Bula do Evobrig

Evobrig (brigatinibe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático que seja positivo para quinase de linfoma anaplásico (ALK).

Evobrig (brigatinibe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático que seja positivo para quinase de linfoma anaplásico (ALK), previamente tratados com crizotinibe.

Evobrig (brigatinibe) é um inibidor da tirosina quinase. Ele atua inibindo o crescimento celular do tumor que apresente alterações no receptor de tirosina quinase ALK. Depois da ingestão do comprimido de Evobrig a medicação é absorvida e atinge a quantidade máxima no sangue entre 1 a 4 horas. Os dados clínicos atualmente disponíveis não são conclusivos para informar sobre quais mutações secundárias específicas são susceptíveis ou conferem resistência ao brigatinibe.

Evobrig é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao brigatinibe ou a qualquer outro componente da fórmula.

Utilize Evobrig exatamente como seu médico orientou. Não mude a dosagem ou pare de utilizar o medicamento, a não ser que orientado por seu médico.

Dosagem recomendada

Seu médico irá iniciar com uma dosagem baixa de Evobrig (90 mg) nos primeiros 7 dias de tratamento. Se você tolerar bem essa dosagem seu médico poderá aumentá-la após 7 dias de tratamento.

Utilize o Evobrig uma vez ao dia.

Você pode tomar Evobrig com ou sem alimento.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Não quebre ou mastigue os comprimidos.

Modificação da dose

A interrupção e/ou redução da dose pode ser requerida com base na segurança e tolerabilidade individuais. Seu médico poderá mudar sua dosagem ou parar temporariamente/permanentemente o tratamento com Evobrig caso você tenha efeitos colaterais.

Populações Especiais

Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste de dose de Evobrig para pacientes idosos. Os pacientes idosos devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com brigatinibe. Os dados sobre pacientes com mais de 85 anos de idade são limitados.

Pacientes Pediátricos

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Evobrig em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Função Renal Comprometida

Não é necessário ajuste de dose de Evobrig para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Pacientes com comprometimento renal grave devem ser cuidadosamente monitorados.

Recomenda-se para pacientes com comprometimento renal grave uma redução da dose em aproximadamente 50%, ou seja, de 180 mg a 90mg ou de 90 mg a 60 mg.

Função Hepática Comprometida

Não é necessário ajuste dose de Evobrig para pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado. Recomenda-se para pacientes com comprometimento hepático grave uma redução da dose em aproximadamente 40%, ou seja, de 180 mg a 120mg, de 120 mg a 90 mg, ou de 90 mg a 60 mg.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de tomar uma dose de Evobrig, não tome a dose perdida. Tome a próxima dose na hora programada.

Se você vomitar após tomar a dose de Evobrig, não tome outra dose. Tome a próxima dose na hora programada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar seu tratamento, avise seu médico sobre todas as suas condições médicas, incluindo se você:

• Tem problemas pulmonares ou de respiração;
• Tem pressão sanguínea elevada (hipertensão);
• Tem batimentos cardíacos diminuídos (bradicardia);
• Tem problemas de visão;
• Tem ou teve pancreatite (inflamação no pâncreas);
• Tem ou teve problemas no fígado;
• Tem diabetes mellitus ou intolerância a glicose;
• Está grávida ou planeja ficar grávida.

Problemas Pulmonares

Evobrig pode causar inchaço (inflamação) grave ou de risco a vida nos pulmões a qualquer momento durante o tratamento, que pode levar até mesmo a morte. Esses problemas pulmonares ocorreram especialmente na primeira semana de tratamento com Evobrig. Os sintomas podem ser parecidos aos sintomas de câncer de pulmão.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de um sintoma, incluindo:

• Dificuldade em respirar ou falta de ar; 
• Dor no peito;
• Tosse com ou sem muco;
• Febre.

Aumento da pressão sanguínea (hipertensão)

Evobrig pode causar aumento na pressão sanguínea. Seu médico irá checar sua pressão sanguínea antes e durante o tratamento com Evobrig.

Avise seu médico imediatamente caso sinta dores de cabeça, tontura, visão turva, dor no peito ou falta de ar.

Diminuição nos batimentos cardíacos (bradicardia)

Evobrig pode causar diminuição nos batimentos cardíacos, que pode ser grave. Seu médico irá checar seus batimentos cardíacos durante todo o tratamento com Evobrig.

Avise seu médico imediatamente caso sinta tontura, vertigem ou desmaie durante o tratamento com Evobrig. Avise seu médico caso inicie medicamentos para pressão sanguínea ou para o coração, ou tenha qualquer alteração no uso desses medicamentos.

Problemas Visuais

Evobrig pode causar problemas visuais. Seu médico pode descontinuar Evobrig e encaminhá-lo a um oftalmologista (especialista em doença dos olhos) caso você desenvolva problemas sérios de visão durante o tratamento.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer perda ou mudança na visão, incluindo:

• Visão dupla;
• Visão de “flashes” de luz;
• Visão embaçada;
• Sensibilidade à luz nos olhos;
• Enxergue pontos escurecidos flutuando e se movendo diante dos olhos (moscas volantes) ou tenha aumento dos mesmos.

