Bula do Ceci

Ceci^® é indicado na terapia de reposição hormonal para o tratamento de sintomas do climatério em mulheres na pós-menopausa há mais de um ano, tais como ondas de calor e suor excessivo, distúrbios do sono, comportamento depressivo, nervosismo e sinais de involução da bexiga e dos órgãos genitais. Ceci^® é adequado para mulheres que ainda possuem útero (útero intacto).

Algumas mulheres são mais predispostas do que outras ao desenvolvimento de osteoporose quando atingem idade mais avançada, dependendo de seu histórico clínico e estilo de vida. Se for adequado, você pode ter a prescrição de Ceci^® para prevenção de osteoporose.

Ceci^® é apresentado na forma de um comprimido revestido para terapia de reposição hormonal (TRH).

Cada comprimido revestido contém estradiol e um progestógeno (drospirenona), hormônios que deixam de ser produzidos durante o climatério (fase da vida da mulher após a menopausa). Desta forma, este medicamento repõe os hormônios que o organismo não produz mais. Embora o climatério seja natural, frequentemente causa sintomas relacionados à perda gradual dos hormônios produzidos pelos ovários.

Adicionalmente, essa perda deixa os ossos mais fracos. Em algumas mulheres, este efeito pode ser acentuado e dar origem à osteoporose que, posteriormente pode resultar em fraturas. Estudos clínicos realizados com medicamentos que promovem reposição hormonal indicam que o tratamento a longo prazo reduz o risco de fraturas ósseas.

De acordo com “Women’s Health Questionnaire”, a associação estradiol (1 mg) e drospirenona (2 mg) promove efeito positivo no bem-estar e na qualidade de vida. As principais melhorias podem ser observadas nos sintomas somáticos, ansiedade e dificuldades cognitivas.

Além disso, estudos clínicos sugerem que, em mulheres após a menopausa (após o último episódio de sangramento), o risco de se ter câncer no intestino grosso (cólon) pode ser reduzido.

O estrogênio (por exemplo, a substância ativa estradiol) evita ou alivia os sintomas desagradáveis do climatério. A adição contínua do progestógeno (por exemplo, a substância ativa drospirenona) evita o espessamento do revestimento do útero (endométrio) e leva à redução (e à subsequente eliminação na maioria das mulheres) de sangramento do tipo menstrual.

Você não deve tomar Ceci^® nas situações descritas a seguir. Informe ao seu médico se:

• Você tem sangramento vaginal sem explicação;
• Você tem ocorrência ou suspeita de câncer de mama;
• Você tem ocorrência ou suspeita de outras doenças malignas influenciáveis por hormônios sexuais;
• Você tem ou já teve tumor no fígado (benigno ou maligno);
• Você tem doença grave no fígado;
• Você tem ou já teve doença renal (rim) grave, enquanto os valores laboratoriais para função renal estiverem fora do intervalo considerado normal;
• Você tem histórico de ataque cardíaco (infarto) e/ou derrame recentes;
• Você tem histórico atual ou anterior de trombose (formação de coágulo de sangue) nos vasos sanguíneos das pernas (trombose venosa profunda) ou dos pulmões (embolia pulmonar);
• Você tem alto risco de trombose em veias ou artérias;
• Você tem presença de níveis muito elevados de triglicérides (um tipo especial de gordura no sangue);
• Você está grávida ou amamentando;
• Você tem alergia (hipersensibilidade) a qualquer um dos componentes de Ceci^®.

Se qualquer uma destas situações ocorrer pela primeira vez enquanto você estiver tomando Ceci^®, descontinue o uso do medicamento imediatamente e consulte seu médico.

O medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação. Informe ao seu médico se ficar grávida ou começar a amamentar durante o uso deste medicamento.

Ceci^® é indicado para mulheres na pós-menopausa há mais de um ano.

A cartela de Ceci^® contém 28 comprimidos revestidos. Tome um comprimido por dia. Não importa em que período do dia você toma o comprimido, mas, uma vez escolhido um determinado horário, você deve mantê-lo aproximadamente constante. Tome o comprimido com líquido, se necessário. A ingestão junto com alimentos não interfere com a ação de Ceci^®.

Inicie uma nova cartela no dia seguinte à tomada do último comprimido da cartela anterior. Nunca deixe intervalo entre as cartelas. A tomada de comprimidos é contínua. Seu médico irá lhe informar sobre a duração do tratamento.

Se você estiver usando TRH pela primeira vez ou se estiver mudando de um medicamento para TRH combinada contínua (onde todos os comprimidos contêm a mesma composição), a tomada de Ceci^® pode ser iniciada a qualquer momento.

Se você estiver mudando de uma TRH combinada sequencial (na qual os comprimidos têm composição diferente e geralmente apresentam cores diferenciadas), complete o ciclo atual da terapia antes de iniciar o uso de Ceci^®.

Informações adicionais para populações especiais

Crianças e adolescentes

Ceci^® não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

Pacientes idosas

Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas. Informe ao seu médico se você tem 65 anos ou mais.

