Bula do Brukinsa

Brukinsa^® está indicado:

• No tratamento de pacientes adultos com linfoma de células do manto (LCM) que receberam pelo menos um tratamento anterior para o câncer.
• No tratamento de pacientes adultos com Macroglobulinemia de Waldenström (MW).
• No tratamento de pacientes adultos com Linfoma de Zona Marginal (LZM) recidivado ou refratário quando a doença voltou ou não respondeu ao tratamento e que receberam pelo menos um determinado tipo de tratamento (contendo um anticorpo anti-CD20).

Brukinsa^® é uma pequena molécula que inibe a tirosina quinase de Bruton (BTK). A BTK é uma molécula de sinalização do receptor de antígeno de células B (BCR) e das vias dos receptores de citocinas. A substância ativa do Brukinsa^®, zanubrutinibe, forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína no sítio ativo da BTK, levando à inibição da atividade da enzima BTK. Em células B, a sinalização de BTK resulta na ativação das vias necessárias para a proliferação, tráfego, quimiotaxia e adesão das células B. Em estudos não clínicos, o zanubrutinibe inibiu a proliferação de células B malignas e reduziu o crescimento do tumor.

Não tome Brukinsa^® caso tenha alergia (hipersensibilidade) ao zanubrutinibe ou a qualquer outro componente da fórmula deste medicamento. Se não tiver certeza sobre a possibilidade de apresentar alguma alergia, consulte o seu médico.

A dose recomendada de Brukinsa^® (zanubrutinibe) é de 160 mg por via oral duas vezes ao dia ou 320 mg por via oral uma vez ao dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Tome Brukinsa^® de acordo com as orientações do seu médico.

Brukinsa^® pode ser tomado com ou sem alimentos.

É aconselhável engolir as cápsulas inteiras com água.

Aconselha-se a não abrir, quebrar ou mastigar as cápsulas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perder uma dose de Brukinsa^®, tome-a assim que se lembrar no mesmo dia. Retorne à sua programação normal no dia seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de tomar Brukinsa^®, informe o seu médico sobre todas as suas condições médicas, incluindo se você:

• Tem problemas de sangramento (hemorragia).
• Fez uma cirurgia recente ou planeja fazer uma cirurgia. O seu médico pode interromper o uso de Brukinsa^® para qualquer procedimento médico, cirúrgico ou odontológico planejado.
• Tem uma infecção.
• Tem ou teve problemas no ritmo cardíaco.
• Tem pressão alta.
• Tem problemas no fígado, incluindo histórico de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV).
• Tem contagem baixa de glóbulos vermelhos, células que combatem infecções ou plaquetas no sangue.
• Já teve outro câncer no passado, incluindo câncer de pele, como câncer basocelular ou de células escamosas.
• Está grávida ou planeja engravidar.
• Está amamentando ou planeja amamentar.

Insuficiência hepática

A dose recomendada de Brukinsa^® para pacientes com insuficiência hepática grave é de 80 mg por via oral duas vezes ao dia. A linfocitose assintomática não deve ser considerada uma reação adversa e esses pacientes devem continuar a tomar Brukinsa^®.

Não se sabe se Brukinsa^® é seguro e eficaz em crianças.

Se você tiver a possibilidade de engravidar, o seu médico poderá solicitar um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento.

As mulheres não devem engravidar enquanto estiverem tomando Brukinsa^®.

Se Brukinsa^® for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando Brukinsa^®, há risco potencial para o feto. Brukinsa^® pode prejudicar o seu bebê.

Você deve usar um contraceptivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento e por pelo menos 1 (uma) semana após a última dose de Brukinsa^®.

Os homens não devem conceber um filho durante o tratamento com Brukinsa^® e por pelo menos 1 (uma) semana após a última dose de Brukinsa^®.

Não se sabe se Brukinsa^® passa para o leite materno. Não amamente durante o tratamento e pelo menos 2 semanas após a última dose de Brukinsa^®.

Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos prescritos e os vendidos sem receita, vitaminas e suplementos a base de plantas. Tomar Brukinsa^® com outros medicamentos pode interferir na sua eficácia e causar eventos adversos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Fadiga, tontura e astenia foram reportadas em alguns pacientes tomando Brukinsa^® e devem ser considerados quando avaliar a capacidade do paciente para dirigir e operar máquinas.

Gravidez e Lactação

Aconselha-se as mulheres sobre o risco potencial para o feto e evitar engravidar durante o tratamento e por pelo menos 1 semana após a última dose de Brukinsa^®.