Dor, sensibilidade e fraqueza muscular (mialgia)

Evobrig pode aumentar uma enzima no sangue chamada creatinofosfoquinase (CPK), o que pode ser um sinal de dano muscular. Seu médico fará exames de sangue a fim de verificar os níveis de CPK durante o tratamento com Evobrig.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de um sintoma, incluindo, dor muscular inexplicada, ou dor muscular que não melhore, ou sensibilidade e fraqueza muscular.

Inflamação no pâncreas (pancreatite)

Evobrig pode aumentar algumas enzimas em seu sangue chamadas de amilase e lipase, o que pode ser um sinal de pancreatite. Seu médico fará exames de sangue a fim de verificar os níveis sanguíneos dessas enzimas durante o tratamento com Evobrig.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de um sintoma de pancreatite, incluindo perda de peso, náusea ou dor abdominal superior que pode se espalhar para as costas e piorar com a alimentação.

Problemas no fígado (hepatotoxicidade)

Evobrig pode aumentar os níveis das enzimas do fígado em seu sangue (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e bilirrubina). Seu médico fará exames de sangue a fim de verificar os níveis das enzimas do seu fígado antes e durante o tratamento com Evobrig. Seu médico pode iniciar ou alterar seu medicamento para controlar os níveis das enzimas do fígado no sangue.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de sintomas de problemas no fígado, incluindo:

• Dor no lado direto da área do seu estômago;
• Amarelamento da sua pele ou do branco dos seus olhos;
• Urina escura.

Aumento da glicose no sangue (hiperglicemia)

Evobrig pode aumentar os níveis de glicose em seu sangue. Seu médico fará exames de sangue a fim de verificar seus níveis sanguíneos de glicose antes e durante o tratamento com Evobrig. Seu médico pode iniciar ou alterar seu medicamento para controlar os seus níveis de glicose no sangue.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de sintomas de hiperglicemia, incluindo:

• Sensação de muita sede;
• Necessidade de urinar maior que usual;
• Sensação de muita fome;
• Sensação de enjoo no estomago;
• Sensação de fraqueza ou cansaço; 
• Sensação de confusão.

Sensibilidade à luz (fotossensibilidade)

Evobrig pode tornar sua pele muito sensível à luz solar. Você deve evitar a exposição prolongada ao sol durante o tratamento com Evobrig e por pelo menos 5 dias após a interrupção do tratamento. Quando estiver ao ar livre, use chapéu, roupas de proteção, protetor solar e protetor labial UVA/UVB de amplo espectro (de FPS ≥ 30, pelo menos), para ajudar na proteção contra possíveis queimaduras solares. Seu médico poderá interromper ou alterar seu medicamento para controlar a sensibilidade à luz. Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de sintomas de fotossensibilidade.

Gravidez

Evobrig pode causar danos ao feto. Avise seu médico imediatamente caso você fique, ou ache que está grávida durante o tratamento com Evobrig.

Mulheres que podem engravidar devem utilizar métodos anticoncepcionais não hormonais efetivos durante o tratamento com Evobrig e por até 4 meses após sua dose final. Pílulas contraceptivas (anticoncepcionais orais) e outras formas hormonais de contracepção podem não ser efetivas se utilizadas durante o tratamento com Evobrig. Converse com seu médico sobre as escolhas contraceptivas adequadas para vocês durante o tratamento com Evobrig.

Homens que tem parceiras que podem engravidar devem utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Evobrig e por até 3 meses após a dose final.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre o efeito de brigatinibe na fertilidade de humanos. Com base nos estudos de reprodução em animais machos, o brigatinibe pode reduzir a fertilidade masculina. A relevância clínica desses achados na fertilidade em humanos é desconhecida.

Lactação

Avise seu médico se estiver amamentando ou planeja amamentar: Não se sabe se Evobrig passa para o leite materno. Não amamente durante o tratamento com Evobrig e por até uma semana após a última dose.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Embora não haja dados sobre o efeito de Evobrig na capacidade de dirigir e operar máquinas, caso você apresente distúrbio visual, tontura e fadiga, observados em estudos clínicos, não é aconselhável dirigir ou operar máquinas.

Avise seu médico sobre todos os medicamentos que você utiliza, sejam medicamentos prescritos ou isentos de prescrição, vitaminas ou suplementos.

Lactose

Os comprimidos de Evobrig contém lactose monoidratada na sua composição. Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem utilizar este medicamento.

Como todos os medicamentos, Evobrig pode causar efeitos colaterais, embora isso não ocorra em todas as pessoas.

As reações adversas mais comuns relatadas em pacientes tratados com Evobrig em estudos clínicos na dosagem de 180 mg foram aumento da enzima do fígado aspartato aminotransferase (AST); aumento da enzima no sangue creatinofosfoquinase (CPK); aumento da glicose no sangue (hiperglicemia); aumento de enzimas do pâncreas (lipase e amilase); aumento de insulina no sangue (hiperinsulinemia); diarreia; aumento da enzima do fígado alanina aminotransferase (ALT); anemia; náusea; cansaço; redução do nível de fósforo no sangue; diminuição do número de linfócitos (um tipo de glóbulo branco presente no sangue); tosse; erupção cutânea; aumento de fosfatase alcalina (enzima do fígado); alteração de exame laboratorial de coagulação; dor muscular; dor de cabeça; aumento na pressão sanguínea (hipertensão); diminuição do número de glóbulos brancos presente no sangue; dificuldade de respirar e vômito.

