Resultados de Eficácia
Efeito na secreção ácida gástrica
Após a dose oral com 20 mg e 40 mg de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado, o início do efeito ocorre em uma hora. Após a administração repetida de 20 mg de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado, uma vez ao dia, por cinco dias, o pico médio de produção de ácido após a estimulação de pentagastrina é reduzido em 90%, quando medido 6-7 horas após a dosagem no quinto dia1.
Após 5 dias da dose oral com 20 mg e 40 mg de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado, o pH intragástrico maior que 4 foi mantido por um período médio de 13 e 17 horas, respectivamente, em um período de 24 horas, em pacientes com DRGE sintomáticos. As proporções de pacientes que mantiveram um pH intragástrico maior que 4 por pelo menos 8, 12 e 16 horas, respectivamente, para 20 mg de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado foram 76%, 54% e 24%. As proporções correspondentes para 40 mg de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado foram 97%, 92% e 56%.
Usando a AUC (área sob a curva) como um parâmetro substituto para a concentração plasmática, foi mostrada uma relação entre a inibição da secreção ácida e a exposição2.
Efeitos terapêuticos da inibição ácida
Cicatrização da esofagite de refluxo com 40 mg de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado ocorre em aproximadamente 78% dos pacientes após 4 semanas, e em 93% após 8 semanas3.
O tratamento de uma semana com 20 mg de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado duas vezes ao dia e antibióticos adequados, resultam em erradicação bem sucedida do Helicobacter pylori em aproximadamente 90% dos pacientes4.
Após o tratamento de erradicação por uma semana, não há necessidade da monoterapia subsequente com fármacos antissecretores para a cicatrização efetiva de úlcera e para o desaparecimento dos sintomas de úlceras duodenais não complicadas (Nader F et al. GED 2005; 24(1): 21-95.
Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, 764 pacientes receberam 80 mg por infusão intravenosa contínua em bolus de esomeprazol sódico por 71,5 horas, seguido por tratamento contínuo com Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado 40 mg, por via oral, por 27 dias. Aos 7 e 30 dias pós-tratamento, a ocorrência de ressangramento foi de 7,2% no grupo tratamento vs 12,9% no grupo placebo e 7,7% vs 13,6 %, respectivamente6.
Outros efeitos relacionados com a inibição ácida
Durante o tratamento com substâncias antissecretoras, a gastrina sérica aumenta em resposta à diminuição da secreção ácida. Também aumenta a cromogranina A (CgA) devido à diminuição da acidez gástrica. O nível aumentado de CgA pode interferir nas investigações de tumores neuroendócrinos. Relatos na literatura indicam que o tratamento com inibidor de bomba de próton deve ser interrompido de 5 a 14 dias antes das medidas de CgA. As medidas devem ser repetidas se os níveis não forem normalizados neste período.
Um número aumentado de células enterocromafins, possivelmente relacionado com o aumento dos níveis séricos de gastrina, foi observado em crianças e adultosdurante tratamento em longo prazo com Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado. Os achados não são considerados de relevância clínica. Foi relatado que durante o tratamento prolongado com drogas antissecretoras cistos glandulares gástricos ocorreram em uma frequência relativamente elevada. Essas alterações são uma consequência fisiológica da inibição pronunciada da secreção ácida, são benignas e parecem ser reversíveis7.
Com a acidez gástrica reduzida, qualquer que seja a maneira de ocorrência, incluindo inibidores da bomba de prótons, há aumento da contagem gástrica de bactérias normalmente presentes no trato gastrointestinal. Tratamento com inibidores da bomba de prótons pode levar a um leve aumento do risco de infecções gastrointestinais, como Salmonella e Campylobacter8. Em pacientes hospitalizados, possivelmente o mesmo também ocorra em relação ao Clostridium difficile.
Estudos clínicos comparativos
Em cinco estudos cruzados, o perfil do pH intragástrico em 24 horas foi avaliado em 24 pacientes com DRGE sintomáticos após administração de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado 40 mg oral, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg e rabeprazol 20 mg uma vez ao dia. No quinto dia, o pH intragástrico foi mantido acima de 4,0 por uma média de 15,3 horas com Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado, 13,3 horas com rabeprazol, 12,9 horas com omeprazol, 12,7 horas com lansoprazol e 11,2 horas com pantoprazol (p ≤ 0,001 para as diferenças entre Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado e todos os outros comparados). O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado também levou a um aumento significativo na porcentagem de pacientes com pH intragástrico maior que 4,0 por mais de 12 horas comparativamente aos outros inibidores da bomba de prótons (p < 0,05)9.
