placebo). Um menor nível de atividade da doença [definido como um valor < 20 (na escala de 0-100 mm) em cada um dos 4 parâmetros de resposta ASAS) foi alcançado em 22% dos pacientes tratados com Remicade^® vs. 1% nos pacientes tratados com placebo (p < 0,001).

Tabela 4: Componentes da atividade da doença espondilite anquilosante

	Placebo (n=78)		Remicade® 5 mg/kg (n=201)		Valor de p
	Nível basal	24 semanas	Nível basal	24 semanas
Critério de resposta ASAS 20
Avaliação Global do Pacientea	6,6	6,0	6,8	3,8	< 0,001
Dor espinhala	7,3	6,5	7,6	4,0	< 0,001
BASFIb	5,8	5,6	5,7	3,6	< 0,001
Inflamaçãoc	6,9	5,8	6,9	3,4	< 0,001
Respondedores de fase aguda
PCR média (mg/dL)d	1,7	1,5	1,5	0,4	< 0,001
Mobilidade espinhal (cm, média)
Teste modificado de Schobere	4,0	5,0	4,3	4,4	0,75
Expansão torácicae	3,6	3,7	3,3	3,9	0,04
Trago à paredee	17,3	17,4	16,9	15,7	0,02
Flexão espinhal laterale	10,6	11,0	11,4	12,9	0,03

^a Medida pela VAS, com 0 = nenhuma e 10 = grave.
^b Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath (BASFI), média de 10 questões.
^c Inflamação, média das 2 últimas questões das 6 questões do BASDAI.
^d Faixa normal de PCR 0 – 1,0 mg/dL.
^e Valores normais de mobilidade espinhal: teste modificado de Schober: > 4 cm; expansão torácica: > 6 cm; trago < 15 cm; flexão espinhal lateral: > 10 cm.

A melhora mediana em relação ao nível basal na pontuação do componente físico resumido no questionário geral de qualidade de vida relacionado à saúde, SF-36 na semana 24 foi de 10,2 para o grupo de tratamento com Remicade^® vs. 0,8 para o grupo placebo (p < 0,001). Não houve alteração na pontuação do componente mental resumido tanto para o grupo de Remicade® como para o grupo placebo.

Os resultados deste estudo foram semelhantes àqueles observados em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo em 70 pacientes com espondilite anquilosante.

Artrite psoriásica

A segurança e a eficácia de Remicade^® foram avaliadas em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo em 200 pacientes adultos com artrite psoriásica ativa, apesar do tratamento com DMARDs ou AINE (≥ 5 articulações edemaciadas e ≥ 5 articulações dolorosas), com 1 ou mais dos seguintes subtipos: artrite acometendo articulações interfalangianas distais (DIP) (n= 49), artrite mutilante (n = 3), artrite periférica assimétrica (n = 40), artrite poliarticular (n = 100) e espondilite com artrite periférica (n = 8). Os pacientes também tinham psoríase em placa com uma lesão alvo de qualificação de diâmetro ≥ 2 cm. Quarenta e seis porcento dos pacientes continuaram em doses estáveis de metotrexato (≤ 25 mg/semana). Durante a fase duplo-cega de 24 semanas, os pacientes receberam tanto 5 mg/kg de Remicade^® ou placebo nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22 (100 pacientes em cada grupo).

Na semana 16, os pacientes com < 10% de melhora em relação aos níveis basais, em ambas contagens de articulações edemaciadas e articulações dolorosas, passaram a receber indução com Remicade^® (escape precoce).

Na semana 24, todos os pacientes do grupo placebo passaram a receber indução com Remicade^®. A administração continuou para todos os pacientes até a semana 46.

Resposta clínica

O tratamento com Remicade^® resultou em melhora nos sinais e sintomas, conforme avaliado pelo critério ACR, com 58% dos pacientes do grupo tratado com Remicade® alcançando ACR 20 na semana 14, comparado com 11% dos pacientes tratados com placebo (p < 0,001). A resposta foi semelhante, independente do uso concomitante de metotrexato. Foi observada melhora no início da semana 2. Em 6 meses, as respostas ACR 20/50/70 foram alcançadas por 54%, 41% e 27%, respectivamente, dos pacientes recebendo Remicade^® comparado com 16%, 4% e 2%, respectivamente, dos pacientes recebendo placebo. Respostas semelhantes foram observadas em pacientes com cada subtipo de artrite psoriásica, entretanto, poucos pacientes com os subtipos artrite mutilante e espondilite com artrite periférica foram incluídos.

Quando comparado ao placebo, o tratamento com Remicade^® resultou em melhora nos componentes do critério de resposta ACR, assim como em dactilites e entesopatia (Tabela 5). A resposta clínica foi mantida ao longo das 54 semanas. Respostas semelhantes foram observadas na fase inicial do estudo randomizado, controlado com placebo em 104 pacientes com artrite psoriásica e as respostas foram mantidas ao longo de 98 semanas na fase de extensão aberta.

Tabela 5: Componentes ACR20 e porcentagem de pacientes com 1 ou mais articulações com dactilite e porcentagem de pacientes com entesopatia no nível basal e na semana 24

Pacientes randomizados	Placebo (n=100)		Remicade® 5 mg/kga (n=100)
	Nível Basal	24 semanas	Nível Basal	24 semanas
Parâmetros (medianas)
Nº de articulações dolorosasb	24	20	20	6
Nº de articulações edemaciadasc	12	9	12	3
Avaliação Médica Globald	6,4	5,6	5,9	2,6
Avaliação Global do Paciented	6,0	4,5	5,6	1,5
Índice de Incapacidade (HAQ-DI)e	1,1	1,1	1,1	0,5
PCR (mg/dL)f	1,2	0,9	1,0	0,4
% de pacientes com 1 ou mais dedos com dactilite	41	33	40	15
% de pacientes com entesopatia	35	36	42	22

^a p < 0,001 para a % alteração em relação ao nível basal para todos os componentes ACR 20 na semana 24, p < 0,05 para a % de pacientes com dactilite; e p = 0,004 para a % de pacientes com entesopatia na semana 24.
^b Escala de 0 – 68.
^c Escala de 0 – 66.
^d Escala Visual Analógica (0 = melhor; 10 = pior).
^e Questionário de Avaliação de Saúde, medida de 8 categorias: vestir-se e arrumar-se, levantar-se, comer, andar, higienizar, alcançar, segurar e atividades (0 = melhor; 3 = pior).
^f Faixa normal 0 – 0,6 mg/dL.

A melhora no Índice de Gravidade e Área de Psoríase (PASI) em pacientes com artrite psoriásica com área de superfície corporal (BSA) ≥ 3 (placebo n = 87, Remicade^® n = 83) foi alcançada na semana 14, independente do uso concomitante de metotrexato, com 64% dos pacientes tratados com Remicade^® alcançando 75% de melhora em relação aos níveis basais vs. 2% dos pacientes tratados com placebo. Uma melhora foi observada em alguns pacientes no início da semana 2. Em 6 meses, as respostas PASI 75 e PASI 90 foram alcançadas por 60% e 39%, respectivamente, para os pacientes tratados com Remicade^® comparado a 1% e 0%, respectivamente, dos pacientes recebendo placebo. A resposta PASI foi em geral mantida até a semana 54.

Respostas radiográficas

O dano estrutural em ambas as mãos e pés foi avaliado radiograficamente pela alteração em relação aos níveis basais na pontuação total modificada vdH-S incluindo articulações DIP. A pontuação total modificada vdH-S é uma pontuação composta de dano estrutural que mede o número e extensão das erosões nas articulações e o grau de estreitamento do espaço articular (JSN) nas mãos e pés. Na semana 24, os pacientes tratados com Remicade^® tiveram menos progressão radiográfica do que os pacientes tratados com placebo (alteração média de -0,70 vs. 0,82; p < 0,001). Os pacientes tratados com Remicade^® também tiveram menos progressão em suas pontuações de erosão (-0,56 vs. 0,51) e pontuações JSN (-0,14 vs. 0,31). Os pacientes no grupo de Remicade^® apresentaram inibição contínua no dano estrutural na semana 54. A maioria dos pacientes demonstrou pequena ou nenhuma alteração na pontuação vdH-S durante os 12 meses de estudo (alteração mediana de 0 em ambos pacientes que inicialmente receberam Remicade^® ou placebo). Mais pacientes do grupo placebo (12%) tiveram progressão aparente imediata, comparada ao grupo de Remicade^® (3%).