As reações adversas graves mais comuns relatadas na dosagem de 180 mg, incluíram pneumonia; pneumonite (inflamação no pulmão), dificuldade de respirar e febre.

As reações adversas ao Evobrig descritas em estudos clínicos estão listadas a seguir:

• Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia, infecção do trato respiratório superior, anemia (redução dos glóbulos vermelhos no sangue), alteração de exame laboratorial de coagulação, diminuição dos glóbulos brancos, aumento da glicose no sangue (hiperglicemia), aumento da insulina no sangue (hiperinsulinemia), redução do nível de fósforo/ magnésio/ sódio/potássio no sangue (hipofosfatemia, hipomagnesemia, hiponatremia e hipocalemia), aumento do nível de cálcio no sangue (hipercalcemia), redução de apetite, dor de cabeça, neuropatia periférica (disfunção de nervos periféricos), tontura, distúrbio visual, aumento na pressão sanguínea (hipertensão), tosse, dificuldade de respirar, aumento de lipase (aumento de enzima do pâncreas), diarreia, aumento de amilase (aumento de enzima do pâncreas), náusea, vômito, dor abdominal, constipação (prisão de ventre), estomatite (inflamação de mucosa), aumento da enzima do fígado AST, aumento da enzima do fígado ALT, aumento de fosfatase alcalina (enzima do fígado), erupção cutânea (erupção na pele), coceira, aumento da enzima no sangue CPK, dor muscular, dor nas articulações (artralgia), aumento de creatinina no sangue, cansaço, edema (inchaço), febre.
• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Redução do número de plaquetas, insônia, disgeusia (alteração do paladar), comprometimento da memória, bradicardia (diminuição do número de batimentos cardíacos), prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (anormalidades no teste de eletrocardiograma, que avalia a função cardíaca), taquicardia (aumento do número de batimentos cardíacos), palpitações, pneumonite (inflamação nos pulmões), boca seca, dispepsia (má digestão), flatulência (gases), aumento da enzima desidrogenase láctica (DHL) no sangue, pele seca, reação de fotossensibilidade (sensibilidade à luz), dor torácica musculoesquelética, dor na extremidade, rigidez musculoesquelética, dor torácica (região do peito) não cardíaca, desconforto torácico (região do peito), dor, aumento do colesterol sanguíneo, redução de peso.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos

• 30 mg – Embalagem com 28 comprimidos;
• 90 mg de brigatinibe – Embalagem com 28 comprimidos;
• 180 mg de brigatinibe – Embalagem com 28 comprimidos.
• Embalagem contendo 28 comprimidos revestidos – 7 comprimidos revestidos de 90 mg + 21 comprimidos revestidos de 180 mg.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

30 mg, 90 mg ou 180 mg de brigatinibe.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, sílica coloidal hidrofóbica, estearato de magnésio, talco, macrogol, álcool polivinílico, dióxido de titânio.

Em caso de superdosagem, procure seu médico imediatamente, que irá monitora-lo para reações adversas e providenciar tratamento de suporte adequado. Não há antídoto específico para superdosagem de Evobrig.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você estiver usando qualquer outro medicamento, se tomou algum recentemente ou se você começar a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos fitoterápicos e outros medicamentos que podem ser comprados sem receita médica.

Agentes que podem aumentar a quantidade de Evobrig no sangue

• A coadministração de Evobrig com inibidores fortes de CYP3A pode aumentar as concentrações sanguíneas de Evobrig. O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A, incluindo, mas não limitado a, certos antivirais (por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibióticos macrolídeos (por exemplo, claritromicina, telitromicina, troleandomicina), antifúngicos (por exemplo, cetoconazol, voriconazol) e nefazodona deve ser evitado.

Agentes que podem diminuir a quantidade de Evobrig no sangue

• A coadministração de Evobrig com indutores fortes de CYP3A pode diminuir as concentrações sanguíneas de Evobrig. O uso concomitante de indutores fortes de CYP3A, incluindo, mas não limitado a, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, rifabutina, fenobarbital e Erva de São João, deve ser evitado. O uso concomitante de indutores moderados do CYP3A com brigatinibe, incluindo, mas não limitado a, efavirenz, modafinila, bosentana, etravirina e nafcilina, deve ser evitado.

Evobrig (brigatinibe) pode aumentar a concentração sanguínea de certos medicamentos, conforme segue:

• Substratos da glicoproteína-P (P-gp): Por exemplo, digoxina (um medicamento para tratar problemas cardíacos), dabigatrana (um medicamento para inibir a coagulação do sangue), colchicina (um medicamento para tratar ataques de gota), pravastatina (medicamentos para baixar os níveis elevados de colesterol);
• Substratos do BCRP: Por exemplo, metotrexato (um medicamento para tratar inflamação articular grave, câncer e psoríase), rosuvastatina (medicamentos para baixar os níveis elevados de colesterol), sulfassalazina (um medicamento para tratar inflamação intestinal grave e reumática);
• Substratos do OCT1, MATE1 e MATE2K: Por exemplo, metformina (um medicamento para tratar o diabetes), cimetidina (um medicamento para tratar problemas do estômago), aciclovir (um medicamento para tratar infecção viral) e atenolol (um medicamento para tratar problemas cardíacos).