Pacientes com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado)

Em mulheres com insuficiência hepática leve ou moderada, a drospirenona é bem tolerada. Não tome Ceci^® se você tem ou teve tumores no fígado. Não tome Ceci^® se você tiver doença grave no fígado.

Pacientes com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins)

Em mulheres com insuficiência renal leve ou moderada, foi observado um pequeno aumento na exposição da drospirenona, no entanto não é esperado ser de relevância clínica. Ceci^® é contraindicado em mulheres com doença grave dos rins.

O que devo fazer se apresentar sangramento diferente?

Ceci^® foi planejado para terapia de reposição hormonal sem ocorrência de sangramento no ciclo.

Entretanto, durante os primeiros meses de tratamento, pode ocorrer sangramento a qualquer momento, mas é improvável que seja abundante. Os sangramentos devem diminuir e finalmente parar.

Se continuar a ocorrer sangramento importante ou se o sangramento ou gotejamento tornarem-se incômodos para você, consulte seu médico sobre a descontinuação do tratamento ou mudança para uma terapia sequencial.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se houver um atraso de menos de 24 horas, tome o comprimido esquecido assim que lembrar e tome o próximo comprimido no horário habitual.

Se houver um esquecimento com atraso de mais de 24 horas do horário habitual, deixe o comprimido esquecido na cartela e continue tomando os comprimidos restantes no horário habitual nos dias seguintes.

Se houver interrupção da tomada dos comprimidos por vários dias, pode ocorrer sangramento irregular.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Seu médico poderá solicitar exame ginecológico, exame das mamas, avaliação da pressão arterial e outros exames que forem julgados adequados. Se você apresenta histórico de qualquer doença no fígado, seu médico irá monitorar sua função hepática periodicamente.

Em caso de presença de tumor benigno (adenoma) do lobo anterior da hipófise (uma pequena glândula na base do cérebro), é necessário acompanhamento médico rigoroso, incluindo exames de sangue para avaliar os níveis de um hormônio denominado prolactina.

Ceci^® não é um contraceptivo oral. Se você ainda tem a possibilidade de engravidar, é improvável que Ceci^® altere esta possibilidade. Porém, se seu médico já a orientou que não há necessidade de utilizar outro método contraceptivo, você não precisa fazê-lo enquanto estiver tomando Ceci^®.

Antes do início do tratamento converse com seu médico sobre os riscos e os benefícios de Ceci^®.

Seu médico irá discutir com você os benefícios e os riscos do uso de Ceci^®. Ele irá verificar, por exemplo, se você tem risco mais elevado de trombose devido a uma combinação de fatores ou a possibilidade de um fator muito importante. No caso de combinação de fatores, o risco pode ser ainda maior do que simplesmente adicionar dois riscos individuais. Se o risco for muito alto, seu médico não prescreverá a TRH.

Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) combinados com acetato de medroxiprogesterona (AMP), hormônios utilizados na terapia de reposição hormonal (TRH), sugerem que o risco de ocorrência de ataque cardíaco (infarto do miocárdio) pode aumentar discretamente no primeiro ano de uso destas substâncias. Este risco não foi observado em um grande estudo clínico realizado somente com estrogênios equinos conjugados (EEC). Em dois outros grandes estudos clínicos realizados com estes hormônios, o risco de ocorrer derrame aumentou em 30 a 40%.

Embora estes estudos não tenham sido feitos com Ceci^®, não se deve usar este medicamento para prevenir doença cardíaca e/ou derrame.

O uso de terapia de reposição hormonal requer cuidadosa supervisão médica na presença de qualquer uma das situações descritas a seguir. Seu médico poderá lhe explicar. Portanto, comunique ao seu médico antes do início da TRH com Ceci^® se:

