Benlysta 400mg, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso

Benlysta^® não deve ser utilizado caso você tenha apresentado uma forte reação alérgica (anafilaxia) após o seu uso.

Pó para solução injetável

Um profissional de saúde habilitado (médico ou enfermeiro) administrará Benlysta^® a você por uma veia (via intravenosa) na forma de gotejamento (infusão). Em geral, essa infusão requer 1 hora para ser completamente administrada.

Administração de medicamento antes da infusão

Se você já teve reações alérgicas a outros medicamentos ou injeções, seu médico pode indicar alguma medicação que ajude a reduzir as reações à infusão antes que você receba Benlysta^®. Ele pode decidir-se por um tipo de medicamento chamado anti-histamínico (antialérgico) e por outro para evitar febre (antipirético). Você será monitorado de perto e, caso tenha alguma reação, será imediatamente tratado.

Dosagem

Benlysta^® deve ser administrado por um profissional de saúde preparado para tratar reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia.

Os pacientes devem ser monitorados durante e por um período de tempo apropriado após a administração de Benlysta^®.

LES

O médico decidirá sobre a dose correta de Benlysta^® conforme seu peso corporal. A dose comum é 10 mg para cada quilograma (kg) de peso corporal.

Normalmente, você recebe Benlysta^® no primeiro dia de tratamento e 14 e 28 dias depois. Em seguida, Benlysta^® é administrado, de modo geral, uma vez a cada 4 semanas.

Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Benlysta^® quando não houver melhora no controle da doença após 6 meses de tratamento.

Nefrite lúpica

O médico decidirá sobre a dose correta de Benlysta^® conforme seu peso corporal. A dose comum é 10 mg para cada quilograma (kg) de peso corporal.

Normalmente, você recebe Benlysta^® no primeiro dia de tratamento e 14 e 28 dias depois. Em seguida, Benlysta^® é administrado, de modo geral, uma vez a cada 4 semanas.

A segurança e eficácia de belimumabe em crianças e adolescentes com nefrite lúpica e menos de 18 anos não foi estudada, portanto, belimumabe não é recomendado para crianças e adolescentes com nefrite lúpica ativa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução injetável

Benlysta^® vem em uma caneta aplicadora. Seu médico ou enfermeiro irá mostrar a você ou ao seu cuidador como administrar Benlysta^®. Seu médico ou enfermeiro pode decidir que você ou seu cuidador podem administrar Benlysta^®. Neste caso, você ou seu cuidador receberão treinamento sobre como injetar e quais são os sinais e sintomas das reações alérgicas.

Você ou o seu cuidador injetarão Benlysta^® sob sua pele na área do estômago (abdômen) ou perna (coxa). Você ou seu cuidador devem injetar em uma área diferente de seu corpo a cada injeção, mas não injetem exatamente no mesmo lugar toda vez. Você não deve dar injeções em áreas onde a pele seja macia, esteja machucada, vermelha ou endurecida. Se você possui nefrite lúpica, uma dose pode ser duas injeções. É recomendável que cada injeção seja administrada com uma distância de no mínimo 5 centímetros uma da outra.

A injeção subcutânea não deve ser injetada em uma veia (intravenosa).

Instruções de uso

• A caneta aplicadora deve ser usada apenas uma vez e depois descartada.
• A caneta aplicadora não deve ser compartilhada entre usuários.
• Não agitar.
• A caneta aplicadora não deverá ser utilizada se cair em uma superfície dura (ex.: cair no chão).
• A tampa da agulha da caneta aplicadora deve ser removida apenas no momento logo antes da injeção. Uma vez removida, a tampa da agulha da caneta aplicadora não deverá ser recolocada, inclusive após a aplicação.

Reunião e verificação dos materiais

Retire uma embalagem lacrada contendo uma caneta aplicadora da geladeira.

Devolver ao refrigerador qualquer caneta aplicadora remanescente.

• Encontre uma superfície confortável, bem iluminada e limpa e separe os seguintes materiais:
  • Caneta aplicadora de Benlysta^®.
  • Algodão com álcool.
  • Almofada de gaze ou bola de algodão. 
  • Recipiente com tampa bem ajustada para o descarte.
• Não execute a injeção se não tiver todos os materiais listados.
  
• Retire o filme localizado no canto da embalagem.
  
