Resultados de Eficácia
A Clortalidona é recomendada como primeira linha no tratamento da hipertensão. Em estudo randomizado, ativamente controlado, envolvendo 33.357 pacientes hipertensos com fatores de risco para ao menos uma outra doença coronária, doses diárias de 12,5 a 25 mg de Clortalidona foram igualmente ou mais efetivas que anlodipino (2,5 a 10 mg/dia) ou lisinopril (10 a 40 mg/dia) no controle da pressão arterial e na prevenção de eventos coronarianos maiores, prolongando a sobrevivência [1]. A média do acompanhamento nesse estudo foi de 4,9 anos. A meta de obtenção de valores de pressão menor que 140/90 mmHg foi melhor cumprida por Clortalidona ao longo dos 5 primeiros anos. No quinto ano, o tratamento foi eficaz nas seguintes proporções: 68%, 66% e 61% para pacientes tratados com Clortalidona, anlodipino e lisinopril, respectivamente. Além disso, a Clortalidona foi mais eficaz que o anlodipino na prevenção de insuficiência cardíaca e mais eficaz que o lisinopril tanto nesse quesito quanto na prevenção de eventos cardiovasculares agregados, angina e arritimias. Esse estudo foi muito bem controlado para todas as variáveis e estabeleceu bem a eficácia da Clortalidona no tratamento da hipertensão.
Outros estudos anteriores mostram a eficácia da Clortalidona como sendo muito similar a de beta-bloqueadores[2].
Avaliando-se a dosagem, eficácia semelhante foi relatada para 15 mg de Clortalidona (formulação polimérica biocompatível) uma vez ao dia e 25 mg de Clortalidona (formulação regular) uma vez ao dia no tratamento de hipertensão leve [3]. A redução da pressão arterial foi semelhante entre os grupos e superior ao placebo duas semanas após o início do tratamento. A hipocalemia foi menos significante na dose menor de Clortalidona.
A Clortalidona é efetiva no tratamento de edemas de diversas origens. Os efeitos favoráveis do medicamento no edema podem ser observados após 2 dias de tratamento, mas a perda de peso pode demorar até duas semanas para ocorrer [4, 5, 6, 7]. Quando combinada com furosemida, a Clortalidona é eficaz no tratamento inclusive de edemas refratários [8].
Na profilaxia do desenvolvimento de cálculos de oxalato de cálcio, a Clortalidona mostrou-se efetiva. Em estudo duplocego, randômico, foram administradas doses diárias de 25 ou 50 mg de Clortalidona. Observou-se 90% de decréscimo nas proporções preditivas de cálculos de oxalato de cálcio para ambas as dosagens de Clortalidona [9].
Num estudo envolvendo 4.736 idosos com pressão sistólica entre 160 e 219 mmHg e diastólica abaixo de 90 mmHg foram administradas, numa primeira etapa, 12,5 ou 25 mg de Clortalidona aos pacientes. Um acompanhamento de 4 anos e meio demonstrou que a insuficiência cardíaca fatal e não-fatal ocorreu em 55 de 2.365 pacientes sob o efeito da terapia e em 105 de 2.371 pacientes tratados com placebo. Observou-se proteção efetiva da Clortalidona contra a insuficiência cardíaca e uma redução de risco de 80% em pacientes com infarto do miocárdio prévio ao tratamento [10].
A terapêutica com as tiazidas, em geral, têm sido identificada como efetiva no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva leve, tanto aguda quanto crônica, oferecendo remoção de fluidos extracelulares e, consequentemente, de seus sintomas [8, 11, 12].
Referências Bibliográficas
1. Anon: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981-2997.
2. Appel LJ: The verdict from ALLHAT - thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension (editorial). JAMA 2002; 288:3039-3042.
3. Vardan S, Mehrotra KG, Mookherjee S et al: Efficacy and reduced metabolic side effects of a 15 mg chlorthalidone formulation in the treatment of mild hypertension: a multicenter study. JAMA 1987; 258:484-488.
4. Mattsson B & von Schoultz B: A comparison between lithium, placebo and a diuretic in premenstrual tension. Acta Psychiatr Scand Suppl 1974; 255:75-84.