• Você tem risco aumentado de trombose (formação de coágulo sanguíneo) (o risco aumenta com a idade, podendo ser maior no caso de você ou algum familiar direto tiverem histórico de trombose nos vasos sanguíneos das pernas ou dos pulmões, se você estiver acima do peso ou possuir varizes);
• Você já toma Ceci^®, informe ao seu médico, com antecedência, sobre qualquer previsão de hospitalização ou cirurgia. O risco de trombose venosa profunda pode aumentar temporariamente com cirurgias de grande porte, traumatismos graves ou imobilização prolongada;
• Você sofre de doença dos rins leve a moderada e está sob terapia (medicamentos poupadores de potássio). Neste caso, informe ao seu médico que tipo de medicamento você está utilizando, ele poderá lhe orientar;
• Você tem leiomioma (tumor benigno do útero);
• Você tem ou já teve endometriose (presença de tecido de revestimento do útero – endométrio - em locais no organismo onde normalmente esse tecido não seria encontrado);
• Você tem doença do fígado ou da vesícula biliar;
• Você tem histórico de icterícia (pele amarelada) durante gestação ou uso prévio de hormônios sexuais;
• Você sofre de diabetes;
• Você tem presença de níveis elevados de triglicérides (um tipo de gordura no sangue);
• Você tem pressão alta;
• Você tem ou já teve cloasma (pigmentação marrom-amarelada na pele); neste caso, evite exposição excessiva ao sol ou à radiação ultravioleta durante a terapia de reposição hormonal;
• Você sofre de epilepsia;
• Você tem mamas com nódulo ou doloridas (doença benigna de mama);
• Você sofre de asma;
• Você sofre de enxaqueca;
• Você tem doenças hereditárias, tais como porfiria (distúrbio metabólico) ou otosclerose (surdez);
• Você tem lúpus eritematoso sistêmico (LES, doença imunológica crônica);
• Você tem ou já teve coreia menor (doença que provoca movimentos involuntários e anormais do corpo);
• Você tem episódios de inchaço em partes do corpo, tais como mãos, pés, face, vias aéreas, causados por angioedema hereditário. O hormônio estradiol contido em Ceci^® pode desencadear ou intensificar estes sinais e sintomas do angioedema hereditário;
• Você tem 65 anos ou mais ao iniciar a TRH, pois há evidências limitadas de estudos clínicos que mostram que o tratamento hormonal pode aumentar o risco de perda significativa de habilidades intelectuais como memória (demência).

TRH e o câncer

Câncer do endométrio

O risco de câncer do endométrio (câncer do revestimento do útero) aumenta quando estrogênios são usados isoladamente por períodos prolongados. O progestógeno presente em Ceci^® diminui este risco.

Câncer de mama

A Terapia de Reposição Hormonal (TRH) pode aumentar o risco de câncer de mama. O risco extra depende de quanto tempo você usa a TRH. O risco aumentado de câncer de mama pode ser mais baixo com produtos exclusivamente de estrogênio. No entanto, se você parar a TRH, o risco extra diminui com o tempo.

São observados aumentos semelhantes dos diagnósticos de câncer de mama, por exemplo, nos casos de atraso da menopausa natural, consumo excessivo de bebidas alcoólicas ou sobrepeso acentuado (adiposidade).

A TRH pode alterar a mamografia (aumenta a densidade das imagens mamográficas) e dificultar a detecção de câncer de mama em alguns casos. Desta forma, seu médico pode optar pelo uso de outras técnicas para detecção de câncer de mama.

Câncer de ovário

O câncer de ovário é menos comum do que o câncer de mama.

Alguns estudos mostram um ligeiro aumento do risco global de desenvolver câncer de ovário em mulheres que usaram TRH quando comparado com as que nunca usaram TRH. Em mulheres que atualmente usam TRH, esse risco foi ainda maior. Estas associações não foram mostradas em todos os estudos. Não há evidência consistente de que o risco de desenvolver câncer de ovário esteja relacionado com a duração da TRH. No entanto, o risco pode ser mais relevante com o uso prolongado (durante vários anos).

Câncer de fígado

Durante ou após o uso de hormônios sexuais tais como os contidos em Ceci^®, foram observados raros casos de tumores hepáticos benignos e, ainda mais raramente de tumores hepáticos malignos que, em casos isolados, ocasionaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. Embora tais eventos sejam extremamente improváveis, informe ao seu médico se você apresentar quaisquer distúrbios abdominais incomuns que não desapareçam em curto espaço de tempo.

Descontinue o uso de Ceci^® e procure o médico imediatamente se apresentar:

• Ocorrência, pela primeira vez, de enxaqueca (tipicamente representada por dor de cabeça latejante e náuseas e precedida por distúrbios visuais);
• Agravamento de enxaqueca pré-existente ou dor de cabeça com intensidade ou frequência incomuns;
• Distúrbios repentinos de visão ou audição;
• Veias inflamadas (flebite).

Descontinue imediatamente a terapia com Ceci^® e procure seu médico se você apresentar:

• Falta de ar;
• Tosse com sangue;
• Dores incomuns ou inchaço nas pernas ou braços;
• Dificuldade respiratória repentina;
• Desmaio.

Podem ser sinais indicativos de formação de coágulo (trombose).

Ceci^® também deve ser interrompido imediatamente se você ficar grávida ou apresentar icterícia (pele e mucosas amareladas).

Procure seu médico se ocorrer sangramento após um período prolongado de ausência de menstruação (amenorreia).

Gravidez e lactação

Ceci^® não deve ser utilizado por mulheres durante a gravidez ou lactação.

Entretanto, estudos têm demonstrado que hormônios esteroides (tais como, as substâncias ativas contidas em Ceci^®) não parecem aumentar o risco de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado tais hormônios antes da gestação ou que utilizaram inadvertidamente no início da gestação.

A TRH não deve ser utilizada durante a amamentação, pois pequenas quantidades de hormônios sexuais podem ser excretadas no leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento (Categoria X).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foi observado nenhum efeito sobre o uso de Ceci^® quanto à capacidade de dirigir e operar máquinas.