Evobrig (brigatinibe) pode diminuir a concentração sanguínea de certos medicamentos, conforme segue:

• Medicamentos metabolizados pelas enzimas CYP3A: Por exemplo, alfentanil e fentanil (medicamentos para tratar a dor), quinidina (um medicamento para tratar o ritmo cardíaco irregular), ciclosporina, sirolimus, tacrolimus (medicamentos para suprimir o sistema imunológico), alprazolam, midazolam (medicamentos para tratar distúrbios de ansiedade), sildenafila (um medicamento para tratar distúrbios de ereção) e sinvastatina (medicamentos para baixar os níveis elevados de colesterol).
• Medicamentos metabolizados pelas enzimas CYP2C: Por exemplo, varfarina (um medicamento para inibir a coagulação do sangue), diazepam (um medicamento para tratar distúrbios de ansiedade), omeprazol (um medicamento para tratar problemas do estômago) e progesterona (um medicamento para tratar distúrbios hormonais).

Interações com alimento

Deve ser evitado consumir toranja (“grapefruit”), ou suco de toranja durante o tratamento com Evobrig. A toranja pode aumentar as concentrações sanguíneas de Evobrig.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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ALTA (Estudo 201) - CPNPC avançado ou metastático ALK-positivo previamente tratado com Crizotinibe²

A segurança e a eficácia de brigatinibe foram avaliadas em um estudo randomizado (1:1), aberto, multicêntrico (ALTA) em 222 pacientes adultos com câncer de pulmão de células não pequenas, metastático ou localmente avançado, positivo para ALK que progrediram com crizotinibe. Os critérios de elegibilidade permitiram a inclusão de pacientes com rearranjo de ALK documentado, escala de performance ECOG de 0-2, quimioterapia anterior e metástases no sistema nervoso central (SNC), desde que fossem neurologicamente estáveis e não exigissem o aumento de dose de corticosteroides. Pacientes com histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite relacionada ao medicamento foram excluídos.

Os pacientes foram randomizados na razão 1:1 para receber 90 mg de brigatinibe uma vez ao dia (regime de 90 mg, n=112) ou 180 mg de brigatinibe uma vez ao dia, com uma dose inicial de 90 mg por 7 dias (regime de 180 mg, n=110). A duração média do acompanhamento foi de 22,9 meses (faixa: 0,1 – 39,2).

A randomização foi estratificada por metástases cerebrais (presente, ausente) e melhor resposta anterior à terapia com crizotinibe (resposta completa ou parcial, qualquer outra resposta/desconhecido).

O principal desfecho foi a taxa de resposta objetiva (TRO) confirmada, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), conforme avaliado pelo investigador.

Desfechos adicionais incluíram taxa de resposta objetiva confirmada, conforme avaliado por um Comitê de Revisão Independente (CRI); tempo até a resposta; sobrevida livre de progressão (SLP); duração da resposta (DR); sobrevida global (SG); qualidade de vida (QoL); e taxa de resposta objetiva intracraniana, duração da resposta intracraniana e sobrevida livre de progressão intracraniana, conforme avaliado pelo CRI. A análise dos resultados obtidos no estudo em ambos os braços informou a dose recomendada.

Os dados demográficos basais e características da doença no estudo ALTA (Tabela 1) foram idade mediana de 54 anos (faixa de 18 a 82 anos; 23% com 65 anos ou mais), 67% de brancos e 31% de asiáticos, 57% do sexo feminino, 36% de ECOG PS 0 e 57% de ECOG PS 1, 95% nunca fumaram ou são ex-fumantes, 98% no Estádio IV, 97% com adenocarcinoma e 74% com quimioterapia anterior. Os locais mais comuns de metástase extratorácica incluíram: cérebro 69,4% (dos quais 62,3% haviam recebido radiação anterior no cérebro), osso 39,6% e fígado 25,2%.

Os resultados de eficácia da análise de ALTA são resumidos na Tabela 2 e as curvas de Kaplan-Meier (KM) para SLP sistêmica avaliada pelo investigador e pelo CRI são apresentadas na Figura 1 e Figura 2, respectivamente.

Tabela 1: Dados Demográficos e Características da Doença de Pacientes Positivos para ALK tratados com Brigatinibe no estudo ALTA

Característica	90 mg 1x dia (n=112)	90 mg → 180 mg 1x dia (n=110)	Total (N=222)
Sexo, n (%)
Masculino	50 (44,6)	46 (41,8)	96 (43,2)
Feminino	62 (55,4)	64 (58,2)	126 (56,8)
Idade (anos)
Mediana (faixa)	51 (18-82)	57 (20-81)	54 (18-82)
Etnia, n (%)
Branca	72 (64,3)	76 (69,1)	148 (66,7)
Asiática	39 (34,8)	30 (27,3)	69 (31,1)
Outra	1 (0,9)	4 (3,6)	5 (2,3)
Escala de performance ECOG, n (%)
0	34 (30,4)	45 (40,9)	79 (35,6)
1	71 (63,4)	56 (50,9)	127 (57,2)
2	7 (6,3)	9 (8,2)	16 (7,2)
Histórico de Tabagismo, n (%)
Não	71 (63,4)	63 (57,3)	134 (60,4)
Sim	40 (35,8)	47 (42,7)	87 (39,2)
Desconhecido	1 (0,9)	0 (0,0)	1 (0,5)
Histologia, n (%)
Adenocarcinoma	107 (95,5)	108 (98,2)	215 (96,8)
Escamoso	2 (1,8)	1 (0,9)	3 (1,4)
Células grandes	1 (0,9)	1 (0,9)	2 (0,9)
Adenoescamoso	1 (0,9)	0 (0,0)	1 (0,5)
Mucoepidermoide	1 (0,9)	0 (0,0)	1 (0,5)
Metástases cerebrais no período basal n (%)
Presente	80 (71,4)	74 (67,3)	154 (69,4)
Quimioterapia anterior, n (%)
Sim	83 (74,1)	81 (73,6)	164 (73,9)
Melhor resposta ao crizotinibe anterior, n (%)
PR ou CR	71 (63,4)	73 (66,4)	144 (64,9)
Doença estável	28 (25)	21 (19.1)	49 (22.1)
Doença progressiva	8 (7.1)	6 (5.5)	14 (6.3)
Desconhecido	5 (4.5)	10 (9.1)	15 (6.8)

