Coledue R 10mg + 20mg, caixa com 10 cápsulas duras

Coledue R é contraindicado:

• Em pacientes com alergia a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento.
• Em pacientes com doença hepática (no fígado).
• Durante a gravidez e amamentação e em mulheres com potencial para engravidar que não usam medidas anticoncepcionais apropriadas.
• Em pacientes com doença renal grave (depuração da creatinina <30mL/min).
• Em pacientes com doença muscular (ex.: miopatia).

Categoria de risco na gravidez X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Você deverá manter a dieta pobre em gorduras durante o tratamento com Coledue R.

A cápsula dura de Coledue R deve ser ingerida inteira, com um copo de água, por via oral. Devem ser tomados, com ou sem alimento, uma vez ao dia, a qualquer hora do dia, devendo, no entanto, tomar o medicamento no mesmo horário todos os dias.

Posologia do Coledue R

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Seu médico deverá avaliar os critérios adequados para indicação e posologia do tratamento com Coledue R.

Em geral, Coledue R deve ser iniciado utilizando-se a dose de 10mg/5mg ou de 10mg/10mg, uma vez por dia, com ou sem a ingestão de alimentos, e caso não ocorra a resposta adequada após 4 semanas, a dose poderá ser ajustada. A terapia deve ser individualizada, podendo ser aumentada até a dose máxima diária de 10mg/20mg, de acordo com os níveis lipídicos desejados, o objetivo recomendado da terapia e a resposta do paciente. A dose máxima diária de Coledue R não deve ser excedida.

Para pacientes com hipercolesterolemia grave ou aqueles pacientes que necessitam atingir metas agressivas de redução de LDL-C, pode-se considerar uma dose inicial de 10mg/20mg por dia.

Populações especiais

Idosos

• Utiliza-se a faixa de dose habitual.

Pacientes com insuficiência renal

• A faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência renal de leve a moderada. Coledue R é contraindicado para pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m²).

Pacientes com insuficiência hepática

• Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve. O tratamento com Coledue R não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Foi observado aumento da exposição sistêmica à rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, o uso de doses superiores a 10mg/10mg em pacientes com doenças hepáticas deve ser cuidadosamente considerado.

Raça

• Não há dados específicos relativos ao uso de Coledue R em população asiática. Com base nas orientações para uso de estatinas isoladas nessa população, recomenda-se o uso da terapia combinada sempre com a menor dose inicial (10mg/5mg) e aumentando-se progressivamente se necessário, de acordo com resposta e a tolerabilidade do paciente. Com base em estudos com a rosuvastatina isolada, tem sido observada uma concentração plasmática aumentada de rosuvastatina em descendentes asiáticos. O aumento da exposição sistêmica deve ser levado em consideração no tratamento de pacientes descendentes asiáticos cuja hipercolesterolemia não é adequadamente controlada com doses diárias de até 20mg.

Terapia concomitante

A rosuvastatina é um substrato de várias proteínas transportadoras (ex.: OATP1B1 e BCRP). O risco de miopatia (transtorno da função muscular), incluindo rabdomiólise (doença que afeta os músculos e acarreta perda de tecido muscular) é maior quando a rosuvastatina é administrado concomitantemente com certos medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da rosuvastatina devido às interações com essas proteínas transportadoras, por exemplo, ciclosporina e alguns inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir e/ou tipranavir. Sempre que possível, medicamentos alternativos devem ser considerados e, se necessário, considerar a interrupção temporária da terapia com Coledue R. Em situações em que a coadministração destes medicamentos com Coledue R é inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e ajustes da posologia de Coledue R devem ser cuidadosamente considerados.

A coadministração de rosuvastatina com ciclosporina não resultou em alterações significativas na concentração plasmática da ciclosporina. O uso concomitante da ciclosporina pode aumentar o risco de miopatia/rabdomiólise. Se for necessária a coadministração com Coledue R, a dose de rosuvastatina deve ser limitada a 5 mg e de ezetimiba a 10 mg, uma vez ao dia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não é necessário tomar uma dose esquecida, mas apenas a próxima dose no horário habitual. Nunca se deve tomar uma dose dobrada para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Doenças musculares foram notificadas em pacientes tratados com rosuvastatina. No entanto, casos graves foram notificados muito raramente com ezetimiba em monoterapia ou com a adição de ezetimiba associada a outros fármacos, com um aumento do risco de doença muscular. Informe seu médico imediatamente se na vigência do tratamento sentir qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada.

