Bula do Buspar

Cloridrato de Buspirona é indicado no tratamento de distúrbios de ansiedade, como o transtorno de ansiedade generalizada e no alívio em curto prazo dos sintomas de ansiedade, acompanhados ou não de depressão.

O diagnóstico de pacientes estudados em experiências clínicas controladas com a Buspirona corresponde a distúrbios de ansiedade generalizada, conforme a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), descritos a seguir:

A – Ansiedade persistente generalizada manifestada por sintomas de três das quatro categorias seguintes:

• Tensão motora: instabilidade, agitação, nervosismo, tremores, tensão, mialgias, fatigabilidade, incapacidade para relaxar, contração muscular da pálpebra, testa enrugada, face extenuada, desassossego, sobressalto, diplopia.
• Hiperatividade do sistema nervoso autônomo: sudorese, palpitações, taquicardia, frio, mãos frias e pegajosas, boca seca, tontura, delírio, parestesias (formigamento das mãos ou dos pés), distúrbios estomacais, acessos de calor ou frio, micção frequente, diarreia, desconforto epigástrico, nó na garganta, rubor, palidez, pulso e respiração muito rápidos em repouso.
• Expectativa apreensiva: ansiedade, preocupação, medo, reflexão e pressentimento do infortúnio para si mesmo ou para outros.
• Vigilância e vigília: estado de hiperalerta que resulta em distração, dificuldade de concentração, insônia, sensibilidade extrema, irritabilidade e impaciência.

B – Estado de ansiedade sendo contínuo durante pelo menos um mês:

• Tensão e ansiedade comuns associadas com estresse da vida diária geralmente não requerem tratamento com agentes ansiolíticos. Como os estudos clínicos de Buspirona têm sido geralmente limitados a seis meses, recomenda-se esse tempo como período limite para a terapia contínua. Nos pacientes em uso prolongado de Buspirona, devem ser reavaliadas as necessidades do fármaco.

Cloridrato de Buspirona é contraindicado em pacientes hipersensíveis ao cloridrato de buspirona ou a qualquer componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado em pacientes:

• Menores de 18 anos de idade;
• Com epilepsia;
• Com intoxicação aguda por álcool, hipnóticos, analgésicos ou drogas antipsicóticas;
• Com insuficiência renal e hepática graves;
• Com história de crises convulsivas.

A dosagem inicial recomendada é de 15 mg diários (5 mg três vezes ao dia, de preferência nos intervalos das refeições).

Cloridrato de Buspirona deve ser administrado no mesmo horário todos os dias, com ou sem alimentos. A ingestão de Cloridrato de Buspirona junto com alimentos pode aumentar a biodisponibilidade do fármaco.

Para atingir resposta ótima terapêutica, a cada dois ou três dias a dosagem poderá ser aumentada em 5 mg por dia, se necessário. A dosagem máxima diária não deve exceder 60 mg. Uma resposta ótima terapêutica é obtida para a maioria dos pacientes, incluindo idosos, com pequenos aumentos na dose até uma dosagem diária de 20 a 30 mg divididas em duas ou três tomadas.

Quando administrada com um potente inibidor de CYP3A4, como itraconazol ou nefazodona, a dose inicial da Buspirona deve ser reduzida e titulada com base na avaliação clínica. Suco de grapefruit aumenta a concentração plasmática da Buspirona. Pacientes utilizando Cloridrato de Buspirona devem evitar o consumo de grandes quantidades de suco de grapefruit.

É recomendado que o tratamento seja prescrito por, no mínimo, três a quatro semanas. A dosagem deve ser reduzida na presença de comprometimento renal ou hepático.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A administração de Cloridrato de Buspirona a pacientes que estejam tomando um IMAO pode apresentar perigo. Existem informes da ocorrência de hipertensão arterial quando Buspirona for adicionada a uma terapia incluindo IMAO. Portanto, recomenda-se não usar o medicamento concomitantemente com IMAO.

Deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situações:

• Glaucoma de ângulo agudo (ou fechado);
• Miastenias gravis;
• Dependência a drogas;
• Paciente com problema hereditário raro de intolerância à galactose, deficiência da enzima lactase;
• História de insuficiência renal ou hepática.