Tabela 2: Resultados de Eficácia no estudo ALTA (População ITT)

Parâmetros de Eficácia	Avaliação do Investigador		Avaliação do CRI
	Regime de 90 mg* N = 112	Regime de 180 mg† N = 110	Regime de 90 mg* N = 112	Regime de 180 mg† N = 110
Taxa de Resposta Objetiva
(%)	45,5%	56,4%	50,9%	56,4%
IC‡	(34,8; 56,5)	(45,2; 67)	(41,3; 60,5)	(46,6; 65,8)
Tempo até a resposta§
Mediana (meses)	1,8	1,9	1,8	1,9
Duração da resposta
Mediana (meses)	12,0	13,8	16,4	15,7
IC de 95%	(9,2; 17,7)	(10,2; 19,3)	(7,4; 24,9)	(12,8; 21,8)
Sobrevida livre de progressão
Mediana (meses)	9,2	15,6	9,2	16,7
IC de 95%	(7,4; 11,1)	(11,1; 21)	(7,4; 12,8)	(11,6; 21,4)
Sobrevida Global
Mediana (meses)	29,5	34,1	NA	NA
IC de 95%	(18,2; NE)	(27,7; NE)	NA	NA
Probabilidade de sobrevida de 12 meses (%)	70,3%	80,1%	NA	NA

IC = Intervalo de Confiança; NE = Não Estimável; NA = Não Aplicável.
*Regime de 90 mg uma vez ao dia.
^† 180 mg uma vez ao dia com 90 mg uma vez ao dia nos primeiros 7 dias.
^‡ Intervalo de confiança para TRO avaliada pelo investigador é de 97,5% e para TRO avaliada pelo CRI é de 95%.
^§ Em respondedores confirmados.

Figura 1: Sobrevida Livre de Progressão Sistêmica Avaliada pelo Investigador: População ITT por Braço de Tratamento (ALTA)

Abreviações: ITT = Intenção de tratar.

Observação: Sobrevida livre de progressão foi definida como o tempo desde o início do tratamento até a data em que a progressão da doença se tornou evidente pela primeira vez ou até o óbito, o que ocorrer primeiro.

Figura 2: Sobrevida Livre de Progressão Sistêmica Avaliada pelo CRI: População ITT por Braço de Tratamento (ALTA)

Abreviações: ITT = Intenção de tratar; CRI = Comitê de Revisão Independente.

Observação: Sobrevida livre de progressão foi definida como o tempo desde o início do tratamento até a data em que a progressão da doença se tornou evidente pela primeira vez ou até o óbito, o que ocorrer primeiro.

As avaliações do CRI de TRO intracraniana e duração da resposta intracraniana em pacientes de ALTA com metástases cerebrais mensuráveis no período basal são resumidas na Tabela 3.

Tabela 3: Eficácia Intracraniana em Pacientes com Metástases Cerebrais Mensuráveis, no Período Basal, no parâmetro de eficácia avaliado pelo CRI no estudo ALTA

Parâmetro de Eficácia Avaliado pelo CRI	Pacientes com Metástases Cerebrais Mensuráveis no Período Basal
	Regime de 90 mg* (N=26)	Regime de 180 mg† (N=18)
Taxa de Resposta Objetiva Intracraniana
(%)	50%	66,7%
IC de 95%	(29,9, 70,1)	(41, 86,7)
Taxa de Controle de Doença Intracraniana
(%)	84,6%	83,3%
IC de 95%	(65,1, 95,6)	(58,6, 96,4)
Duração da Resposta Intracraniana‡
Mediana (meses)	9,4	16,6
IC de 95%	(3,7, 24,9)	(3,7, NE)
Sobrevida Livre de Progressão
Mediana (meses)	11,1	18,5
IC de 95%	(5,6, 23,7)	(4,9, NE)

IC = Intervalo de Confiança; NE = Não estimável. 
* Regime de 90 mg uma vez ao dia
^† 180 mg uma vez ao dia, com dose inicial de 90 mg uma vez ao dia nos primeiros 7 dias
^‡ Eventos incluem progressão de doença intracraniana (novas lesões, crescimento de diâmetro de lesão intracraniana alvo ≥20% a partir do nadir, ou progressão inequívoca de lesões intracraniana não alvo) ou óbito.

