Bula do Dex Bolsa

Dex Bolsa (cloridrato de dexmedetomidina) é um sedativo (indutor de um estado calmo) indicado para uso em pacientes (com e sem ventilação mecânica) durante o tratamento intensivo (na Unidade de Terapia Intensiva, salas de cirurgia ou para procedimentos diagnósticos).

O cloridrato de dexmedetomidina promove sedação (indução de um estado calmo) sem diminuição da frequência respiratória. Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são cooperativos. O início de ação deste medicamento ocorre em até 6 minutos e a meia vida (tempo necessário para que a quantidade da substância administrada na corrente sanguínea se reduza à metade) de eliminação é de cerca de 2 horas.

O medicamento é contraindicado em pacientes com alergia conhecida à dexmedetomidina (substância ativa do medicamento) ou qualquer excipiente da fórmula.

Para abrir 

Não retire a bolsa do invólucro até que esteja pronta para uso. Não utilize o produto caso o invólucro esteja danificado ou aberto. O invólucro é uma barreira contra a umidade. A embalagem interna mantém a esterilidade da solução. Não adicione nenhuma medicação à solução de Dex Bolsa. Rasgue o invólucro onde sinalizado e remova a bolsa com a solução de Dex Bolsa. Alguma opacidade do plástico pode ser observada e é devido à absorção de umidade durante o processo de esterilização. Tal ocorrência é normal e não altera a qualidade ou a segurança da solução. A opacidade vai diminuir aos poucos. Verifique se há vazamentos apertando a bolsa interna com firmeza. Se algum vazamento for encontrado, descarte a solução, uma vez que a esterilidade pode estar prejudicada. Não utilizar se a solução não estiver de límpida, incolor ou quase incolor e se o selo não estiver intacto.

Preparação para infusão contínua intravenosa

Use técnica asséptica.

1. Pendurar a bolsa pela argola de apoio.
2. Remover o protetor de plástico da “porta de saída” da medicação.
3. Colocar o equipo para administração, seguindo as instruções que o acompanham.

Para abrir a embalagem:

1. Rasgue o envoltório externo no picote e remova a bolsa com a solução.
2. Verificar se existem vazamentos mínimos comprimindo a embalagem primária com firmeza. Se for observado vazamento de solução, descartar a embalagem, pois a sua esterilidade pode estar comprometida.
3. Não use se a solução estiver turva ou se houver algum precipitado.
4. Use equipo estéril.

Advertência: Não use as bolsas flexíveis em conexões em série. Esse tipo de uso pode resultar em embolia gasosa devido ao fato de que ar residual pode ser aspirado da embalagem primária antes que o líquido da embalagem secundária tenha terminado.

1. Essa linha possui dois sítios diferentes e independentes: um sítio (A) que não pode ser utilizado para aditivação de medicamento e um sítio (B) para conexão do equipo;
2. Há um lacre de segurança que protege o sítio conexão do equipo (B) e outro lacre que protege o sítio de aditivação (A) que precisam ser removidos somente no momento do uso. Eles são independentes, portanto, o lacre do sítio de aditivação não precisa ser retirado;
3. Colocar a bolsa sobre a bancada;
4. Fazer a assepsia da embalagem primária utilizando álcool 70%;
5. Romper o lacre de segurança;
6. Mesmo após a remoção do lacre, há um disco de elastômero protetor que sela o contato da solução com o ambiente externo;
7. Introduzir o equipo (consultar as instruções de uso do equipo com o fabricante) no elastômero até conectá-lo totalmente ou até o seu segundo degrau. A conexão resultante deve ser firme e segura;
8. Durante a introdução do equipo, a pinça rolete e a entrada de ar com filtro, se houver, devem estar fechadas;
9. Ajustar o nível da solução na câmara gotejadora e realizar o preenchimento do equipo de modo a retirar todo o ar do sistema antes de conectar ao paciente;
10. Administrar a solução por gotejamento conforme prescrição médica.

Compatibilidade em infusão com equipo em Y

• Foi demonstrado que cloridrato de dexmedetomidina é compatível com a coadministração em Y das seguintes preparações intravenosas: cloreto de sódio 0,9%, dextrose 5%, manitol 20%, solução de Ringer lactato, solução de sulfato de magnésio 100 mg/mL e solução de cloreto de potássio 0,3%.

Compatibilidade com borracha natural

• Estudos de compatibilidade demonstraram o potencial de absorção de cloridrato de dexmedetomidina em alguns tipos de borracha natural. Embora cloridrato de dexmedetomidina seja administrado, é aconselhável usar componentes de administração feitos com juntas de borracha sintética ou borracha natural revestida.

Incompatibilidade

• Foi demonstrada incompatibilidade com anfotericina B e diazepam. O cloridrato de dexmedetomidina não deve ser coadministrado através do mesmo cateter intravenoso com sangue ou plasma porque a compatibilidade física não foi estabelecida.

O cloridrato de dexmedetomidina deve ser utilizado apenas por profissional habilitado tecnicamente no cuidado de pacientes sob tratamento intensivo. Devido aos efeitos conhecidos, os pacientes devem ser monitorados continuamente. A utilização de injeções em bolus (infusão rápida) de cloridrato de dexmedetomidina não deve ser utilizada para minimizar os efeitos colaterais indesejáveis. Eventos clínicos como bradicardia e parada sinusal têm sido associados com a utilização de cloridrato de dexmedetomidina em alguns voluntários jovens saudáveis com tônus vagal alto ou nos quais a utilização foi diferente da recomendada, como infusão intravenosa rápida ou administração em bolus.