• Segurando o meio da caneta aplicadora, retire-a cuidadosamente da embalagem.
  
• Verifique a data de validade da caneta aplicadora. Não utilizar se o prazo de validade estiver vencido.
  

Prepare e inspecione a caneta aplicadora

• Deixar a caneta aplicadora em temperatura ambiente por 30 minutos.
  
• Não aquecer a caneta aplicadora de qualquer outra forma. Por exemplo, não aqueça em forno de micro-ondas, água quente ou luz solar direta. Não remova a tampa da agulha durante esta etapa.
• Inspecione a solução através da janela de inspeção que deve apresentar coloração incolor a ligeiramente amarelada, podendo conter uma ou mais bolhas de ar.
  
• Não utilize se a solução estiver turva, apresentar cor diferente ou partículas.

Escolha e limpe o local da injeção (abdômen ou coxa)

• Caso você necessite 2 injeções para completar a sua dose, deixe pelo 5 centímetros entre as injeções, caso esteja aplicando no mesmo local.
• Evite injetar no mesmo local e em áreas onde a pele seja mais macia, esteja machucada, vermelha ou endurecida. Não injetar dentro de 5 centímetros do umbigo.
• Lavar as mãos e limpar o local da injeção com algodão com álcool. Deixar a pele secar ao ar. Não toque nesta área novamente antes de administrar a injeção.
  

Prepare-se para a injeção

• Não remova a tampa da agulha até imediatamente antes da injeção.
• Remova a tampa da agulha, puxando-a ou torcendo-a em qualquer sentido, horário ou anti-horário.
• Não coloque a tampa de volta após esta etapa.
  
• Segure a caneta aplicadora confortavelmente de forma que possa ver a janela de inspeção para certificação de que a dose foi completada. Se necessário, firme o local da injeção puxando ou esticando a pele.
• Posicione a caneta aplicadora diretamente sobre o local da injeção (ângulo de 90°). Certifique-se de que a proteção amarela da agulha esteja nivelada à pele.
  

Injeção

• Pressione com firmeza a caneta aplicadora no local da injeção e mantenha-a no lugar para que a agulha seja inserida e injeção iniciada.
  
• Será ouvido um “primeiro clique” no início da injeção e ver o indicador roxo começar a se mover através da janela de inspeção.
  
• Continue segurando a caneta até verificar que o indicador roxo parou de se mover.
• Será ouvido "segundo clique" alguns segundos antes que o indicador roxo pare de se mover.
  
• A injeção pode levar até 15 segundos para ser concluída.
• Quando a injeção estiver completa, levante a caneta do local da injeção.
• Pode haver uma pequena quantidade de sangue no local da injeção. Se necessário, pressione uma bola de algodão ou gaze no local da injeção.
• Não esfregue o local da injeção.

Descarte e inspeção

• Elimine a caneta aplicadora usada e a tampa num recipiente com uma tampa bem vedada. A caneta aplicadora não deve ser fechada novamente após o seu uso (a tampa da caneta aplicadora deve ser descartada separadamente no mesmo recipiente, sem que o dispositivo seja remontado).
• Pergunte ao seu médico ou farmacêutico para obter instruções sobre como descartar adequadamente a caneta usada ou o recipiente de canetas usadas.
• Não recicle nem jogue a caneta usada ou o recipiente de canetas usadas em lixo doméstico.
• O material descartado deve ser mantido longe do alcance das crianças.

Dosagem

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

A dose recomendada é de 200 mg uma vez por semana. Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Benlysta^® quando não houver melhora no controle da doença após 6 meses de tratamento.

Nefrite lúpica

A dose recomendada pode variar.

O seu médico irá prescrever a dose ideal para você que pode ser:

• Uma dose de 200 mg uma vez na semana ou;
• Uma dose de 400 mg (duas injeções de 200 mg em um dia) uma vez por semana, totalizando 4 doses. Depois disso, a dose recomendada é de 200 mg uma vez por semana.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em casos de dúvidas, procure orientação do seu médico.

Exclusivo Solução injetável: Se você perder uma dose, injete a próxima dose o mais rápido possível. Depois disso, você pode voltar a ter sua dose no dia habitual ou começar uma nova programação semanal a partir do dia em que a dose perdida foi injetada.