Função física

O status da função física foi avaliado usando o Índice de Incapacidade HAQ (HAQ-DI) e o questionário de saúde SF-36. Os pacientes tratados com Remicade^® tiveram melhora significativa na função física, conforme avaliado pelo HAQ-DI (porcentagem mediana de melhora na pontuação HAQ-DI em relação aos níveis basais na semana 14 e 24 de 43% dos pacientes tratados com Remicade^® vs. 0% dos pacientes tratados com placebo).

Durante a fase duplo-cega do estudo, controlada com placebo (24 semanas), 54% dos pacientes tratados com Remicade^® alcançaram melhora clinicamente significativa no HAQ-DI (diminuição de ≥ 0,3 unidades) comparado com 22% dos pacientes tratados com placebo. Os pacientes tratados com Remicade^® também demonstraram maior melhora nas pontuações dos componentes mental e físico resumidos SF-36, do que os pacientes tratados com placebo. As respostas foram mantidas por até 2 anos na fase de extensão aberta do estudo.

Psoríase em placa

A segurança e a eficácia de Remicade^® foram avaliadas em 3 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo em pacientes com 18 anos ou mais, com psoríase em placa crônica estável acometendo ≥ 10% BSA, uma pontuação PASI mínima de 12 e que eram candidatos para terapia sistêmica ou fototerapia. Os pacientes com psoríase gutata, pustular ou eritrodérmica foram excluídos destes estudos. Nenhuma terapia antipsoriásica foi permitida durante o estudo, com exceção de corticosteroides tópicos de baixa potência na face e virilha após a semana 10 do início do estudo.

O Estudo I (EXPRESS) avaliou 378 pacientes que receberam placebo ou Remicade^® na dose de 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 (terapia de indução), seguida por terapia de manutenção a cada 8 semanas. Na semana 24, o grupo placebo passou a receber terapia de indução com Remicade® (5 mg/kg), seguida pela terapia de manutenção a cada 8 semanas. Os pacientes originalmente randomizados para Remicade^® continuaram a receber Remicade^® 5 mg/kg a cada 8 semanas até a semana 46. Entre todos os grupos de tratamento, a pontuação PASI mediana no nível basal foi de 21 e a pontuação da Avaliação Médica Global Estática (sPGA) no nível basal variou de moderada (52% dos pacientes) para intensa (36%), para grave (2%). Em adição, 75% dos pacientes tiveram um BSA > 20%. Setenta e um porcento dos pacientes previamente receberam tratamento sistêmico e 82% dos pacientes receberam fototerapia.

O Estudo II (EXPRESS II) avaliou 835 pacientes que receberam placebo ou Remicade^® nas doses de 3 mg/kg ou 5 mg/kg, nas semanas 0, 2 e 6 (terapia de indução). Na semana 14, dentro de cada grupo de dose de Remicade^®, os pacientes foram randomizados para ambos os esquemas de tratamento (a cada 8 semanas), ou tratamento de manutenção conforme necessário (PRN) até a semana 46. Na semana 16, o grupo placebo passou a receber terapia de indução de Remicade^® (5 mg/kg), seguido de terapia de manutenção a cada 8 semanas.

Entre todos os grupos de tratamento, a mediana na pontuação PASI basal foi 18 e 63% dos pacientes tiveram uma BSA > 20%. Cinquenta e cinco porcento dos pacientes previamente receberam terapia sistêmica e 64% receberam uma fototerapia.

Um Estudo III (SPIRIT) avaliou 249 pacientes que tinham recebido previamente tanto tratamento com psoraleno + ultravioleta A (PUVA), ou outra terapia sistêmica para psoríase. Estes pacientes foram randomizados para receber tanto placebo ou Remicade^® nas doses 3 mg/kg ou 5 mg/kg, nas semanas 0, 2 e 6. Na semana 26, os pacientes com pontuação sPGA moderada ou pior (maior que ou igual a 3 em uma escala de 0 a 5) receberam uma dose adicional do tratamento randomizado. Entre todos os grupos de tratamento, a pontuação PASI mediana no nível basal foi de 19 e a pontuação sPGA no nível basal variou de moderada (62% dos pacientes) para intensa (22%), para grave (3%). Em adição, 75% dos pacientes tiveram um BSA > 20%. Dos pacientes incluídos, 114 (46%) receberam dose adicional na semana 26.

Nos Estudos I, II e III, o desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançaram uma redução na pontuação PASI de ao menos 75% (PASI 75) em relação ao nível basal, na semana 10. No Estudo I e Estudo III, outro fator avaliado incluiu a proporção de pacientes que atingiram uma pontuação de sPGA “clareamento completo” ou “doença mínima”. A escala sPGA é uma escala de 6 categorias, variando de “5 = doença grave” a “0 = clareamento completo”, que indica a avaliação global do médico da gravidade da psoríase, com foco na infiltração, eritema e descamação. O sucesso do tratamento, definido como “clareamento completo” ou “doença mínima”, consistiu de nenhuma ou mínima elevação da placa, com eritema de coloração até vermelho claro e nenhuma ou mínima descamação fina de < 5% da superfície da placa.

O Estudo II também avaliou a proporção de pacientes que alcançou uma pontuação de “clareamento completo” ou “excelente” pela Avaliação Global Médica relativa (rPGA). O rPGA é uma escala de 6 categorias que varia de “6 = piora” a “1 = clareamento completo” que foi avaliada em relação ao nível basal. As lesões globais foram classificadas conforme a porcentagem de acometimento corporal, bem como a infiltração global, descamação e eritema. O sucesso do tratamento, definido como “clareamento completo” ou “excelente”, consistiu em alguma mudança de coloração residual rosada ou pigmentação, para melhora acentuada (textura da pele próxima do normal. Algum eritema pode estar presente). Os resultados destes estudos estão apresentados na Tabela 6.

Tabela 6: Estudos de psoríase I, II e III, porcentagem de pacientes que alcançaram PASI 75 na semana 10 e porcentagem de pacientes que alcançaram “sucesso” do tratamento com a Avaliação Médica Global

	Placebo	Remicade®
		3 mg/kg	5 mg/kg
Estudo de Psoríase I – pacientes randomizadosa	77	---	301
PASI 75	2 (3%)	---	242 (80%)*
sPGA	3 (4%)	---	242 (80%)*
Estudo de Psoríase II – pacientes randomizadosa	208	313	314
PASI 75	4 (2%)	220 (70%)*	237 (75%)*
rPGA	2 (1%)	217 (69%)*	324 (75%)*
Estudo de Psoríase III – pacientes randomizadosb	51	99	99
PASI 75	3 (6%)	71 (72%)*	87 (88%)*
sPGA	5 (10%)	71 (72%)*	89 (90%)*

^* p < 0,001 comparado com placebo%.
^a Pacientes com perda de dados na semana 10 foram considerados como não respondedores.
^b Pacientes com perda de dados na semana 10 foram incluídos com base na última observação.

No Estudo I, no subgrupo de pacientes com maior extensão da psoríase que tinham recebido fototerapia prévia, 85% dos pacientes do regime de 5 mg/kg de Remicade^® alcançou PASI 75 na semana 10, comparado a 4% dos pacientes do grupo placebo.

No Estudo II, no subgrupo de pacientes com maior extensão da psoríase que tinham recebido fototerapia prévia, 72% e 77% dos pacientes no regime de 3 mg/kg de Remicade^® e 5 mg/kg de Remicade^® alcançou PASI 75 na semana 10, respectivamente, comparado a 1% no grupo placebo. No Estudo II, entre os pacientes com maior extensão da psoríase que falharam ou eram intolerantes à fototerapia, 70% e 78% dos pacientes no regime de 3 mg/kg de Remicade^® e 5 mg/kg de Remicade^® alcançou PASI 75 na semana 10, respectivamente, comparado a 2% no grupo placebo.

A manutenção da resposta foi estudada em subgrupos de 292 e 297 pacientes tratados com Remicade^® nos grupos de 5 mg/kg e 3 mg/kg, respectivamente, no Estudo II. No início da semana 14, com base nas respostas estratificadas por PASI na semana 10 e por centro de pesquisa, os pacientes dos grupos ativos foram randomizados novamente para ambos os regimes de dose ou para o tratamento de manutenção necessário (PRN).