Se você já teve problemas musculares com outros medicamentos para tratar aumento do colesterol, você não deve fazer uso de Coledue R.

Nos pacientes com colesterol aumentado por outras doenças (ex.: problemas na tireoide ou rins): estas doenças devem ser tratadas antes do início com este medicamento.

Este medicamento não é recomendado para portadores de doença hepática moderada ou grave.

Converse com seu médico se você é portador de Diabetes mellitus (pode haver necessidade de aumento de dose dos medicamentos para o controle do diabetes), fatores predisponentes para doença muscular, doença renal, hipotireoidismo, antecedentes pessoais ou familiares de alterações musculares hereditárias, antecedentes de toxicidade muscular com outro medicamento para colesterol, abuso de álcool e idade superior a 70 anos. Nestes casos, seu médico deverá acompanhá-lo com maior frequência.

Pacientes em uso de medicamentos inibidores de protease (ex.: ritonavir) devem ser monitorados com cautela.

Se você faz uso de ciclosporina, medicamento que reduz as defesas e é usado após transplantes, comunique ao seu médico. A concentração de ciclosporina no sangue deve ser monitorada com mais cuidado quando se faz uso do Coledue R.

Esta classe de medicamentos deve ser utilizada com cautela em pacientes que utilizam quantidades excessivas de álcool ou com histórico de doença no fígado.

Não usar Coledue R associado a medicamentos contendo ácido fusídico por conta do risco de doença muscular.

Raça

Este tipo de medicamento tem sua exposição aumentada em pacientes asiáticos quando comparados com caucasianos.

Doença pulmonar intersticial

Foram relatados casos excepcionais de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas (doença inflamatória que acomete o tecido pulmonar), especialmente com terapia a longo prazo, podendo apresentar dispneia (falta de ar), tosse seca e deterioração da saúde geral (fadiga, perda de peso e febre). Informe imediatamente seu médico em caso de falta de ar, tosse seca, fadiga, perda de peso ou febre durante o uso de Coledue R.

Pacientes idosos

Coledue R deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos (≥65 anos) pois pode haver maior risco de ocorrência de miopatia (doença nos músculos). Informe seu médico caso ocorra dor muscular na vigência do tratamento.

Pacientes pediátricos

Este produto não é recomendado para menores de 18 anos.

Pacientes com insuficiência hepática ou renal

Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

• A doença renal leve a moderada tem pouca influência nas concentrações plasmáticas dos medicamentos desta classe. Entretanto Coledue R é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

O componente rosuvastatina de Coledue R não provoca sonolência. O componente ezetimiba de Coledue R não tem estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Porém, certas reações adversas que foram relatadas com ezetimiba podem afetar a capacidade de alguns pacientes para executar essas tarefas.

Gravidez e lactação

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez durante o tratamento ou após seu término. Este medicamento pode trazer prejuízo à formação do bebê. Em caso de ocorrência de gravidez o tratamento deverá ser imediatamente suspenso.

Informe ao seu médico se você estiver amamentando. Este medicamento não deve ser usado por mulheres que estão amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Pâncreas

Há citações na literatura de aumento do risco de pancreatite pelo uso de estatinas, incluindo rosuvastatina, assim como da ezetimiba. No entanto, é difícil confirmar, de forma consistente, a relação de causalidade.