Administração

Deve ser utilizado um equipamento de infusão controlada para administrar o cloridrato de dexmedetomidina. Técnicas estritamente assépticas (livre de microrganismos) devem ser sempre mantidas durante o manuseio da infusão de cloridrato de dexmedetomidina.

Não contém conservantes. Destinado a aplicação única. Qualquer solução restante de uma embalagem já aberta deve ser descartada. Apresentações estéreis até a abertura da embalagem.

Posologia do Dex Bolsa

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Adultos

O cloridrato de dexmedetomidina deve ser individualizado e titulado segundo o efeito clínico desejado. Para pacientes adultos é recomendável iniciar cloridrato de dexmedetomidina com uma dose de 1,0 mcg/kg por dez minutos, seguida por uma infusão de manutenção que pode variar de 0,2 a 0,7 mcg/kg/h.

A taxa de infusão de manutenção pode ser ajustada para se obter o efeito clínico desejado. Em estudos clínicos com infusões por mais de 24 horas de duração, foram utilizadas doses baixas como 0,05 mcg/kg/h.

O cloridrato de dexmedetomidina tem sido utilizado tanto para pacientes que requerem ventilação mecânica quanto para aqueles com respiração espontânea após extubação (retirada da sonda usada para intubação).

Foi observado que pacientes recebendo cloridrato de dexmedetomidina ficam despertáveis e alertas quando estimulados. Este é um componente esperado da sedação por cloridrato de dexmedetomidina e não deve ser considerado como evidência de falta de eficácia na ausência de outros sinais e sintomas clínicos. O cloridrato de dexmedetomidina foi continuamente infundido em pacientes ventilados mecanicamente antes da extubação, durante extubação e pós-extubação. Não é necessário descontinuar o cloridrato de dexmedetomidina antes da extubação.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia do cloridrato de dexmedetomidina em pacientes menores de 18 anos não foram estudadas.

Disfunção hepática

Ajustes de dose podem ser necessários para pacientes com insuficiência hepática.

Disfunção renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes nefropatas (com doenças nos rins).

Idosos

Ajustes de dose podem ser necessários para idosos. Pacientes idosos (mais de 65 anos de idade) frequentemente requerem doses menores de dexmedetomidina.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como cloridrato de dexmedetomidina é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Administração do medicamento

O cloridrato de dexmedetomidina deve apenas ser utilizado por profissionais treinados no cuidado de pacientes que necessitam de tratamento intensivo ou em sala de operação. Devido aos conhecidos efeitos farmacológicos de cloridrato de dexmedetomidina os pacientes devem ser monitorados continuamente enquanto estiverem recebendo cloridrato de dexmedetomidina.

Observou-se que alguns pacientes recebendo cloridrato de dexmedetomidina podem ser despertados e ficarem alertas quando estimulados. Este fato isolado não deve ser considerado como evidência de falta de eficácia na ausência de outros sinais e sintomas clínicos.

Hipotensão, bradicardia e parada sinusal

Episódios clinicamente significativos de bradicardia (lentidão excessiva do coração) e parada sinusal (interrupção temporária na geração de impulso nas fibras musculares do coração) foram reportados com a utilização de cloridrato de dexmedetomidina em voluntários jovens, saudáveis e com tônus vagal elevado (aumento no número de impulsos transmitidos pelo nervo vago) ou, pela utilização por vias diferentes incluindo a utilização intravenosa rápida ou em bolus.

Relatos de hipotensão (pressão arterial anormalmente baixa) e bradicardia foram associados com a infusão de cloridrato de dexmedetomidina. Uma vez que cloridrato de dexmedetomidina tem o potencial para aumentar bradicardia induzida por estímulo vagal, os médicos devem estar preparados para intervir.

Deve haver cautela quando utilizar cloridrato de dexmedetomidina em pacientes com bloqueio cardíaco avançado e/ou disfunção ventricular grave. Uma vez que cloridrato de dexmedetomidina diminui as atividades do sistema nervoso simpático (resposta do corpo em situações estressantes), hipotensão e/ou bradicardia podem ser esperadas por serem mais pronunciados em pacientes com hipovolemia (quando há pouco líquido dentro dos vasos sanguíneos), diabetes mellitus ou hipertensão (pressão arterial alta) crônica e em pacientes idosos.

Em estudos clínicos onde outros vasodilatadores (produzem relaxamento e dilatação dos vasos sanguíneos) ou agentes cronotrópicos (que atuam no ritmo cardíaco) negativos foram coadministrados com cloridrato de dexmedetomidina, não foi observado um efeito farmacodinâmico (modo como as substâncias afetam o corpo) aditivo. Ainda assim, deve-se ter cuidado quando tais agentes forem administrados com cloridrato de dexmedetomidina.