• Caso tenha uma infecção de longa duração ou atual ou se frequentemente apresenta infecções seu médico decidirá se você pode tomar Benlysta^®;
• Caso você planeje se vacinar ou tenha sido vacinado (a) recentemente (nos últimos 30 dias) seu médico decidirá se você pode tomar Benlysta^®. Certos tipos de vacinas não devem ser dadas antes ou durante o tratamento com Benlysta^®. O médico decidirá caso você precise tomar uma vacina;
• Informe ao seu médico se você apresentar alguma infecção durante o tratamento com Benlysta^®;
• Informe ao seu médico se você for alérgico a outros medicamentos;
• Informe ao seu médico se você teve câncer.

Depressão e suicídio

Foram reportados casos de depressão, pensamentos suicidas e tentativas de suicídio durante o tratamento com Benlysta^®. Informe o seu médico se você tem um histórico dessas condições. Caso perceba novos ou piora nos sintomas, a qualquer momento informe ao seu médico ou vá direto para o hospital.

Caso sinta-se depressivo ou tenha pensamentos para se machucar ou cometer suicídio, pode ser útil contar a um parente ou amigo próximo e pedir para que leiam esta bula. Você pode pedir para que eles lhe alertem sobre mudanças de humor ou comportamento.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)

A Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) é uma condição cerebral grave e de risco à vida. A chance de desenvolver LMP pode ser maior se estiver em tratamento com medicamentos imunossupressores (que debilitam o sistema imunológico), incluindo Benlysta^®.

Informe o seu médico imediatamente se você apresentar perda de memória, dificuldade em elaborar pensamentos, falar ou andar, perda de visão, ou problemas similares que se tenham se prolongado por vários dias.

Se você já apresentava esses sintomas antes do tratamento com Benlysta^®, informe o seu médico imediatamente sobre quaisquer alterações nestes.

Seu médico poderá encaminhá-lo a um especialista e, se julgar necessário, solicitar a interrupção da terapia imunossupressora, incluindo Benlysta^®.

Gravidez e lactação

Comunique a seu médico caso esteja grávida, acredite estar grávida ou esteja planejando engravidar. Ele decidirá se você pode tomar Benlysta^®.

Se o seu médico aconselha a evitar a gravidez, use um método confiável de anticoncepção enquanto estiver sob tratamento com Benlysta^® e durante 4 meses após a última dose.

Se você ficar grávida durante o tratamento com Benlysta^®, informe seu médico. Avise seu médico caso esteja amamentando. É provável que Benlysta^® possa passar para o leite materno. O seu médico irá avaliar se você deverá interromper o uso de Benlysta^® caso esteja amamentando ou se você deve parar de amamentar.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas, ou que estejam amamentando, sem orientação médica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não é conhecido o efeito de Benlysta^® na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Exclusivo Pó para solução injetável: Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como ocorre com todos os medicamentos, Benlysta^® pode causar reações indesejáveis, embora nem todos os indivíduos apresentem essas reações.

As reações observadas após a administração de Benlysta^® são descritas abaixo.

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções (não oportunistas), infecções bacterianas (por exemplo, bronquite, cistite), diarreia, náuseas.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): gastroenterite viral, faringite, nasofaringite, leucopenia, reação de hipersensibilidade* (reações alérgicas), depressão, insônia, enxaqueca, dor nas extremidades, pirexia (febre) e reação sistêmica relacionada à infusão/injeção*.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação anafilática (reações alérgicas graves, às vezes com inchaço da face, da boca, edema de glote que pode causar dificuldade de respirar e queda da pressão arterial), angioedema (inchaço da face, dos lábios e da língua), pensamentos suicidas e tentativas de suicídio, exantema (erupção na pele), urticária (coceira).
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações do tipo tardias, reações de hipersensibilidade não agudas.

*Reações de hipersensibilidade e reações à injeção

Benlysta^® pode causar reação à infusão/injeção ou uma reação alérgica. Estas reações podem afetar 1 a 10 em cada 100 pessoas e podem ocasionalmente serem graves, podendo levar à morte. É mais provável que estas reações ocorram no primeiro dia de tratamento, mas podem acontecer mais tarde.

Se você apresentar algum dos sintomas a seguir de alergia ou reação relacionada à infusão, procure seu médico imediatamente ou dirija-se ao hospital mais próximo:

• Inchaço da face, lábios, boca ou língua;
• Chiado, dificuldade de respirar ou falta de ar;
• Erupções na pele;
• Coceira.