A associação de rosuvastatina com ezetimiba é geralmente bem tolerada. Nos estudos realizados com a associação foram reportadas as seguintes reações adversas:

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): mialgia (dor muscular), nasofaringite (infecção/inflamação das vias aéreas superiores), influenza (gripe), angina instável (dor no peito intensa), artralgia (dor nas articulações), tonturas, bronquite, infeção do trato respiratório alto, cefaleia (dor de cabeça), contrações musculares involuntárias e náusea.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1%): angina pectoris (dor na região precordial em geral relacionada a esforços), ataque isquêmico transitório (“entupimento” de uma artéria cerebral), edema periférico (inchaço nas extremidades), distensão abdominal (abdômen inchado), dor abdominal, obstipação (prisão de ventre), boca seca, dermatite (inflamação na pele que pode causar vermelhidão, coceira, bolhas e descamação), eczema (inflamação na pele que gera coceira, inchaço e vermelhidão), elevação da ALT (enzima do fígado) e elevação de creatinina (produto do metabolismo muscular excretado pelos rins e utilizado como marcador de função renal).

Reações observadas na terapia com as monodrogas

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diabetes mellitus (a frequência dependerá da presença ou ausência de fatores de risco), dor de cabeça, tontura, prisão de ventre, náuseas (enjoo), dor abdominal, diarreia, gases (flatulência), dor muscular (mialgia), fraqueza (diminuição da força muscular), fadiga (cansaço).
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento: artralgia (dor nas articulações), perda de apetite, formigamento, fogachos, pressão alta, tosse, má digestão, azia; náuseas, boca seca, gastrite, coceira, erupção cutânea, alergia cutânea, dor nas juntas; espasmos musculares; dor na nuca, dor nas costas; fraqueza muscular; dores nas extremidades, dor torácica, dor e edema periférico.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizaram este medicamento): miopatia (doença do sistema muscular, incluindo miosite – inflamação muscular), reações alérgicas (incluindo angioedema – inchaço), rabdomiólise (síndrome causada por danos na musculatura esquelética), pancreatite (inflamação do pâncreas), aumento das enzimas do fígado no sangue e redução das plaquetas do sangue.
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizaram este medicamento): icterícia (acúmulo de bilirrubina no organismo, levando a uma coloração amarela na pele e nos olhos), hepatite (inflamação do fígado), perda de memória, polineuropatia (doenças de vários nervos do corpo), sangue na urina, ginecomastia (crescimento mamário em homens).

Pós-comercialização (como estas reações adversas foram identificadas a partir de notificações espontâneas, as frequências reais são desconhecidas e não podem ser calculadas)

• Redução das plaquetas no sangue (trombocitopenia), alergia de menor ou maior gravidade, hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea, urticária, anafilaxia e angioedema), depressão, neuropatia periférica (condição comum que afeta os nervos periféricos, sendo muitas vezes incapacitante), alterações do sono (incluindo insônia e pesadelos), tontura, formigamento, tosse, falta de ar, diarreia, inflamação no pâncreas; prisão de ventre, hepatite, pedra na vesícula, doenças musculares, doença dos tendões com ou sem rotura, dor articular, dor muscular, proteinúria (proteína na urina).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião dentista.

Cápsula dura 10 mg + 5 mg, 10 mg + 10 mg e 10 mg + 20 mg

Embalagens contendo 10 ou 30 cápsulas duras.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula dura de 10mg + 5mg contém:

Ezetimiba	10 mg
Rosuvastatina cálcica (equivalente a 5mg de rosuvastatina)	5,209mg
Excipientes q.s.p.	1 cápsula dura

Excipientes: lactose monoidratada, hipromelose, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, estearilfumarato de sódio, lactose, crospovidona, talco, dióxido de silício, dióxido de titânio, triacetina e óxido de ferro vermelho.

Cada cápsula dura de 10mg + 10mg contém:

Ezetimiba	10 mg
Rosuvastatina cálcica (equivalente a 10mg de rosuvastatina)	10,417mg
Excipientes q.s.p.	1 cápsula dura

 Excipientes: lactose monoidratada, hipromelose, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, estearilfumarato de sódio, lactose, crospovidona, talco, dióxido de silício, dióxido de titânio, triacetina e óxido de ferro vermelho.