Se intervenção médica for necessária, o tratamento pode incluir a diminuição ou interrupção da infusão de cloridrato de dexmedetomidina, aumentando o índice de utilização intravenosa de fluidos, elevação das extremidades inferiores e uso de agentes vasopressores (que aumenta a pressão sanguínea). A utilização de agentes anticolinérgicos (por exemplo, glicopirrolato, atropina) deve ser considerada para modificar o tônus vagal. Em estudos clínicos, o glicopirrolato ou a atropina foram eficazes no tratamento da maioria dos episódios de bradicardia induzida por cloridrato de dexmedetomidina. Entretanto, em alguns pacientes com disfunção cardiovascular significativa foram requeridas medidas de ressuscitação mais avançadas.

Eventos clínicos de bradicardia ou hipotensão podem ser potencializados quando cloridrato de dexmedetomidina é usado simultaneamente ao propofol ou midazolam. Portanto, considerar redução de dose de propofol ou midazolam. Pacientes idosos acima de 65 anos de idade, ou pacientes diabéticos têm maior tendência à hipotensão com a utilização do cloridrato de dexmedetomidina. Todos os episódios reverteram espontaneamente ou foram tratados com a terapia padrão.

Hipertensão temporária

Hipertensão temporária foi observada principalmente durante a infusão inicial, associada a efeitos vasoconstritores periféricos iniciais do cloridrato de dexmedetomidina. O tratamento da hipertensão temporária geralmente não foi necessário, embora a redução da taxa de infusão de ataque seja desejável. Após a infusão inicial, os efeitos centrais do cloridrato de dexmedetomidina dominam e a pressão sanguínea geralmente diminui.

Insuficiência adrenal

Estudos em animais sugerem diminuição da função da glândula adrenal a depender da dose.

Crianças

A eficácia, segurança do cloridrato de dexmedetomidina em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram estudadas. Portanto, cloridrato de dexmedetomidina não deve ser utilizado nesta população.

Pacientes idosos

Uma redução de dose pode ser considerada em pacientes acima de 65 anos de idade.

Disfunção hepática (no fígado)

Em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática os valores da depuração (eliminação) foram menores do que em indivíduos saudáveis. Os valores médios da depuração para indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave foram respectivamente 74%, 64% e 53%, dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis. Embora o cloridrato de dexmedetomidina seja dosado segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar redução da dose, dependendo do grau de disfunção hepática do paciente.

Abstinência

Sedação em unidade intensiva de tratamento

Os eventos mais comuns foram náusea, vômito e agitação. Se taquicardia e/ou hipertensão ocorreram após a descontinuação de cloridrato de dexmedetomidina, terapia de suporte é indicada.

Hipertermia

Cloridrato de dexmedetomidina, pode induzir hipertermia que pode ser resistente aos métodos tradicionais de resfriamento. Cloridrato de dexmedetomidina, deve ser descontinuado e a hipertermia deve ser tratada com medidas clínicas convencionais.

Uso durante a gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A dexmedetomidina demonstrou atravessar a barreira placentária em estudos publicados em animais e humanos. O cloridrato de dexmedetomidina deverá ser utilizado durante a gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. A segurança do cloridrato dexmedetomidina no trabalho de parto e nascimento não foi estudada e, portanto, não é recomendada para uso obstétrico, incluindo partos por cirurgia cesariana.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a amamentação

O cloridrato de dexmedetomidina é excretado no leite humano, mas não foram realizados estudos que avaliam os efeitos da dexmedetomidina em crianças amamentadas e na produção de leite.

Os benefícios do desenvolvimento e da saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de dexmedetomidina e quaisquer potenciais efeitos adversos da dexmedetomidina na criança amamentada.

Uma mulher que amamenta pode considerar interromper a amamentação, ordenhar e descartar o leite materno por 24 horas após receber a dexmedetomidina, a fim de minimizar a exposição potencial ao medicamento a um recém-nascido amamentado.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Os eventos indesejáveis incluem dados de estudos clínicos de sedação na Unidade de Terapia Intensiva, nos quais 576 pacientes receberam cloridrato de dexmedetomidina, e de estudos de infusão contínua da dexmedetomidina para sedação em pacientes internados em unidades de terapia intensiva, controlados com placebo, nos quais 387 pacientes receberam cloridrato de dexmedetomidina. Em geral, os eventos indesejáveis mais frequentemente observados, emergentes do tratamento foram hipotensão, hipertensão, bradicardia, febre, vômitos, hipoxemia (níveis baixos de oxigênio no sangue), taquicardia (rapidez excessiva no funcionamento do coração), anemia, boca seca e náusea.

Os eventos indesejáveis mais frequentemente observados, emergentes do tratamento e relacionados ao medicamento estão incluídos na tabela abaixo.

Eventos adversos surgidos e relacionados# com o tratamento, com incidência maior que 1%, em todos os pacientes tratados com dexmedetomidina nos estudos fase II/III de infusão contínua
Evento adverso	Pacientes tratados com dexmedetomidina (N = 576)	Pacientes randomizados com dexmedetomidina (N = 387)	Placebo (N = 379)
Hipotensão	121 (21%)	84 (22%)*	16 (4%)
Hipertensão	64 (11%)	47 (12%)*	24 (6%)
Bradicardia	35 (6%)	20 (5%)*	6 (2%)
Boca seca	26 (5%)	13 (3%)	4 (1%)
Náusea	24 (4%)	16 (4%)	20 (5%)
Sonolência	9 (2%)	3 (menor que 1%)	3 (menor que 1%)

* Diferença estatisticamente significativa entre grupo dexmedetomidina e placebo, (randomizado) p ≤ 0,05.
^# Eventos adversos relacionados com o tratamento: inclui todos os eventos considerados possíveis ou prováveis de estarem relacionados ao tratamento, como avaliado pelos investigadores, e aqueles eventos cuja causalidade ficou desconhecida ou inespecificada.