As reações alérgicas também podem ocorrer tardiamente com Benlysta^®, geralmente 5 a 10 dias após a dose do medicamento (podendo ocorrer antes ou após esse período) e incluem uma combinação de sintomas como erupções na pele, enjoo, cansaço, dores musculares, dores de cabeça e/ou inchaço da face. Se você sentir algum desses sintomas, especialmente se sentir uma combinação desses sintomas informe ao seu médico imediatamente.

Infecções

Benlysta^® pode causar infecção de diferentes tipos, incluindo infecção pulmonar, infecção renal, infecção do nariz e garganta, infecção do intestino, etc. Estas infecções podem afetar mais que 1 em 10 pacientes, as quais podem ser graves e podem incomumente provocar a morte.

Informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente se você apresentar algum sintoma de uma infecção, por exemplo:

• Febre e/ou calafrios;
• Tosse, problemas respiratórios;
• Diarreia, vômitos;
• Sensação de ardência ao urinar; urinar frequentemente;
• Pele quente, vermelha ou dolorosa ou feridas no corpo.

Depressão e suicídio

Foram reportados casos de depressão, pensamentos suicidas e tentativas de suicídio durante o tratamento com Benlysta^®.

Depressão pode afetar 1 em 10 pacientes, pensamentos suicidas e tentativas de suicídio podem afetar 1 em 100 pacientes. Se você tem pensamentos ou experiências angustiantes, ou notar que se sente pior ou desenvolveu novos sintomas informe ao seu médico ou vá direto para o hospital.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó liofilizado para solução para infusão intravenosa

Benlysta^® é apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola com 120 mg ou 400 mg de belimumabe (80 mg/mL após a reconstituição).

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico (a partir de 5 anos de idade).

Solução injetável

Benlysta^® é apresentado em embalagens com 4 canetas aplicadoras que contem 200 mg de Benlysta^® em 1 mL (200 mg/mL).

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Pó para solução injetável

Cada frasco ampola de 120 mg contém:

Excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio di-hidratado, sacarose, polissorbato 80.

Cada frasco ampola de 400 mg contém:

Excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio di-hidratado, sacarose, polissorbato 80.

Solução injetável

Cada caneta aplicadora de 200 mg contém:

Excipientes: cloridrato de arginina, histidina, monocloridrato de histidina, polissorbato 80, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Não há dados disponíveis sobre casos de superdosagem.

Exclusivo Solução injetável: Se isso acontecer, entre em contato imediatamente com seu médico ou enfermeiro que o monitorará por quaisquer sinais ou sintomas de efeitos colaterais e tratará estes sintomas, se necessário. Se possível, mostre-lhes o pacote, ou esta bula.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Avise seu médico caso esteja tomando outros medicamentos, tenha tomado algum recentemente ou começado a tomar alguma medicação nova. Isso inclui medicamentos vendidos sem prescrição médica.

Informe seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

A eficácia de belimumabe foi avaliada em um estudo clínico de fase II (Estudo 1) e dois estudos clínicos de fase III.

Estudo 1: Belimumabe 1mg/kg, 4mg/kg, 10 mg/kg

Este estudo incluiu 449 pacientes e avaliou doses de 1, 4 e 10mg/kg de Belimumabe mais o tratamento padrão comparado com placebo mais o tratamento padrão ao longo de 52 semanas em pacientes com LES. Os pacientes tinham que ter uma pontuação SELENA-SLEDAI maior do que 4 no início do estudo e um histórico de autoanticorpos (anticorpos antinucleares (ANA) e/ou anti-dsDNA) embora 28% da população era de autoanticorpos negativos no início do estudo. Os desfechos coprimários foram a variação percentual na pontuação SELENA-SLEDAI na semana 24 e tempo para o primeiro flare ao longo de 52 semanas.

Não houve diferenças significativas entre qualquer um dos grupos de Belimumabe e o grupo placebo. A análise exploratória deste estudo identificou um grupo de pacientes (72%) que eram autoanticorpos positivos no início do estudo, e em quem Belimumabe aparentou oferecer benefício. Os resultados desse estudo informaram o desenho dos estudos 2 e 3 e levaram à seleção de uma população alvo e indicação de que é limitado a pacientes com autoanticorpos positivos para LES.

