Bula do Ecator H

Hipertensão arterial em pacientes nos quais o uso da associação ramipril/hidroclorotiazida esteja indicado.

Como o Ecator H funciona?

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Ecator H é um produto utilizado para promover a diminuição dos níveis elevados da pressão.

A associação ramipril + hidroclorotiazida não deve ser utilizada em casos de:

• Hipersensibilidade ao ramipril, a qualquer outro inibidor da ECA, à hidroclorotiazida, a outros diuréticos tiazídicos, a sulfonamidas, ou a qualquer um dos excipientes da fórmula;
• Pacientes com história de edema angioneurótico;
• Pacientes com comprometimento severo da função renal, com clearance de creatinina menor que 30 mL/min/1,73m² de área de superfície corpórea e em pacientes sob diálise;
• Pacientes com estenose bilateral da artéria renal hemodinamicamente relevante ou unilateral em rim único;
• Pacientes com distúrbio significante no balanço eletrolítico, podem apresentar piora após tratamento com ramipril + hidroclorotiazida (exemplo: hipopotassemia, hiponatremia ou hipercalcemia);
• Pacientes com comprometimento severo da função hepática;
• Durante a gravidez;
• Em lactantes.

O uso concomitante de inibidores da ECA e tratamentos extracorporais que façam o sangue entrar em contato com superfícies negativamente carregadas devem ser evitados, pois podem acarretar reações anafilactoides severas. Tais tratamentos extracorporais, incluem diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo, poliacrilonitrila) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano.

Ecator H deve ser deglutido inteiro com uma quantidade suficiente de líquido (aproximadamente meio copo de água).

Ecator H pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições.

Geralmente se recomenda que Ecator H, de acordo com a prescrição, seja administrado no café da manhã, em dose única diária.

Cuidados na administração

Aconselha-se deglutir Ecator H com quantidade suficiente de líquido (aproximadamente ½ copo), antes, durante ou após a refeição. Os comprimidos não devem ser mastigados ou triturados. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A posologia é baseada no efeito anti-hipertensivo desejado e na tolerabilidade dos pacientes ao fármaco. O tratamento com Ecator H é geralmente a longo prazo. A duração do tratamento é determinada pelo médico.

Posologia do Ecator H

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A posologia inicial usual é de 2,5mg + 12,5mg de Ecator H diariamente. Se necessário, a dose poderá ser aumentada em intervalos de 2 a 3 semanas, até um máximo permitido de 2 comprimidos ao dia. Na maioria dos casos a pressão arterial será reduzida suficientemente após 2,5mg + 12,5mg a 5mg + 25mg de Ecator H por dia.

Situações especiais

Posologia para pacientes previamente tratados com diuréticos

Nos pacientes tratados previamente com diuréticos, deve-se tomar o cuidado de descontinuá-lo no mínimo 2 a 3 dias ou mais (dependendo da duração da ação do diurético) antes de começar o tratamento com Ecator H, ou que seja, deve-se pelo menos reduzir gradativamente a dose deste.

O médico decidirá, em cada caso individualmente, se a interrupção ou redução da dose é possível e em quanto tempo deverá ocorrer.

Se a interrupção não for possível, o tratamento deverá ser iniciado com a dose mínima de ramipril (1,25 mg/dia de ramipril) em monoterapia. Subsequentemente, deve-se proceder a mudança para uma dose inicial não superior a 2,5mg+12,5mg de Ecator H.

Posologia para pacientes com insuficiência renal

Clearance de creatinina entre 60 e 30 mL/min/1,73 m² de área de superfície corpórea:

O tratamento deve começar com ramipril isoladamente, em dose diária de 1,25 mg. Após o gradual aumento da dose de ramipril, o tratamento com Ecator H é iniciado com uma dose diária de 2,5mg + 12,5mg de Ecator H, administrada uma vez ao dia. A dose diária máxima permitida nesses pacientes é de 1 comprimido de Ecator H.

Quando não for possível medir o clearance de creatinina, ele pode ser calculado baseado no nível de creatinina sérica, aplicando-se a seguinte fórmula (equação de Cockcroft)

Clearance de creatinina (ml/min):

Homem:

Mulher:

Multiplique o produto da equação acima por 0,85.

O tratamento com a combinação ramipril + hidroclorotiazida requer supervisão médica regular.

Em pacientes com o sistema renina angiotensina hiperestimulado

São recomendados cuidados especiais no tratamento de pacientes com o sistema renina-angiotensia hiperestimulado.

Tais pacientes estão sob risco de uma queda aguda pronunciada da pressão arterial e deterioração da função renal devido à inibição da ECA, especialmente quando um inibidor da ECA é administrado pela primeira vez ou é administrado em uma dose maior pela primeira vez. Doses iniciais ou aumento destas doses iniciais devem ser acompanhados por meio de monitorização rigorosa da pressão arterial até que se exclua a possibilidade de redução aguda da pressão arterial.