Aconselha-se as mulheres a não amamentarem durante o tratamento com Brukinsa^® e por pelo menos 2 semanas após ingerir a última dose.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como todos os medicamentos, Brukinsa^® (zanubrutinibe) pode causar reações adversas graves, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Tabela 1: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes recebendo Brukinsa^® nos ensaios BGB-3111- 206 e BGB-3111-AU-003:

^{^} Inclui reação adversa fatal.
^* Hematoma inclui todos os termos relacionados com hematoma, contusão, equimoses.
^† Hemorragia inclui todos os termos relacionados contendo hemorragia, hematoma.
^‡ Dor musculoesquelética inclui dor musculoesquelética, desconforto musculoesquelético, mialgia, dor nas costas, artralgia, artrite.
^§ Pneumonia inclui pneumonia, pneumonia fúngica, pneumonia criptocócica, pneumonia estreptocócica, pneumonia atípica, infecção pulmonar, infecção do trato respiratório inferior, infecção bacteriana do trato respiratório inferior, infecção viral do trato respiratório inferior.
^‖ Erupção inclui todos os termos relacionados que contêm erupção.
^¶ A infecção do trato respiratório superior inclui infecção do trato respiratório superior, infecção viral do trato respiratório superior.

Tabela 2: Reações adversas (≥10%) ocorrendo em pacientes com MW que receberam Brukinsa^® na Coorte 1:

* Hematoma inclui todos os termos relacionados que contêm "hematoma", "contusão" ou "equimose".
^† A hemorragia inclui epistaxe, hematúria, hemorragia conjuntival, hematoma, hemorragia retal, hemorragia periorbital, hemorragia bucal, hemorragia pós-procedimento, hemoptise, hemorragia cutânea, hemorragia hemorroidal, hemorragia de ouvido, hemorragia ocular, hemorragia periorbital , hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal inferior, hematoma espontâneo, hematoma traumático, hemorragia intracraniana traumática, hemorragia tumoral, hemorragia retiniana, hematoquezia, diarreia hemorrágica, hemorragia, melena, hematoma pós-procedimento, hematoma pós-lesional, hemorragia anal hemorragia, hemorragia no local do estoma, hemorragia subaracnóidea.
^# Fadiga inclui astenia, fadiga, letargia.
^‡ Dor musculoesquelética inclui dor nas costas, artralgia, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, mialgia, dor óssea, dor na coluna, dor musculoesquelética no peito, dor no pescoço, artrite, desconforto musculoesquelético.
^§ Pneumonia inclui infecção do trato respiratório inferior, infiltração pulmonar, pneumonia, aspiração de pneumonia, pneumonia viral.
^“ Erupção cutânea inclui todos os termos relacionados erupção cutânea, erupção maculopapular, eritema, erupção cutânea eritematosa, erupção medicamentosa, dermatite alérgica, dermatite atópica, erupção cutânea pruriginosa, dermatite, fotodermatose, dermatite acneiforme, dermatite de estase, erupção cutânea vasculítica, erupção cutânea palpebral, urticária, toxicidade cutânea.
^¶ A infecção do trato respiratório superior inclui infecção do trato respiratório superior, laringite, nasofaringite, sinusite, rinite, infecção viral do trato respiratório superior, faringite, infecção por rinovírus, congestão do trato respiratório superior.

As reações adversas clinicamente relevantes em <10% dos pacientes que receberam Brukinsa^® incluíram infecção localizada, fibrilação atrial ou flutter atrial e hematúria.

Tabela 3: Reações adversas ocorrendo em ≥10% dos pacientes com LZM que receberam Brukinsa^®:

^† Inclui 2 eventos fatais de pneumonia em Covid-19.
^a Infeções do trato respiratório superior incluem infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, sinusite, amigdalite, rinite, infecção viral do trato respiratório superior.
^b A infecção do trato urinário inclui infecção do trato urinário, cistite, infecção do trato urinário por Escherichia, pielonefrite, cistite.
^c Pneumonia inclui pneumonia em Covid-19, pneumonia, aspergilose broncopulmonar, infecção do trato respiratório inferior, pneumonia em organização.
^d A diarreia inclui diarreia e diarreia hemorrágica.
^e A dor abdominal inclui dor abdominal, dor abdominal superior, desconforto abdominal.
^f Hematomas incluem contusão, equimoses, tendência aumentada para hematomas, contusão pós-procedimento.
^g Erupção cutânea inclui erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pruriginosa, dermatite, dermatite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos, eritema, reação de fotossensibilidade, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea papular, dermatite seborreica.
^h Dor musculoesquelética inclui dor nas costas, artralgia, dor musculoesquelética, mialgia, dor nas extremidades, dor musculoesquelética no peito, dor nos ossos, desconforto musculoesquelético, dor no pescoço.
ⁱ Hemorragia inclui epistaxe, hematúria, hemorragia hemorroidária, hematoma, hemoptise, hemorragia conjuntival, diarreia hemorrágica, hemorragia do trato urinário, hemorragia bucal, hematoma pulmonar, hematoma subcutâneo, sangramento gengival, melena, hemorragia gastrointestinal superior.
^j Fadiga inclui fadiga, letargia, astenia.
^k Tosse inclui tosse e tosse produtiva.