Estudo 2 e Estudo 3

Dois estudos de fase III (Estudo 2 e Estudo 3) randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo em 1.684 pacientes com diagnóstico clínico de LES, de acordo com os critérios de classificação do Colégio Americano de Reumatologia. Os pacientes elegíveis tinham LES ativo, definido como pontuação de SELENA-SLEDAI maior do que ou igual a 6 e resultados positivos de testes de anticorpo antinuclear (ANA ou anti-dsDNA) (título de ANA maior do que ou igual a 1:80 e/ou anti-dsDNA positivo [maior do que ou igual a 30 unidades/mL]) à triagem.

Os pacientes estavam em regime estável de tratamento de LES (tratamento padrão) que consistia em qualquer dos seguintes medicamentos (usados isoladamente ou combinados): corticosteroides, antimaláricos, AINEs ou outros imunossupressores. Os pacientes eram excluídos do estudo caso já tivessem tido lúpus grave ativo do sistema nervoso central ou nefrite lúpica ativa grave, já tivessem recebido tratamento com qualquer terapia direcionada para células B, caso já tivessem recebido outro agente biológico experimental no ano anterior ou caso tivessem resposta positiva no teste de anticorpo anti-HIV, antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo da hepatite C.

Os dois estudos foram semelhantes quanto ao desenho, com exceção de que o Estudo 2 durou 76 semanas e o Estudo 3 durou 52 semanas. Ambos tiveram desfechos primários na semana 52. O Estudo 2 (HGS1006-C1056) foi realizado principalmente na América do Norte e na Europa Ocidental. A distribuição racial foi de 70% brancos/caucasianos, 14% negros/afroamericanos, 13% nativos do Alasca ou índios americanos e 3% asiáticos. O histórico de medicamentos incluiu corticosteroides (76%), imunossupressores (56%) e antimaláricos (63%).

O Estudo 3 (HGS1006-C1057) foi realizado na América do Sul, no Leste Europeu, na Ásia e na Austrália. A distribuição racial foi de 38% asiáticos, 26% caucasoides, 32% nativos do Alasca ou índios americanos e 4% negros/afroamericanos. O histórico de medicamentos incluiu corticosteroides (96%), imunossupressores (42%) e antimaláricos (67%).

A mediana de idade dos pacientes nos dois estudos foi de 37 anos (faixa: 18 a 73 anos) e a maioria (94%) eram mulheres. À triagem, os pacientes foram estratificados por gravidade da doença com base na pontuação SELENA-SLEDAI (menor do que ou igual a 9 vs. maior do que ou igual a 10), nível de proteinúria (menor do que 2 g por 24 h vs. maior do que ou igual a 2 g por 24 h) e raça, e a seguir foram randomicamente designados para receber belimumabe 1 mg/kg, belimumabe 10 mg/kg ou placebo, mantendo o tratamento padrão.

Os pacientes receberam a medicação por via intravenosa em um período de uma hora, nos dias 0, 14, 28 e, a seguir, a cada 28 dias por 48 ou 72 semanas. O desfecho de eficácia primária foi composto (Índice de Respondedores com LES) e definiu resposta como encontrar cada um dos seguintes critérios na semana 52, em comparação com o início do estudo:

• Redução maior do que ou igual a 4 pontos na pontuação SELENA-SLEDAI; 
• Nenhuma pontuação de domínio de órgão A do British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) ou duas novas pontuações de domínio de órgão B do BILAG; 
• Nenhum agravamento (aumento menor do que 0,30 pontos) na pontuação de Avaliação Global do Médico (PGA, Physician’s Global Assessment).

O Índice de Respondedores com LES (SLE Responder Index) utiliza a pontuação SELENA-SLEDAI como medida objetiva de redução da atividade geral da doença, o índice BILAG para garantir que não há agravamento significativo em nenhum sistema de órgão específico e a PGA para assegurar que as melhoras da atividade da doença não sejam obtidas à custa da condição geral do paciente.

O belimumabe produziu melhoras significativas no Índice de Respondedores com LES (SLE Responder Index), assim como no componente individual da pontuação SELENA-SLEDAI, em ambos os estudos (ver Tabela 1).