Interferência no desempenho motor e cognitivo

Estudos indicam que a Buspirona é menos sedativa do que outros ansiolíticos e não compromete significativamente o desempenho funcional. No entanto, seus efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC) em qualquer paciente, em particular, não pode ser previsível.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Os pacientes deverão ser cuidadosos ao dirigir veículos ou operar máquinas complexas, até que estejam razoavelmente certos de que o tratamento com Cloridrato de Buspirona não os afete desfavoravelmente.

Potencial para reações de abstinência em pacientes dependentes de fármacos sedativos/hipnóticos/ansiolíticos

Cloridrato de Buspirona não demonstra tolerância cruzada com os benzodiazepínicos e outros fármacos comuns sedativos/hipnóticos, logo ele não bloqueará a síndrome de abstinência frequentemente observada quando a terapia com esses fármacos for suspensa. Portanto, antes de iniciar a terapia com Cloridrato de Buspirona, aconselha-se abster os pacientes gradualmente, especialmente aqueles que tenham utilizado cronicamente fármacos depressores do SNC no tratamento anterior. Sintomas de rebote ou de abstinência podem ocorrer por períodos de tempo variáveis, dependendo do tipo do fármaco e da sua meia-vida de eliminação.

A síndrome de abstinência de fármacos sedativos/hipnóticos/ansiolíticos pode aparecer como qualquer combinação de irritabilidade, ansiedade, agitação, insônia, tremor, cãibras abdominais, cãibras musculares, vômitos, sudoreses, sintomas do tipo gripal sem febre e, ocasionalmente, convulsões.

Toxicidade ao longo prazo

A Buspirona pode se ligar aos receptores centrais de serotonina e dopamina, além de elevar a atividade noradrenérgica, porém difere química e farmacologicamente de agentes tradicionais do SNC. Como o seu mecanismo de ação não foi totalmente elucidado, não se pode prever a toxicidade em longo prazo sobre o SNC e outros sistemas orgânicos.

Uso abusivo e dependência

Cloridrato de Buspirona não demonstrou potencial para abuso e dependência nos estudos realizados em animais e humanos.

Dependência

Após administração crônica em ratos, a suspensão repentina de Buspirona não provocou perda de peso, comumente observada com substâncias que causam dependência física.

Embora estudos tenham demonstrado que a Buspirona não está associada à dependência física ou comportamento de procura do fármaco, é difícil predizer, baseado em experimentos, a extensão na qual um fármaco ativo no SNC poderá ser erroneamente usado, ter sua finalidade desviada e/ou ser de uso abusivo uma vez comercializado.

Portanto, os médicos deverão avaliar cuidadosamente os pacientes quanto à história de abuso aos fármacos e acompanhá-los de perto, observando sinais de uso errôneo ou abusivo de Cloridrato de Buspirona (por exemplo, desenvolvimento de tolerância, aumento da tosse, comportamento de procura do fármaco).

Uso com álcool

Cloridrato de Buspirona não aumenta significativamente os efeitos depressores do álcool. Em estudos especiais, a capacidade psicomotora de indivíduos que ingeriram álcool e Buspirona não foi significativamente diferente da capacidade de indivíduos que ingeriram álcool mais placebo. Em combinação com álcool, a Buspirona foi associada a danos significativamente menores na função psicomotora do que o diazepam ou lorazepam com álcool. No entanto, é prudente evitar o uso concomitante de Cloridrato de Buspirona e álcool.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Buspirona não foram determinadas em indivíduos menores de 18 anos.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: B.

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres durante a gravidez, por essa razão, o uso de Cloridrato de Buspirona durante a gravidez somente poderá ser iniciado ou continuado se, na opinião do médico, o benefício exceder o risco potencial.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Trabalho de parto

Os efeitos de Cloridrato de Buspirona sobre o trabalho de parto não são conhecidos. Não foram observadas reações adversas em estudos de reprodução em ratos.

Uso na lactação

A extensão da excreção de Cloridrato de Buspirona ou de seus metabólitos no leite materno é desconhecida. Assim sendo, Cloridrato de Buspirona somente deverá ser administrado às lactantes se o médico determinar que o benefício para a mãe supera o risco potencial ao bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento contém lactose.

Reações adversas da Buspirona, se ocorrerem, normalmente são observadas no início do tratamento com o medicamento e, geralmente, desaparecem com o uso da medicação e/ou diminuição da dose.