Os grupos que receberam a dose de manutenção a cada 8 semanas parecem ter tido maior porcentagem de sustentação do PASI 75 até a semana 50, quando comparado com aqueles pacientes que receberam doses conforme necessário ou PRN, e a melhor resposta foi mantida para a dose de 5 mg/kg a cada 8 semanas. Estes resultados são apresentados na Figura 2. Na semana 46, quando as concentrações séricas de Remicade^® estavam no vale no grupo de dose a cada 8 semanas, 54% dos pacientes do grupo de 5 mg/kg alcançou PASI 75 comparado com 36% no grupo de 3 mg/kg. A menor porcentagem de respondedores PASI 75 no grupo de dose 3 mg/kg a cada 8 semanas, comparado ao grupo de 5 mg/kg foi associada a menor porcentagem de pacientes com níveis séricos (vale) de Infliximabe detectável. Isto pode estar relacionado em parte com as maiores taxas de anticorpos. Além disso, no subgrupo de pacientes que alcançaram uma resposta na semana 10, a manutenção da resposta parece ser maior nos pacientes que receberam Remicade^® a cada 8 semanas na dose de 5 mg/kg. Independente se as doses de manutenção são PRN ou a cada 8 semanas, há uma diminuição na resposta da subpopulação de pacientes em cada grupo ao longo do tempo. Os resultados do Estudo I até a semana 50 nos grupos de regime de dose de manutenção de 5 mg/kg a cada 8 semanas, foram semelhantes aos resultados obtidos no Estudo II.

Figura 2: Proporção de pacientes alcançando melhora no PASI ≥ 75% em relação ao nível basal até a semana 50; pacientes randomizados na semana 14

A eficácia e segurança do tratamento de Remicade^® além de 50 semanas não foram avaliadas em pacientes com psoríase em placa.

Doença de Crohn ativa

A segurança e eficácia de doses únicas e múltiplas de Remicade^® foram avaliadas em 2 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo, em 653 pacientes com doença de Crohn gravemente ativa [Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) ≥ 220 e ≤ 400] com resposta inadequada para terapias convencionais prévias. Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores e 92% dos pacientes continuaram a receber ao menos uma dose destas medicações.

No estudo de dose única com 108 pacientes, 16% (4/25) dos pacientes do grupo placebo alcançaram uma resposta clínica (diminuição no CDAI ≥ 70 pontos) na semana 4 vs. 81% (22/27) dos pacientes recebendo 5 mg/kg de Remicade^® (p < 0,001, Teste Exato de Fisher, 2 x 2). Adicionalmente, 4% (1/25) dos pacientes do grupo placebo e 48% (13/27) dos pacientes recebendo 5 mg/kg de Remicade^® alcançaram remissão clínica (CDAI < 150) na semana 4.

Em um estudo de multidose [ACCENT 1 (Estudo de Crohn I)], 545 pacientes receberam 5 mg/kg na semana 0 e então foram randomizados para um de três grupos de tratamento. O grupo de manutenção com placebo recebeu placebo nas semanas 2 e 6 e depois, a cada 8 semanas. O grupo de manutenção com 5 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 e depois, a cada 8 semanas. O grupo de manutenção com 10 mg/kg recebeu 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 e depois, 10 mg/kg a cada 8 semanas. Os pacientes em resposta na semana 2 foram randomizados e analisados separadamente daqueles que não responderam nesta semana. Após a semana 6, a retirada gradual de corticosteroides foi permitida.

Na semana 2, 57% (311/545) dos pacientes estavam em resposta clínica. Na semana 30, uma proporção significativamente maior destes pacientes nos grupos de manutenção com 5 mg/kg e 10 mg/kg alcançou remissão clínica, comparado aos pacientes no grupo de manutenção com placebo (Tabela 7).

Adicionalmente, uma proporção significativamente maior de pacientes nos grupos de manutenção com Remicade^® 5 mg/kg e 10 mg/kg estavam em remissão clínica e aptos para interromper o uso de corticosteroides, quando comparado aos pacientes do grupo de manutenção com placebo, na semana 54 (Tabela 7).

Tabela 7: Remissão clínica e retirada de esteroides

	Dose única de 5 mg/kga	Três doses de induçãob
	Manutenção com Placebo	Manutenção com Remicade® a cada 8 semanas
		5 mg/kg	10 mg/kg
Semana 30	25/102	41/104	48/105
Remissão clínica	25%	39%	46%
Valor de pc	---	0,022	0,001
Semana 54	6/54	14/56	18/53
Pacientes em remissão capazes de interromper o uso de corticosteroidesd	11%	25%	34%
Valor de pc	---	0,059	0,005

^a Remicade^® na semana 0.
^b Remicade^® 5 mg/kg administrado nas semanas 0, 2 e 6.
^c Valor de p representa comparações grupos pareados ao placebo.
^d Daqueles recebendo corticosteroides no nível basal.

Os pacientes nos grupos de manutenção com Remicade^® (5 mg/kg e 10 mg/kg) tiveram um maior tempo para perder resposta do que os pacientes que estavam no grupo de manutenção com placebo (Figura 3). Na semana 30 e 54, uma melhora significativa em relação ao nível basal foi observada entre os grupos tratados com Remicade^® 5 mg/kg e 10 mg/kg, comparado com o grupo tratado com placebo, no questionário específico para doença inflamatória intestinal (IBQD), particularmente nos componentes sistêmicos e intestinais e na pontuação dos componentes físicos resumidos do questionário geral de qualidade de vida relacionado à saúde, SF-36.

Figura 3: Estimativa Kaplan-Meier da proporção de pacientes que não tiveram perda de resposta até a semana 54

Em um subgrupo de 78 pacientes que tinham ulceração da mucosa no nível basal e que participaram de um subestudo de endoscopia, 13 de 43 pacientes do grupo de manutenção com Remicade^® tinham evidência de cicatrização da mucosa, quando comparado com 1 de 28 pacientes tratados com o grupo placebo, na semana 10.

Dos pacientes tratados com Remicade^® que apresentavam cicatrização da mucosa na semana 10, 9 de 12 pacientes apresentaram cicatrização da mucosa na semana 54.

Os pacientes que alcançaram uma resposta e subsequentemente perderam, foram elegíveis ao tratamento com Remicade^® de forma episódica em uma dose 5 mg/kg maior do que a dose para a qual foram randomizados. A maioria destes pacientes respondeu a uma maior dose. Entre os pacientes que não tinham resposta na semana 2, dos que receberam doses de manutenção de Remicade^®, 59% (92/157) responderam até a semana 14 comparado a 51% (39/77) do grupo de manutenção com placebo. Entre os pacientes que não apresentaram resposta até a semana 14, a administração de tratamento adicional não resultou em aumento significativo de respostas.

Doença de Crohn fistulizante

A segurança e a eficácia de Remicade^® em pacientes com doença de Crohn fistulizante com fístula(s) que tinham ao menos 3 meses de duração, foram avaliadas em 2 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo.

Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de corticosteroides, 5-aminossalicilatos, antibióticos, metotrexato (MTX), 6-mercaptopurina (6-MP) e/ou azatioprina (AZA).

No primeiro estudo, 94 pacientes receberam 3 doses de placebo ou Remicade^® nas semanas 0, 2 e 6. A resposta da fístula (≥ 50% da redução no número de fístulas de drenagem enterocutâneas por compressão leve, em ao menos 2 visitas consecutivas sem aumento de medicação ou cirurgia para doença de Crohn) foi observada em 68% (21/31) dos pacientes do grupo tratado com Remicade^® 5 mg/kg (p = 0,002) e 56% (18/32) dos pacientes tratados com Remicade^® 10 mg/kg (p=0,021) vs. 26% (8/31) dos pacientes do braço do placebo. A mediana para o tempo do início da resposta e a mediana da duração da resposta nos pacientes tratados com Remicade^® foi de 2 e 12 semanas, respectivamente. O fechamento de todas as fístulas foi alcançado em 52% dos pacientes tratados com Remicade^® comparado com 13% dos pacientes do grupo placebo (p < 0,001).