As reações adversas clinicamente relevantes em <10% dos doentes que receberam Brukinsa^® incluíram neuropatia periférica, doenças malignas secundárias primárias, tonturas, edema, cefaleia, petéquias, púrpura e fibrilação ou flutter atrial.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsula 80 mg

Embalagem contendo 120 cápsulas duras.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula dura de Brukinsa^® (zanubrutinibe) contém:

80 mg de zanubrutinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódio, lauril sulfato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, cápsula (contém tinta preta comestível, gelatina e dióxido de titânio).

Converse com seu médico se você tomou mais cápsulas do que deveria.

O seu médico irá estabelecer o melhor tratamento possível para tratar a superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Aconselha-se os pacientes a informar seus profissionais de saúde de todos os medicamentos concomitantes, incluindo medicamentos de venda sem receita, vitaminas e produtos à base de plantas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Linfoma de células do manto (LCM)

A eficácia do Zanubrutinibe foi avaliada no BGB-3111-206 [NCT03206970], um estudo de fase 2, aberto, multicêntrico, de braço único, com 86 pacientes com LCM previamente tratado, que haviam recebido pelo menos uma terapia anterior. Zanubrutinibe foi administrado por via oral na dose de 160 mg duas vezes ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A idade mediana dos pacientes foi de 60,5 anos (variação de 34 a 75) e a maioria era do sexo masculino (78%). O tempo mediano desde o diagnóstico até a entrada no estudo foi de 30 meses (variação: 3 a 102) e o número mediano de terapias anteriores foi de 2 (variação: 1 a 4). Os regimes anteriores mais comuns foram baseados em CHOP (91%), seguidos por aqueles baseados em rituximabe (74%). A maioria dos pacientes apresentou envolvimento extranodal (71%) e doença refratária (52%). A variante blastoide do LCM estava presente em 14% dos pacientes. O escore de risco MIPI foi baixo em 58%, intermediário em 29% e alto em 13% dos pacientes.

A eficácia do Zanubrutinibe também foi avaliada no BGB-3111-AU-003 [NCT02343120], um estudo de fase 1/2, aberto, de escalonamento de dose, global, multicêntrico, braço único de doenças malignas de células B, no qual 32 pacientes com LCM previamente tratado receberam Zanubrutinibe. Zanubrutinibe foi administrado por via oral em doses de 160 mg duas vezes ao dia ou 320 mg uma vez ao dia. A idade mediana dos pacientes com LCM previamente tratado foi de 70 anos (variação de 42 a 86) e 38% dos pacientes tinham idade ≥ 75 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (69%) e caucasiana (78%). O escore de risco MIPI foi baixo em 28%, intermediário em 41% e alto risco em 31% dos pacientes.

A resposta tumoral foi avaliada de acordo com a Classificação Lugano de 2014 para ambos os estudos e o desfecho primário de eficácia foi a taxa de resposta global avaliada por um Comitê de Revisão Independente.

Tabela 1: Resultados de eficácia em pacientes com LCM por Comitê de Revisão Independente

TRG: taxa de resposta global;
RC: resposta completa;
RP: resposta parcial;
DuR: duração da resposta;
IC: intervalo de confiança;
NE: não calculável.

*Não foi requerido FDG-PET scan para avaliação da resposta.

Referências Bibliográficas

1 - Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32:3059-68.
2 - Song Y, Zhou K, Zou D, et al. Treatment of patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma with zanubrutinib, a selective inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase. Clin Cancer Res. 2020;26:4216-24.
3 - Tam CS, Trotman J, Opat S, et al. Phase 1 study of the selective BTK inhibitor zanubrutinib in B-cell malignancies and safety and efficacy evaluation in CLL. Blood. 2019;134:851-9.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O Zanubrutinibe é uma pequena enzima inibidora da tirosina quinase de Bruton (BTK). O Zanubrutinibe forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína no sítio ativo da BTK, levando à inibição da atividade da BTK. BTK é uma molécula sinalizadora das vias do receptor de antígeno das células B (BCR) e do receptor de citocina. Nas células B, a sinalização BTK resulta na ativação de vias necessárias para a proliferação, circulação, quimiotaxia e adesão de células B. Em estudos não clínicos, o Zanubrutinibe inibiu a proliferação de células B maligna e reduziu o crescimento do tumor.