Experiência Clínica

Quando os pacientes que receberam Buspirona foram comparados com pacientes que receberam placebo, tontura, cefaleia, nervosismo, vertigens, náuseas, excitação e sudorese / aumento da viscosidade da pele foram as únicas reações adversas que ocorreram com frequência significativamente maior (p<0,10) no grupo tratado com Buspirona do que no grupo com placebo.

A listagem das reações adversas indicadas abaixo é apresentada por classe de sistema órgão, MedDRA termo preferido e frequência, utilizando as seguintes categorias de frequência:

• Reação muito comum (≥ 10%);
• Reação comum (≥ 1% e < 10%);
• Reação incomum (≥ 0,1% e < 1%);
• Reação rara (≥ 0,01% e < 0,1%);
• Reação muito rara (< 0,01%).

Eventos adversos reportados durante Estudo Clínico
Classe de Sistema Órgão	Frequência	Termo MedDRA
Transtornos psiquiátricos	Comum	Nervosismo, insônia, distúrbios de atenção, depressão, estado confusional, desordens do sono, raiva
	Muito raro	Desordens psicóticas, alucinação, despersonalização, labilidade emocional
Transtornos do sistema nervoso	Muito comum	Tontura (incluindo vertigem), cefaleia, sonolência
	Comum	Parestesia, visão turva, coordenação anormal, tremor, tinido
	Muito raro	Síndrome da serotonina, convulsão, visão estreita (em túnel), desordens extrapiramidais, reações distônicas e rigidez em roda denteada, discinesia, distonia, desmaios, amnésia, ataxia, parkinsonismo, acatisia, sindrome das pernas inquietas, inquietação
Transtornos cardíacos	Comum	Taquicardia, dor torácica
Transtornos respiratórios, torácicos e mediastinais	Comum	Congestão nasal, dor faringolaríngea
Transtornos gatrointestinais	Comum	Náusea, dor abdominal, boca seca, diarreia, constipação, vômito
Transtornos da pele e tecido subscutâneo	Comum	Suor frio, erupção cutânea
	Rara	Edema angioneurótico (angioedema), equimose, urticária
Transtornos musculoesquelético e do tecido conectivo	Comum	Dor musculoesquelética
Transtornos renais e urinárias	Muito rara	Retenção urinária
Transtornos do sistema reprodutivo e mamas	Muito rara	Galactorreia
Transtornos gerais e condições no local de administração	Comum	Fadiga, astenia (fraqueza)

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Sinais e sintomas

A dose terapêutica máxima tolerada de Cloridrato de Buspirona em indivíduos normais e sadios é de 375 mg/d.

Quando os níveis máximos foram ingeridos, os sintomas mais comumente observados foram:

• Náusea, vômito, tontura, sonolência, miose e distúrbios gástricos.

Estudos toxicológicos com Buspirona resultaram nas seguintes DL50:

• Camundongos, 655 mg/kg; ratos, 196 mg/kg; cães, 586 mg/kg; e macacos, 356 mg/kg. Estas dosagens são centenas de vezes a dose diária recomendada para seres humanos.

Tratamento recomendado

Medidas gerais sintomáticas e de suporte deverão ser utilizadas junto à imediata lavagem gástrica. A respiração, o pulso e a pressão sanguínea deverão ser monitorados em todos os casos de superdosagem de medicamentos. Não se conhece nenhum antídoto específico para Cloridrato de Buspirona. A Buspirona não é removida por hemodiálise; o metabólito 1-pp é parcialmente removido por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso concomitante de Cloridrato de Buspirona e outros fármacos ativos no SNC deve ser introduzido com cautela.