No segundo estudo [ACCENT II (Estudo de Crohn II)], os pacientes que foram incluídos tiveram que ter ao menos 1 fístula de drenagem enterocutânea (perianal e abdominal). Todos os pacientes receberam Remicade^® nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes foram randomizados para manutenção com placebo ou Remicade^® 5 mg/kg na semana 14. Os pacientes receberam as doses de manutenção na semana 14 e depois a cada 8 semanas, até a semana 46. Os pacientes que tinham resposta da fístula (resposta da fístula foi definida da mesma forma que no primeiro estudo) nas semanas 10 e 14 foram randomizados separadamente daqueles que não tinham resposta. O desfecho primário foi o tempo para a perda da resposta a partir da randomização entre os pacientes que tinham resposta da fístula.

Entre os pacientes randomizados (273 dos 296 pacientes inicialmente incluídos), 87% tinham fístulas perianais e 14% tinham fístulas abdominais. Oito porcento também tinham fístulas retovaginais. Mais de 90% dos pacientes tinham recebido tratamento prévio com imunossupressores ou antibióticos.

Na semana 14, 65% (177/273) os pacientes tinham respostas da fístula. Os pacientes randomizados para o tratamento de manutenção com Remicade^® tinham maior tempo para a perda da resposta da fístula comparado com o grupo de manutenção com placebo (Figura 4). Na semana 54, 38% (33/87) dos pacientes tratados com Remicade^® não tinham drenagem de fístulas, comparado com 22% (20/90) dos pacientes tratados com placebo (p = 0,02). Quando comparado ao grupo de manutenção com placebo, os pacientes em tratamento com Remicade^® tiveram tendência para menos episódios de hospitalização.

Figura 4: Estimativa da tabela de vida a partir da proporção de pacientes que não tiveram perda de resposta de fístula até a semana 54

Os pacientes que alcançaram uma resposta de fístula e subsequentemente perderam a resposta foram elegíveis para receber tratamento de manutenção com Remicade^® a uma dose 5 mg/kg maior do que a dose para qual foram randomizados. Dos pacientes do grupo de manutenção com placebo, 66% (25/38) responderam a Remicade^® 5 mg/kg e 57% (12/21) dos pacientes do grupo de manutenção com Remicade^® responderam a 10 mg/kg.

Os pacientes que não alcançaram uma resposta até a semana 14 provavelmente não responderiam a doses adicionais de Remicade^®.

Proporções semelhantes de pacientes de ambos os grupos desenvolveram novas fístulas (total de 17%) e um número semelhante desenvolveu abscessos (total de 15%).

Doença de Crohn pediátrica

A segurança e eficácia de Remicade^® foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto (Estudo Peds Crohn) em 112 pacientes com idade entre 6 e 17 anos, com doença de Crohn moderada a gravemente ativa e resposta inadequada às terapias convencionais. A mediana de idade foi de 13 anos e a mediana do Índice de Atividade da Doença de Crohn Pediátrica (PCDAI) foi de 40 (em uma escala de 0 a 100). Foi requisitado que todos os pacientes estivessem em um regime de doses estáveis de 6-MP, AZA ou MTX. Trinta e cinco por cento também estavam recebendo corticosteroides no nível basal.

Todos os pacientes receberam dose de indução de Remicade^® 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6. Na semana 10, 103 pacientes foram randomizados para um regime de manutenção com Remicade^® 5 mg/kg, administrados a cada 8 semanas, ou a cada 12 semanas.

Na semana 10, 88% dos pacientes estavam em resposta clínica (definida como uma diminuição em relação ao nível basal na pontuação PCDAI de ≥ 15 pontos e pontuação total de ≤ 30 pontos) e 59% estavam em remissão clínica (definida como pontuação PCDAI de ≤ 10 pontos).

A proporção de pacientes pediátricos que alcançaram resposta clínica na semana 10 foi comparada favoravelmente à proporção de adultos que alcançou a remissão clínica no Estudo de Crohn I. A definição de resposta clínica no Estudo Peds Crohn foi baseada na pontuação PCDAI, onde a pontuação CDAI foi usada no Estudo de Crohn I em adultos.

Nas semanas 30 e 54, a proporção de pacientes em resposta clínica foi maior no grupo de tratamento a cada 8 semanas, do que no grupo de tratamento a cada 12 semanas (73% vs. 47% na semana 30 e 64% vs. 33% na semana 54). Em ambas semanas 30 e 54, a proporção de pacientes em remissão clínica também foi maior no grupo tratado a cada 8 semanas do que no grupo a cada 12 semanas (60% vs. 35% na semana 30 e 56% vs. 24% na semana 54) (Tabela 8).

Para os pacientes no Estudo Peds Crohn recebendo corticosteroides no basal, a proporção de pacientes que descontinuou os corticosteroides enquanto em remissão clínica na semana 30 foi de 46% para o grupo de manutenção a cada 8 semanas e 33% para o grupo a cada 12 semanas. Na semana 54, a proporção de pacientes capaz de descontinuar corticosteroides enquanto em remissão clínica foi de 46% no grupo de manutenção a cada 8 semanas e 17% no grupo a cada 12 semanas.

Tabela 8: Resposta e remissão no estudo Peds Crohn

	Remicade® 5 mg/kg
	A cada 8 semanas	A cada 12 semanas
	Grupo de tratamento	Grupo de tratamento
Pacientes randomizados	52	51
Resposta clínicaa
Semana 30	73%d	47%
Semana 54	64%d	33%
Remissão clínicab
Semana 30	60%c	35%
Semana 54	56%d	24%

^a Definido como uma diminuição em relação ao nível basal na pontuação PCDAI de ≥ 15 pontos e pontuação total ≤ 30 pontos.
^b Definido como uma pontuação PCDAI ≤ 10 pontos.
^c Valor de p < 0,05.
^d Valor de p < 0,01.

Colite ou retocolite ulcerativa

A segurança e eficácia de Remicade^® foram avaliadas em 2 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo em 728 pacientes com colite ou retocolite ulcerativa moderada ou gravemente ativa (UC) [pontuação de Mayo entre 6 e 12 (faixa possível de 0 a 12), subpontuação endoscópica ≥ 2] com uma resposta inadequada ao tratamento convencional oral (Estudos UC I e UC II). Foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores. A redução gradual de corticosteroides foi permitida após a semana 8. Os pacientes foram randomizados na semana 0 para receber placebo, Remicade^® 5 mg/kg ou 10 mg/kg e depois nas semanas 0 2, 6 e, então, a cada 8 semanas até a semana 46 no Estudo UC I; e nas semanas 0, 2, 6 e depois a cada 8 semanas até a semana 22 no Estudo UC II. No Estudo UC II, foi permitido que os pacientes continuassem no tratamento cego até a semana 46 conforme critério do investigador.

Os pacientes no Estudo UC I apresentaram falha da resposta ou foram intolerantes ao uso de corticosteroides orais, 6-MP ou AZA. Os pacientes do Estudo UC II apresentaram falha da resposta ou foram intolerantes aos tratamentos anteriormente mencionados e /ou aminossalicilatos. Uma proporção semelhante de pacientes do Estudo UC I e UC II estavam recebendo corticosteroides (61% e 51%, respectivamente), 6-MP/AZA (49% e 43%) e aminossalicilatos (70% e 75%) no nível basal. Mais pacientes no Estudo UC II do que UC I estavam recebendo exclusivamente aminossalicilatos (26% vs. 11%, respectivamente). A resposta clínica foi definida como uma diminuição em relação ao nível basal na pontuação de Mayo de ≥ 30% e ≥ 3 pontos, acompanhado por uma diminuição na subpontuação de sangramento retal de ≥ 1 ou subpontuação de sangramento retal de 0 ou 1.

Resposta clínica, remissão clínica e cicatrização da mucosa

Em ambos Estudos UC I e UC II, maiores porcentagens de pacientes em ambos grupos de tratamento com Remicade^® alcançaram resposta clínica, remissão clínica e cicatrização da mucosa, quando comparado ao grupo placebo. Cada um destes efeitos foi mantido até o final do estudo (54 semanas no Estudo UC I e semanas no Estudo II). Além disso, uma maior proporção de pacientes dos grupos de Remicade^® apresentou resposta sustentada e remissão sustentada, do que o observado no grupo placebo (Tabela 9).