Tabela 1: Taxa de resposta na semana 52

Em uma análise agrupada de dois estudos, a proporção de pacientes que recebiam mais do que 7,5 mg/dia de prednisona (ou equivalente) no início do estudo, e cuja dose média de corticosteroide foi reduzida em pelo menos 25% com relação ao início do estudo para uma dose equivalente a menor do que ou igual a 7,5 mg/dia de prednisona durante a semana 40 à 52, foi de 17,9% no grupo que recebia belimumabe e 12,3% no que recebia placebo (P = 0,0451).

Os flares (exacerbações) do LES foram definidos pelo Índice de flares de LES SELENA-SLEDAI Modificado (Modified SELENA-SLEDAI SLE Flare Index), no qual a modificação exclui flares graves desencadeados apenas pelo aumento da pontuação SELENA-SLEDAI maior do que 12. A mediana do tempo até o primeiro flare foi maior no grupo combinado que recebia belimumabe, em comparação com o grupo placebo (razão de risco = 0,84; P = 0,012). O risco de flares graves também foi reduzido em 36% durante as 52 semanas de observação no grupo que recebia belimumabe em comparação com o grupo placebo (razão de risco = 0,64; P = 0,0011).

Na semana 76 no Estudo 2 a taxa de resposta SRI com Belimumabe 10 mg/kg não foi significantemente diferente do placebo (39% e 32%, respectivamente)

A análise univariada e multivariada do desfecho primário demonstrou que o maior benefício foi observado em pacientes com maior atividade da doença no início do estudo, incluindo pacientes com pontuação SELENA-SLEDAI maior do que ou igual a 10, pacientes necessitando de esteroides para controlar sua doença e pacientes com baixos níveis de complemento. Uma análise post-hoc identificou um subgrupo de alta resposta assim como aqueles pacientes com baixo complemento e anti-dsDNA positivo basal, ver Tabela 2. Destes pacientes, 64,5% tinham pontuação SELENA-SLEDAI basal maior do que ou igual a 10.

Tabela 2: Pacientes com baixo complemento e anti-dsDNA positivo basal

* Entre os pacientes com a dose basal de prednisona maior do que 7,5 mg/dia.

Existem muito poucos pacientes do sexo masculino com mais de 65 anos ou inscritos nos estudos clínicos controlados para que se tirem conclusões significativas sobre os efeitos de sexo ou idade sobre os resultados clínicos.

Efeito em pacientes negros

Foram realizadas as análises exploratórias de subgrupo da taxa de resposta SRI em pacientes de raça negra. No Estudo 2 e Estudo 3 combinados, a taxa de resposta SRI em pacientes negros (N=148) nos grupos de Belimumabe foi menor do que no grupo placebo (22/50 ou 44% para placebo, 15/48 ou 31% para Belimumabe 1mg/kg e 18/50 ou 36% para Belimumabe 10mg/kg). No Estudo 1, os pacientes negros (N=106) no grupo Belimumabe não demonstraram ter uma resposta diferente do que o resto da população do estudo.

Embora nenhuma conclusão definitiva possa ser tirada dessas análises de subgrupos, deve-se ter cautela quando se considerar o tratamento com Belimumabe de pacientes negros/afro-americanos com LES. As respostas primárias do placebo, Belimumabe 1mg/kg e Belimumabe 10mg/kg no subgrupo da América Latina na semana 52 foram 88/175 (50,3%), 100/169 (59,2%) e 102/172 (59,3%), respectivamente.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O estimulador de linfócitos B (BLyS, também chamado de BAFF e TNFSF13), um dos membros da família de ligantes do fator de necrose tumoral (TNF), inibe a apoptose das células B e estimula a diferenciação dessas células em plasmócitos produtores de imunoglobulina.

O BLyS tem superexpressão nos pacientes com LES levando a elevados níveis plasmáticos de BLyS. Há forte associação entre a atividade do LES (segundo avaliação do Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment – Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index [SELENA SLEDAI, ou Avaliação Nacional da Segurança do Estrógeno no Lúpus Eritematoso Sistêmico – Índice de Atividade da Doença Lúpus Eritematoso Sistêmico]) e as concentrações plasmáticas do BLyS. O belimumabe é um anticorpo monoclonal IgG1λ totalmente humano que se liga especificamente ao BLyS solúvel humano e inibe sua atividade biológica.