A ativação significante do sistema renina-angiotensina pode ser prevista, por exemplo:

• Em pacientes com hipertensão severa e, principalmente, com hipertensão maligna. A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
• Em pacientes com insuficiência cardíaca concomitante e particularmente severa. Em caso de insuficiência cardíaca severa, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
• Em pacientes com impedimento hemodinamicamente relevante do influxo ou do efluxo ventricular esquerdo (por exemplo: estenose da válvula aórtica ou da válvula mitral). A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
• Em pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente relevante.

A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial:

• Em pacientes pré-tratados com diurético, nos quais a interrupção do tratamento ou a redução da dose de diurético não é possível, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
• Em pacientes que apresentam ou podem desenvolver deficiência hídrica ou salina (como resultado da ingestão insuficiente de sais ou líquidos, ou como resultado de diarreia, vômito ou sudorese excessiva, nos casos em que a reposição de sal e líquidos é inadequada).

Geralmente se recomenda que quadros de desidratação, hipovolemia ou depleção salina sejam corrigidos antes do início do tratamento (em pacientes com insuficiência cardíaca, entretanto, isto deve ser cuidadosamente avaliado em relação ao risco de sobrecarga de volume). Quando essas condições tornarem-se clinicamente relevantes, o tratamento com a combinação ramipril + hidroclorotiazida somente deverá ser iniciado ou continuado se medidas apropriadas forem tomadas concomitantemente para prevenir uma excessiva redução na pressão arterial e deterioração da função renal.

Pacientes com risco especial de redução acentuada da pressão arterial

A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial em pacientes que apresentam risco de redução acentuada indesejável da pressão arterial (exemplo: pacientes com estenoses das artérias coronarianas ou artérias cerebrais hemodinamicamente relevantes).

Monitorização da função renal

É recomendado que a função renal seja monitorizada, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Uma monitorização cuidadosa é particularmente necessária em pacientes com:

• Insuficiência cardíaca;
• Doença vascular renal, incluindo pacientes com estenose unilateral e artéria renal hemodinamicamente relevante. Neste último grupo de pacientes, mesmo um pequeno aumento da creatinina sérica pode ser indicativo de perda unilateral da função renal;
• Alteração da função renal;
• Transplante renal.

Monitorização eletrolítica

Recomenda-se monitorização regular de sódio, potássio, cálcio e ácido úrico séricos e da glicemia. É necessária monitorização mais frequente do potássio sérico em pacientes com alteração da função renal.

Monitorização hematológica

A contagem de leucócitos deve ser monitorizada para detectar uma possível leucopenia. Avaliações mais frequentes são recomendadas na fase inicial do tratamento, e em pacientes com alteração da função renal, naqueles com doença do colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com outros medicamentos que possam causar alterações no perfil hematológico.

Advertências

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Caso ocorra o desenvolvimento de edema angioneurótico durante o tratamento com inibidor da ECA, este deve ser interrompido imediatamente.

O edema angioneurótico pode envolver a língua, glote ou laringe. O tratamento emergencial de edema angioneurótico com risco de vida inclui administração imediata de epinefrina (administração subcutânea ou intravenosa lenta), acompanhado de monitorização do ECG e da pressão arterial. Recomenda-se hospitalização e monitorização do paciente por no mínimo 12 a 24 horas e alta hospitalar somente após o desaparecimento completo dos sintomas.

Interações medicamentosas

Combinações contraindicadas

Tratamentos extracorporais que façam o sangue entrar em contato com superfícies negativamente carregadas como o caso de diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (membranas de poliacrilonitilila) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano pode acarretar em:

Risco de reações anafilactoides severas.

Associações não recomendadas

Sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio e heparina:

É possível que haja aumento na concentração sérica de potássio. Monitorização cautelosa é requerida quando o tratamento for concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona) ou sais de potássio.

Precauções no uso de

Agentes anti-hipertensivos e outras substâncias com potencial anti-hipertensivo (por exemplo: nitratos, antidepressivos cíclicos, anestésicos):

A potencialização do efeito anti-hipertensivo deve ser prevista.

Vasopressores simpatomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensivo da combinação de ramipril + hidroclorotiazida. Recomenda-se cuidadosa monitorização da pressão arterial. Além disso, os efeitos dos vasopressores simpatomiméticos podem ser atenuados pela hidroclorotiazida.

Alopurinol, imunossupressores, corticosteroides, procainamida, citostáticos e outras substâncias que podem alterar o quadro hematológico:

Possibilidade aumentada de reações hematológicas.

Sais de lítio:

Redução da excreção de lítio. Isto pode levar a níveis séricos elevados de lítio e risco aumentado de sua toxicidade. Portanto, os níveis de lítio devem ser monitorizados.