Famacodinâmica

Ocupação da BTK em Células Mononucleares do Sangue Periférico (PBMCs) e linfonodos

A ocupação mediana da BTK no estado de equilíbrio nas células mononucleares do sangue periférico foi mantida a 100% ao longo de 24 horas, com uma dose diária total de 320 mg em pacientes com neoplasias das células B. A ocupação mediana da BTK no estado de equilíbrio nos linfonodos foi de 94% a 100% após a dosagem recomendada aprovada.

Eletrofisiologia Cardíaca

Nas doses recomendadas aprovadas (160 mg duas vezes ao dia ou 320 mg uma vez ao dia), não houve efeitos clinicamente relevantes no intervalo QTc. O efeito de Zanubrutinibe no intervalo QTc acima da exposição terapêutica não foi avaliado.

Farmacocinética

A concentração plasmática máxima de Zanubrutinibe (Cmax) e a área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (AUC) aumentam proporcionalmente em uma faixa de dosagem de 40mg a 320mg (0,13 a 1 vez a dose diária total recomendada). Foi observado acúmulo sistêmico limitado de Zanubrutinibe após administração repetida.

A média geométrica (% CV) da AUC diária do Zanubrutinibe no estado de equilíbrio é de 2,295 (37%) ng·h/mL após 160mg duas vezes ao dia e 2.180 (41%) ng·h/mL após 320mg uma vez ao dia. A média geométrica (% CV) da Cmax do Zanubrutinibe no estado estacionário é de 314 (46%) ng/mL após 160mg duas vezes ao dia e 543 (51%) ng/mL após 320mg uma vez ao dia.

Absorção

O tmax mediano do Zanubrutinibe é de 2 horas.

Efeito dos Alimentos

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na AUC ou Cmax do Zanubrutinibe após a administração de uma refeição rica em gordura (aproximadamente 1.000 calorias com 50% do conteúdo calórico total em gordura) em indivíduos saudáveis.

Distribuição

A média geométrica (% CV) do volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio do Zanubrutinibe é 881 (95%) L. A ligação do Zanubrutinibe às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 94% e a razão sangue-plasma é 0,7 a 0,8.

Eliminação

A meia-vida média (t½) de Zanubrutinibe é de aproximadamente 2 a 4 horas após uma dose oral única de Zanubrutinibe de 160mg ou 320mg. A média geométrica (% CV) da depuração oral aparente (CL / F) de Zanubrutinibe é 182 (37%) L / h.

Metabolismo

O Zanubrutinibe é metabolizado principalmente pelo citocromo P450 (CYP) 3A.

Excreção

Após uma dose única de 320 mg de Zanubrutinibe radiomarcada em indivíduos saudáveis, aproximadamente 87% da dose foi recuperada nas fezes (38% inalteradas) e 8% na urina (menos de 1% inalterada).

Populações especiais

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do Zanubrutinibe com base na idade (19 a 90 anos), sexo, raça (asiática, caucasiana e outras), peso corporal (36 a 140kg) ou insuficiência renal leve ou moderada (depuração de creatinina [CLcr] ≥ 30 mL/min, conforme estimado por Cockcroft-Gault). O efeito de insuficiência renal grave (CLcr <30 mL / min) e diálise na farmacocinética do Zanubrutinibe é desconhecido.

Comprometimento hepático

A AUC total do Zanubrutinibe aumentou 11% em indivíduos com comprometimento hepático leve (classe A de Child-Pugh), 21% em indivíduos com comprometimento hepático moderado (classe B de Child-Pugh) e 60% em indivíduos com comprometimento hepático grave (Classe C de Child-Pugh) em relação a indivíduos com função hepática normal. A AUC não ligada do Zanubrutinibe aumentou 23% em indivíduos com comprometimento hepático leve (classe A de Child-Pugh), 43% em indivíduos com comprometimento hepático moderado (classe B de Child-Pugh) e 194% em indivíduos com comprometimento hepático grave (Classe C de Child-Pugh) em relação a indivíduos com função hepática normal.

Brukinsa^® (zanubrutinibe) apresenta prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação, devendo ser armazenado em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Após aberto, válido por 4 (quatro) meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Cápsula dura opaca branca a esbranquiçada marcada com “ZANU 80” em tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

M.S - 1.2214.0116

Farm. Resp.:
Marcia da Costa Pereira
CRF-SP n°: 32700

Fabricado por:
Catalent CTS, LCC
Kansas City, MO - EUA

Embalado por:
AndersonBrecon Inc.
Rockford, IL (embalagem primaria e secundária)
Ou
Adium Pharma
Montevidéu – Uruguai (embalagem secundária)

Importado por:
Adium S.A.
Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400
Pindamonhangaba- SP
CNPJ n° 55.980.684/0001-27

SAC
0800 016 6575

Brukinsa^® é uma marca registrada de propriedade da BeiGene, Ltd.

Venda sob prescrição médica.