O belimumabe não se liga diretamente às células B, mas, pela ligação ao BLyS, inibe a sobrevida das células B, inclusive as autorreativas, e reduz a diferenciação das células B em plasmócitos produtores de imunoglobulina.

Efeito farmacodinâmico

Observaram-se reduções dos níveis elevados de IgG sérica e dos anticorpos anti-dsDNA, já na semana 8, que continuaram até a semana 52. Entre os pacientes com hipergamaglobulinemia basal, a normalização dos níveis de IgG se verificou na semana 52 em 49% e em 20%, respectivamente, dos que recebiam belimumabe e placebo.

Com relação aos pacientes com anticorpos anti-dsDNA no período basal, as reduções entre os que recebiam belimumabe ficaram evidentes já na semana 8 e na semana 52, 16% dos pacientes tratados com belimumabe passaram a ser negativos para anti-dsDNA em comparação com 7% dos que recebiam placebo.

Entre os pacientes com baixas concentrações basais de complemento, o tratamento com belimumabe resultou em aumentos do complemento C3 e C4, observados já na semana 4, que continuaram no decorrer do tempo. Na semana 52, as concentrações de C3 e C4 estavam normalizadas em 38% e 44% dos pacientes que recebiam belimumabe em comparação com 17% e 19% dos pacientes que recebiam placebo.

O BLyS, alvo do belimumabe, é uma citocina crítica para a sobrevivência, diferenciação e proliferação das células B. O belimumabe reduziu significativamente as células B circulantes, naïve (virgens), ativadas, plasmócitos e o subgrupo de células B do LES na semana 52.

Observaram-se reduções das células naïve, plasmócitos e plasmócitos de vida curta, assim como do subgrupo de células B do LES, já na semana 8. Inicialmente as células de memória aumentaram e declinaram lentamente até os níveis basais na semana 52. Em uma extensão do estudo de longa duração não-controlado, as células B (incluindo naïve, ativadas, plasmócitos e células do subconjunto B do LES) e níveis de IgG foram acompanhados por mais de 7 anos com tratamento em curso.

Uma redução substancial e sustentada em vários subconjuntos de células B foi observada resultando em reduções médias de 87% em células B naïve (virgens), 67% em células B de memória, 99% em células B ativadas, e 92% em células de plasmócitos após mais de 7 anos de tratamento. Depois de cerca de 7 anos, uma redução média de 28% nos níveis de IgG foi observada com 1,6% dos indivíduos experimentando uma diminuição nos níveis de IgG para abaixo de 400 mg/dL. Ao longo do estudo, a incidência de eventos adversos em geral permaneceu estável ou diminuiu.

Imunogenicidade

Nos dois estudos de fase III, quatro entre 563 (0,7%) pacientes do grupo de 10 mg/kg e 27 entre 559 (4,8%) pacientes do grupo de 1 mg/kg desenvolveram anticorpos antibelimumabe persistentes. A frequência relatada no grupo de 10 mg/kg pode subestimar a frequência real devido à menor sensibilidade do ensaio na presença de altas concentrações do fármaco. Detectaram-se anticorpos neutralizantes em três pacientes que recebiam 1 mg/kg de belimumabe. No entanto, a presença de anticorpos antibelimumabe mostrou-se relativamente incomum e não foi possível tirar conclusões definitivas sobre o efeito da imunogenicidade na farmacocinética do belimumabe devido ao número reduzido de indivíduos positivos para anticorpos antibelimumabe.

Farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos detalhados abaixo se baseiam nas estimativas de parâmetros de população específicas de 563 pacientes que receberam10 mg/kg de belimumabe em dois estudos de fase III.

Absorção

Após administração intravenosa,observaram-se suas concentrações séricas máximas (Cmax), de modo geral, ao término da infusão ou logo após. O C_max foi de 313 microgramas/mL no estado de equilíbrio, com base na simulação do perfil de concentração-tempo, empregando-se os valores paramétricos típicos do modelo farmacocinético da população.

Distribuição

O belimumabe se distribui nos tecidos com volume geral de distribuição de aproximadamente 5 litros. Metabolismo O belimumabe é uma proteína para a qual a via metabólica prevista é a degradação em pequenos peptídeos e aminoácidos individuais por enzimas proteolíticas amplamente distribuídas. Não se realizaram estudos clássicos sobre biotransformação.