5. Schirmbock J: Clinical and experimental studies on the treatment of traumatic edema. Med Klin 1971; 66:1299-1303.
6. Sanders JG, Gillis S III, Marketo DL Jr et al: Chlorthalidone in edema of pregnancy. N Y State J Med 1965; 65(6):762-764.
7. Muller W: Vergleichende untersuchungen uber den einfluss verschiedener antiphlogistica und eines diureticums auf das postraumatische oedem bei operierten unterschenkelfrakturen. Arzneimittelforschung 1965; 15:1323.
8. Paul S. Balancing diuretic therapy in heart failure: loop diuretics, thiazides, and aldosterone antagonists. Congest Heart Fail. 2002, 8(6): 307-12.
9. Ettinger B, Citron JT, Livermore B, Dolman LI. Chlorthalidone reduces calcium oxalate calculous recurrence but magnesium hydroxide does not. J Urol 1988, 138 (4): 679-84.
10. Kostis JB, Davis BR, Cutler J et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertensions. SHEP Cooperative Research. JAMA 1997. 278 (3): 212-6.
11. Erdmann E. The management of heart failure: an overview. Basic Res Cardiol, 2000. Supl 1: 3-7.
12. Follath F. Do diuretics differ in terms of clinical outcomes in congestive heart failure? Eur Heart J, 1998, Suppl P: P5-8.
Características Farmacológicas
Mecanismo de ação
A Clortalidona, substância ativa de Clortalidona, é quimicamente relacionada às sulfonamidas, no entanto, é um diurético do grupo das tiazidas com ação prolongada.
A tiazida e os diuréticos semelhantes à tiazida agem principalmente na porção proximal do túbulo contornado distal, inibindo a reabsorção de NaCl (antagonizando o co-transporte de Na + e Cl - ) e promovendo a reabsorção de Ca ++ (mecanismo desconhecido). O aumento de liberação de Na + e água para o túbulo coletor cortical e, ou o aumento da velocidade do fluxo conduz a um aumento da secreção e excreção de K + e H+ .
Farmacodinâmica
Em indivíduos com função renal normal, a diurese é induzida após a administração de 12,5 mg de Clortalidona. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloro e o aumento menos pronunciado de potássio urinário são dosedependentes e ambos ocorrem em pacientes normais e edemaciados. O efeito diurético inicia-se após 2 a 3 horas, atinge o máximo após 4 a 24 horas e pode persistir por 2 a 3 dias.
Inicialmente, a diurese induzida por tiazídicos conduz à diminuição do volume plasmático, do débito cardíaco e da pressão arterial sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado.
Em indivíduos hipertensos, a Clortalidona reduz levemente a pressão arterial. Na administração contínua, o efeito hipotensor se mantém, provavelmente em função da redução da resistência periférica; o débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático permanece um pouco reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada.
Na administração crônica, o efeito anti-hipertensivo de Clortalidona é dose-dependente entre 12,5 e 50 mg/dia. Aumentos de dose acima de 50 mg aumentam as complicações metabólicas e raramente apresentam benefícios terapêuticos.
Como ocorre com outros diuréticos, quando Clortalidona é administrado em monoterapia, o controle da pressão arterial é atingido em cerca de metade dos pacientes com hipertensão de leve a moderada. Em geral, os idosos e os negros respondem bem a diuréticos administrados como terapia primária. Estudos clínicos randomizadosrealizados em pacientes idosos demonstram que o tratamento da hipertensão ou predominantemente da hipertensão sistólica, em pacientes em idade mais avançada, com baixas doses de diuréticos tiazídicos, inclusive Clortalidona, reduz os acidentes cerebrovasculares(derrames), a morbidade e a mortalidade cardiovascular coronariana e total.
O tratamento combinado com outros anti-hipertensivos potencializa o efeito de redução da pressão arterial. Em grande proporção de pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia, consegue-se uma diminuição adicional da pressão arterial.
Em virtude de diuréticos tiazídicos, inclusive Clortalidona, reduzirem a excreção de Ca ++ , estes têm sido utilizados para prevenir a formação recorrente de cálculo renal de oxalato de cálcio. Os diuréticos tiazídicos têm demonstrado serem benéficos na diabetes insípidus nefrogênica. O mecanismo de ação não está elucidado.