Dos pacientes tratados com corticosteroides no nível basal, proporções maiores de pacientes dos grupos de tratamento com Remicade^® estavam em remissão clínica e estavam aptos a descontinuar corticosteroides na semana 30, comparado aos pacientes do grupo de tratamento com placebo (22% nos grupos de tratamento com Remicade^® vs. 10% no grupo de tratamento com placebo no Estudo UC I; 23% nos grupos de tratamento com Remicade^® vs. 3% no grupo de tratamento com placebo no Estudo UC II). No Estudo UC I, este efeito foi mantido até a semana 54 (21% nos grupos de tratamento com Remicade^® vs. 9% no grupo de tratamento com placebo). A resposta associada ao uso de Remicade^® foi em geral semelhante em ambos os grupos de regimes de dose, 5 mg/kg e 10 mg/kg.

Tabela 9: Resposta, remissão e cicatrização da mucosa em estudos de colite ulcerativa

Pacientes randomizados	Estudo UC I			Estudo UC II
	Placebo	Remicade® 5 mg/kg	Remicade® 10 mg/kg	Placebo	Remicade® 5 mg/kg	Remicade® 10 mg/kg
Resposta clínicaa,d
Semana 8	37%	69%*	62%*	29%	65%*	69%*
Semana 30	30%	52%*	51%**	26%	47%*	60%*
Semana 54	20%	45%*	44%*	N/A	N/A	N/A
Resposta sustentadad
Resposta clínica em ambas semanas 8 e 30)	23%	49%*	46%*	15%	41%*	53%*
(Resposta clínica em ambas semanas 8, 30 e 54)	14%	39%	37%*	N/A	N/A	N/A
Resposta clínicab,d
Semana 8	15%	39%*	32%**	6%	34%*	28%*
Semana 30	16%	34%**	37%*	11%	26%**	36%*
Semana 54	17%	35%**	34%**	N/A	N/A	N/A
Resposta Sustentadad
(Resposta clínica em ambas semanas 8 e 30)	8%	23%**	26%*	2%	15%*	23%*
(Resposta clínica em ambas semanas 8, 30 e 54)	7%	20%**	20%**	N/A	N/A	N/A
Cicatrização da mucosac, d
Semana 8	34%	62%*	59%*	31%	60%*	62%*
Semana 30	25%	50%*	49%*	30%	46%**	57%*
Semana 54	18%	45%*	47%*	N/A	N/A	N/A

^* p < 0,001, ** p < 0,01.
^a Definido como diminuição em relação ao nível basal na pontuação de Mayo de ≥ 30% e ≥ 3 pontos, acompanhado da diminuição da subpontuação de sangramento retal de ≥ 1 ou subpontuação de sangramento retal de 0 ou 1. (A pontuação de Mayo consiste na soma de 4 subpontuações: frequência de evacuação, sangramento retal, avaliação médica global e achados endoscópicos).
^b Definido com uma pontuação de Mayo de ≤ 2 pontos, nenhum indivíduo com subpontuação > 1.
^c Definido como uma subpontuação endoscópica de 0 ou 1, da pontuação de Mayo.
^d Pacientes que tiveram uma alteração proibida da medicação, tiveram ostomia ou colectomia, ou descontinuaram as infusões do estudo devido à falta de eficácia são considerados como não possuindo resposta clínica, remissão clínica ou cicatrização da mucosa a partir do tempo do evento em diante.

A melhora com Remicade^® foi consistente entre todas as subpontuações de Mayo até a semana 54 (Estudo UC I, demonstrado na Tabela 10 e Estudo UC II até a semana 30 foi semelhante).

Tabela 10: Proporção de pacientes do Estudo UC I com subpontuação de Mayo indicando doença inativa ou leve até a semana 54

	Estudo UC I
	Placebo	Remicade®
		5 mg/kg	10 mg/kg
	(n=121)	(n=121)	(n=122)
Frequência de evacuação
Nível basal	17%	17%	10%
Semana 8	35%	60%	58%
Semana 30	35%	51%	53%
Semana 54	31%	52%	51%
Sangramento retal
Nível basal	54%	40%	48%
Semana 8	74%	86%	80%
Semana 30	65%	74%	71%
Semana 54	62%	69%	67%
Avaliação Médica Global
Nível basal	4%	6%	3%
Semana 8	44%	74%	64%
Semana 30	36%	57%	55%
Semana 54	26%	53%	53%
Achados endoscópicos
Nível basal	0%	0%	0%
Semana 8	34%	62%	59%
Semana 30	26%	51%	52%
Semana 54	21%	50%	51%

Colite ou retocolite ulcerativa pediátrica

A segurança e eficácia de Remicade^® na redução dos sinais e sintomas, na indução e manutenção da remissão clínica em pacientes pediátricos com 6 anos ou mais, com colite ou retocolite ulcerativa moderada ou gravemente ativa que tinham resposta inadequada ao tratamento convencional, são suportadas pelas evidências obtidas a partir de estudos bem controlados e adequados de Remicade^® em adultos. Dados adicionais de segurança e farmacocinética foram coletados de um estudo em UC pediátrico, aberto, em 60 pacientes pediátricos com idades entre 6 e 17 anos (mediana de idade de 14,5 anos) com colite ou retocolite ulcerativa moderada a gravemente ativa (pontuação de Mayo de 6 a 12; subpontuação endoscópica ≥ 2) e com resposta inadequada aos tratamentos convencionais. No nível basal, a mediana da pontuação de Mayo era de 8; 53% dos pacientes estavam em tratamento com agentes imunomoduladores (6-MP/AZA/MTX) e 62% dos pacientes estavam recebendo corticosteroides (dose mediana de 0,5 mg/kg/dia equivalente à prednisona). A descontinuação de imunomoduladores e redução gradual dos corticosteroides foram permitidas após a semana 0.

Todos os pacientes receberam dose de indução de 5 mg/kg de Remicade^® nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes que não responderam ao Remicade^® na semana 8 não receberam mais doses de Remicade^® e retornaram para o acompanhamento de segurança. Na semana 8, 45 pacientes foram randomizados para um regime de manutenção de 5 mg/kg de Remicade^® a cada 8 semanas, até a semana 46 ou a cada 12 semanas, até a semana 42. Foi permitido que os pacientes mudassem para uma dose maior e/ou um regime de administração mais frequente, caso houvesse perda de resposta.

A resposta clínica na semana 8 foi definida como uma diminuição na pontuação de Mayo em relação ao nível basal de até ≥ 30% e ≥ 3 pontos, incluindo uma diminuição na subpontuação de sangramento retal de até ≥ 1 ponto ou alcance de uma subpontuação de sangramento retal de 0 ou 1.

A remissão clínica na semana 8 foi medida pela pontuação de Mayo, definida como uma pontuação de Mayo ≤ 2 pontos, com nenhuma subpontuação individual > 1. A remissão clínica foi também avaliada na semana 8 e semana 54, usando a pontuação Índice de Atividade da Colite Ulcerativa Pediátrica (PUCAI) e foi definida como uma pontuação PUCAI < 10 pontos.

Foram feitas endoscopias no nível basal e na semana 8. A subpontuação endoscópica de Mayo de 0 indicou doença normal ou inativa e uma subpontuação de 1 indicou doença leve (eritema, padrão vascular diminuído ou friabilidade leve).

De 60 pacientes tratados, 44 tinham resposta clínica na semana 8. De 32 pacientes recebendo imunomoduladores concomitantemente no nível basal, 23 alcançaram resposta clínica na semana 8, comparado com 21 de 28 daqueles que não recebiam tal medicação no nível basal. Na semana 8, 24 ou 60 pacientes estavam em remissão clínica, conforme medido pela pontuação de Mayo e 17 de 51 pacientes estavam em remissão, conforme a pontuação PUCAI.

Na semana 54, 8 de 21 pacientes no grupo de tratamento a cada 8 semanas e 4 de 22 pacientes no grupo a cada 12 semanas, alcançaram remissão, conforme medido pela pontuação PUCAI.

Durante a fase de manutenção, 23 de 45 pacientes randomizados (9 do grupo de tratamento a cada 8 semanas e 14 pacientes do grupo a cada 12 semanas) necessitaram de um aumento de dose e/ou aumento na frequência da administração de Remicade^®, devido a perda de resposta. Nove de 23 pacientes que necessitaram da alteração na dose alcançaram remissão na semana 54. Sete destes pacientes receberam o regime de dose de 10 mg/kg a cada 8 semanas.