Eliminação

As concentrações séricas do belimumabe declinaram de forma biexponencial, com meia-vida de distribuição de 1,75 dias e meia-vida terminal de 19,4 dias. O clearance (depuração) sistêmico foi de 215 mL/dia.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas de belimumabe. O uso concomitante de micofenolato mofetil, azatioprina, metotrexato e hidroxicloroquina não influenciou substancialmente a farmacocinética do belimumabe (com base nos resultados da análise farmacocinética da população).

Tampouco uma ampla gama de outras comedicações (anti-inflamatórios não esteroides, aspirina e inibidores da HMG-CoA redutase) influenciou significativamente a farmacocinética do belimumabe. A coadministração de esteroides e de inibidores da ECA resultou em aumento estatisticamente significativo da depuração sistêmica na população de análise farmacocinética. No entanto, esses efeitos não tiveram significância clínica porque sua magnitude ficou dentro da faixa de variação normal de depuração.

Grupos de pacientes especiais

Idosos

O belimumabe foi estudado em um número limitado de pacientes idosos. Na população geral do estudo de belimumabe intravenoso, a idade não afetou a exposição à droga na análise farmacocinética populacional. No entanto, dado o pequeno número de indivíduos de 65 anos ou mais, não foi possível excluir o efeito da idade de forma conclusiva.

Crianças e adolescentes

Não existem dados farmacocinéticos disponíveis sobre pacientes pediátricos.

Insuficiência renal

Não se realizaram estudos formais para examinar os efeitos da insuficiência renal sobre a farmacocinética do belimumabe. Durante o desenvolvimento clínico, o belimumabe foi estudado em um número limitado de pacientes com LES e insuficiência renal (clearance de creatinina menor do que 60 mL/min, inclusive um pequeno número com clearance de creatinina menor do que 30 mL/min). Embora a proteinúria (maior do que ou igual a 2 g/dia) tenha aumentado a depuração do belimumabe e reduzido o clearance de creatinina, esses efeitos estavam dentro da faixa prevista de variabilidade. Portanto, não se recomenda ajuste de dose para pacientes com diminuição da função renal.

Insuficiência hepática

Não se realizaram estudos formais para examinar os efeitos da insuficiência hepática sobre a farmacocinética do belimumabe. As moléculas de IgG1, como o belimumabe, são catabolizadas por enzimas proteolíticas amplamente distribuídas que não se restringem ao tecido hepático; portanto, as alterações da função hepática provavelmente não têm nenhum efeito sobre a eliminação do belimumabe.

Outras características dos pacientes

Não houve efeito significativo causado por diferenças de sexo, raça ou etnia sobre a farmacocinética do belimumabe. Os efeitos do tamanho corporal sobre a exposição ao belimumabe são explicáveis pela dose normalizada pelo peso.

Pó para solução injetável

Armazenar entre 2 ºC e 8 ºC. Não congelar.

Proteger da luz. Armazenar na embalagem original até o uso.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/características organolépticas

Benlysta^® se apresenta como um pó de tom branco a creme-claro.

Solução reconstituída

Depois da reconstituição com água para injeção e da diluição em solução salina normal 0.9%, solução salina 0,45% ou solução Ringer-lactato, o produto permanece estável por até 8 horas entre 2 ºC e 8 ºC. Proteger da luz direta do sol.

A solução reconstituída não deverá ser agitada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Solução injetável

Armazenar entre 2 ºC e 8 ºC. Não congelar. Proteger da luz. Armazenar na embalagem original até o uso.

A caneta aplicadora deve ser administrada em até 12 horas após abertura da embalagem.

Descartar caso não seja administrada em 12 horas.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/características organolépticas

Benlysta^® se apresenta como uma solução clara a opalescente, incolor a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS: 1.0107.0295

Farm Resp.: 
Rafael Salles de Carvalho
CRF-RJ Nº 12108

Registrado e Importado por: 
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Exclusivo Pó para solução injetável:
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GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana, 90 (loc. San Pólo), 43056 Torrile (PR) – Itália.

Exclusivo Solução injetável:
Fabricado por:
Glaxo Operations UK Ltd.
Harmine Road – Barnard Castle – County Durham, DL12 8DT – Reino Unido

Benlysta^® é uma marca comercial da Human Genome Sciences, Inc., utilizada sob licença pelo grupo das empresas GlaxoSmithKline.

Venda sob prescrição médica.