Agentes antidiabéticos (medicamentos como insulina e derivados da sulfonilureia):

Os inibidores da ECA podem reduzir a resistência à insulina. Em casos isolados, esta redução pode resultar em reações hipoglicêmicas em pacientes tratados concomitantemente com antidiabéticos. A hidroclorotiazida pode atenuar os efeitos dos antidiabéticos. É necessária monitorização cautelosa da glicemia na fase inicial da coadministração.

As seguintes interações com outras substâncias devem ser consideradas quando da utilização concomitantemente da combinação de ramipril + hidroclorotiazida com:

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo, indometacina) e ácido acetilsalicílico:

Possível atenuação do efeito da combinação de ramipril + hidroclorotiazida), bem como desenvolvimento de insuficiência renal aguda ou aumento do potássio sérico.

Heparina:

Possível aumento na concentração sérica de potássio.

Corticosteróides, carbenoxolonas, grandes quantidades de alcaçuz, o uso prolongado de laxantes e outros agentes espoliadores de potássio:

Podem levar ao desenvolvimento de hipopotassemia.

Preparações digitálicas:

Possível intensificação da toxicidade dos digitálicos como resultante de alterações nas concentrações eletrolíticas (por exemplo: hipopotassemia, hipomagnesemia).

Metildopa:

Possível hemodiálise.

Administração enteral de substâncias trocadoras de íons, tais como colestiramina:

Absorção reduzida da hidroclorotiazida.

Relaxantes musculares do tipo curare:

Possível intensificação ou prolongamento do efeito relaxante muscular.

Álcool:

O ramipril pode aumentar a vasodilatação e consequentemente potencializar o efeito do álcool.

Sal:

Possível atenuação do efeito anti-hipertensivo pela ingestão aumentada de sal na dieta.

Terapia dessensibilizante:

A possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas e anafilactoides causadas por veneno de insetos estão aumentadas com a inibição da ECA. Considera-se que este efeito também pode ocorrer com outros alérgenos.

Ausência de interação medicamentosa farmacocinética:

Não há dados disponíveis até o momento.

Interferência em testes laboratoriais e diagnósticos

Teste da função paratireoideana:

A hidroclorotiazida estimula a reabsorção renal de cálcio e pode levar a hipercalcemia. Isto deve ser considerado quando da condução de teste de função paratireoideana.

Ingestão concomitante com outras substâncias

O médico deve ter conhecimento de outras medicações que o paciente possa estar tomando. Não deve ingerir bebidas alcoólicas durante o tratamento.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com alergia a qualquer componente da formulação. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. 

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a saúde.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como

Náuseas, tontura, cefaleia ou outros sintomas que possam estar associados aos efeitos do medicamento.

Como a combinação de ramipril + hidroclorotiazida é um agente anti-hipertensivo, muitas das suas reações adversas são efeitos secundários à sua ação de redução da pressão arterial que resulta na contra regulação adrenérgica ou na hipoperfusão corpórea. Numerosos outros efeitos (por exemplo, efeitos no balanço eletrolítico, algumas reações anafilactoides ou reações inflamatórias das membranas mucosas) ocorrem devido à inibição da ECA ou a outras ações farmacológicas do ramipril ou da hidroclorotiazida.

As seguintes reações adversas foram observadas durante o tratamento com a combinação ramipril + hidroclorotiazida, seus constituintes ramipril e hidroclorotiazida, outros inibidores da ECA ou diuréticos semelhantes, podendo, portanto, ocorrer

Sistema cardiovascular e sistema nervoso:

Excepcionalmente podem ocorrer sintomas e reações leves como:

Cefaleia, alterações do equilíbrio, taquicardia, fraqueza, sonolência, superficialização de consciência ou diminuição da capacidade de reação.

Sintomas leves e reações como edema periférico, rubor, vertigem, zumbidos, fadiga, nervosismo, depressão, tremor, agitação, alterações visuais, alterações do sono, confusão, ansiedade, impotência erétil transitória, palpitações, sudorese, alterações auditivas, sonolência, regulação ortostática alterada, assim como reações graves como angina pectoris, arritmias cardíacas e síncope são raros.

Pode ocorrer raramente hipotensão grave ou precipitação ou intensificação do fenômeno de Raynaud, assim como, em casos isolados, isquemia cerebral ou miocárdica, infarto do miocárdio, ataque isquêmica transitório, acidente vascular cerebral isquêmico, exacerbação das alterações de perfusão devido à estenose vascular ou parestesia.

Rins e balanço salino:

Excepcionalmente pode ocorrer aumento da ureia e creatinina séricas e alteração da função renal em casos isolados pode ocorrer progressão da insuficiência renal aguda.