Pacientes que precisam de tratamento contínuo com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE)
Tratamento dos sintomas gastrointestinais altos associados ao tratamento com anti-inflamatórios nãoesteroidais (AINE)
Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado foi significativamente melhor que o placebo no tratamento dos sintomas gastrointestinais altos em pacientes usando tanto AINEs não-seletivos ou COX-2 seletivos10.
Cicatrização de úlceras gástricas associadas ao tratamento com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE)
Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado foi significativamente melhor que a ranitidina na cicatrização de úlceras gástricas em pacientes usando AINEs, incluindo AINEs COX-2 seletivos11.
Prevenção de úlceras gástricas e duodenais associadas à terapia com anti inflamatórios não-esteroidais (AINE) em pacientes de risco
Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado foi significativamente melhor que o placebo na prevenção de úlceras gástricas e duodenais associadas ao tratamento passado ou atual com AINEs, incluindo os COX-2 seletivos12.
Referências:
1. Andersson T et al. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15(10): 1563-9.
2. Lind T et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:861-7.
3. Richter JE et al. Am J Gastroenterol 2001; 96(3): 656-65.
4. Nader F et al. GED 2005; 24(1): 21-9.
5. Nader F et al. GED 2005; 24(1): 21-9.
6. Sung JJ et al. Ann Intern Med 2009.
7. Maton P et al. Gastroenterology 2000; 118(4): A19 Abs337; Genta RM et al. Gastroenterology 2000; 118(4): A16 Abs326.
8. Dial S et al. CMAJ 2004; 171(1):33-8; Dial S et al. JAMA 2005; 294 (23): 2989-95.
9. Miner P Jr. et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2616-20.
10. Hawkey CJ et al. Gut 2003; 52(Suppl 6): A226, Abs WED-G-253.
11. Goldstein JL et al. Gastroenterology 2004; 126(4 suppl 2): A610, Abs W1310.
12. Yeomans ND et al. Gastroenterology 2004; 126(4 suppl 2): A604 Abs W1278.
Características Farmacológicas
Cada comprimido contém Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado distribuído, juntamente aos excipientes, em aproximadamente 1.000 microgrânulos gastro resistentes. Os comprimidos se dispersam no estômago, mas o revestimento gastro-resistente dos microgrânulos garante que Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado esteja protegido até alcançar o intestino delgado, onde é absorvido.
Propriedades Farmacodinâmicas
O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado é o isômero S do omeprazol e reduz a secreção ácida gástrica através de um mecanismo de ação específico e direcionado. É um inibidor específico da bomba de prótons na célula parietal. O isômero S e o isômero R de omeprazol possuem atividades farmacodinâmicas semelhantes.
Local e mecanismo de ação
O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado é uma base fraca, sendo concentrado e convertido para a forma ativa no meio altamente ácido dos canalículos secretores da célula parietal, onde inibe a enzima H+K+-ATPase - a bomba de prótons, inibindo as secreções ácidas basal e estimulada.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção e distribuição
O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado é instável em meio ácido, sendo administrado oralmente em grânulos de revestimento entérico. A conversão in vivo para o isômero R é insignificante. A absorção de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado é rápida, com níveis de pico plasmático ocorrendo aproximadamente em 1-2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta é de 64% após uma dose única de 40 mg e aumenta para 89% após a administração de dose única diária repetida. Para Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado 20 mg os valores correspondentes são 50% e 68%, respectivamente. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio em indivíduos sadios é de aproximadamente 0,22 L/kg de peso corpóreo. O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado tem uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 97%.
A ingestão de alimentos retarda e diminui a absorção de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado, porém não influencia significativamente o efeito de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado sobre a acidez intragástrica.
Metabolismo e excreção
O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado é totalmente metabolizado pelo sistema citocromo P450 (CYP). A parte principal de seu metabolismo é dependente de CYP2C19 polimórfico, responsável pela formação de hidróxi e desmetila, metabólitos do Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado. A parte restante é dependente de outra isoforma específica, CYP3A4, responsável pela formação de sulfona Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado, o metabólito principal no plasma.