Como todos os medicamentos, Ceci^® pode ocasionar reações adversas.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas graves que estão associadas à utilização da terapia de reposição hormonal e sintomas relacionados estão descritas no item Quais cuidados devo ter ao usar o Ceci?.

Leia essas informações com cuidado e, se necessário, consulte seu médico.

As reações adversas mais frequentemente relatadas com o uso de Ceci^® são dor nas mamas, sangramento vaginal (sangramento do trato genital feminino) e dores abdominais e gastrintestinais.

Durante os primeiros meses de tratamento, pode ocorrer sangramento vaginal em episódios inesperados (sangramento e gotejamento). Estes geralmente são temporários e normalmente desaparecem com a continuação do tratamento. Se isto não ocorrer, consulte seu médico.

As reações adversas graves incluem coágulos nas artérias e veias (trombose) e câncer de mama.

As reações adversas descritas a seguir são baseadas nos relatórios dos estudos clínicos.

As reações adversas estão representadas em ordem decrescente de gravidade, separadas por grupo de frequência.

• Reações adversas muito comuns (mais de 1 a cada 10 pessoas pode apresentar estas reações): dor nas mamas***, sangramento vaginal (sangramento do trato genital feminino).
• Reações adversas comuns (até 1 a cada 10 pessoas pode apresentar estas reações): labilidade emocional, enxaqueca, dores abdominais e gastrintestinais, pólipo no colo do útero.
• Reações adversas incomuns (até 1 a cada 100 pessoas pode apresentar estas reações): formação de coágulos arteriais e venosos (trombose)*, câncer de mama**.

*Evidência relacionada ao grau de parentesco e a frequência estimada foram derivadas dos estudos epidemiológicos com estradiol + drospirenona (EURAS HRT). “Eventos tromboembólicos arteriais e venosos” envolvem as seguintes entidades médicas: oclusão venosa profunda periférica; trombose e embolia/ oclusão vascular pulmonar; trombose, embolia e infarto/ infarto do miocárdio/ infarto cerebral e derrame não caracterizado como hemorrágico.
**Evidência relacionada ao grau de parentesco foi derivada dos dados da experiência pós-comercialização, e a frequência estimada foi derivada de estudos clínicos com estradiol + drospirenona.
***Incluindo desconforto nas mamas. Para informações adicionais sobre eventos tromboembólicos arteriais e venosos, câncer de mama e enxaqueca, vide item Quais as contraindicações do Ceci?.

Descrição das reações adversas reportadas

As reações adversas com frequência muito baixa ou aparecimento tardio dos sintomas que estão relacionadas ao grupo de medicamentos combinados de uso contínuo para terapia de reposição hormonal estão listadas a seguir.

Tumores

• Tumor de fígado (benigno e maligno);
• Condições malignas e pré-malignas influenciadas por esteroides sexuais (se uma determinada condição é conhecida, constitui-se uma contraindicação para o uso de Ceci^®).

Em alguns estudos, a ocorrência de câncer de ovário foi observada com frequência ligeiramente maior em usuárias de TRH (TRH com apenas estrogênio ou combinado de estrogênio-progestógeno). O risco pode ser mais relevante com o uso prolongado (durante vários anos).

Outras condições

• Doença da vesícula biliar (sabe-se que os estrogênios aumentam a formação de cálculos da vesícula biliar);
• Demência (existe evidência limitada, observada em estudos clínicos com produtos contendo estrogênios equinos conjugados (EEC), de que a terapia hormonal pode aumentar o risco de provável demência se iniciada em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode diminuir se o tratamento for iniciado próximo da menopausa, como observado em outros estudos. Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH);
• Câncer do endométrio (estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno na terapia elimina o aumento no risco resultante da terapia utilizando apenas estrogênios);
• Pressão alta (Ceci^® apresenta potencial para diminuir a pressão arterial em mulheres com pressão arterial elevada);
• Distúrbios da função hepática;
• Níveis elevados de triglicérides (risco aumentado de pancreatite em usuárias de TRH);
• Alterações na tolerância à glicose e resistência periférica à insulina;
• Aumento do tamanho de miomas uterinos;
• Reativação de endometriose;
• Adenoma (tumor geralmente benigno) de hipófise (prolactinoma) (risco de agravamento de hiperprolactinemia ou indução de crescimento de tumor);
• Cloasma (manchas castanho-amareladas na pele);
• Icterícia e/ou prurido (coceira intensa) relacionado à colestase (supressão do fluxo da bile);
• Ocorrência ou agravamento de doenças para as quais a associação com TRH não é conclusiva: epilepsia, doença benigna das mamas, asma, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, otosclerose, coreia menor;
• Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou intensificar os sintomas de angioedema (episódios de inchaço em partes do corpo, tais como mãos, pés, face, vias aéreas);
• Hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea e urticária).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos contendo 1 mg de estradiol e 2 mg de drospirenona

Embalagem com 28 ou 84 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Cada comprimido revestido de Ceci^® contém:

1 mg de estradiol (correspondente a 1,033 mg de estradiol hemi-hidratado) e 2 mg de drospirenona.