Em casos isolados, nefrite intersticial pode desenvolver-se durante tratamento com a hidroclorotiazida.

Em casos isolados, a existência prévia de proteinúria pode ser deteriorada sob tratamento com a combinação de ramipril + hidroclorotiazida, embora inibidores da ECA geralmente reduzam a proteinúria.

A combinação ramipril + hidroclorotiazida pode causar ou contribuir para um declínio na concentração sérica de sódio, principalmente quando associado a um regime de restrição de sal. A hidroclorotiazida pode contribuir ou levar ao desenvolvimento de hipocloremia, hipomagnesemia, bem com hipercalcemia. Além disso, a combinação ramipril + hidroclorotiazida pode contribuir para o desenvolvimento ou agravamento de uma alcalose metabólica.

Raramente o componente ramipril pode causar ou contribuir para um aumento na concentração de potássio sérico, enquanto o componente hidroclorotiazida pode causar ou contribuir para um declínio de tal concentração. Assim sendo, durante o tratamento com a combinação ramipril + hidroclorotiazida é possível ocorrer tanto aumento como diminuição nos níveis de potássio.

Sinais gerais de distúrbios no balanço eletrolítico incluem:

Cansaço, cefaleia, tonturas, sonolência, confusão, apatia, cãibra muscular, tetania, além de fraqueza muscular, distúrbios gastrintestinais e sede intensificada.

Particularmente no começo do tratamento, pode ocorrer um aumento transitório na excreção de fluídos. Isto pode ser a expressão do efeito diurético da hidroclorotiazida como também uma compensação cardíaca.

Se houver desenvolvimento de depleção de líquidos, particularmente em pacientes idosos, pode ocorrer hemoconcentração ou, em casos especialmente graves, trombose.

Trato respiratório, reações anafilática/anafilactoides e cutâneas:

Comumente ocorre tosse seca irritativa (não produtiva). Esta tosse geralmente piora à noite e durante períodos de descanso (isto é, quando a pessoa está deitada), sendo mais frequente em mulheres e não fumantes.

Raramente pode ocorrer congestão nasal, sinusite, bronquite, broncoespasmo e dispneia.

A administração de hidroclorotiazida pode induzir a pneumonite e edema pulmonar, possivelmente como resultado de reação alérgica.

Excepcionalmente pode ocorrer edema angioneurótico leve, farmacologicamente mediado (a incidência de angioedema relacionado a inibidores da ECA parece ser maior em negros, isto é em afrocaribenhos, comparativamente a pacientes não negros).

Reações graves deste tipo ou de outros, reações anafiláticas/anafilactoides ao ramipril ou a qualquer um dos outros componentes (não mediadas farmacologicamente) são raras.

Reações cutâneas e nas mucosas, tais como exantema, prurido ou urticária são pouco comuns. Houve relato de casos raros de desenvolvimento de exantema maculopapular, exantema e enantema liquenoide, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica, alopecia ou fotossensibilidade, bem como, casos isolados de pênfigo, exacerbação ou desenvolvimento de psoríase, exantema e enantema penfigoide ou onicólise.

Existe a possibilidade de ocorrência de reações anafiláticas à hidroclorotiazida.

A possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas e anafilactoides causadas por veneno de insetos podem ser aumentadas com a inibição da ECA. Considera-se que este efeito também possa ocorrer com outros alérgenos.

Trato digestivo e sistema hepático:

Náuseas, elevação do nível sérico das enzimas hepáticas e/ou da bilirrubina, assim como icterícia colestática. Raramente pode ocorrer secura da boca, glossite, reações inflamatórias da cavidade oral e do trato gastrintestinal, desconforto abdominal, dor gástrica (incluindo dor semelhante à gástrica), alterações digestivas, constipação, diarreia, vômito e aumento dos níveis das enzimas pancreáticas. Em casos isolados podem ocorrer pancreatite e danos hepáticos (incluindo insuficiência hepática aguda).

Reações hematológicas:

Raramente pode ocorrer redução leve (em casos isolados, graves) da contagem de hemácias, conteúdo de hemoglobina, contagem de leucócitos e plaquetas. Podem ocorrer agranulocitose, pancitopenia e depressão da medula óssea.

Reações hematológicas relacionadas aos inibidores da ECA são mais prováveis de ocorrerem em pacientes com alteração da função renal e com doenças concomitantes do colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia), ou naqueles tratados com outros medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico.

Em casos isolados, pode ocorrer desenvolvimento de anemia hemolítica.

Outras reações adversas:

Conjuntivite, assim como, raramente, cãibra muscular, redução da libido, perda do apetite e alterações do paladar (por exemplo: gosto metálico) e do olfato ou perda parcial ou, algumas vezes completa, do paladar.