IMAO	Existem informes da ocorrência de hipertensão arterial quando a Buspirona foi adicionada a uma terapia conjunta com IMAO. Portanto, recomenda-se não utilizar Buspirona concomitantemente com IMAO
ISRS	Experiências com antidepressivos ISRSs incluíram vários estudos clínicos e mais de 300.000 pacientes na prática clínica. De modo geral, não houve problemas importantes em relação à segurança. Convulsões foram raramente relatadas em pacientes que utilizavam Buspirona e ISRSs
Haloperidol	Em estudo com voluntários sadios, a administração concomitante de Buspirona e haloperidol resultou em aumento na concentração sérica de haloperidol. O significado clínico desse achado não está claro
Trazodona	Foi relatado que o uso concomitante de cloridrato de trazodona e Buspirona pode ter causado elevação de 3-6 vezes da TGP em alguns poucos pacientes. Em estudo com a tentativa de replicar esse achado, não foi identificado nenhum efeito interativo sobre as transaminases hepáticas
Diazepam	Depois da adição de Buspirona ao tratamento com diazepam, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos do estado de equilíbrio (Cmáx, ASC, Cmín) para o diazepam, porém foram observados aumentos de cerca de 15% para nordiazepam, e efeitos adversos clínicos menores (tontura, dor de cabeça e náusea)
Interação potencial com fármacos que inibem o citocromo P450 3A4 (CYP3A4)	A Buspirona demonstrou, in vitro, ser metabolizada pelo CYP3A4. Isso é consistente com a interação entre buspirona e eritromicina, itraconazol ou nefazodona, fármacos que inibem essa isoenzima. Consequentemente, se Cloridrato de Buspirona for utilizado em combinação com um potente inibidor do CYP3A4, recomenda-se redução na dose de Buspirona. Ajustes subsequentes da dose de qualquer um dos dois medicamentos devem estar baseados na resposta clínica
Nefazodona	A coadministração de Buspirona (2,5 mg ou 5 mg duas vezes ao dia) e nefazodona (250 mg duas vezes ao dia) em voluntários sadios resultou em aumentos significativos nas concentrações plasmáticas de Buspirona (aumentos de até 20 vezes para Cmáx e até 50 vezes para ASC) e diminuições estatisticamente significativas (aproximadamente 50%) nas concentrações plasmáticas do metabólito da Buspirona, a 1-pirimidilpiperazina. Com doses de Buspirona de 5 mg duas vezes ao dia, foram observados discretos aumentos em ASC da nefazodona (23%) e de seus metabólitos hidroxinefazodona (HNF-OH) (17%) e mCPP (9%). Foram observados discretos aumentos em Cmáx da nefazodona (8%) e de seu metabólito (HNF-OH) (11%). O perfil de efeitos adversos para indivíduos que receberam Buspirona 2,5 mg duas vezes ao dia e nefazodona 250 mg duas vezes ao dia foi similar àquele de indivíduos que receberam somente um dos dois medicamentos. Os indivíduos que receberam Buspirona 5 mg duas vezes ao dia e nefazodona 250 mg ao dia apresentaram efeitos adversos, tais como sensação de cabeça vazia, astenia, enjoo e sonolência. Recomenda-se que a dose de Buspirona seja reduzida quando co-administrada com nefazodona. Ajustes subsequentes da dose de qualquer um dos dois medicamentos devem estar baseados na resposta clínica
Eritromicina	A coadministração de Buspirona (10 mg em dose única) e eritromicina (1,5 g/d por quatro dias) a voluntários sadios aumentou as concentrações plasmáticas de Buspirona (aumento de cinco vezes na Cmáx e de seis vezes na ASC). Essas interações farmacocinéticas foram acompanhadas por aumento na incidência de eventos adversos atribuíveis à buspirona. Se a buspirona e a eritromicina forem usadas em combinação, recomenda-se uma dose baixa de buspirona (por exemplo, 2,5 mg duas vezes ao dia). Ajustes subsequentes da dose de qualquer um dos dois medicamentos devem estar baseados na resposta clínica
Itraconazol	A coadministração de Buspirona (10 mg em dose única) e itraconazol (200 mg/d por quatro dias) em voluntários sadios aumentou as concentrações plasmáticas de Buspirona (aumento de 13 vezes na Cmáx e de 19 vezes na ASC). Essas interações farmacocinéticas foram acompanhadas por aumento na incidência de eventos adversos atribuíveis à Buspirona. Se a Buspirona e o itraconazol forem usados em combinação, recomenda-se uma dose baixa de Buspirona (por exemplo, 2,5 mg ao dia). Ajustes subsequentes da dose de qualquer um dos dois medicamentos devem estar baseados na resposta clínica
Diltiazem	Em estudo com nove voluntários sadios, a administração de Buspirona (10 mg como dose única) com diltiazem (60 mg três vezes ao dia) aumentou as concentrações plasmáticas de Buspirona. A ASC e Cmáx aumentaram 5,3 vezes e quatro vezes, respectivamente. Efeitos exacerbados e aumento da toxicidade da Buspirona podem ocorrer quando esta for administrada com diltiazem. Ajustes subsequentes da dose de qualquer um dos dois medicamentos devem estar baseados na resposta clínica
Verapamil	Em estudo com nove voluntários sadios, a administração de Buspirona (10 mg como dose única) com verapamil (80 mg três vezes ao dia) aumentou as concentrações plasmáticas de Buspirona. A ASC e Cmáx da Buspirona aumentaram 3,4 vezes. Efeitos exacerbados e aumento da toxicidade da Buspirona podem ocorrer quando esta for administrada com verapamil. Ajustes subsequentes da dose de qualquer um dos dois medicamentos devem estar baseados na resposta clínica
Rifampicina	Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de Buspirona (30 mg com dose única) com rifampicina (600 mg/d por cinco dias) diminuiu as concentrações plasmáticas (83,7% de diminuição na Cmáx e 89,6% de diminuição na ASC) e os efeitos farmacodinâmicos da Buspirona
Suco de grapefruit (toranja)	Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de Buspirona (10 mg como dose única) com suco de grapefruit (200 mL três vezes ao dia por dois dias) aumentou as concentrações plasmáticas de Buspirona (aumento de 4,3 vezes na Cmáx e 9,2 vezes na ASC). Pacientes em tratamento com Buspirona devem ser avisados para evitar o consumo de grandes quantidades de suco de grapefruit
Outros inibidores e indutores do CYP3 A4	Substâncias que inibem o CYP3A4, como cetoconazol ou ritonavir, podem inibir o metabolismo da buspirona e aumentar as concentrações plasmáticas desta, enquanto indutores do CYP3A4, como dexametasona ou certos anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina), podem aumentar a taxa do metabolismo da buspirona. Consequentemente, quando administrada com um inibidor potente do CYP3A4, uma dose baixa de buspirona, utilizada cautelosamente, é recomendada. Quando utilizada em combinação com um indutor potente do CYP3A4, um ajuste de dose de buspirona pode ser necessário para manter o efeito ansiolítico desta
Cimetidina	Foi observado que a coadministração de Buspirona e cimetidina aumentou a Cmáx em 40% e Tmáx de Buspirona em duas vezes, mas teve efeito mínimo sobre a ASC da Buspirona
Uso com álcool	Cloridrato de Buspirona não aumenta significativamente os efeitos depressores do álcool. A capacidade funcional de indivíduos que ingeriram álcool não foi significativamente diferente da capacidade de indivíduos que ingeriram álcool mais placebo. Em combinação com álcool, a buspirona mostrou danos significativamente menores nas funções psicomotoras e de processamento de informação do que o diazepam ou o lorazepam. No entanto, é prudente evitar o uso concomitante de Cloridrato de Buspirona e álcool