Cada cápsula dura de 10mg + 20mg contém:

Ezetimiba	10 mg
Rosuvastatina cálcica (equivalente a 20mg de rosuvastatina)	20,834mg
Excipientes q.s.p.	1 cápsula dura

 Excipientes: lactose monoidratada, hipromelose, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, estearilfumarato de sódio, lactose, crospovidona, talco, dióxido de silício, dióxido de titânio, triacetina e óxido de ferro vermelho.

Não há um tratamento específico para a superdosagem. No caso de superdosagem, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e devem ser instituídas medidas de suporte conforme a necessidade. É improvável que a hemodiálise possa exercer algum efeito benéfico na superdosagem por Coledue R.

Caso venha a ingerir mais cápsulas duras do que a quantidade recomendada, ou se alguém ingerir seu medicamento acidentalmente, cuidados médicos poderão ser necessários.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Associações não recomendadas

• Inibidores de protease: aumenta fortemente a exposição à rosuvastatina.
• A genfibrozila e outros medicamentos para colesterol: aumenta o risco de doença muscular (ex.: miopatias).

Outras interações

• Antiácidos contendo hidróxido de alumínio e de magnésio: redução da concentração plasmática de rosuvastatina. O antiácido deve ser administrado 2 horas após a administração de rosuvastatina.
• Anticoagulantes inibidores da Vitamina K: pode ser necessário o ajuste da dose e necessitam de monitoramento por exames laboratoriais.
• Anticoncepcionais orais ou terapêutica de reposição hormonal: a rosuvastatina aumenta a concentração dos anticoncepcionais orais. Isto deve ser considerado na seleção da dose do contraceptivo oral.
• Colestiramina: diminui a concentração da ezetimiba.
• Fibratos: a administração concomitante de Coledue R com fibratos não foi estudada, portanto, o uso de Coledue R e fibratos não é recomendado.

Devido à possibilidade de alterações hormonais (ex.: redução de um hormônio chamado cortisol), é necessário cuidado no uso concomitante de Coledue R e os medicamentos cetoconazol, espironolactona e cimetidina.

Coledue R deve ser utilizado com cuidado por pacientes que estejam tomando regorafenibe e darolutamina.

Exames laboratoriais

Estudos mostram aumento dos exames de CPK (exame que avalia a saúde do músculo).

Podem ocorrer alterações nos resultados de exames laboratoriais (hepáticos) com o uso da associação de ezetimiba e estatina. Recomenda-se que sejam realizados exames laboratoriais de controle antes e por 12 semanas após o início da terapia com Coledue R e no caso de qualquer elevação da dose, e depois periodicamente a critério do seu médico.

Este medicamento pode alterar o exame de urina com aparecimento de proteínas. Não se sabe se há significado clínico desta alteração.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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O estudo ACTE é um estudo clínico multicêntrico, de seis semanas, randomizado, duplo-cego e de grupo paralelo que avaliou a segurança e eficácia de ezetimiba 10 mg/dia associada a dose estável de rosuvastatina versus titulação da dose de rosuvastatina de 5 para 10 mg/dia ou 10 para 20 mg/dia.

Forum incluídos 440 pacientes com risco moderadamente alto/alto de doença coronariana, sendo 197 no grupo rosuvastatina 5 mg e 243 no grupo rosuvastatina 10 mg, para avaliar os efeitos dessas combinações sobre os parâmetros lipídicos. As combinações dos medicamentos se demonstraram mais eficazes em controlar o perfil lipídico em relação à estatina isoladamente (Tabela 1). Dados agrupados demonstraram que a ezetimiba adicionada à rosuvastatina nas doses de 5 mg ou 10 mg apresentaram os melhores resultados em termos de melhora nos parâmetros lipídicos em indivíduos com colesterol LDL elevado e com risco moderado/alto de doença coronariana.