Vasculites, mialgia, artralgia, grave e eosinofilia, assim como contagem elevada de anticorpos antinucleares. Numa relação temporal com a administração de hidroclorotiazida, foi descrito o desenvolvimento de lúpus eritematoso.

Durante o tratamento com hidroclorotiazida  e, por consequência, com a combinação de ramipril + hidroclorotiazida, pode ocorrer aumento na concentração sanguínea de ácido úrico. Isto pode levar a crises de gota, principalmente naqueles pacientes nos quais os níveis de ácido úrico já são elevados. A hidroclorotiazida pode diminuir a tolerância à glicose, podendo levar a uma deterioração das condições metabólicas em pacientes com diabetes mellitus. Pode ocorrer a primeira manifestação de diabetes mellitus latente.

A hidroclorotiazida pode causar aumento nos níveis de colesterol e triglicérides.

Gravidez e lactação

O medicamento não deve ser utilizado durante o aleitamento. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A combinação ramipril + hidroclorotiazida não deve ser administrada durante a gravidez. Portanto, a presença de gravidez deve ser excluída antes de se iniciar o tratamento com este produto. A gravidez deve ser evitada nos casos onde a mudança para um outro tratamento sem inibidores da ECA e diuréticos não seja possível. Caso contrário existirá um risco de dano ao feto.

Se o tratamento com a combinação de ramipril + hidroclorotiazida for necessário durante a lactação, a paciente não deverá amamentar para prevenir a ingestão pelo recém-nascido de pequenas quantidades de ramipril e hidroclorotiazida com o leite materno.

O medicamento não deve ser usado durante o aleitamento e o médico deve ser informado em caso de suspeita de gravidez.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Idosos

Alguns pacientes idosos podem ser especialmente responsivos ao tratamento com inibidores da ECA. Recomenda-se avaliação da função renal no início do tratamento.

Dirigindo veículos ou realizando outras tarefas que requeiram atenção

Algumas reações adversas (por exemplo: alguns sintomas de redução da pressão arterial, tais como superficialização de consciência e vertigem) podem prejudicar a habilidade de concentração e reação do paciente e, portanto, constituem um risco em situações em que estas habilidades são importantes (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas).

Pediatria

Ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia desta combinação em crianças.

Não se dispõe de experiência suficiente com relação ao uso da combinação de ramipril + hidroclorotiazida em crianças.

Apresentação

Embalagem contendo 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido de Ecator H contém:

Ramipril	5 mg
Hidroclorotiazida	25 mg

Excipientes: celulose microcristalina, manitol, amidoglicolato de sódio, talco, estearato de magnésio, dióxido de silício (coloidal) e hipromelose.

Sintomas:

A superdosagem pode causar diurese persistente, vasodilatação periférica excessiva (com hipotensão acentuada e choque), bradicardia, alterações eletrolíticas, insuficiência renal, arritmias cardíacas, alterações de consciência incluindo coma, convulsões cerebrais, paresia e íleo paralítico.

Em pacientes com obstrução do fluxo urinário (por exemplo, devido a hiperplasia prostática), uma diurese repentina pode induzir a uma retenção urinária aguda com distensão exagerada da bexiga.

Tratamento:

Desintoxicação primária, por exemplo, por meio de lavagem gástrica, administração de adsorventes e sulfato de sódio (se possível durante os primeiros 30 min). Em caso de hipotensão, deve-se considerar a administração de agonistas α1-adrenérgicos (por exemplo: norepinefrina e dopamina) e de angiotensina II (angiotensinamida), adicionalmente à reposição hídrica e salina.

Não existem dados disponíveis sobre a eficácia de diurese forçada, alteração do pH urinário, hemofiltração ou diálise no aumento da velocidade de eliminação do ramipril ou do ramiprilato. Caso a diálise ou a hemofiltração sejam consideradas.

A hidroclorotiazida é dialisável.

Associações contraindicadas

Tratamentos extracorpóreos como hemodiálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (membranas de poliacrilonitrila) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano podem acarretar risco de reações anafilactoides severas.

Associações não recomendadas

Uso concomitante com sais de potássio pelo possível aumento da concentração sérica dessa substância. Diuréticos poupadores de potássio, como espironolactona, amilorida e triantereno, devem ser evitados ou utilizados com cautela e o potássio sérico deve ser monitorado.

Associações que exigem precauções

Agentes anti-hipertensivos e outras substâncias com potencial efeito sobre a pressão arterial como nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos

Podem provocar potencialização do efeito anti-hipertensivo de Hidroclorotiazida + Ramipril.

Vasoconstritores simpatomiméticos

Pode ocorrer redução do efeito anti-hipertensivo de Hidroclorotiazida + Ramipril. Alopurinol, imunossupressores, corticosteroides, procainamida, citostáticos e outras substâncias que podem alterar o perfil hematológico, possível aumento da ocorrência de reações hematológicas.