Excipientes: povidona, lactose monoidratada, amido, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, azul de indigotina, álcool polivinílico, talco, mica e polissorbato 80.

Não há relatos de efeitos adversos relacionados à superdose. A superdose pode causar náuseas, vômitos e sangramento irregular. Não é necessário tratamento específico, mas caso você não tenha certeza, consulte o seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, inclusive medicamentos obtidos sem prescrição.

Também informe qualquer outro médico ou dentista que prescrever (ou farmacêutico que dispensar) outro medicamento, que você faz uso de Ceci^®.

Alguns medicamentos podem ter influência nos níveis de Ceci^® no sangue, podem afetar a ação da terapia de reposição hormonal (TRH) e causar sangramento inesperado. Isto foi verificado com medicamentos utilizados no tratamento de:

• Epilepsia (por exemplo, fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato);
• Tuberculose (por exemplo, rifampicina);
• Infecções pelo vírus da hepatite C e pelo vírus da imunodeficiência humana – HIV (também chamados de inibidores da protease e inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa);
• Infecções fúngicas (griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, voriconazol, fluconazol);
• Infecções bacterianas (macrolídeos, por exemplo, claritromicina, eritromicina);
• Certas doenças cardíacas, pressão alta (bloqueadores do canal de cálcio, como por exemplo, verapamil, diltiazem);
• Produtos medicinais a base de erva-de-são-joão;
• Suco de toranja (grapefruit).

Ceci^® apresenta um potencial para diminuir a pressão arterial em mulheres com pressão alta. Caso você utilize medicamentos anti-hipertensivos, converse com seu médico que irá lhe orientar.

Consumo de álcool

O consumo excessivo de bebida alcoólica durante o uso de TRH exerce influência sobre o tratamento. Seu médico poderá orientá-la a respeito.

Exames laboratoriais

A TRH pode alterar os resultados de certos exames laboratoriais. Sempre informe ao seu médico ou à equipe do laboratório que você está em terapia de reposição hormonal.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Três estudos (96082, 97182 e 96097) mostraram superioridade de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona em comparação ao placebo na diminuição da frequência e da intensidade dos sintomas climatéricos. O estudo fase II/III 96082 mostrou que placebo reduziu as ondas de calor em 45% e Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona reduziu em 90%. O estudo 97182 mostrou que Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona diminuiu a prevalência de ondas de calor, de 70% na linha basal para menos de 30% na 4ª semana e para menos de 10% na 12ª semana, mantendo a prevalência em cerca de 5% ao fim de dois anos de tratamento.

Em um estudo clínico com 1.142 pacientes foi observada atrofia/inativação do endométrio em 72% a 77% das mulheres após 12 meses de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona . Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona opõe-se efetivamente ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial induzida por estrógeno. Em um subgrupo deste estudo foi demonstrado perfil lipídico com diminuição de todas as frações do colesterol.

Caraterísticas Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona contém 17-beta-estradiol, que é química e biologicamente idêntico ao estrogênio (E2) humano endógeno (natural), e o progestógeno sintético drospirenona (DRSP). O 17-beta-estradiol propicia reposição hormonal durante e após o climatério.

A adição de drospirenona (DRSP) auxilia na promoção do controle de sangramento e contrapõe-se ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial causada por estrogênios.

Efeitos do estradiol

A perda da função ovariana, acompanhada por depleção da produção de estrogênio e progesterona, leva à síndrome menopausal caracterizada por sintomas vasomotores e orgânicos. A terapia de reposição hormonal (TRH) é indicada para eliminar estes sintomas.

De todos os estrogênios fisiológicos, o E2 é o mais potente e com maior afinidade pelo receptor de estrogênio. Órgãos-alvo do estrogênio incluem, particularmente, útero, hipotálamo, hipófise, vagina, mamas e ossos (osteoclastos).

Outros efeitos dos estrogênios incluem redução das concentrações sanguíneas de insulina e glicose, efeitos vasoativos locais mediados por receptores e efeitos independentes do receptor sobre o músculo liso vascular. Receptores de estrogênio foram identificados no coração e nas artérias coronarianas.

A administração oral de estrogênios naturais é vantajosa em certos casos de hipercolesterolemia, com a finalidade de maximizar os efeitos benéficos do metabolismo hepático sobre os lipídeos.

Após um ano de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona , as alterações médias nos níveis de HDL colesterol foram pequenas, com leve aumento de 1,1% para a associação com 1 mg de DRSP e leve diminuição de -1,6% e -3,4% para a associação com 2 mg e 3 mg de DRSP, respectivamente. Os níveis séricos de LDL colesterol diminuíram em média -11% (1 mg DRSP), -14% (2 mg DRSP) e -13% (3 mg DRSP) quando comparados à diminuição de -9% após um ano de tratamento com 1 mg de E2 isoladamente.