Os efeitos adversos são relatados em ordem decrescente de frequência.

Reação adversa com incidência > 2% - população sedação na UTI

Anemia (quantidade baixa de células vermelhas no sangue), hipovolemia (quantidade baixa de fluidos dentro dos vasos), hiperglicemia (nível alto de açúcar no sangue), hipocalcemia (nível baixo de cálcio no sangue), acidose, agitação, bradicardia (frequência cardíaca baixa), fibrilação arterial (arritmia), taquicardia, taquicardia sinusal (frequência cardíaca aumentada), taquicardia ventricular (arritmia), hipotensão (pressão arterial diminuída), hipertensão (pressão arterial alta), atelectasia (áreas do pulmão colapsadas), efusão pleural (acumulo de liquido entre as camadas que revestem os pulmões), hipóxia (menor quantidade de oxigênio), edema e chiado pulmonar, náusea, boca seca, vômito, pirexia, hipertermia (febre), arrepios, edemas periféricos, diminuição da produção urinária, hemorragia pós-procedimento.

Reação adversa com incidência > 2% - população de sedação de procedimento

Bradicardia, taquicardia, hipotensão, hipertensão, depressão respiratória, hipóxia, bradipneia (frequência respiratória diminuída), náusea, boca seca.

Reações adversas com frequência desconhecida reportadas após comercialização do cloridrato de dexmedetomidina

Anemia, acidose, acidose respiratória, hipercalemia (aumento de potássio no sangue), elevação da fosfatase alcalina (enzima produzida no fígado), sede, hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue), hipernatremia (nível alto de sódio no sangue), agitação, confusão, delirium, alucinação, ilusão, tontura, dor de cabeça, neuralgia (dor no nervo), neurite (inflamação do nervo), distúrbio da fala, convulsão, fotopsia (percepção de flashes de luz), visão anormal, arritmia (alteração do ritmo cardíaco), arritmia ventricular, bradicardia (frequência cardíaca diminuída), bloqueio atrioventricular, parada cardíaca, extrasístole, fibrilação atrial, bloqueio cardíaco, inversão de ondas t, taquicardia, taquicardia ventricular, distúrbio do coração, infarto do miocárdio, hemorragia, oscilação da pressão arterial, hipertensão, hipotensão, apneia, broncoespasmo (estreitamento da via respiratória), hipercapnia (aumento de gás carbônico no sangue), hipoventilação, hipóxia (diminuição do oxigênio), congestão pulmonar (acumulo de liquido no pulmão), dor abdominal, diarreia, vomito, náusea, elevação da gama glutamil transpeptidase (enzima hepática), função hepática anormal, hiperbilirrubinemia (aumento de pigmento amarelo encontrado no sangue), elevação da alanina transferase (enzima hepática), elevação da aspartato aminotransferase (enzima hepática), elevação do suor, elevação da ureia nitrogenada no sangue, oligúria (diminuição da frequência urinaria), poliúria (aumento da frequência urinaria), pirexia (febre), hiperpirexia (febre muito aumentada), hipovolemia (diminuição do volume de sangue), anestesia leve (diminuição sensibilidade), dor e rigidez.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para infusão 4 mcg/mL

Embalagem contendo 5 bolsas de 100 mL de solução para infusão com 4 mcg/mL.

Infusão contínua intravenosa.

Uso adulto.

Cada 1 mL da solução contém:

4,7282 mcg de cloridrato de dexmedetomidina (equivalente a 4 mcg de dexmedetomidina base).

Excipientes: cloreto de sódio, acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético, hidróxido de sódio e/ou ácido acético para correção de pH e água para injetáveis.

Conteúdo eletrolítico dos excipientes: Sódio (Na+) 158 mEq/L, Cloreto (Cl-) 154 mEq/L e Acetato (CH3C00-) 5 mEq/L.

Osmolaridade: 317 mOsmol/L.

A tolerabilidade do cloridrato de dexmedetomidina foi estudada em um estudo no qual os indivíduos saudáveis receberam doses iguais e acima da dose recomendada de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hora. A concentração plasmática máxima atingida no estudo foi de aproximadamente 13 vezes o limite superior do intervalo terapêutico. Os efeitos mais notáveis observados em dois pacientes que atingiram as doses mais elevadas foram bloqueio atrioventricular de primeiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau. Nenhum comprometimento hemodinâmico foi observado com o bloqueio atrioventricular e o bloqueio cardíaco resolveu-se espontaneamente no período de um minuto.