Em geral, os pacientes apresentaram alterações positivas em relação ao período basal na QoL durante o tratamento com brigatinibe, no estudo ALTA. O IC 95% da média da alteração (em relação à linha de base) da pontuação transformada da escala de Status de Saúde Global/Qualidade de Vida, do instrumento EORTC QLQC-30, foi positivo durante grande parte do tratamento em ambos os grupos de dose.

Os dados clínicos atualmente disponíveis não são conclusivos para informar sobre quais mutações secundárias específicas são susceptíveis ou conferem resistência ao brigatinibe.

Estudo 101

No Estudo 101, 25 pacientes com CPNPC positivo para ALK que progrediram com crizotinibe receberam 180 mg de brigatinibe uma vez ao dia com uma dose inicial de 90 mg uma vez ao dia nos primeiros 7 dias. Destes, 19 pacientes apresentaram uma resposta objetiva confirmada avaliada pelo investigador (76%; IC de 95%: 55, 91) e a SLP mediana de KM foi de 16,3 meses (IC de 95%: 9,2, NE) e a probabilidade de sobrevida global de 12 meses foi de 84,0% (IC de 95%: 62,8, 93,7).

Nos estudos clínicos de brigatinibe, para os pacientes que reduziram a dose para 60 mg e não voltaram a aumentar para mais de 60 mg, o tempo mediano de administração de 60 mg foi de 7,08 meses.

Referências Bibliográficas:

1. Clinical Study Report AP26113-13-301.
2. Clinical Study Report AP26113-13-201.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Eletrofisiologia Cardíaca

No Estudo 101, o potencial de prolongamento do intervalo QT do brigatinibe foi avaliado em 123 pacientes com doenças malignas avançadas, após doses diárias de brigatinibe de 30 mg a 240 mg. A média máxima do QTcF (QT corrigido pelo método de Fridericia) alterada em relação ao valor basal foi inferior a 10 mseg. Uma análise QT de exposição sugeriu que não há prolongamento do intervalo QTc dependente da concentração. Na análise conjunta dos estudos clínicos pivotais, o aumento QTcF de mais de 60 mseg ocorreu em 8,1% (20/246) dos pacientes, e para os pacientes com QTcF basal 500 mseg.

Mecanismo de Ação

O brigatinibe é um inibidor de tirosina quinase que tem como alvos ALK, ROS1 e o receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF 1R). Entre eles, o brigatinibe é mais ativo contra ALK. O brigatinibe inibiu a autofosforilação de ALK e a fosforilação mediada por ALK da proteína STAT3 de sinalização descendente (“downstream”) em ensaios in vitro e in vivo.

O brigatinibe inibiu a proliferação in vitro de linhagens celulares expressando proteínas de fusão EML4-ALK e NPM-ALK e demonstrou inibição dose-dependente do crescimento de xenoenxerto para CPNPC positivo para EML4-ALK em camundongos.

Em concentrações ≤ 500 nM, que são clinicamente alcançadas, o brigatinibe inibiu a viabilidade in vitro de células expressando EML4-ALK e 17 mutações associadas à resistência aos inibidores de ALK, incluindo crizotinibe. Nenhuma mutação de ALK associada à resistência ao brigatinibe foi observada (o painel de mutações investigadas não contempla todas as mutações observadas na clínica). O brigatinibe demonstrou atividade não clínica in vivo contra múltiplas mutações de EML4-ALK, incluindo as mutações G1202R e L1196M identificadas nos tumores de CPNPC em pacientes que progrediram com crizotinibe. A investigação clínica continua em andamento.

A administração de brigatinibe resultou em atividade antitumoral e prolongou a sobrevida em camundongos com linhagem de célula tumoral orientada por ALK implantada via intracraniana.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de doses orais únicas de 30 a 240 mg de brigatinibe, o tempo mediano até o pico de concentração (Tmax) variou de 1 a 4 horas após a dose. A média geométrica (CV%) da concentração máxima (Cmax) de brigatinibe no estado de equilíbrio nas doses de 90 mg e 180 mg uma vez ao dia foi de 552 (65%) e 1452 (60%) ng/mL, respectivamente, e a ASC_0-tau correspondente foi de 8165 (57%) e 20276 (56%) h∙ng/mL, respectivamente. Após a administração de dose única e também de doses repetidas de brigatinibe, a exposição sistêmica foi proporcional à dose ao longo da faixa de 60 mg a 240 mg, uma vez ao dia. A razão de acumulação média após a administração repetida foi de 1,9 a 2,4.

A Cmax de brigatinibe foi reduzida em 13% sem efeito na área sob a curva (ASC) de sujeitos de pesquisa sadios que receberam brigatinibe após uma refeição com alto teor de gordura em comparação à Cmax e ASC após jejum durante toda a noite.

Distribuição

A ligação de brigatinibe às proteínas plasmáticas humanas foi de 91% e não foi dependente da concentração. A razão da concentração do sangue para o plasma é de 0,69. Após a administração oral de 180 mg de brigatinibe, uma vez ao dia, a média geométrica do volume de distribuição médio aparente (Vz/F) no estado de equilíbrio foi de 153 L.