Interações com exame laboratorial e não laboratorial

Cloridrato de Buspirona não parece interferir com os testes clínicos laboratoriais comumente empregados.

A ingestão de Cloridrato de Buspirona junto com alimentos não prejudica a sua atividade, ainda que cause diminuição na sua velocidade de absorção.

Resultados de Eficácia

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Bueno et al¹ realizaram uma compilação dos resultados de 13 ensaios clínicos, envolvendo a população brasileira no período entre 1987 e 1993, para o tratamento de ansiedade não ocasional, incluindo também transtorno de ansiedade generalizada (TAG), com Buspirona em comparação a lorazepam, bromazepam, diazepam e placebo. Foram analisados um total de 1904 pacientes, de ambos os sexos (64,88% mulheres), com idade entre 18 e 96 anos (distribuição bimodal: média de 34 anos para estudos duplo cegos e 50 anos nos abertos), todos com HAMA inicial maior que 18, submetidos ao tratamento com Buspirona por 4 semanas (dose inicial de 15mg/d). Quanto à eficácia, a Buspirona se mostrou semelhante ao lorazepam, bromazepam e diazepam, bem como superior ao placebo (Figura 2 e 3). 80,3% dos pacientes apresentaram boa resposta no tratamento da ansiedade com Buspirona. Tal estudo conclui que a Buspirona é uma droga tão efetiva no tratamento da ansiedade quanto os benzodiazepínicos testados, e superior ao placebo.

Figura 2 - Comparação entre Buspirona, Diazepam e Placebo utilizando escala de HAMA ao longo de 4 semanas (adaptado de Bueno et al)¹⁰

Figura 3 - Comparação entre Buspirona e Lorazepam utilizando escala de HAMA ao longo de 4 semanas (adaptado de Bueno et al)¹⁰

Rodrigues et al² realizaram um estudo aberto multicêntrico no qual testaram a eficácia do uso de 15-60mg/dia Buspirona em TAG na população brasileira, por 4 semanas. Foram incluídos 1.689 pacientes, de ambos os sexos, com idade acima de 18 anos. O percentual de pacientes com “melhora” ao final de 4 semanas foi 81,6%.