Os parâmetros abaixo refletem principalmente a farmacocinética em indivíduos com uma enzima CYP2C19 funcional, metabolizadores extensivos.
A depuração plasmática total é de cerca de 17 L/h após uma dose única e cerca de 9 L/h após administração repetida. A meia-vida de eliminação plasmática é de cerca de 1,3 horas após doses repetidas uma vez ao dia. A área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) aumenta com a administração repetida de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado.
Esse aumento é dose-dependente e resulta em uma relação dose/ASC não linear após administração repetida. Essa dependência em relação ao tempo e à dose é devido a uma redução do metabolismo de primeira passagem e depuração sistêmica provavelmente causada por uma inibição da enzima CYP2C19 pelo Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado e/ou seu metabólito sulfona. O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado é totalmente eliminado do plasma entre as doses, sem tendência de acúmulo durante administração uma vez ao dia.
Os principais metabólitos de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado não têm efeito sobre a secreção ácida gástrica.
Aproximadamente 80% de uma dose oral de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado são excretados como metabólito na urina e o restante pelas fezes. Menos que 1% do fármaco inalterado é encontrado na urina.
Populações especiais de pacientes
Aproximadamente 3% da população não têm a enzima CYP2C19 funcional e são chamados de metabolizadores fracos. Nesses indivíduos, o metabolismo de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado é provavelmente catalisado principalmente pelo CYP3A4. Após administração repetida de uma vez ao dia de 40 mg de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado, a média da AUC foi aproximadamente 100% mais elevada nos metabolizadores fracos do que nos indivíduos que têm enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores extensivos). A média do pico das concentrações plasmáticas (Cmax) apresentou um aumento de cerca de 60%.
Estas descobertas não têm implicações na posologia de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado.
O metabolismo de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado não é significativamente alterado em idosos (71-80 anos de idade). Após a administração de uma dose única de 40 mg de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado, a média da AUC, é aproximadamente 30% maior em mulheres do que em homens. Não é observada diferença entre os sexos masculino e feminino após administração única diária repetida. Estas descobertas não têm implicações na posologia de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado.
O metabolismo de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado em pacientes com insuficiência hepática de leve à moderada pode ser prejudicado. A taxa metabólica é reduzida nos pacientes com insuficiência hepática grave resultando em uma duplicação da AUC do Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado. Portanto, não se deve exceder um máximo de 20 mg em pacientes com insuficiência hepática grave. O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado ou seus metabólitos principais não mostram qualquer tendência de acúmulo com a dosagem de uma vez ao dia.
Não foram realizados estudos em pacientes com função renal reduzida. Considerando que o rim é responsável pela excreção dos metabólitos de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado, mas não pela eliminação do composto inalterado, não é esperado que o metabolismo de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado seja alterado em pacientes com função renal deficiente.
Após administração de doses repetidas de 20 mg e 40 mg de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado, a exposição total (AUC) e o tempo para alcançar a concentração plasmática máxima do fármaco (tmax), em pacientes de 12 a 18 anos, foi similar à de adultos para ambas as doses de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado.
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos pré-clínicos não revelaram risco particular para os humanos com base nos estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade para reprodução. Os estudos de carcinogenicidade em ratos com a mistura racêmica apresentaram hiperplasia de células enterocromafins gástricas e carcinoides. Esses efeitos gástricos em ratos são o resultado da hipergastrinemia pronunciada e constante, secundária à produção reduzida do ácido gástrico, e são observados após o tratamento prolongado em ratos com inibidores da bomba de prótons.
Não houve toxicidade e/ou outros efeitos inesperados após o tratamento com Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado em ratos ou cães, desde o período neonatal, durante a amamentação e após o desmame, em comparação com aqueles previamente observados em animais adultos. Tampouco houve qualquer ocorrência indicando que os animais em idade neonatal/juvenil são mais suscetíveis a alterações proliferativas na mucosa gástrica após o tratamento com Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado. Portanto, não houve indícios nesses estudos de toxicidade juvenil que indiquem qualquer risco específico na população pediátrica.
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