Referências bibliográficas de Remicade^®

1. Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Evans R, Guzzo C, Li S, Dooley LT, Griffiths CEM, for the EXPRESS study investigators. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet 2005; 366: 1367–74.
2. Gottlieb AB, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, Baker D, Bala M, Marano CW, and Alan Menter A. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. J Am Acad Dermatol 2004;51(4):534-42.
3. Antoni CE, Kavanaugh A, Kirkham B, Tutuncu Z, Burmester GR, Schneider U, Furst DE, Molitor J, Keystone E, Gladman D, Manger B, Wassenberg S, Weier R, Wallace DJ, Weisman MH, Kalden JR, and Smolen J. Sustained Benefits of Infliximab Therapy for Dermatologic and Articular Manifestations of Psoriatic Arthritis. Results From the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). Arthritis & Rheumatism, 2005;52(4):1227-1236. DOI 10.1002/art.20967.
4. Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, Birbara C, Beutler A, Guzzo C, Zhou B, Dooley LT. and Kavanaugh A. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann. Rheum. Dis published online 24 Feb 2005; doi:10.1136/ard.2004.032268.
5. Smolen JS, van der Heijde DMFM, St.Clair EW, Emery P, Bathon JM, Keystone E, Maini RN, Kalden JR, Schiff M, Baker D, Han C, Han J, and Bala M, for the Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset (ASPIRE) Study Group. Predictors of Joint Damage in Patients With Early Rheumatoid Arthritis Treated With High-Dose Methotrexate With or Without Concomitant Infliximab. Results From the ASPIRE Trial. Arthritis & Rheumatism, 2006;54(3): 702–710. DOI 10.1002/art.21678.
6. Breedveld FC, Han C, Bala M, van der Heijde D, Baker D, Kavanaugh AF, Maini RN, Lipsky PE. Association between baseline radiographic damage and improvement in physical function after treatment of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:52–55. doi: 10.1136/ard.2003.017160.
7. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Rutgeerts P, and The ACCENT I Study Group. Maintenace infliximab for Crohn’s disease: The ACCENT I randomized trial. Lancet, 2002;359:1541-1549.
8. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak BN, Kamm MA, Korzenik JR, Lashner BA, Onken JE, Rachmilewitz D, RutgeertsP, Wild G, Wolf DC, Marsters PA, Travers SB, MBlank MA, and van Deventer SJ. Infliximab Maintenance Therapy for Fistulizing Crohn’s Disease. N Engl J Med 2004;350:876-85.
9. Rutgeerts P; Sandborn WJ.; Feagan BG.; Reinisch W; Olson A; Johanns J; Travers S; Rachmilewitz D; Hanauer SB.; Lichtenstein GR.; de Villiers W.S.; Present D; Sands BE.; Colombel JF. Infliximab for Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2005;353: 2462-76.
10. Braun, J.; Brandt, J.; Listing, J.; Zink, A.; Alten, R.; Golder, W.; Gromnica—Ihle, E.; Kellner, H.; Krause, A.; Schneider, M; Sörensen, H.; Zeiddler, H.; Thriene, W.; Sieper, J. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trail. The Lancet. n.359, p.1187-93, 2002.
11. Braun, J.; Brandt, J.; Listing, J.; Zink, A.; Alten, R.; Burmester, G.; Golder, W.; Gromnica—Ihle, E.; Kellner, H.; Schneider, M; Sörensen, H.; Zeiddler, H.; Reddig, J.; Sieper, J. Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis. Arthritis & Rheumatism. v.48,n.8, p.2224-2233, 2003.
12. Braun, J.; Brandt, J.; Listing, J.; Zink, A.; Alten, R.; Burmester, G.; Gromnica—Ihle, E.; Kellner, H.; Schneider, M; Sörensen, H.; Zeiddler, H.; Sieper, J. Two year maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis. Annals of the Rheumatic Diseases. v.64, p.229-234, 2005.
13. Heijde, D.; Dijkmans, B.; Geusens, P.; Sieper, J.; DeWoody, K.; Williamson, P.; Braun, J. and the Ankylosing Spondylitis Study for the Evaluation of Recombinant Infliximab Therapy Study Group. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis & Rheumatism. v.52, n.2, p.582-591, 2005.
14. Braun, J.; Deodhar, A.; Dijkmans, B.; Geusens, P.; Sieper, J.; Williamson, P.; Xu, W.; Visvanathan,S.; Baker, D.; Goldstein, N.; Heijde and the Ankylosing Spondylitis Study for the Evaluation of Recombinant Infliximab Therapy Study Group. Efficacy and Safety of Infliximab in patientes with ankylosing spondylitis over a two-year period. Arthritis & Rheumatism. v.59, n.9, p.1270-1278, 2008.
15. Hyams J, Crandall W, Kugathasan S, et al. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn’s disease in children. Gastroenterology. 2007;132:863-873.
Escher JC, Veereman-Wauters G, Crandall W, Baldassano R, Griffiths A; T72 Study Group. Induction and maintenance therapy with infliximab for children with moderate to severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;10(4):391-9.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2011.11.026. Epub 2011 Dec 8.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Infliximabe neutraliza a atividade biológica de Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFα) por ligação com alta afinidade às formas solúveis e transmembranas do TNFα e inibe a ligação de TNFα com seus receptores. O Infliximabe não neutraliza TNFβ (linfotoxina-α), uma citocina relacionada que utiliza os mesmos receptores que o TNFα.

As atividades biológicas atribuídas ao TNFα incluem:

• Indução de citocinas pró-inflamatórias tais como interleucinas (IL) 1 e 6, aumento da migração de leucócitos pela maior permeabilidade da camada endotelial e expressão das moléculas de adesão por células endoteliais e leucócitos, ativação da atividade funcional de neutrófilos e eosinófilos, indução de reagentes de fase aguda e outras proteínas do fígado, bem como enzimas de degradação de tecidos produzidas por sinoviócitos e/ou condrócitos. As células que expressam o TNFα transmembrana ligado pelo Infliximabe podem sofrer lise in vitro ou in vivo. O Infliximabe inibe a atividade funcional de TNFα em uma grande variedade de bioensaios in vitro utilizando fibroblastos humanos, células endoteliais, neutrófilos, linfócitos B e T e células epiteliais. É desconhecida a relação desses marcadores de resposta biológica ao(s) mecanismo(s) pelo(s) qual(is) o Infliximabe exerce seus efeitos clínicos. Os anticorpos anti-TNFα reduzem a atividade da doença no modelo de colite em sagui cabeça-de-algodão e diminuem a sinovite e erosões articulares em um modelo murino de artrite induzida por colágeno. O Infliximabe previne a doença em camundongos transgênicos que desenvolvem poliartrite como resultado da expressão constitutiva de TNFα humano e, quando administrado após o início da doença, permite a cura de articulações com erosão.

Farmacodinâmica

Foram encontradas concentrações elevadas de TNFα em tecidos e fluidos envolvidos de pacientes com AR, doença de Crohn, colite ulcerativa (UC), espondilite anquilosante, artrite psoriásica e psoríase em placas. Na AR, o tratamento com Infliximabe reduziu a infiltração de células inflamatórias em áreas inflamadas da articulação, bem como a expressão de moléculas mediadoras da adesão celular [E-selectina, molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) e molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1)], quimiotaxia [IL-8 e proteína quimiotática e monócitos (MCP-1)] e degradação dos tecidos [matriz de metaloproteinase (MMP) 1 e 3]. Na doença de Crohn, o tratamento com Infliximabe reduziu a infiltração de células inflamatórias e produção de TNFα em áreas inflamadas do intestino e reduziu a proporção de células mononucleares a partir da lâmina própria capaz de expressar TNFα e interferon. Após o tratamento com Infliximabe, os pacientes com AR ou doença de Crohn apresentaram níveis reduzidos de IL-6 e proteína C reativa (PCR) sérica em comparação com ao período basal. Os linfócitos do sangue periférico dos pacientes tratados com Infliximabe não apresentaram redução significativa no número ou em respostas proliferativas à estimulação mitogênica in vitro quando comparados com as células de pacientes não tratados. Na artrite psoriásica, o tratamento com Infliximabe resultou em uma redução no número de células T e vasos sanguíneos nas lesões da pele sinótica e psoriásica, bem como uma redução dos macrófagos na sinóvia. Na psoríase em placas, o tratamento com Infliximabe pode reduzir a espessura epidérmica e a infiltração de células inflamatórias. É desconhecida a relação entre essas atividades farmacodinâmicas e o(s) mecanismo(s) pelo(s) qual(is) Infliximabe exerce seus efeitos clínicos.