Em idosos, Napoliello³ realizou análise aberta de um grupo parcial de pacientes de um estudo multicêntrico. Foram analisados 677 pacientes com diagnóstico de TAG com HAMA inicial maior que 18, de ambos os sexos, com idade maior que 18 anos. Analisou eficácia em relação à faixa geriátrica (maiores de 60 anos versus idade entre 18 e 60 anos) e perfil de serviço de saúde de origem (grupos psiquiátricos versus clínica geral). O tratamento de todos foi de 15mg/dia de Buspirona, por 4 semanas. Encontrou uma redução do escore inicial da HAMA ao final de 4 semanas semelhante em todos os grupos: 14,4 pontos para jovens do grupo psiquiátrico; 11,8 para idosos grupo psiquiátrico; 14,7 para jovens grupo clínica geral; e 14,1 para idosos clínica geral. O percentual de “melhora acentuada e muito acentuada” julgada pelo médico assistente foi de, respectivamente: 55,4%; 56,7%; 74,7%; e 67,2%. Concluíram que Buspirona é uma droga efetiva na população jovem e idosa igualmente, e que o perfil do serviço de origem (psiquiátrico versus clinica geral) pode influenciar na percepção de melhora.

Referências Bibliográficas

1. Bueno JR, Massud Filho J, Lobue MA. Eficácia e segurança da buspirona em ensaios clínicos conduzidos no Brasil. Arq Bras Med 1991; 65(6): 89-94.
2. Rodrigues AL, Massud Filho J. Estudo multicêntrico com cloridrato de buspirona no tratamento da ansiedade generalizada. Arq Bras Med 1988;62(6)469-73.
3. Napoliello MJ. Relatorio multicêntrico preliminar incluindo 677 pacientes geriátricos ambulatoriais com ansiedade tratados com buspirona. J Brás Psiquiatria 1988; 37 (3).

Características Farmacológicas

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Cloridrato de Buspirona representa uma classe de agentes farmacológicos com atividade psicotrópica seletiva para ansiedade. Ao contrário dos benzodiazepínicos e outros agentes ansiolíticos, Cloridrato de Buspirona alivia a ansiedade sem causar efeitos anticonvulsivantes, sedativos, miorrelaxantes ou comprometimento da vigilância mental.

Em estudos clínicos controlados, pacientes que receberam a Buspirona não se diferenciaram significativamente daqueles que receberam placebo, com relação à sedação (sonolência e/ou fadiga) ou ao comprometimento psicomotor (incluindo a habilidade para dirigir veículos). Ao contrário, tanto diazepam quanto clorazepato produziram sedação significativa; e o diazepam e o lorazepam, alteração psicomotora importante.

O mecanismo de ação de Cloridrato de Buspirona difere dos benzodiazepínicos. Em seres humanos, entretanto, os detalhes sobre o seu mecanismo de ação ansiolítica ainda não foram totalmente elucidados. Por meio de estudos em animais, sabe-se que a Buspirona interage com os sistemas da serotonina, norepinefrina, acetilcolina e dopamina do cérebro. Cloridrato de Buspirona intensifica a atividade das vias noradrenérgicas e dopaminérgicas específicas e reduz a atividade da serotonina e da acetilcolina.

Administrada cronicamente em ratos, a Buspirona não alterou a dinâmica da ligação do receptor de dopamina; entretanto, o grau de ligação à serotonina tipo 2 e aos sítios beta-adrenérgicos é diminuído.

Estudos pré-clínicos in vitro demonstraram que a Buspirona tem alta afinidade pelos receptores de serotonina (5 HT_1A).

A Buspirona não parece interagir diretamente com os receptores benzodiazepínicos nem com o ácido gama-aminobutírico (GABA) in vitro, quando testada em modelos pré-clínicos. Estudos sugerem que a Buspirona pode ter efeitos indiretos sobre os outros sistemas de receptores de neurotransmissão, incluindo os receptores benzodiazepínicos, GABA e de dopamina. Com relação à dopamina, a Buspirona parece atuar como um antagonista pré-sináptico da dopamina.