Cinco pacientes receberam uma superdose de cloridrato de dexmedetomidina nos estudos de sedação na unidade intensiva de tratamento. Dois destes pacientes não tiveram sintomas reportados; um paciente recebeu 2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos (duas vezes a dose de ataque recomendada) e um paciente recebeu a infusão de manutenção de 0,8 mcg/kg/hora. Dois outros pacientes que receberam 2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos tiveram bradicardia e/ou hipotensão. Um paciente que recebeu bolus de cloridrato de dexmedetomidina não diluído (19,4 mcg/kg) teve uma parada cardíaca da qual foi ressuscitado com sucesso.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides

A utilização simultânea de cloridrato de dexmedetomidina com medicamentos anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides tende a aumentar o seu efeito. Estudos específicos confirmam estes efeitos com sevoflurano, isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Nenhuma interação foi evidenciada entre cloridrato de dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Entretanto, devido aos efeitos, quando se utiliza cloridrato de dexmedetomidina com estes agentes, a redução da dose de cloridrato de dexmedetomidina ou do sedativo, hipnótico, opioide ou anestésico concomitante pode ser necessária.

Bloqueadores neuromusculares (medicamentos que interrompem a transmissão de impulsos nervosos)

Em um estudo de 10 voluntários sadios, a utilização de cloridrato de dexmedetomidina por 45 minutos na concentração plasmática de 1 ng/mL, não resultou em aumento clinicamente significativo da grandeza do bloqueio neuromuscular, associado com a utilização de rocurônio.

Citocromo P450

Cautela deve ser usada durante a administração concomitante de cloridrato de dexmedetomidina com outros medicamentos metabolizados pelas enzimas CYP2D6, CYP3A4 e CYP2B6.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Nos estudos clínicos que avaliaram pacientes que necessitavam de cuidados de terapia intensiva, os pacientes que receberam Cloridrato de Dexmedetomidina alcançaram os níveis desejáveis de sedação, permanecendo menos ansiosos, com uma significativa redução da necessidade de analgesia. Por outro lado, os pacientes puderam ser facilmente despertados, demonstrando-se cooperativos e orientados, o que facilitou o manejo destes pacientes. Em um estudo com voluntários saudáveis, a frequência respiratória e a saturação de oxigênio mantiveram-se dentro dos limites normais e não houve evidência de depressão respiratória quando o cloridrato de Cloridrato de Dexmedetomidina foi administrado por infusão intravenosa da dose recomendada. Estes mesmos efeitos foram confirmados nos estudos de fase III, em pacientes sob terapia intensiva.^1,2

Foram realizados dois estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, grupo-paralelo, placebocontrolado, em 754 pacientes internados em unidade de terapia intensiva cirúrgica. Todos os pacientes foram inicialmente intubados e receberam ventilação mecânica. Esses ensaios avaliaram as propriedades sedativas de Cloridrato de Dexmedetomidina comparando a quantidade de medicação de resgate (midazolam em um ensaio e propofol no segundo) necessária para atingir um nível especificado de sedação (usando a Escala de Sedação Padronizada de Ramsay) entre Cloridrato de Dexmedetomidina e placebo desde o início do tratamento à extubação ou a uma duração total do tratamento de 24 horas. O Nível de Sedação de Ramsay é apresentado na Tabela 1.¹

Tabela 1: Nível de Sedação de Ramsay.

Nível clínico	Nível de sedação alcançado
6	Adormecido, sem resposta
5	Resposta adormecida, lenta à pulsação glabelar leve ou estímulo auditivo alto
4	Adormecido, mas com resposta rápida à luz glabelar tap ou alto estímulo auditivo
3	O paciente responde aos comandos
2	Paciente cooperativo, orientado e tranquilo
1	Paciente ansioso, agitado ou inquieto

No primeiro estudo, 175 pacientes foram randomizados para receberem placebo e 178 para receberem Cloridrato de Dexmedetomidina por infusão intravenosa numa dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) após uma infusão de carga inicial de 1 mcg/kg por via intravenosa durante 10 minutos. A taxa de infusão do fármaco do estudo foi ajustada para manter um nível de sedação de Ramsay ≥ 3. Os pacientes foram autorizados a receber "resgate" midazolam como necessário para aumentar a infusão do fármaco do estudo. Adicionalmente, foi administrado sulfato de morfina para dor quando necessário. Neste estudo o parâmetro principal de avaliação foi a quantidade total de midazolam necessário para manter a sedação, assim como especificado quando intubado. Os pacientes randomizados para placebo receberam significativamente mais midazolam do que os pacientes randomizados para o Cloridrato de Dexmedetomidina (ver Tabela 2).

Uma segunda análise prospectiva primária avaliou os efeitos sedativos de Cloridrato de Dexmedetomidina comparando a porcentagem de pacientes que obtiveram nível de sedação de Ramsay ≥ 3 durante a intubação sem o uso de medicação de resgate adicional. Uma percentagem significativamente maior de pacientes no grupo de Cloridrato de Dexmedetomidina manteve um nível de sedação de Ramsay ≥ 3 sem receber qualquer resgate de midazolam em comparação com o grupo placebo (ver Tabela 2).

Tabela 2: Uso de midazolam como medicamento de resgate durante a intubação (ITT) Estudo Um.

-	Placebo (N = 175)	Cloridrato de Dexmedetomidina (N = 178)	Valor-p
Dose média total (mg) de midazolam	19 mg	5 mg	0,0011*
Desvio padrão	53 mg	19 mg	-
Uso categorizado de midazolam
0 mg	43 (25%)	108 (61%)	< 0,001**
0–4 mg	34 (19%)	36 (20%)	-
>4 mg	98 (56%)	34 (19%)	-

A população ITT (intenção de tratar) inclui todos os pacientes randomizados.
* Modelo ANOVA com centro de tratamento.
** Qui-quadrado.

Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de morfina administrada a pacientes nos grupos Cloridrato de Dexmedetomidina e placebo. Em média, os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os pacientes tratados com placebo (0,47 versus 0,83 mg/h). Além disso, 44% (79 de 178 pacientes) de pacientes com Cloridrato de Dexmedetomidina não receberam sulfato de morfina para dor versus 19% (33 de 175 pacientes) no grupo placebo.

No segundo estudo 198 pacientes foram randomizados para receberem placebo e 203 para receberem Cloridrato de Dexmedetomidina por infusão intravenosa a dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) Após uma infusão de carga inicial de 1 mcg/kg intravenosa durante 10 minutos. A infusão do medicamento do estudo foi ajustada para manter nível de sedação de Ramsay ≥ 3. Os pacientes foram autorizados a receber "resgate" propofol conforme necessário para aumentar a infusão do fármaco no estudo. Adicionalmente, foi administrado sulfato de morfina conforme necessário para a dor. A medida de resultado primário para este estudo foi a quantidade total de medicação de resgate (propofol) necessária para manter a sedação conforme especificado enquanto intubado.

O propofol foi empregado como medicamento de suporte para manter a sedação, e o sulfato de morfina foi utilizado para proporcionar analgesia. Em ambos os estudos o Cloridrato de Dexmedetomidina foi administrada na dose inicial de 1 mcg/kg por via IV durante 10 minutos, seguida da dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) ou midazolam como medicação sedativa de suporte. Os resultados destes estudos dão suporte ao perfil de eficácia do Cloridrato de Dexmedetomidina.

Sedação

Os pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Dexmedetomidina alcançaram os níveis clinicamente indicados de sedação, medidos pelo escore de sedação de Ramsay, e foram facilmente despertados e cooperativos. Os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina também necessitaram de menos medicação sedativa, de modo estatisticamente significativo, do que os pacientes tratados com placebo.

Os pacientes randomizados para placebo receberam significativamente mais propofol do que os pacientes randomizados para o Cloridrato de Dexmedetomidina (ver Tabela 3).

Uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo Cloridrato de Dexmedetomidina em comparação com o grupo placebo manteve nível de sedação de Ramsay ≥ 3 sem receber qualquer resgate de propofol (ver Tabela 3).

Tabela 3: O uso do propofol como medicamento de resgate durante a intubação (ITT) Estudo Dois.

-	Placebo (N = 198)	Cloridrato de Dexmedetomidina (N = 203)	Valor-p
Dose média total (mg) de propofol	513 mg	72 mg	< 0,0001*
Desvio padrão	782 mg	249 mg	-
Uso categorizado de propofol
0 mg	47 (24%)	122 (60%)	< 0,001**
0–5 mg	30 (15%)	43 (21%)	-
>50 mg	121 (61%)	38 (19%)	-

* Modelo ANOVA com centro de tratamento.
** Qui-quadrado.

Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de morfina administrada a pacientes nos grupos Cloridrato de Dexmedetomidina e placebo. Em média, os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os pacientes tratados com placebo (0,43 versus 0,89 mg/h). Além disso, 41% (83 de 203 pacientes) de pacientes com Cloridrato de Dexmedetomidina não receberam sulfato de morfina para dor versus 15% (30 de 198 pacientes) no grupo placebo.

Num estudo clínico controlado, Cloridrato de Dexmedetomidina foi comparado com midazolam para sedação em UTI superior a 24 horas de duração. Cloridrato de Dexmedetomidina não mostrou ser superior ao midazolam para o desfecho de eficácia primário, a porcentagem de tempo em que os pacientes foram adequadamente sedados (81% versus 81%). Além disso, a administração de Cloridrato de Dexmedetomidina por mais de 24 horas foi associada com tolerância, taquifilaxia e um aumento relacionado com a dose em eventos adversos.

Analgesia

Nas unidades de terapia intensiva, o grupo de pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Dexmedetomidina necessitou de menos tratamento analgésico (morfina), de modo estatisticamente significativo, do que os pacientes tratados com placebo. Além disso, nos dois estudos, 44% (79 de 178) e 41% (83 de 203) dos pacientes que estavam recebendo Cloridrato de Dexmedetomidina não necessitaram de sulfato de morfina para a dor, contra 19% (33 de 175) e 15% (30 de 198) dos pacientes no grupo que recebeu placebo.

Diminuição da ansiedade

Os pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Dexmedetomidina demonstraram, de modo estatisticamente significativo, ter menos ansiedade do que os pacientes tratados com placebo. A porcentagem média das avaliações de Ramsay que representam 1 (paciente ansioso, agitado ou inquieto) para o grupo Cloridrato de Dexmedetomidina (4%) foi menor, de modo estatisticamente significativo (p menor que 0,0001), do que para o grupo placebo (7%).

Efeitos hemodinâmicos

Os pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Dexmedetomidina apresentaram em média pressão arterial e frequência cardíaca mais baixas.

Referências Bibliográficas

¹ - Grounds RM, Martin E, and Dexmedetomidine Study Group. A novel approach to managing postsurgical patients in intensive care: use of a highly specific alpha2-adrenoceptor agonist. (W97-245/246 manuscrito apresentado para publicação).
² - Pandharipande, PP et al. Effects of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients. The MENDS randomized controlled Trial. JAMA 2007; 298(22):2644-53.
³ - Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, et al. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial. JAMA 2009;301(5):489-99. [PUBMED: 19188334].