Biossimilaridade

No estudo B5371002, foi feita a avaliação de hs-PCR sérico como o biomarcador de PD e um componente das avaliações do ACR e da classificação de atividade da doença (DAS). Consistente com os resultados anteriores para os inibidores de TNFα, as concentrações médias de hs-PCR sérico diminuíram acentuadamente em resposta a tratamentos com Infliximabe e Remicade^® da UE, e permaneceram suprimidos até a Semana 30. Na população ITT, as mudanças médias do período basal (desvio padrão) em hs-PCR foram -12,2 (25,7) e -12,4 (30,0) mg/L na Semana 30 para os tratamentos com Infliximabe e Remicade^® da UE, respectivamente, e foram semelhantes entre os grupos de tratamento ao longo do tempo.

Propriedades farmacocinéticas

Em adultos, infusões intravenosas únicas de 3 mg/kg a 20 mg/kg mostraram uma relação linear entre a dose administrada e a concentração sérica máxima. O volume de distribuição no estado de equilíbrio foi independente da dose e indicou que o Infliximabe foi distribuído principalmente no compartimento vascular. Os resultados farmacocinéticos para doses únicas de 3 mg/kg a 10 mg/kg na AR, 5 mg/kg na doença de Crohn e 3 mg/kg a 5 mg/kg na psoríase em placas indicam que a meia-vida terminal mediana de Infliximabe é de 7,7 a 9,5 dias.

Após uma dose inicial de Infliximabe, infusões repetidas nas semanas 2 e 6 resultaram em perfis de concentração e tempo previsíveis após cada tratamento. Não houve acúmulo sistêmico de Infliximabe após tratamento repetido contínuo com 3 mg/kg ou 10 mg/kg em intervalos de 4 ou 8 semanas. O desenvolvimento de anticorpos para Infliximabe aumentou a depuração de Infliximabe. Em 8 semanas após uma dose de manutenção de 3 a 10 mg/kg de Infliximabe, as concentrações medianas séricas de Infliximabe variaram de aproximadamente 0,5 a 6 mcg/mL; no entanto, as concentrações de Infliximabe não foram detectáveis (<0,1 mcg/mL) em pacientes que se tornaram positivos para anticorpos contra Infliximabe. Não foram observadas diferenças importantes na depuração ou no volume de distribuição em subgrupos de pacientes definidos por idade, peso ou gênero.

Não se sabe se há diferenças na depuração ou volume de distribuição em pacientes com comprometimento acentuado da função hepática ou renal.

As características farmacocinéticas de Infliximabe (incluindo concentrações máximas e mínimas e meia-vida terminal) foram semelhantes nos pacientes pediátricos (com idade entre 6 a 17 anos) e adultos com doença de Crohn ou colite ulcerativa após a administração de 5 mg/kg de Infliximabe.

A análise farmacocinética da população mostrou que em crianças com artrite reumatoide infantil (ARJ) com peso corporal de até 35 kg recebendo 6 mg/kg de Infliximabe e crianças com ARJ com peso corporal superior a 35 kg até o peso corporal adulto recebendo 3 mg/kg de Infliximabe, o estado de equilíbrio da área sob a curva de concentração (AUCss) foi semelhante à observada em adultos que receberam 3 mg/kg de Infliximabe.

A análise farmacocinética da população baseada em dados obtidos de pacientes com colite ulcerativa (N = 60), doença de Crohn (N = 112), ARJ (N = 117) e doença de Kawasaki (N = 16) com faixa etária total de 2 meses a 17 anos indicaram que a exposição ao Infliximabe era dependente do peso corporal de forma não linear. Após a administração de 5 mg/kg de Infliximabe a cada 8 semanas, a exposição mediana estimada de Infliximabe no estado de equilíbrio (área sob a curva de tempo de concentração no estado de equilíbrio, AUCss) em pacientes pediátricos com idade entre 6 a 17 anos foi aproximadamente 20% menor que a mediana da exposição ao medicamento no estado de equilíbrio em adultos. A mediana de AUCss prevista em pacientes pediátricos com idades entre 2 anos e inferior a 6 anos foi aproximadamente 40% menor do que em adultos, embora o número de pacientes que apoiam esta estimativa seja limitado.

Estudos farmacocinéticos comparativos de Infliximabe

A semelhança da farmacocinética (PK) de Infliximabe e Remicade^® foi avaliada no programa de desenvolvimento clínico. O estudo B5371001 foi um estudo de dose única, com três braços, duplo-cego, randomizado (1:1:1), com grupos paralelos que comparou a PK de Infliximabe, Remicade^®-UE e Remicade^®-EUA (Estados Unidos) após a administração intravenosa de 10 mg/kg em pacientes adultos saudáveis.

Os 3 medicamentos do estudo exibiram um perfil PK mediano similar, caracterizado por um rápido aumento das concentrações séricas do fármaco durante cada infusão, seguido de um declínio multifásico nas concentrações do medicamento após a conclusão da infusão intravenosa.

Figura 5. Perfis medianos de tempo de concentração sérica de Infliximabe, Remicade^®-UE e Remicade^®-EUA após uma única dose intravenosa de 10 mg/kg em pacientes saudáveis

 

A média aritmética (±DP) dos parâmetros PK para Infliximabe, Remicade^®-UE e Remicade^®-EUA estão resumidos na Tabela 11. Consistente com os perfis de concentração-tempo, as estimativas médias de Cmáx, AUCƮ e AUCinf foram semelhantes entre os 3 medicamentos do estudo. Além disso, a variabilidade entre pacientes para cada parâmetro PK foi semelhante entre os três fármacos do estudo, com valores de CV de 20% a 24%, 21% a 25% e 23% a 28% para Cmáx, AUCƮ e AUCinf, respectivamente.

Tabela 11. Estimativa da média aritmética (±DP) dos parâmetros farmacocinéticos de Infliximabe, Remicade^®-UE e Remicade^®-EUA: Conjunto de análises por protocolo

Parâmetros (unidades)	Infliximabe	Remicade®-UE	Remicade®-EUA
N, n	41; 41	45; 45	44; 44
Cmáx (µg/mL)	221,9 ± 43,8	202,7 ± 46,1	209,3 ± 50,5
AUCƮ a (µg•h/mL)	56960 ± 12157	51180 ± 12868	53010 ± 11906
AUCinf (µg•h/mL)	61460 ± 14386	56130 ± 15972	57610 ± 14334
CL (mL/h/kg)	0,1725 ± 0,0456	0,1918 ± 0,0527	0,1855 ± 0,0521
Vss (mL/kg)	79,58 ± 20,73	92,06 ± 25,85	84,92 ± 24,52
t½ (h)	344,5 ± 99,72	367,6 ± 106,7	335,1 ± 124,5

Abreviações: UE = União Europeia; h = hora(s); N = número de pacientes incluídos para análise da PK no grupo de tratamento; n = número de pacientes com valores reportáveis de AUCinf, CL, Vss e t½; PK = farmacocinética(s); DP = desvio padrão; EUA = Estados Unidos.
^a AUCƮ foi ≥80% de AUCinf correspondente em 127 dos 130 pacientes que foram incluídos na análise PK.

Os Intervalos de Confiança (ICs) de 90% para as razões de teste-para-comparador de Cmáx, AUCƮ, e AUCinf estavam todas contidas nos limites de aceitação pré-especificados de 80,00% a 125,00% para as comparações de Infliximabe para Remicade^®-EUA, Infliximabe para Remicade^®-UE, e Remicade^®-UE para Remicade^®-EUA. Esse estudo demonstrou a semelhança PK de Infliximabe com Remicade^®-EUA e Remicade^®-UE, e de Remicade^®-UE a Remicade^®-EUA.