Metabolismo

Estudos in vitro demonstraram que o brigatinibe é metabolizado principalmente pela CYP2C8 e CYP3A4. Após a administração oral de uma dose única de 180 mg de [14C]-brigatinibe em indivíduos sadios, a conjugação com cisteína e a N-desmetilação foram as duas principais vias metabolização. O brigatinibe inalterado (92%) e seu metabólito primário, AP26123 (3,5%), foram os principais componentes radioativos circulantes. Em pacientes, a ASC no estado de equilíbrio de AP26123 foi inferior a 10% da exposição ao brigatinibe. O metabólito, AP26123, inibiu ALK com potência aproximadamente 3 vezes menor do que o brigatinibe in vitro.

Excreção e Eliminação

Após a administração oral de 180 mg de brigatinibe, uma vez ao dia, a média geométrica do clearance oral aparente (CL/F) de brigatinibe no estado de equilíbrio foi de 13 L/h e a meiavida de eliminação plasmática média foi de 25h.

Após a administração de uma dose oral única de 180 mg de [14C]-brigatinibe em seis indivíduos sadios do sexo masculino, houve recuperação de 65% da dose administrada nas fezes e de 25% na urina. O brigatinibe inalterado representou 41% e 86% da radioatividade total nas fezes e na urina, respectivamente.

Populações Especiais

Função Renal Comprometida

A farmacocinética de brigatinibe é similar em indivíduos com função renal normal e em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (TFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m²) com base nos resultados das análises da farmacocinética da população. Em um estudo farmacocinético, a ASC_0-INF não ligada foi 92% maior em pacientes com comprometimento renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m², n=8) em comparação a indivíduos com função renal normal (TFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m², n=8).

Função Hepática Comprometida

A farmacocinética de brigatinibe foi avaliada em indivíduos com função hepática normal (n=9), com comprometimento hepático leve (Child-Pugh classe A, n=6), com comprometimento hepático moderado (Child-Pugh classe B, n=6) e com comprometimento hepático grave (Child-Pugh classe C, n=6). A farmacocinética de brigatinibe foi similar entre os indivíduos com função hepática normal e pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh classe A) ou moderado (Child-Pugh classe B). A ASC_0-INF não ligada foi 37% maior em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh classe C) em comparação aos indivíduos com função hepática normal.

Idade, Sexo, Etnia

As análises farmacocinéticas da população mostraram que idade, sexo ou etnia não apresentam efeito clinicamente significativo na farmacocinética de brigatinibe.

Interações Medicamentosas

Agentes que podem aumentar as concentrações plasmáticas de Brigatinibe

Inibidores do CYP3A

Estudos in vitro demonstraram que o brigatinibe é um substrato do CYP3A4/5. A coadministração de doses múltiplas de 200 mg duas vezes ao dia de itraconazol, um forte inibidor do CYP3A, em conjunto com uma dose única de 90 mg de brigatinibe aumentou a Cmax de brigatinibe em 21%, ASC_0-INF em 101% (2 vezes) e ASC_0-120 em 82% (<2 vezes) em relação à dose de 90 mg de brigatinibe administrada isoladamente. O uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A com brigatinibe, incluindo, dentre outros, determinados antivirais (por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibióticos macrolídeos (por exemplo, claritromicina, telitromicina, troleandomicina), antifúngicos (por exemplo, cetoconazol, voriconazol) e nefazodona deve ser evitado. Se o uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A não puder ser evitado, a dose de brigatinibe deve ser reduzida em aproximadamente 50% (isto é, de 180 mg a 90 mg, ou de 90 mg a 60 mg). Após a descontinuação de um inibidor forte do CYP3A, o brigatinibe deve ser retomado na dose que foi tolerada antes do início da administração do inibidor forte do CYP3A.

Os inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, diltiazem e verapamil) podem aumentar a ASC de brigatinibe em 40% com base nas simulações de um modelo farmacocinético baseado em fisiologia. Nenhum ajuste de dose é necessário para brigatinibe em associação com inibidores moderados do CYP3A. Os pacientes devem ser monitorados rigorosamente quando o brigatinibe é coadministrado com inibidores moderados do CYP3A.

Toranja (“grapefruit”) ou suco de toranja (“grapefruit”) também pode aumentar as concentrações plasmáticas de brigatinibe e devem ser evitados.

Inibidores do CYP2C8

Estudos in vitro demonstraram que o brigatinibe é um substrato do CYP2C8. A coadministração de doses múltiplas de 600 mg, duas vezes ao dia, de genfibrozila, um inibidor forte do CYP2C8, com uma dose única de 90 mg de brigatinibe reduziu a Cmax de brigatinibe em 41%, ASC_0-INF em 12% e ASC_0-120 em 15% em relação à dose de 90 mg de brigatinibe administrada isoladamente. Nenhum ajuste de dose é necessário para brigatinibe durante a coadministração com inibidores fortes do CYP2C8.

Inibidores de P-gp e BCRP

O brigatinibe é um substrato de glicoproteína P (P-gp) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) in vitro. O brigatinibe exibe alta solubilidade e alta permeabilidade in vitro.

Não se espera que seja necessário ajuste de dose para brigatinibe durante a coadministração com inibidores de P-gp e BCRP.

Agentes que podem reduzir as concentrações plasmáticas de Brigatinibe

Agentes que podem reduzir as concentrações plasmáticas de Brigatinibe

Indutores do CYP3A

A coadministração de doses múltiplas de 600 mg, uma vez ao dia, de rifampicina, um indutor forte do CYP3A, com uma dose única de 180 mg de brigatinibe reduziu a Cmax de brigatinibe em 60%, ASC_0-INF em 80% (5 vezes) e ASC_0-120 em 80% (5 vezes) em relação à dose de 180 mg de brigatinibe administrada isoladamente. O uso concomitante de indutores fortes do CYP3A com brigatinibe, incluindo, dentre outros, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, rifabutina, fenobarbital e Erva de São João, deve ser evitado.