Características Farmacológicas

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Mecanismo de Ação

Cloridrato de Dexmedetomidina é um agonista alfa2-adrenérgico relativamente seletivo com propriedades sedativas. A seletividade alfa-2 é demonstrada em animais após administração intravenosa lenta de doses baixas ou médias (10 - 300 mcg/kg). As atividades alfa-1 e alfa-2 são observadas após administração intravenosa lenta de doses altas (≥1000 mcg/kg) ou infusão intravenosa rápida.

Farmacodinâmica

Em um estudo em voluntários saudáveis (N = 10), a taxa respiratória e a saturação de oxigênio permaneceram dentro dos limites normais e não houve evidência de depressão respiratória quando o Cloridrato de Dexmedetomidina foi administrado por infusão intravenosa em doses dentro da faixa de dose recomendada (0,2 - 0,7 mcg/kg/hr).

O Cloridrato de Dexmedetomidina promove sedação sem depressão respiratória. Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são cooperativos. As propriedades simpatolíticas adicionais incluem diminuição da ansiedade, estabilidade hemodinâmica, diminuição brusca da resposta hormonal ao estresse e redução da pressão intraocular. Acredita-se que as ações sedativas do Cloridrato de Dexmedetomidina sejam principalmente mediadas pelos adrenorreceptores alfa-2 pós-sinápticos, os quais, por sua vez, agem sobre a proteína G sensível a inibição da toxina Pertussis, aumentando a condutibilidade através dos canais de potássio. Tem sido atribuído ao Locus coeruleus o local dos efeitos sedativos do Cloridrato de Dexmedetomidina. Acredita-se que as ações analgésicas sejam mediadas por um mecanismo de ação similar no cérebro e na medula espinhal. O Cloridrato de Dexmedetomidina não tem afinidade pelos receptores beta-adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos ou serotoninérgicos.

Farmacocinética

Após a administração intravenosa, o Cloridrato de Dexmedetomidina exibe os seguintes parâmetros farmacocinéticos: rápida fase de distribuição, com meia-vida de distribuição (t_1/2) de aproximadamente 6 minutos; meia-vida de eliminação total (t_1/2) de aproximadamente 2 horas; e volume de distribuição no estado de equilíbrio (V_SS) de aproximadamente 118 litros. A depuração é estimada em aproximadamente 39 L/h. O peso corporal médio associado a esta estimativa de depuração foi de 72 kg.

O Cloridrato de Dexmedetomidina demonstra farmacocinética linear na faixa de dosagem de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hr quando administrado por infusão intravenosa por até 24 horas. A Tabela 4 mostra os principais parâmetros farmacocinéticos quando Cloridrato de Dexmedetomidina foi infundido (após doses de ataque adequadas) a taxas de infusão de manutenção de 0,17 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 0,3 ng/mL) por 12 e 24 horas, 0,33 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 0,6 ng/mL) por 24 horas e, 0,70 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 1,25 ng/mL) por 24 horas.

Tabela 4: Média ± DP Parâmetros Farmacocinéticos​​​​​​​.

Parâmetro	Infusão de ataque (min)/Duração total da Infusão (hrs)
	10 min/12 hrs	10 min/24 hrs	10 min/24 hrs	35 min/24 hrs
	Concentração de Cloridrato de Dexmedetomidina pretendida no plasma (ng/mL) e dose (mcg/kg/hr)
	0,3/0,17	0,3/0,17	0,6/0,33	1,25/0,70
t1/2*, hora	1,78 ± 0,30	2,22 ± 0,59	2,23 ± 0,21	2,50 ± 0,61
CL, litro/hora	46,3 ± 8,3	43,1 ± 6,5	35,3 ± 6,8	36,5 ± 7,5
Vss, litro	88,7 ± 22,9	102,4 ± 20,3	93,6 ± 17,0	99,6 ± 17,8
Avg Css # , ng/mL	0,27 ± 0,05	0,27 ± 0,05	0,67 ± 0,10	1,37 ± 0,20

* Apresentado como média harmônica e pseudo desvio padrão.
^# Média C_ss = Concentração média de Cloridrato de Dexmedetomidina no estado de equilíbrio. A C_ss média foi calculada com base na amostragem pós-dose de amostras de 2,5 a 9 horas para 12 horas de infusão e amostragem pós-dose de 2,5 a 18 horas para 24 horas de infusões.

As doses de ataque para cada um dos grupos indicados acima foram 0,5; 0,5; 1 e 2,2 mcg/kg, respectivamente.

Os parâmetros farmacocinéticos de Cloridrato de Dexmedetomidina após doses de manutenção de Cloridrato de Dexmedetomidina de 0,2 a 1,4 mcg/kg/h por > 24 horas foram semelhantes aos parâmetros de farmacocinética após a dose de manutenção de Cloridrato de Dexmedetomidina por < 24 horas em outros estudos. Os valores de depuração (CL), volume de distribuição (V) e t_1/2 foram 39,4 L/h, 152 L e 2,67 horas, respectivamente.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio (V_SS) de Cloridrato de Dexmedetomidina foi de aproximadamente 118 litros.