A associação com DRSP parece atenuar o aumento nos níveis de triglicérides promovido pelo tratamento com 1 mg de E2 isoladamente. Após 1 ano de tratamento com 1 mg de E2, os níveis de triglicérides das pacientes estavam, na média, aproximadamente 18% acima dos valores basais, quando comparados aos aumentos médios de 9% (1 mg de DRSP), 5% (2 mg DRSP) e 4% para as associações de 1 mg de E2 com DRSP.

O tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona  por 2 anos promoveu aumento médio na densidade mineral óssea de aproximadamente 3 a 5%, enquanto, que após a administração de placebo observou-se diminuição média de aproximadamente 0,5%. Tanto nas pacientes osteopênicas quanto nas não-osteopênicas verificou-se uma diferença estatisticamente significativa na densidade mineral do osso ilíaco entre o tratamento com a substância ativa e o tratamento com o placebo. Também foi observado aumento na densidade mineral óssea da coluna lombar e no corpo todo nos grupos que receberam substância ativa.

Em mulheres que não apresentam osteoporose na pós-menopausa, o uso de TRH por períodos prolongados tem demonstrado diminuir o risco de ocorrência de fraturas periféricas.

A TRH também exerce efeito positivo sobre o colágeno e a espessura da pele e pode retardar o processo de enrugamento da pele.

Monoterapia com estrogênio exerce efeito estimulante dose-dependente sobre a mitose e a proliferação do endométrio, aumentando, assim, a frequência de hiperplasia endometrial e, consequentemente, o risco de carcinoma endometrial. Com a finalidade de evitar hiperplasia endometrial, é necessária a associação com um progestógeno.

Efeitos da drospirenona

A drospirenona exerce efeitos farmacodinâmicos muito semelhantes ao da progesterona natural.

Atividade progestogênica

A drospirenona é um progestógeno potente com efeito inibidor central sobre o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. Em mulheres férteis, a DRSP exerce efeito contraceptivo; a ovulação é inibida quando a DRSP é administrada isoladamente. A dose mínima de DRSP para inibição da ovulação é de 2 mg/dia. A transformação completa de um endométrio estimulado por estrogênio ocorre após uma dose de 4 ou 6 mg/dia por 10 dias (= 40 a 60 mg por ciclo).

Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona é uma terapia de reposição hormonal combinada contínua administrada com a intenção de evitar o sangramento regular por privação associado à TRH cíclica ou sequencial. Durante os primeiros meses de tratamento, sangramento e gotejamento são bastante comuns, mas diminuem com a continuação da terapia. Com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona (2 mg de DRSP), a taxa de amenorreia aumenta rapidamente para 81%, 86% e 91% nos ciclos 6, 12 e 24, respectivamente.

A drospirenona contida em Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona contrapõe-se efetivamente ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial induzida por estrogênio.

Após 12 meses de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona (doses de 0,5, 1, 2 ou 3 mg de DRSP), foi observado endométrio atrófico / inativo em 71 – 77% das mulheres.

Atividade antimineralocorticoide

A drospirenona tem propriedades antagonistas competitivas à aldosterona. Efeitos hipotensores são mais pronunciados com altas doses de DRSP em mulheres hipertensas. Pacientes hipertensas que receberam Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona por 8 semanas demonstraram redução significativa nos valores de pressão sistólica/diastólica (medição não-ambulatorial versus valor basal -12/-9 mmHg, versus placebo -3/-4 mmHg; 24h de monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) versus valor basal -5/-3 mmHg, versus placebo -3/-2 mmHg). Os efeitos são aparentes dentro de 2 semanas com efeitos máximos observados dentro de 6 semanas a partir do início da terapia.

Tabela 1: Alteração média ajustada da pressão arterial sistólica/diastólica com relação aos valores basais, em mmHg:

---	Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona - 1 mg E2/ 2mg DRSP após 8 semanas		Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona -1 mg E2/ 3mg DRSP após 8 semanas		Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona 1 mg E2/ 3mg DRSP após 12 semanas
	Medição não-ambulatoria	MAPA	Medição não-ambulatorial	MAPA	Medição não-ambulatorial	MAPA
Variação em relação ao valor basal	-12 / -9	-5 / -3	-14 / -9	-6 / -4	-14 / -8	-8 / -4
Redução observada corrigida para o efeito placebo	-3 / -4	-3 / -2	-5 / -4	-5 / -3	-7 / -4	-7 / -3

MAPA = Monitorização Ambulatorial de Pressão Arterial de 24h.

Mulheres normotensas não apresentaram alterações relevantes na pressão arterial. Em estudos clínicos com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona, o peso corporal médio permaneceu inalterado (1 mg de DRSP) ou diminuiu durante o período de tratamento de 12 meses em 1,1 a 1,2 kg (3 ou 2 mg de DRSP diariamente). Comparativamente, foi observado aumento de 0,5 kg em pacientes que receberam E2 isoladamente.