Farmacocinética
Absorção
A biodisponibilidade de uma dose oral de 50 mg de Clortalidona é de aproximadamente 64% e picos de concentração sanguínea são obtidos após 8 a 12 horas. Para doses de 25 e 50 mg, os valores médios de Cmáx são 1,5 mcg/mL (4,4 mcmol /L) e 3,2 mcg/mL (9,4 mcmol/L), respectivamente. Para doses de até 100 mg há um aumento proporcional da AUC. Com doses diárias repetidas de 50 mg, concentrações sanguíneas de steady-state (estado de equilíbrio) de 7,2 mcg/mL (21,2 mcmol/L), medidas no fim do intervalo de dose de 24 horas, são atingidas após 1 a 2 semanas.
Distribuição
No sangue, somente uma pequena fração de Clortalidona está livre, em função de extensivo acúmulo nos eritrócitos e ligação às proteínas plasmáticas. Pelo elevado grau de ligação de grande afinidade à anidrase carbônica dos eritrócitos, durante o tratamento com doses de 50 mg, somente 1,4% da quantidade total de Clortalidona no sangue total foi encontrada no plasma no steady-state (estado de equilíbrio). In vitro, a ligação da Clortalidona às proteínas plasmáticas é de cerca de 76%, e a principal proteína de ligação é a albumina.
A Clortalidona atravessa a barreira placentária e passa para o leite materno. Em mães tratadas com doses diárias de 50 mg de Clortalidona antes e depois do parto, os níveis de Clortalidona no sangue fetal total são cerca de 15% daqueles encontrados no sangue materno. As concentrações de Clortalidona no líquido amniótico e no leite materno correspondem a aproximadamente 4% do nível sanguíneo materno.
Biotransformação / Metabolismo
O metabolismo e a excreção na bile constituem vias de eliminação menos importantes. Em 120 horas, cerca de 70% da dose administrada é excretada na urina e nas fezes, principalmente na forma inalterada.
Eliminação
A Clortalidona é eliminada do sangue total e do plasma com uma meia-vida de eliminação média de 50 horas. A meiavida de eliminação não se altera após administração crônica. A maior parte da Clortalidona absorvida é excretada pelos rins, com um clearance (depuração) plasmático renal médio de 60 mL/min.
Populações especiais
A disfunção renal não altera a farmacocinética da Clortalidona, sendo mais provável que a afinidade do fármaco pela anidrase carbônica dos eritrócitos seja o fator limitante na taxa de eliminação do fármaco do sangue ou do plasma. Em pacientes idosos, a eliminação é mais lenta do que em adultos jovens sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, indica-se controle médico rigoroso quando pacientes de idade avançada são tratados com Clortalidona.
Experiência pré-clínica
Os testes para indução mutagênica em bactérias ou em células de mamíferos cultivadas foram negativos. Para altas doses citotóxicas, aberrações cromossômicasforam induzidas em cultura de células de ovário de hamster chinês.
Nenhuma indução de reparo no DNA foi encontrado em hepatócitos de rato. Teste em micronúcleos em medula ósse de e fígado deratos não revelaram evidências de lesão cromossômica. Portanto, os resultados dos ensaios em células de ovário de hamster, demonstraram que tais danos são considerados originar-se mais da citotoxicidade que da genotoxicidade. Conclui-se que a Clortalidona não apresenta risco de mutagenicidade aos seres humanos.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com a Clortalidona. Estudos de toxicidade genética têm mostrado que a Clortalidona não é genotóxica.
Estudos de teratogenicidade em camundongos, ratos, hamsters e coelhos não revelaram qualquer potencial teratogênico em múltiplos da dose clínica (até 500 vezes a dose clínica). Um aumento do número de reabsorções do embrião foi observado em um estudo em camundongos com uma dose de 50 vezes a dose clínica, no entanto, isso não foi observado em três outros estudos em ratos com a mesma dose. Um aumento da toxicidade embrio-fetal na presença de toxicidade materna foi observada em um estudo realizado em ratos a partir de uma dose correspondente a 19 vezes a dose clínica, no entanto, resultados similares não foram relatados em outros estudos realizados em ratos, mesmo em doses mais elevadas.
A Clortalidona mostrou não ter qualquer efeito na fertilidade em ratos, na dose correspondente a 25 vezes a dose máxima humana.
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