Indutores moderados do CYP3A podem reduzir a ASC de brigatinibe em aproximadamente 50% com base em simulações de um modelo farmacocinético baseado em fisiologia. O uso concomitante de indutores moderados do CYP3A com brigatinibe, incluindo, dentre outros, efavirenz, modafinila, bosentana, etravirina e nafcilina, deve ser evitado.

Agentes que podem sofrer alteração em suas concentrações plasmáticas pelo Brigatinibe

Substratos do CYP3A

Estudos in vitro em hepatócitos mostraram que o brigatinibe é um indutor do CYP3A. Estudos clínicos de interação medicamentosa com substratos do CYP3A sensíveis não foram conduzidos. O brigatinibe pode reduzir as concentrações plasmáticas de medicações coadministradas que são predominantemente metabolizadas pelo CYP3A.

O brigatinibe também pode induzir outras enzimas (por exemplo, CYP2C) por meio dos mesmos mecanismos responsáveis pela indução do CYP3A (por exemplo, ativação do receptor pregnano X).

Substratos de Transportadores

O brigatinibe é um inibidor de P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 e MATE2K in vitro. A coadministração de brigatinibe com substratos de P-gp, (por exemplo digoxina, dabigatrana, colchicina, pravastatina), BCRP (por exemplo, metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina), OCT1, MATE1 e MATE2K pode aumentar suas concentrações plasmáticas.

Dados de Segurança Não Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com brigatinibe.

Mutagenicidade

O brigatinibe não foi mutagênico in vitro nos ensaios de mutação reversa bacteriana (Ames) ou de aberração cromossômica de células de mamíferos, mas aumentou ligeiramente o número de micronúcleos no teste de micronúcleos de medula óssea de ratos. O mecanismo de indução de micronúcleos foi segregação cromossômica anormal (aneugenicidade) e não um efeito clastogênico nos cromossomos. Esse efeito foi observado no que corresponde a aproximadamente cinco vezes a exposição humana, na dose de 180 mg, uma vez ao dia.

Comprometimento da Fertilidade

O brigatinibe pode comprometer a fertilidade masculina. A toxicidade testicular foi observada em estudos de doses repetidas em animais. Em ratos, os achados incluíram menor peso dos testículos, das vesículas seminais e da próstata, e degeneração tubular testicular; esses efeitos não foram reversíveis durante o período de recuperação. Em macacos, os achados incluíram redução do tamanho dos testículos com evidência microscópica de hipoespermatogênese; esses efeitos foram reversíveis durante o período de recuperação. Em geral, esses efeitos nos órgãos reprodutores de machos em ratos e macacos ocorreram em exposições tão baixas quanto 0,2 vezes a ASC em pacientes tratados com a dose de 180 mg uma vez ao dia. Nenhum efeito adverso aparente nos órgãos reprodutores de fêmeas foi observado nos estudos de toxicologia geral em macacos. No estudo de 28 dias de toxicidade de dose repetida em ratos, observaramse diminuições do peso uterino e/ou atrofia uterina mínima a moderada com doses ≥ 30 mg/kg.

Estes achados ocorreram com exposições tão baixas quanto 2,4 vezes a ASC em pacientes com a dose de 180 mg uma vez ao dia. Suspeita-se que a atrofia uterina esteja relacionada à má condição clínica dos animais e/ou diminuição do peso corporal final e não diretamente relacionada ao brigatinibe. A atrofia uterina foi geralmente observada apenas em animais que morreram ou foram removidos precocemente do estudo; e foi observada em apenas 1 animal (dose administrada de 30 mg/kg) que sobreviveu até o final do estudo. A atrofia uterina não foi observada após um período de recuperação de 28 dias. Não foram observadas alterações uterinas relacionados com o brigatinibe no estudo de 6 meses em ratos, em exposições que foram até 1,9 vezes a ASC em pacientes com a dose de 180 mg uma vez ao dia.

Farmacologia e/ou Toxicologia em Animais

Uma avaliação de segurança não clínica em ratos e macacos identificou um risco potencial de toxicidade em vários órgãos, como sistema gastrointestinal, medula óssea, olhos, testículos, fígado, rins, ossos, coração, timo, baço e pâncreas. Esses efeitos foram geralmente reversíveis durante o período de recuperação sem tratamento; entretanto, os efeitos nos olhos e testículos foram exceções notáveis devido à ausência de recuperação.

Conservar em temperatura ambiente entre 15ºC e 30ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos de Evobrig são brancos a quase brancos, a concentração de 30 mg possui “U3” gravado em um dos lados, e o outro lado liso, 90 mg possui “U7” gravado em um dos lados e o outro lado liso e 180 mg possui “U13” gravado em um dos lados e o outro lado liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S – 1.0639.0281

Farm. Resp.:
Alex Bernacchi
CRF-SP n° 33.461

Importado por:
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Fabricado e embalado por:
Penn Pharmaceutical Services Ltd.
Tredegar, Reino Unido

Venda sob prescrição médica.