Tabela 1. Porcentagem de alteração nos parâmetros lipídicos e proteína C reativa de alta sensibilidade em relação ao basal na semana 6 na população completa do conjunto de análises

Parâmetro	Porcentagem de alteração em relação ao basal*						Diferença de tratamento†
	Estrato I (R5)		Estrato II (R10)		Agrupado		Estrato I	Estrato II	Agrupado
	R5 + EZ10 (n=98)‡	R10 (n=96)‡	R10 + EZ10 (n=121)‡	R20 (n=121)‡	Todos R5,10 + EZ10 (n=219)‡	Todos R10,20 (n=217)‡	R5 + EZ10 vs R10	R10 + EZ10 vs R20	Todos R + EZ10 vs todos R
Colesterol lipoproteína de baixa densidade	-17,9	-5,6	-23,7	-6,3	-21,0	-5,7	-12,3§	-17,5§	-15,2§
Colesterol total	-10,7	-3,9	-14,3	-4,1	-12,6	-3,9	-6,8¶	-10,1§	-8,7§
Colesterol lipoproteína de não alta densidade	-13,6	-5,2	-20,5	-5,7	-17,1	-5,2	-8,4ǁ	-14,8§	-12,0§
Triglicérides	-1,6	-3,6	-9,8	-2,9	-6,3	-3,2	1,9	-7,0	-3,1
Apolipoproteina B	-11,8	-5,2	-15,7	-4,0	-13,8	-4,4	-6,6ǁ	-11,6§	-9,4§
Colesterol lipoproteína de alta densidade	-2,7	1,8	1,6	1,9	-0,5	1,7	-4,5#	-0,3	-2,1
Apolipoproteina AI	2,5	0,3	0,0	1,0	-1,2	0,6	-2,8	-1,0	-1,8
Colesterol lipoproteína de baixa densidade/colesterol lipoproteína de alta densidade	-13,8	-5,8	-24,1	-6,3	-19,4	-6,2	-7,9ǁ	-17,8§	-13,2§
Total/colesterol lipoproteína de alta densidade	-5,5	-4,1	-14,9	-4,3	-10,7	-4,2	-1,4	-10,6§	-6,4¶
Colesterol lipoproteína de não alta densidade/colesterol lipoproteína de alta densidade	-7,1	-5,1	-20,8	-5,1	-14,6	-5,1	-2,0	-15,7§	-9,5¶
Apolipoproteina B/apolipoproteina AI	-8,3	-4,8	-14,6	-3,7	-11,8	-4,2	-3,5	-10,8§	-7.5§
Proteína C reativa de alta sensibilidade	-13,1	-13,4	-13,2	-14,1	-14,1	-13,0	0,4	0,8	-1,1

* Valores médios dos mínimos quadrados. Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os dados foram transformados em log e a média dos mínimos quadrados calculada usando a retrotransformação por meio da exponenciação dos mínimos quadrados baseados em modelo, significando dados transformados em log.
† As diferenças nos valores médios dos mínimos quadrados para R5 EZ10 menos R10, R10 EZ10 menos R20 E todos os R (5 ou 10) EZ10 menos todos os R (10 ou 20). Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os valores médios da diferença nos mínimos quadrados são determinados a partir da diferença nos mínimos quadrados médios baseados em modelos transformados de retorno.
‡ Número de pacientes na população completa do conjunto de análises.
# Devido à estratégia de ajuste de multiplicidade pré-especificada, o valor de p de 0,017 associado a essa comparação foi considerado nominalmente significante devido a uma diferença de tratamento não significante observada para a população em geral.
§ p<0,001; ¶ p<0,01; ǁ p<0,05 para diferença especificada entre tratamentos.
Todos os R5,10 + EZ10 = rosuvastatina 5 ou 10 mg + ezetimiba adicionais, agrupados em doses; todos os R10,20 = rosuvastatina 10 ou 20 mg, agrupados em doses.
Fonte: BAYS, H. E. et al, estudo ACTE, 2011.