Mulheres que receberam DRSP em associação com estradiol durante estudo clínico relataram menos edema periférico do que as que receberam E2 isolado.

Em mulheres com angina pectoris, a administração de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona (2mg de drospirenona) durante 6 semanas, melhorou a adaptação ao estresse do fluxo coronário de reserva (alteração relativa de + 14% vs. -15% no grupo placebo).

Atividade anti-androgênica

Assim como a progesterona natural, a DRSP apresenta propriedades anti-androgênicas.

Efeitos sobre o metabolismo de carboidratos

A drospirenona não apresenta atividade glicocorticoide ou antiglicocorticoide e nenhum efeito sobre a tolerância à glicose e resistência à insulina. A tolerância à glicose não é modificada pelo uso de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona.

Outras propriedades

Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona exerce efeito positivo sobre o bem-estar e a qualidade de vida. Os efeitos benéficos avaliados pelo “Women's Health Questionnaire" foram significativamente superiores ao tratamento com E2 isoladamente (escore total). Este aumento foi devido, principalmente, à melhora em sintomas somáticos, ansiedade/medos e dificuldades cognitivas.

Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative” (WHI) com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada redução no risco. Não se sabe se estes achados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

Farmacocinética 

Drospirenona

Absorção

A DRSP é rapidamente e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral. As concentrações séricas máximas da drospirenona, conforme indicadas na tabela a seguir, são alcançadas em cerca de 1 hora após a ingestão de dose única ou múltipla de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona. A farmacocinética da DRSP é proporcional à dose dentro do intervalo de dose de 0,25 a 4 mg. A biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85%. A ingestão de alimentos não exerce qualquer influência sobre a biodisponibilidade da DRSP quando comparado à ingestão da drospirenona em jejum.

Parâmetro farmacocinético	Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona 1 mg E2 / 2 mg DRSP*
Cmáx, dose única [ng/mL]	21,9
Cmáx, estado de equilíbrio [ng/mL]	35,9
ASC (0 – 24 h), dose única [ng/mL]	161
ASC (0 – 24 h), estado de equilíbrio [ng/mL]	408

* Dados para Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona foram calculados por interpolação entre as doses investigadas de 1 mg de DRSP + 1 mg de E2 e 4 mg de DRSP + 1 mg de E2.
Cmáx: concentração máxima.
ASC: área sobre a curva.

Distribuição

Após administração oral, os níveis séricos da DRSP diminuem em duas fases, com meia-vida terminal média de cerca de 35 a 39 horas. A drospirenona liga-se à albumina sérica, mas não à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina de ligação aos corticoides (CBG). Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres. A média do volume aparente de distribuição da DRSP é de 3,7 a 4,2 l/kg.

Metabolismo

A drospirenona é amplamente metabolizada após administração oral. Os principais metabólitos no plasma são:

• A forma ácida da DRSP, formada pela abertura do anel de lactona e o 4,5-diidro-drospirenona-3-sulfato, formado pela redução e sulfatação subsequente. A drospirenona também está sujeita a metabolismo oxidativo catalisado pelo CYP3A4.

Eliminação

A depuração total da DRSP do soro é de 1,2 a 1,5 mL/min/kg. A drospirenona é eliminada na forma inalterada apenas em quantidades mínimas. Seus metabólitos são excretados nas fezes e urina a uma razão de excreção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de excreção dos metabólitos na urina e nas fezes é de cerca de 40 horas.

Condições no estado de equilíbrio

Após administração repetida diária de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona, a concentração sérica máxima da DRSP no estado de equilíbrio é alcançada conforme indicado na tabela anterior. As condições no estado de equilíbrio são alcançadas após cerca de 10 dias de tratamento diário com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona. Os níveis séricos de DRSP acumulam-se por um fator de cerca de 2 a 3, como consequência da proporção entre a meia-vida terminal e o intervalo de administração do medicamento.

Estradiol

Absorção

O E2 é rápida e completamente absorvido quando administrado por via oral. Durante a absorção e a primeira passagem pelo fígado, o E2 sofre extensa metabolização reduzindo, desta forma, a biodisponibilidade absoluta após administração oral a cerca de 5% da dose. Concentrações máximas de cerca de 16 ou 22 pg/mL foram geralmente obtidas em 2 a 8 horas após administração oral única de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona contendo 0,5 ou 1 mg de E2, respectivamente. A ingestão de alimentos não exerce qualquer influência sobre a biodisponibilidade do E2 quando comparado à ingestão do fármaco em jejum.

Distribuição

Após administração oral de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona, em intervalos de 24 horas, observou-se apenas alteração gradual dos níveis séricos de E2. Devido ao grande número de sulfatos e glicuronídios de estrogênio em circulação e à recirculação êntero-hepática, a meia-vida terminal do E2 representa um parâmetro composto que é dependente de todos estes processos e encontra-se no intervalo de cerca de 13 a 20 horas, após administração oral.