Sais de lítio 

Pode ocorrer aumento dos níveis séricos de lítio e redução de sua excreção, com aumento de sua toxicidade.

Agentes antidiabéticos, como insulina e derivados de sulfonilureia

Redução da resistência à insulina pelos inibidores da ECA e aumento pela hicroclorotiazida.

Associações a serem consideradas

Anti-inflamatórios não esteroidais (como indometacina) e ácido acetilsalicílico

Provável redução do efeito antihipertensivo, bem como desenvolvimento de insuficiência renal aguda ou aumento do potássio sérico.

Heparina

Possível aumento da concentração sérica de potássio.Corticosteroides, carbenoxolona, grande quantidade de alcaçuz, uso prolongado de laxantes e outros agentes espoliadores de potássio risco de desenvolvimento de hipopotassemia.

Digitálicos

Possível intensificação da toxicidade dos digitálicos como resultado de alterações nas concentrações eletrolíticas (por exemplo: hipopotassemia, hipomagnesemia).

Metildopa

Possível hemodiálise.

Administração enteral de substâncias trocadoras de íons como a colestiramina

Redução da absorção da hidroclorotiazida.

Relaxantes musculares do tipo curare

Possível intensificação ou prolongamento do efeito relaxante muscular.

Outras associações

O ramipril pode aumentar a vasodilatação e, consequentemente, a potencialização do efeito do álcool; o uso de inibidores da ECA pode aumentar a possibilidade de ocorrência ou agravamento de reações
anafiláticas e anafilactoides causadas pelo veneno de insetos (terapia dessenbilizante); a absorção do ramipril não é significativamente afetada por alimentos.

Sal:

Possível atenuação do efeito anti-hipertensivo pela ingestão aumentada de sal na dieta.

Resultados de Eficácia

Vários estudos clínicos foram realizados para comprovação da eficácia e segurança do uso desta associação no tratamento da hipertensão arterial.

Heidbreder et al. (1992) conduziram estudo multicêntrico de grupos paralelos, duplo-cego, no qual foram avaliadas a eficácia e a segurança da terapia combinada Hidroclorotiazida + Ramipril (5 mg + 25 mg) comparadas às monoterapias de ramipril 5 mg e 10 mg em pacientes com hipertensão leve e moderada que não tinham respondido adequadamente ao ramipril 5 mg isolado.

Os pacientes foram inicialmente tratados com doses únicas durante uma semana com ramipril 2,5 mg e três semanas com ramipril 5 mg. Dos 240 pacientes avaliados, 165 foram  subsequentemente classificados como não responsivos (pressão arterial diastólica < 90 mmHg) e foram randomizados para um dos três tratamentos duplocegos nas próximas quatro semanas. Na fase duplo-cega, a média das reduções das pressões em posição supina sistólica e diastólica e no final do estudo foi significantemente maior no grupo da associação 5 mg + 25 mg (11,6/10,6 mmHg) em relação aos grupos do ramipril 5 mg (6,2/5,9 mmHg, ambos p < 0,01) e ramipril 10 mg (7,4/7,1 mmHg, ambos p < 0,05). A proporção de respondedores foi também maior para a terapia combinada (72%) do que para a monoterapia (48% para ramipril 5 mg e 62% para ramipril 10 mg). As três modalidades de tratamento foram bem toleradas. Análises de valores laboratoriais não revelaram alterações clinicamente importantes.

Scholze et al. (1993) realizaram estudo em 21 centros ambulatoriais, envolvendo pacientes com hipertensão leve e moderada (estágios I a II da Organização Mundial da Saúde – OMS, pressão sanguínea diastólica de 100 mmHg a 115 mmHg nas duas últimas semanas); de 581 pacientes selecionados, 534 foram randomizados para terapia duplo-cega, dos quais 517 completaram o estudo.

O desenho do estudo era de uma fase inicial de placebo de duas a quatro semanas seguida de uma fase de seis semanas de duplo-cego em grupos paralelos: 4 x 3 fatorial (2,5 mg, 5 mg e 10 mg de ramipril; 12,5 mg e 25 mg de hidroclorotiazida; todas as seis combinações; placebo).

Dos resultados obtidos aos pares, as combinações de 5 mg de ramipril com 12,5 mg e 25 mg de hidroclorotiazida e de 10 mg de ramipril com 12,5 mg de hidroclorotiazida produziram redução significantemente maior da pressão arterial que os respectivos componentes isolados. As combinações envolvendo 5 mg e 10 mg de ramipril com 12,5 mg e 25 mg de hidroclorotiazida também se mostraram mais eficientes do que seus componentes isolados. Abandono ou perda, além de reações adversas, foram mínimos em todas as modalidades de tratamento. Foi observada grande queda de potássio sérico com 25 mg de hidroclorotiazida, mas não na terapia combinada. A adição de ramipril parece ter reduzido o efeito hiperuricêmico da hidroclorotiazida. Várias combinações de dose de ramipril e hidroclorotiazida produziram maior redução de pressão arterial que a monoterapia nas mesmas doses. Globalmente, a combinação de 5 mg de ramipril com 25 mg de hidroclorotiazida produziu a melhor redução média da pressão arterial.