O estudo GRAVITY foi um estudo de fase IIIb, aberto, randomizado, de grupo paralelo, multicêntrico, de 12 semanas, realizado em 111 centros nos EUA, América do Sul e Europa. O objetivo foi comparar a eficácia e a segurança de rosuvastatina 10 mg (RSV10) e 20 mg (RSV20) + ezetimiba 10 mg (EZE10) com as combinações comercialmente disponíveis com dose fixa de sinvastatina 40 mg (SIM40) e 80 mg (SIM80) mais ezetimiba 10 mg, em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram randomizados 833 adultos para receber RSV10/EZE10 (n=214), RSV20/EZE10 (n=214), SIM40/EZE10 (n=202) ou SIM80/EZE10 (n=203). A administração concomitante de rosuvastatina 10 ou 20 mg + ezetimiba alcançou melhorias significantes no perfil lipídico em pacientes de alto risco versus sinvastatina 40 ou 80 mg mais ezetimiba. As combinações à base de rosuvastatina se mostraram superiores em controlar os parâmetros lipídicos (Tabela 2).

Tabela 2. Alteração percentual média (DP) da linha de base em lipídios, lipoproteínas e hsCRP na semana 12 após 6 semanas de terapia combinada (população com intenção de tratar)

	RSV 10 mg/EZE 10 mg (n=210)	RSV 20 mg/EZE 10 mg (n=204)	SIM 40 mg/EZE 10 mg (n=199)	SIM 80 mg/EZE 10 mg (n=201)
LDL-C	-59,7 (14,2)a	-63,5 (16,7)b	-55,2 (15,8)	-57,4 (20,5)
HDL-C	6,4 (13,9)	7,5 (16,4)c	3,9 (12,7)	4,3 (12,6)
Colesterol total	-43,0 (11,2)a	-46,6 (12,8)b	-39,6 (12,7)	-41,7 (15,2)
Triglicérides	-28,9 (23,7)d	-35,0 (24,0)b	-23,0 (28,1)	-25,8 (26,6)
Não HDL-C	-54,7 (13,7)e	-58,9 (14.9)b	-49,9 (14,7)	-52,4 (18,4)
ApoBf	-46,1 (12,6)a	-49,5 (13,8)b	-42,0 (14,8)	-44,2 (17,2)
ApoA-If	3,8 (13,0)	2,7 (11,5)	1,5 (9,7)	2,1 (10,7)
Colesterol total/HDL-C	-45,5 (13,2)e	-49,5 (13,6)b	-41,3 (13,0)	-43,5 (16,3)
LDL-C/HDL-C	-61,5 (15,5)e	-65,3 (16,7)b	-57,1 (14,8)	-58,7 (21,1)
Não HDL C/HDL-C	-56,4 (15,4)e	-60,9 (15,5)b	-51,1 (15,4)	-53,5 (20,2)
ApoB/ApoA-I	-47,4 (13,9)e	-50,2 (14,3)b	-42,5 (14,2)	-44,8 (17,8)
hsCRPg	-25,2 (-99,0, 20295,3)	-34,1 (-97,9, 2368,3)	-28,5 (-91.5, 1611,4)	-30,6 (-94,9, 1270,4)

^a p <0,01 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^b p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg.
^c p <0,05 vs. SIM 80 mg / EZE 10 mg e SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^d p <0,05 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^e p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^f n = 206, 199, 194 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
^g Os valores são mediana (variação) em relação à linha de base: n = 207, 202, 197 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
RSV10/EZE10, rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg; SIM40/EZE10, sinvastatina 40 mg + ezetimiba 10 mg; RSV20/EZE10, rosuvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg; SIM80/EZE10, sinvastatina 80 mg + ezetimiba 10 mg; C, colesterol; LDL, lipoproteína de baixa densidade; ApoB, apolipoproteína B; ApoA-I, apolipoproteína A; HDL, lipoproteína de alta densidade; hsCRP, proteína C reativa de alta sensibilidade; n, número total de pacientes; p, valores de p favoráveis a associação RSV/EZE.
Fonte: BALLANTYNE, C. M. et al, estudo GRAVITY, 2014

Referências bibliográficas:

BAYS, H. E. et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus uptitration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). The American Journal of Cardiology, v. 108, n. 4, p. 523-30, 2011.
BALLANTYNE, C. M. et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study. Atherosclerosis, v. 232, n. 1, p. 86-93, 2014.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica tem como princípios ativos a rosuvastatina e a ezetimiba. A rosuvastatina é um inibidor seletivo potente da HMG-CoA redutase, enzima responsável pela conversão da 3-hidroxi-3- metilglutaril coenzima A para mevalonato, um precursor do colesterol. Os triglicérides (TG) e o colesterol são incorporados no fígado à apolipoproteína B (ApoB) e liberados no plasma como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), sendo então distribuídos aos tecidos periféricos. As partículas de VLDL são ricas em TG. A lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), rica em colesterol, é formada a partir do VLDL, e é captada pelo receptor de LDL-C no fígado. A rosuvastatina exerce adicionalmente efeitos sobre os lípides de duas maneiras: aumenta o número de receptores de LDL hepáticos, incrementando a captação e o catabolismo do LDL-C, e inibindo a síntese hepática de VLDL, reduzindo assim, o VLDL e o LDL na superfície celular. A lipoproteína de alta densidade (HDL), que contém a apoproteína A1 (ApoA-I), está envolvida no transporte do colesterol dos tecidos de volta para o fígado (transporte reverso de colesterol), e tem seus níveis aumentados pela medicação.

O envolvimento do LDL-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos demonstraram que níveis elevados de LDL-C e de TG, assim como baixos de HDL-C e de ApoA-I estão associados com o aumento do risco de doenças cardiovasculares (CV). Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução do LDL-C e dos TG, e da elevação do HDL-C nas as taxas de mortalidade e de eventos CV.

A ezetimiba inibe de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados. É ativa e potente por via oral, e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que se caracteriza pela inibição do transportador de esterol Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol e de fitosterois. Atua na borda em escova das células do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, reduzindo o aporte de colesterol para o fígado, o que leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do colesterol sérico. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar e não inibe a síntese hepática de colesterol. Em um estudo com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% em comparação com placebo. As estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol.

Estudos pré-clínicos mostraram que a ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem exercer efeito na absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol e das vitaminas lipossolúveis A e D

A associação rosuvastatina/ezetimiba diminui a captação de colesterol e de fitosterois no intestino e contribui para incrementar a redução dos níveis séricos do colesterol total, LDL-C, apo B e TG e para elevar o HDL-C de forma mais intensa do que cada tratamento isoladamente.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A rosuvastatina é administrada por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos da rosuvastatina 5 horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de 19 horas, e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Ocorre acúmulo mínimo com dose única diária repetida.

Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (C_máx) média ocorre em 1 a 2 horas; para a ezetimiba a concentração máxima é atingida em 4-12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada porque este agente é praticamente insolúvel em meio aquoso. A administração com alimentos não altera a biodisponibilidade oral.

Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Aproximadamente 90% da rosuvastatina se liga às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas plasmáticas de seres humanos, respectivamente.

Metabolismo

Mais de 90% da atividade inibitória da rosuvastatina sobre a HMG-CoA redutase é atribuída ao princípio ativo. A rosuvastatina sofre metabolismo limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N desmetila.

A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, pela conjugação do glicuronídeo (reação de fase II) e da excreção biliar. Ocorreu metabolismo oxidativo mínimo (reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados detectados no plasma, constituindo 10-20% e 80-90% do total, respectivamente. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, e sofrem recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida de ambos é de cerca de 22 horas.

Eliminação

Noventa por cento da rosuvastatina é eliminada de forma inalterada nas fezes, sendo o restante excretado pela urina.

Após administração oral de [14C]-ezetimiba 20 mg, a ezetimiba total respondeu por 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente, 78% e 11% da carga radioativa foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente, em um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade se mostraram indetectáveis.

Foi conduzido estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado com voluntários sadios a fim de avaliar a bioequivalência entre a monoterapia Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica versus o uso concomitante de rosuvastatina 20 mg e ezetimiba 10mg. O estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado mostrou que não houve efeito na área sob a curva (ASC) ou na Cmáx da ezetimiba ou da rosuvastatina ao administrar concomitantemente ezetimiba 10 mg com rosuvastatina 20 mg ou Plenace EZ^®.

A ASC média de ezetimiba foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (99% [IC de 90%, 93,79-105,38%].A Cmáx média de ezetimiba foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (105,95% [IC de 90%, 94,94–118,22%].