O estradiol liga-se de forma inespecífica à albumina sérica e de forma específica à SHBG. Apenas cerca de 1 a 2% do E2 circulante está presente na forma de esteroide livre, 40 a 45% estão ligados à SHBG. O E2 administrado por via oral induz a formação de SHBG que influencia a distribuição com referência às proteínas séricas, promovendo aumento da fração ligada à SHBG e diminuição da fração ligada à albumina e da fração não-ligada, indicando não-linearidade da farmacocinética do E2 após a ingestão de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona. O volume aparente de distribuição de E2 após administração de dose única por via intravenosa é de cerca de 1 l/kg.

Metabolismo

O estradiol é rapidamente metabolizado e além de estrona e sulfato de estrona, um grande número de outros metabólitos e conjugados são formados. Estrona e estriol são conhecidos como metabólitos farmacologicamente ativos do E2; apenas a estrona ocorre em concentrações relevantes no plasma. A estrona alcança níveis séricos aproximadamente 6 vezes mais elevados do que os do E2. Os níveis séricos dos conjugados de estrona são aproximadamente 26 vezes mais altos do que as concentrações correspondentes de estrona livre.

Eliminação

Observa-se que a depuração metabólica é de cerca de 30 mL/min/kg. Os metabólitos do E2 são excretados na urina e na bile, com meia-vida de aproximadamente 1 dia.

Condições no estado de equilíbrio

Após administração oral diária de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona, as concentrações de E2 atingem o estado de equilíbrio após cerca de 5 dias. Os níveis de E2 séricos acumulam-se em aproximadamente 2 vezes. Com um intervalo de dose de 24 horas, os níveis séricos médios no estado de equilíbrio do E2 variam dentro do intervalo de 12 a 29 ou 20 a 43 pg/mL após administração de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona contendo 0,5 ou 1 mg de E2, respectivamente.

Populações especiais

Insuficiência hepática

A farmacocinética de uma dose oral única de 3 mg de DRSP associada a 1 mg de E2 foi avaliada em 10 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) e 10 voluntárias saudáveis comparáveis em termos de idade, peso e histórico de tabagismo. Os perfis concentração de DRSP sérica média versus tempo foram comparáveis em ambos os grupos de mulheres durante as fases de absorção/distribuição com valores de Cmáx e tmáx similares, sugerindo que a taxa de absorção não foi afetada pela insuficiência hepática.

A meia-vida terminal média foi prolongada em torno de 1,8 vezes e a exposição sistêmica aumentou cerca de 2 vezes, correspondendo a uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) em voluntárias com insuficiência hepática moderada quando comparadas àquelas com função hepática normal. O declínio observado na depuração da DRSP em voluntárias com insuficiência hepática moderada comparado ao de voluntárias com função hepática normal não apresentou qualquer diferença aparente em relação às concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias. Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor a paciente à hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio acima do limite superior do intervalo de normalidade. Portanto, pode-se concluir que a DRSP é bem tolerada em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh B).

Insuficiência renal

O efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética da DRSP (3 mg diariamente por 14 dias) foi investigado em mulheres com função renal normal e com insuficiência renal leve e moderada. No estado de equilíbrio do tratamento com DRSP, os níveis séricos de DRSP no grupo com insuficiência renal leve (depuração de creatinina de 50 a 80 mL/min) foram comparáveis aos do grupo com função renal normal (depuração de creatinina maior do que 80 mL/min).

Os níveis séricos de DRSP foram em média 37% mais elevados no grupo com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30 a 50 mL/min) quando comparados com o grupo que apresenta função renal normal. A análise de regressão linear da área sob a curva (AUC) dos valores de DRSP (0 a 24 h) em relação à depuração de creatinina revelou aumento de 3,5%, com uma redução da depuração de creatinina de 10 mL/min. Não se espera que este leve aumento tenha relevância clínica.

Grupos Étnicos

O impacto de fatores étnicos sobre a farmacocinética da DRSP (1 – 6 mg) e etinilestradiol (0,02mg) foi estudado após administração oral de doses única e repetida diariamente em mulheres sadias, jovens, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre as mulheres caucasianas e japonesas não tiveram influência clinicamente relevante sobre a farmacocinética da DRSP e etinilestradiol.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução não indicaram riscos relevantes para seres humanos.

No entanto, deve-se considerar que esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de hormônios.

Ceci^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas

Ceci^® apresenta-se na forma de comprimidos revestidos circulares perolados, biconvexo e sem sulco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade, o conteúdo e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do medicamento sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

Leia com atenção as informações presentes na bula antes de usar o medicamento, pois ela contém informações sobre os benefícios e os riscos associados ao uso de terapia de reposição hormonal. Você também encontrará informações sobre o uso adequado do medicamento e sobre a necessidade de consultar o seu médico regularmente. Converse com o seu médico para obter mais esclarecimentos sobre a ação do medicamento e sua utilização.

M.S.: 1.0033.0212

Farmacêutica Responsável:
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