Genthon et al. (1994) realizaram estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos para comparar a eficácia e a segurança de combinação de baixa dose de ramipril 2,5 mg + 12,5 mg de hidroclorotiazida em relação à monoterapia.

Após a quarta semana corrida de placebo, os pacientes foram randomizados para receber ramipril 2,5 mg (n = 218) ou hidroclorotiazida 12,5 mg (n = 220), ou combinação fixa de Hidroclorotiazida + Ramipril 2,5 mg + 12,5 mg (n = 222) pelo período de oito semanas. No final do estudo, em que 624 pacientes completaram o tratamento, a redução da pressão diastólica foi maior no grupo de combinação Hidroclorotiazida + Ramipril em relação às monoterapias. A incidência de eventos adversos foi mais baixa no grupo de combinação Hidroclorotiazida + Ramipril em relação às monoterapias, e não houve alterações laboratoriais clinicamente significantes no grupo da associação.

Características Farmacológicas

Hidroclorotiazida + Ramipril apresenta propriedades anti-hipertensivas e diuréticas. O ramipril e a hidroclorotiazida são utilizados isoladamente ou em combinação no tratamento da hipertensão arterial. Seus efeitos anti-hipertensivos são complementares. Os efeitos de diminuição da pressão arterial dos dois componentes são aproximadamente aditivos, enquanto a perda de potássio que acompanha a ação da hidroclorotiazida é atenuada pelo uso do ramipril.

Ramipril

O ramiprilato (metabólito ativo) inibe a enzima dipeptilcarboxipeptidase I, que catalisa a conversão da angiotensina I em angiotensina II, e o esgotamento da bradicinina, resultando em vasodilatação.

Como a angiotensina II estimula também a liberação de aldosterona, o ramiprilato promove a redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade da bradicinina contribui, provavelmente para os efeitos cardíacos e endotélioprotetor observados em estudos com animais. Não está ainda estabelecida a relação desses efeitos com certas reações adversas, como a tosse irritativa. Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão de renina baixa. Foi observado que a resposta média aos inibidores da ECA foi menor em pacientes negros hipertensos (afro-caribenhos, geralmente com hipertensão com renina baixa) do que nos não negros.

Após administração do ramipril, é observada redução acentuada da resistência arterial periférica, no geral sem alterações significativas do fluxo plasmático renal e da taxa de filtração glomerular. A administração de ramipril ao hipertenso reduz a pressão sanguínea tanto na posição supina quanto na ortostática, sem aumento compensatório da frequência cardíaca. O início do efeito anti-hipertensivo após dose única oral, no geral, pode ser observado após uma a duas horas, alcançando o máximo em três a seis horas com duração de efeito de cerca de 24 horas. Já o efeito máximo observado pela administração contínua se dá após três a quatro semanas e se mantém estável com a continuidade do tratamento, conforme foi demonstrado em estudos clínicos. A interrupção abrupta do ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo da pressão arterial.

O pró-fármaco ramipril passa por extenso metabolismo hepático de primeira passagem, essencial à formação de seu único metabólito ativo, o ramiprilato.

Adicionalmente, nessa ativação a ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril-dicetopiperazina (éster). O ramiprilato também é glicuronizado a ramiprilato-dicetopiperazina (ácido). O resultado dessa ativação/metabolização do pró-fármaco é a biodisponibilização de aproximadamente 20% da dose administrada oralmente de ramipril. Após a administração oral de 10 mg de ramipril marcado radioativamente, aproximadamente 40% da radioatividade total foi excretada nas fezes e cerca de 60%, na urina. Após  administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50% a 60% da dose foi detectada na urina (como ramipril e seus metabólitos), sendo 50% aparentemente eliminada por vias não renais. Após administração intravenosa do ramiprilato, cerca de 70% da substância e de seus metabólitos foram encontrados na urina, indicando eliminação de ramiprilato de aproximadamente 30% por via não renal. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e metabólitos foi excretada pela urina e pela bile durante as primeiras 24 horas.

Aproximadamente 80% a 90% dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril-glicuronídeo e ramipril-dicetopiperazina representaram cerca de 10% a 20% da quantidade total, enquanto a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2%.

Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.