Tabela 12. Resumo das comparações estatísticas dos parâmetros de exposição farmacocinética (C_máx, AUC_Ʈ, e AUC_inf) entre os produtos de teste e do comparador: Conjunto de análises por protocolo

Parâmetros (unidades)	Médias geométricas ajustadas		Razão (Teste/Comparador) das médias geométricas ajustadasa	ICs de 90% para razões
	Teste	Comparador
Infliximabe (Teste) vs. Remicade®-UE (Comparador)
Cmáx (µg/mL)	217,4	197,6	110,03	101,32 – 119,49
AUCƮ (µg•h/mL)	55600	49650	111,98	102,85 – 121,92
AUCinf (µg•h/mL)	59750	54080	110,49	100,67 – 121,28
Infliximabe (Teste) vs. Remicade®-EUA (Comparador)
Cmáx (µg/mL)	217,4	203,1	107,05	98,53 – 116,31
AUCƮ (µg•h/mL)	55600	51640	107,67	98,85 – 117,28
AUCinf (µg•h/mL)	59750	55810	107,06	97,49 – 117,58
Remicade®-UE (Teste) vs. Remicade®-EUA (Comparador)
Cmáx (µg/mL)	197,6	203,1	97,29	89,72 – 105,50
AUCƮ (µg•h/mL)	49650	51640	96,15	88,45 – 104,53
AUCinf (µg•h/mL)	54080	55810	96,90	88,42 – 106,18

Os parâmetros farmacocinéticos são definidos no estudo B5371001 CSR, Tabela 1.
Abreviações: IC = intervalo de confiança; UE = União Europeia; h = hora(s); EUA = Estados Unidos.
^a. As razões (e ICs de 90%) são expressos em porcentagens.

No estudo B5371002, os valores medianos de Cthrough e C_máx, bem como os intervalos correspondentes, foram semelhantes entre os grupos de tratamento com Infliximabe e Remicade^®-UE. As concentrações séricas de Infliximabe e Remicade^®-UE foram menores em pacientes ADA-positivos em comparação com pacientes ADA-negativos. O efeito de ADA na PK em pacientes ADA-positivos foi semelhante entre os braços de tratamento nos três períodos de tratamento.

Tabela 13. Concentrações séricas de Infliximabe e Remicade^®-UE, população PK - período de tratamento 1

	Todos os pacientes		Pacientes ADA-positivos		Pacientes ADA-negativos
Visita	Infliximabe	Remicade®-UE	Infliximabe	Remicade®-UE	Infliximabe	Remicade®-UE
Cthrough (ng/mL)
Semana 0 (Dia 1)	N=322	N=323	N=156	N=166	N=163	N=156
	0 (0-0)	0 (0-0)	0 (0-0)	0 (0-0)	0 (0-0)	0 (0-0)
Semana 2	N=316	N=323	N=155	N=166	N=161	N=157
	16830 (6241- 28660)	16070 (6241-27270)	15540 (5675- 26780)	14230 (5243-26130)	18230 (6316- 28830)	18020 (9075-29630)
Semana 4	N=308	N=314	N=151	N=164	N=157	N=150
	23540 (4300- 45750)	21250 (2258-40120)	17760 (765- 37420)	16370 (256-32450)	27850 (10660- 49180)	26880 (12980-41390)
Semana 6	N=308	N=315	N=151	N=163	N=157	N=152
	10020 (102- 26650)	9266 (0-24180)	6159 (0-20180)	5122 (0-17440)	14030 (3960- 29890)	12790 (4321-26420)
Semana 14	N=302	N=310	N=154	N=159	N=148	N=151
	1497 (0-10590)	1025 (0-7643)	0 (0-4014)	0 (0-3428)	3351 (492- 15660)	3063 (197-8440)
Semana 22	N=295	N=303	N=152	N=156	N=143	N=147
	576 (0-7911)	433 (0-6221)	0 (0-2262)	0 (0-1151)	2977 (206- 10640)	2489 (0-7577)
Semana 30	N=281	N=290	N=143	N=149	N=138	N=141
	413 (0-7253)	279 (0-6017)	0 (0-533)	0 (0-575)	2846 (386- 10050)	2385 (192-7580)
Cmáx (ng/mL)
Semana 0 (Dia 1)	N=319	N=322	N=154	N=166	N=162	N=155
	64240 (31570- 102000)	62200 (23260-95990)	63830 (35630- 101500)	59290 (1603-93170)	65530 (11180- 102000)	66080 (29140- 101200)
Semana 14	N=297	N=299	N=149	N=152	N=148	N=147
	71250 (1617- 150500)	68450 (3367-144500)	68280 (0-157500)	62010 (1091-118200)	75640 (5633- 129400)	75090 (8857-159800)

Dados apresentados como medianos (percentil 5º a 95º ).
Abreviações: ADA = anticorpo antidrogas; C_máx = concentração sérica de medicamento observada antes do final da infusão; C_through = pré-dose observada através da concentração sérica de medicamento; UE = União Europeia; N = número de observações; PK = Farmacocinética; DP = desvio padrão.

Além disso, uma análise populacional PK não revelou diferenças apreciáveis entre a PK de Remicade^®-UE e Infliximabe na população de pacientes com AR. Esta análise identificou covariáveis de peso corporal, sexo e títulos de ADA como fatores significativos que influenciam Remicade^®-UE e PK de Infliximabe. Além disso, os resultados indicam que a PK de Infliximabe não foi diferente entre pacientes japoneses e não japoneses.

Em conclusão, os resultados PK obtidos nos estudos B5371001 e B5371002 com pacientes saudáveis e com pacientes com AR, respectivamente, demonstram semelhança farmacocinética entre Infliximabe, Remicade^®-EUA e Remicade^®-UE.

Dados de segurança pré-clínicos

O Infliximabe não reage de forma cruzada com TNFα em espécies diferentes de humanos e chimpanzés. É desconhecida a significância dos resultados de estudos não clínicos para o risco humano. Um estudo de toxicidade de dose repetida foi conduzido com camundongos com TNFα anti-camundongo de cV1q para avaliar a tumorogenicidade. CV1q é um anticorpo análogo que inibe a função de TNFα em camundongos.

Os animais foram atribuídos a 1 dos 3 grupos de dose:

• Controle, cV1q de 10 mg/kg ou 40 mg/kg administrado semanalmente, durante 6 meses. Os resultados indicaram que cV1q não causou tumorogenicidade em camundongos. Não foram observados efeitos clastogênicos ou mutagênicos de Infliximabe no teste de micronúcleo de camundongos in vivo ou no ensaio de Salmonella-Escherichia coli (Ames), respectivamente. Não foram observadas aberrações cromossômicas em um ensaio realizado utilizando linfócitos humanos. Não foram realizados estudos de reprodução animal com Infliximabe. Nenhuma evidência de toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade foi observada em um estudo de toxicidade no desenvolvimento conduzido em camundongos usando um anticorpo análogo que inibe seletivamente a atividade funcional de TNFα em camundongos. Doses de 10 a 15 mg/kg em modelos animais farmacodinâmicos com anticorpo análogo anti-TNF produziram efetividade farmacológica máxima. As doses até 40 mg/kg não produziram efeitos adversos em estudos de reprodução animal.

Um estudo de toxicocinética (TK)/tolerabilidade de dose única em ratos machos administrados com Infliximabe ou Remicade^®-UE foi conduzido para dar mais suporte à semelhança não clínica de Infliximabe. Nesse estudo, a tolerabilidade, TK e a resposta de anticorpos anti-fármacos de Infliximabe foi semelhante ao Remicade^®-UE.

Conservar Avsola sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). Não congelar.

Os frascos fechados de Avsola também podem ser armazenados a temperaturas de até 30ºC por um único período de até 6 meses, mas não excedendo a data de validade original. Após a remoção do armazenamento refrigerado, Avsola não pode ser devolvido ao armazenamento refrigerado.

A estabilidade físico-química da solução diluída em uso foi demonstrada por até 28 dias de 2ºC a 8ºC, e por mais 24 horas a 25ºC após a remoção da geladeira. De um ponto de vista microbiológico, a solução para infusão deverá ser administrada imediatamente, os tempos e condições de armazenamento antes da utilização são de responsabilidade do usuário e normalmente não seriam superiores a 24 horas entre 2°C e 8°C, a menos que a reconstituição/diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Não estoque a sobra da solução de infusão não utilizada para uso posterior.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use este medicamento com o prazo de validade vencido. Guarda-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Avsola é um pó liofilizado estéril branco a levemente amarelado para reconstituição. Após reconstituição, a solução é incolor a amarelada opalescente praticamente livre de partículas. Não use se houver partículas opacas, alteração de cor ou presença de outras partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0244.0019

Farm. Resp.:
Mônica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP nº 30.103

Importado por:
Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:
Baxter Oncology GmbH
Halle/Westfalen – Alemanha
Ou
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Dublin - Irlanda

Embalado por:
Amgen Manufacturing Limited
Juncos – Porto Rico

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.