Propriedades farmacocinéticas

Em seres humanos, Cloridrato de Buspirona é rapidamente absorvido via oral, atingindo níveis sanguíneos máximos em 60-90 minutos após a ingestão. Nas doses de 10, 20 e 40 mg, os picos médios de concentração plasmática são, respectivamente 0,9 ng/mL, 1,7 ng/mL e 3,2 ng/mL. Esses dados demonstram uma relação de proporcionalidade entre a concentração plasmática e a dosagem. Estudos de dose múltipla de até 28 dias, indicaram que as concentrações plasmáticas de equilíbrio (steady-state) são atingidas dentro do período de dois dias e são proporcionais à dose. Quando o equilíbrio é alcançado, a concentração plasmática de Buspirona não é marcantemente alterada pela administração crônica. A atividade ansiolítica de Cloridrato de Buspirona não é alterada pela ingestão de alimentos, muito embora estes causem diminuição na sua velocidade de absorção.

Em seres humanos, cerca de 95% de Buspirona se liga às proteínas plasmáticas; porém outros fármacos com alta taxa de ligação proteica, como, por exemplo, fenitoína, propranolol e varfarina, não são deslocados, in vitro, das proteínas plasmáticas por Cloridrato de Buspirona. Os valores da meia-vida observados em voluntários sadios variaram de 2-33 horas. Nos 14 estudos realizados, variou de 2 ± 1 a 11 ± 3 horas. As mulheres tenderam a apresentar valores de meia-vida ligeiramente maiores do que os homens, porém, não estatisticamente significativos.

Após uma única dose de Buspirona, 29 a 63% da dose foi excretada na urina, num período de 24 horas, principalmente na forma de metabólitos; e a excreção fecal foi de 18 a 38% da dose. A Buspirona é metabolizada principalmente por oxidação, produzindo vários derivados hidroxilados e a 1-pirimidinilterazina. In vitro, a metabolização demostrou ser mediada pelo citocromo P450 (CYP3A4). Em modelos animais, que são preditivos do potencial ansiolítico em humanos, a 1-pirimidinil piperazina apresentou cerca de um quarto ou menos da atividade da Buspirona.

A Buspirona não mostrou efeito sobre as atividades das enzimas microssomais hepáticas, quando foi administrada em ratos, durante cinco dias. Não há estudos em humanos sobre o efeito da Buspirona no metabolismo de fármacos ou pela administração concomitante com outras doses.

O clearance da Buspirona é diminuído em pacientes com disfunção hepática bem como com função renal prejudicada.

Insuficiência Renal

Após administração de dose única de Buspirona a pacientes com insuficiência renal leve à moderada (clearance de creatinina 20-49 mL/min/1,72m²) um leve aumento dos níveis sanguíneos de Buspirona foi observado, sem alteração no tempo de meia-vida. Nesses pacientes, a Buspirona deve ser administrada com cautela e em doses baixas, é recomendado que seja administrada duas vezes ao dia. A Buspirona não deve ser administrada em pacientes com clearance de creatinina <20 mL/min/1,72m², especialmente em pacientes anuréticos, devido ao risco de ocorrência de elevação dos níveis da buspirona à níveis intratáveis.

Insuficiênca hepática

Agentes como a Buspirona utilizados em pacientes com função hepática reduzida pode apresentar uma redução do efeito de primeira passagem. Após administração de dose única em pacientes com cirrose hepática, altas concentrações de Buspirona não metabolizada foram vistas, com aumento do tempo de meia-vida. Nesses pacientes, a Buspirona deve ser utilizada com cautela, e doses individuais devem ser calculadas com cuidado para reduzir a chance de causar efeitos colaterais centrais indesejáveis. Aumento de dose deve ser considerado cuidadosamente após 4 a 5 dias da dosagem inicial.

Efeito sobre alimentos

Os efeitos dos alimentos sobre a biodisponibilidade de Buspirona foi estudado em oito indivíduos. Os resultados sugerem que os alimentos não afetam significativamente a absorção da Buspirona, porém diminuem o metabolismo de primeira passagem. Isto resulta em maior disponibilidade da Buspirona inalterada, porém, a importância clínica desta observação é desconhecida.

Efeito sobre a idade/sexo

Não foram verificadas diferenças significativas na farmacocinética da Buspirona em função da idade e/ou sexo.