O ramipril é rapidamente absorvido após administração oral. Conforme foi demonstrado pela recuperação da radioatividade na urina, a absorção de ramipril é de pelo menos 56%. Com alimentos, a absorção do ramipril não sofre efeito relevante. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de uma hora após administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente uma hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em duas a quatro horas após a administração oral de ramipril. O declínio das concentrações plasmáticas do ramiprilato é polifásica. A meia-vida de distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente três horas, seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente quatro a cinco dias.

A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação estrita, mas saturável, à ECA. Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente quatro dias.

A meia-vida "efetiva", que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas, na administração de doses múltiplas. Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 litros e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 litros. Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que indicam alta potência. As taxas de ligação do ramipril e do ramiprilato às proteínas são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente. Em voluntários sadios com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários sadios jovens.

A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal, e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal. A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril em ramiprilato quando da administração de doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação dos níveis plasmáticos de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato. Tanto em pessoas saudáveis como em hipertensos, não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante duas semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.

Hidroclorotiazida

É um diurético tiazídico que inibe a reabsorção de sódio e cloreto no túbulo distal. A excreção renal aumentada desses íons leva ao aumento do débito urinário, com aumento da excreção de potássio e magnésio e diminuição da excreção de ácido úrico. Altas doses resultam no aumento da excreção de bicarbonato; no tratamento prolongado, ocorre diminuição da excreção de cálcio. Possivelmente, os mecanismos de ação anti-hipertensiva da hidroclorotiazida são pela alteração do balanço sódico, diminuição do volume aquoso extracelular e plasmático, alteração na resistência vascular renal e diminuição da resposta à norepinefrina e angiotensina II.

Após administração de hidroclorotiazida, a excreção de água e eletrólitos se dá em cerca de duas horas, atinge seu pico após três a seis horas e tem duração de seis a 12 horas. O início da ação anti-hipertensiva ocorre em três a quatro dias, com duração de até uma semana após a interrupção do tratamento. Nos tratamentos prolongados, foi observada redução da pressão arterial com doses menores que as necessárias para obter efeito diurético. A diminuição da pressão arterial foi acompanhada de discreto aumento da fração filtrada, da resistência vascular renal e da atividade da renina plasmática. Altas doses únicas de hidroclorotiazida reduzem o volume plasmático, a taxa de filtração glomerular, o fluxo plasmático renal e a pressão arterial média. Já no tratamento em longo prazo com doses menores, o volume plasmático permanece diminuído, e o débito cardíaco e a taxa de filtração glomerular retornam aos níveis prétratamento.

Ocorre redução da resistência vascular, e a pressão arterial média mantém-se baixa. Os diuréticos tiazídicos podem inibir a lactação.

Aproximadamente 70% da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral, apresentando biodisponibilidade de aproximadamente 70%. A concentração máxima de 70 ng/mL é atingida em uma hora e meia a quatro horas após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida, a concentração máxima de 142 ng/mL é alcançada de duas a cinco horas após a administração oral de 25 mg de hidroclorotiazida, e a concentração máxima de 260 ng/mL é atingida de duas a quatro horas após a administração oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40% da hidroclorotiazida se liga às proteínas plasmáticas. A hidroclorotiazida é quase totalmente excretada (mais de 95%) pelos rins na forma inalterada. Após administração oral em dose única, 50% a 70% da dose é excretada dentro de 24 horas. É possível detectar na urina quantidades da substância em menos de 60 minutos de sua administração. A meia-vida de eliminação é de cinco a seis horas. No caso de insuficiência renal, a excreção é reduzida e a meia-vida, prolongada.

O clearance renal da hidroclorotiazida está intimamente correlacionado ao clearance de creatinina. Em pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 10 mL/min, apenas 10% da dose administrada foi encontrada na urina.

Estudos mais recentes indicam que parte do fármaco é excretada por via não renal (bile). A hidroclorotiazida passa em pequenas quantidades para o leite materno. Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose hepática.

Hidroclorotiazida + Ramipril

De acordo com estudos realizados, não ocorre influência na biodisponibilidade dos componentes isolados quando da administração conjunta de ramipril e hidroclorotiazida. Pode-se considerar como bioequivalentes a combinação de doses fixas de comprimidos de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida e a combinação livre de cápsulas de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 a 30°C).

Prazo de Validade

24 meses a partir da data de fabricação indicado na embalagem externa, desde que observados os cuidados de conservação.

Não utilize este ou qualquer outro medicamento com o prazo de validade vencido.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS - 1.0525.0028.

Farmacêutica Responsável:
Dra. Cintia M. Ito Sakaguti
CRF-SP nº 31.875.

Importado por:
Torrent do Brasil Ltda.
Avenida Tamboré, 1180 – Módulo A5.
Barueri – SP.
CNPJ 33.078.528/0001-32.

Fabricado por:
Torrent Pharmaceuticals Ltd.
Indrad - Índia.

SAC: 0800.7708818.

Venda sob prescrição médica.