A ligação de Cloridrato de Dexmedetomidina às proteínas plasmáticas foi avaliada no plasma de indivíduos homens e mulheres normais e saudáveis. A ligação proteica média foi de 94% e manteve-se constante ao longo das diferentes concentrações plasmáticas avaliadas. A ligação proteica foi similar em homens e mulheres. A fração de Cloridrato de Dexmedetomidina que estava ligada às proteínas plasmáticas estava significativamente diminuída nos indivíduos com insuficiência hepática, se comparada aos indivíduos saudáveis.

O potencial de deslocamento da ligação proteica de Cloridrato de Dexmedetomidina por fentanila, cetorolaco, teofilina, digoxina e lidocaína foi explorado in vitro e foram observadas alterações insignificantes na ligação às proteínas plasmáticas de Cloridrato de Dexmedetomidina. O potencial de deslocamento da ligação proteica de fenitoína, varfarina, ibuprofeno, propranolol, teofilina e digoxina por Cloridrato de Dexmedetomidina foi explorado in vitro e nenhum destes compostos pareceu ser significantemente deslocado por Cloridrato de Dexmedetomidina.

Metabolismo

O Cloridrato de Dexmedetomidina sofre biotransformação quase completa com muito pouca excreção de Cloridrato de Dexmedetomidina sob a forma inalterada na urina e fezes. A biotransformação envolve tanto a glicuronidação direta quanto o metabolismo mediado pelo citocromo P450. As principais vias metabólicas do Cloridrato de Dexmedetomidina são: N-glicuronidação direta para metabólitos inativos, hidroxilação alifática (mediada principalmente pelo CYP2A6 com um papel menor de CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19) de dexmedetomidina para gerar 3-hidroxi-dexmedetomidina, o glicuronídeo da 3- hidroxi-dexmedetomidina e 3-carboxi-dexmedetomidina e N-metilação de dexmedetomidina para gerar 3-hidroxi Nmetil dexmedetomidina, 3-carboxi N-metil dexmedetomidina e dexmedetomidina-N-metil-O-glicuronídeo.

Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal (t_1/2) do Cloridrato de Dexmedetomidina é de aproximadamente 2 horas e a depuração é estimada em aproximadamente 39 L/h. Um estudo de balanço de massa demonstrou que, após nove dias, uma média de 95% de radioatividade, seguida de administração intravenosa de Cloridrato de Dexmedetomidina radiomarcada, foi recuperada na urina e 4% nas fezes. Não foi detectado Cloridrato de Dexmedetomidina inalterada na urina. Aproximadamente 85% da radioatividade recuperada na urina foram excretadas dentro de 24 horas após a infusão. O fracionamento da radioatividade excretada na urina mostrou que os produtos de N-glicuronidação representaram aproximadamente 34% de excreção urinária cumulativa. Além disso, a hidroxilação alifática do fármaco original para formar 3-hidroxi-dexmedetomidina, o glucuronido de 3 hidroxi-dexmedetomidina e 3-ácido carboxílico-dexmedetomidina, em conjunto, representavam aproximadamente 14% da dose na urina. N-metilação de dexmedetomidina para formar 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi N-metil dexmedetomidina e N-metil O-glucuronido dexmedetomidina representaram aproximadamente 18% da dose na urina. O próprio metabólito N-metil era um componente circulante menor e não foi detectado na urina. Aproximadamente 28% dos metabólitos urinários não foram identificados.

Sexo

Não houve diferença observada na farmacocinética de Cloridrato de Dexmedetomidina devido ao sexo.

Geriatria

O perfil farmacocinético de Cloridrato de Dexmedetomidina não foi alterado pela idade. Não houve diferenças na farmacocinética de Cloridrato de Dexmedetomidina em indivíduos jovens (18-40 anos), de meia-idade (41-65 anos) e idosos (> 65 anos).

Disfunção hepática

Em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática (Classe Child-Pugh A, B ou C), os valores de depuração para o Cloridrato de Dexmedetomidina foram menores em relação aos indivíduos saudáveis. Os valores médios de depuração para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave foram, respectivamente, 74%, 64% e 53% dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis. As depurações médias para o fármaco livre foram, respectivamente, 59%, 51% e 32% dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis.

Embora o Cloridrato de Dexmedetomidina seja dosado segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar a redução da dose em pacientes com insuficiência hepática.

Disfunção renal

A farmacocinética de Cloridrato de Dexmedetomidina (C_máx, T_máx, AUC, t_1/2, CL, e V_ss) não foi significantemente diferente em pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina: <30 mL/min) se comparada a indivíduos saudáveis.

Interação Medicamentosa

Estudos in vitro

Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos não demonstraram evidências de interações medicamentosas mediadas através do citocromo P₄₅₀ que pareceram ser clinicamente relevantes.

O cloridrato de dexmedetomidina deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação. Não é necessário refrigeração.

Não contém conservantes. Não reutilizar as embalagens ou sobras da solução. Produto para uso único.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Solução límpida incolor ou quase incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS N.º 1.0298.0558

Farmacêutico Responsável:
Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP Nº 10.446

Registrado por:
Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira / SP
CNPJ 44.734.671/0001-51

Fabricado por:
Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Avenida das Quaresmeiras, 451 – Distrito Industrial – Pouso Alegre / MG

SAC
0800-7011918

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com retenção da receita.