A ASC média de rosuvastatina foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (102% [IC de 90%, 96,73-108,05%]. A Cmáx média de rosuvastatina foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (99,98% [IC de 90%, 93,04–107,44%].

Populações especiais

Idade e sexo

Não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou ao gênero na farmacocinética da rosuvastatina em adultos. Não há necessidade de ajuste de dose em idosos. A concentração plasmática da ezetimiba total é cerca de 2 vezes mais elevada nos idosos a partir de 65 anos em comparação com a faixa etária de 18-45 anos. A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em idosos e adultos mais jovens. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes idosos. A concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (< 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.

Raça

Estudos farmacocinéticos com a rosuvastatina mostraram elevação de aproximadamente duas vezes na mediana da ASC em descendentes asiáticos comparados com caucasianos. Uma análise da farmacocinética da rosuvastatina na população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou em grupos de afrocaribenhos. A dose inicial de 5 mg de rosuvastatina deve ser considerada para pacientes descendentes asiáticos.

Uma metanálise de estudos de farmacocinética da ezetimiba mostrou que não há diferença entre negros e brancos.

Insuficiência renal

Em estudo que avaliou indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal, a doença renal de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, na insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min), ocorreu aumento de 3 vezes na concentração plasmática da rosuvastatina em comparação com o observado em voluntários sadios.

Após administração de 10 mg de ezetimiba a pacientes com depuração de creatinina <30 mL/min, a ASC média da ezetimiba total aumentou 1,5 vezes em comparação com indivíduos saudáveis, o que não é considerado clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose de ezetimiba na presença de insuficiência renal. Após transplante renal com administração de múltiplos fármacos (incluindo ciclosporina), um paciente deste estudo teve exposição à ezetimiba aumentada em 12 vezes.

Insuficiência hepática

Em estudo que envolveu indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 casos de doença hepática mais grave (escore de Child-Pugh de 8 e 9), nos quais a exposição sistêmica à rosuvastatina dobrou em comparação com os que apresentavam um grau menor de Child-Pugh. A faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada. Foi observado aumento da exposição sistêmica a rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, o uso de doses superiores a 10 mg deve ser cuidadosamente considerado.

Após a utilização de uma única dose de 10 mg de ezetimiba, a média da ASC para a ezetimiba total aumentou cerca de 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child-Pugh: 5 - 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em estudo de doses múltiplas com duração de 14 dias (10 mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh: 7- 9), a ASC média da ezetimiba total aumentou em torno de 4 vezes no 1º e no 14º dia, em comparação com indivíduos saudáveis. Em razão dos efeitos desconhecidos desta exposição aumentada, a ezetimiba não é recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de ChildPugh >9). Não é necessário ajuste de dose na insuficiência hepática leve. ²

Polimorfismos genéticos

A disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve o OATP1B1 e as proteínas transportadoras BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe maior risco de exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com um aumento de exposição (ASC) de aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes, respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram danos especiais da rosuvastatina em humanos, tendo como base estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Coledue R10mg + 5mg apresenta-se como cápsula gelatinosa dura, de corpo e tampa alaranjados, contendo 1 comprimido revestido rosa e 2 comprimidos brancos.
• Coledue R 10mg + 10mg apresenta-se como cápsula gelatinosa dura, de corpo e tampa amarelos, contendo 2 comprimidos revestidos rosas e 2 comprimidos brancos.
• Coledue R 10mg + 20mg apresenta-se como cápsula gelatinosa dura, de corpo branco e tampa verde, contendo 4 comprimidos revestidos rosas e 2 comprimidos brancos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.7817.0923

Farm. Responsável:
Luciana Lopes da Costa
CRF-GO nº 2.757

Registrado por:
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Rua Bonnard (Green Valley I) n° 980 - Bloco 12, Nível 3, Sala A - Alphaville Empresarial
Barueri - SP - CEP 06465-134
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Fabricado por:
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Importado por:
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Venda sob prescrição médica.