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Cloridrato de Fluoxetina é indicado para o tratamento da depressão, associada ou não a ansiedade, da bulimia nervosa, do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e do transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), incluindo tensão pré-menstrual (TPM), irritabilidade e disforia.

A eficácia de Cloridrato de Fluoxetina durante o uso no longo prazo (mais de 13 semanas no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo e mais de 16 semanas no tratamento da bulimia nervosa) não foi sistematicamente avaliada em estudos controlados com placebo. Portanto, o médico deve reavaliar periodicamente o uso de Cloridrato de Fluoxetina em tratamentos a longo prazo.

Hipersensibilidade

Cloridrato de Fluoxetina é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à Cloridrato de Fluoxetina ou a qualquer um dos excipientes.

Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs)

Cloridrato de Fluoxetina não deve ser usado em combinação com um IMAO ou dentro de 14 dias da suspensão do tratamento com um IMAO. Deve-se deixar um intervalo de, pelo menos, cinco semanas (ou talvez mais, especialmente se Cloridrato de Fluoxetina foi prescrito para tratamento crônico e/ou em altas doses) após a suspensão de Cloridrato de Fluoxetina e o início do tratamento com um IMAO. Casos graves e fatais de síndrome serotoninérgica (que pode se assemelhar e ser diagnosticada como síndrome neuroléptica maligna) foram relatados em pacientes tratados com Cloridrato de Fluoxetina e um IMAO com curto intervalo entre uma terapia e outra.

Tioridazina

Cloridrato de Fluoxetina não deve ser usado em combinação com tioridazina ou dentro de, pelo menos, cinco semanas após a suspensão de Cloridrato de Fluoxetina.

Cloridrato de Fluoxetina deve ser administrado por via oral e pode ser tomado independente das refeições.

Caso o paciente deixe de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que possível.

Não tomar mais que a quantidade de Cloridrato de Fluoxetina recomendada para período de 24 horas.

Depressão

A dose recomendada é de 20 mg/dia.

Bulimia Nervosa

A dose recomendada é de 60 mg/dia.

Transtorno Obsessivo-Compulsivo

A dose recomendada é de 20 mg/dia a 60 mg/dia.

Transtorno Disfórico Pré-menstrual

A dose recomendada é de 20 mg/dia administrada continuamente (durante todos os dias do ciclo menstrual) ou intermitentemente (isto é, uso diário, com início 14 dias antes do começo previsto da menstruação, até o primeiro dia do fluxo menstrual). A dose deverá ser repetida a cada novo ciclo menstrual.

Para todas as indicações

A dose recomendada pode ser aumentada ou diminuída. Doses acima de 80 mg/dia não foram sistematicamente avaliadas.

Idade

Não há dados que demonstrem a necessidade de doses alternativas tendo como base somente a idade do paciente.

Doenças e/ou terapias concomitantes

Uma dose mais baixa ou menos frequente deve ser considerada em pacientes com comprometimento hepático, doenças concomitantes ou naqueles que estejam tomando vários medicamentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Risco de suicídio

A possibilidade de uma tentativa de suicídio é inerente à depressão e a outros transtornos psiquiátricos e pode persistir até que uma remissão significativa ocorra. Assim como outras drogas de ação farmacológica similar (antidepressivos), casos isolados de ideação e comportamentos suicidas foram relatados durante o tratamento com Cloridrato de Fluoxetina ou logo após a sua interrupção.

Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal entre Cloridrato de Fluoxetina e a indução de tais eventos, algumas análises realizadas a partir de um grupo de estudos de antidepressivos em transtornos psiquiátricos encontraram um aumento do risco para ideação e/ou comportamento suicida nos pacientes pediátricos e jovens adultos (< 25 anos de idade), comparados ao placebo.

Um acompanhamento mais próximo a pacientes de alto risco deve ser feito durante o tratamento. Os médicos devem incentivar os pacientes de todas as idades a relatar quaisquer pensamentos ou sentimentos depressivos em qualquer fase do tratamento.

Em uma análise de estudos controlados em adultos com transtorno depressivo maior, os fatores de risco para suicídio com ambos, placebo e Cloridrato de Fluoxetina, foram os seguintes:

Antes do tratamento

Maior gravidade da depressão e presença de pensamento de morte.

Durante o tratamento

Piora da depressão e desenvolvimento de insônia.

O desenvolvimento de ativação psicomotora grave (por exemplo: agitação, acatisia e pânico) também foi um fator de risco durante o tratamento com Cloridrato de Fluoxetina.

A presença ou surgimento dessas condições antes ou durante o tratamento sugere que se deve levar em consideração o aumento do monitoramento clínico ou possível alteração da terapia.

Efeitos cardiovasculares

Pode ocorrer prolongamento do intervalo QT no tratamento com Cloridrato de Fluoxetina. Cloridrato de Fluoxetina deve ser utilizado com precaução em pacientes com síndrome congênita do QT longo, síndrome do QT longo adquirida (por exemplo, devido ao uso concomitante de um medicamento que prolonga o QT), histórico familiar de prolongamento do QT ou outras condições clínicas que predispõem a arritmias (por exemplo: hipocalemia ou hipomagnesemia) ou exposição aumentada à Cloridrato de Fluoxetina (por exemplo: insuficiência hepática).

Erupções de pele

Erupção de pele, reações anafilactoides e reações sistêmicas progressivas, algumas vezes graves e envolvendo pele, fígado, rins ou pulmões, foram relatadas por pacientes tratados com Cloridrato de Fluoxetina. Após o aparecimento de erupção cutânea ou de outra reação alérgica para a qual uma alternativa etiológica não pode ser identificada, Cloridrato de Fluoxetina deve ser suspenso.

Convulsões

Assim como com outros antidepressivos, a Cloridrato de Fluoxetina deve ser administrada com cuidado a pacientes com histórico de convulsões.

Hiponatremia

Foram relatados casos de hiponatremia (alguns com sódio sérico abaixo de 110 mmol/L). A maioria desses casos ocorreu em pacientes idosos e em pacientes que estavam tomando diuréticos ou com depleção de líquidos.

Controle Glicêmico

Em pacientes com diabetes ocorreu hipoglicemia durante a terapia com Cloridrato de Fluoxetina e hiperglicemia após a suspensão do medicamento. A dose de insulina e/ou hipoglicemiante oral deve ser ajustada, quando for instituído o tratamento com Cloridrato de Fluoxetina e após sua suspensão.

Midríase

Midríase foi relatada em associação com Cloridrato de Fluoxetina, por isso, deve-se ter cautela na prescrição de Cloridrato de Fluoxetina a pacientes com pressão intraocular elevada ou aqueles com risco de glaucoma de ângulo estreito agudo.

Sangramento anormal

ISRSs e ISRSNs, incluindo a Cloridrato de Fluoxetina, podem aumentar o risco de sangramentos, incluindo sangramentos gastrointestinais. Sendo assim, aconselha-se precaução a pacientes que tomam Cloridrato de Fluoxetina concomitantemente com anticoagulantes e/ou produtos medicinais que afetam a função plaquetária (por exemplo: AINEs e Aspirina^®) e em pacientes com tendência a sangramentos.

Síndrome serotoninérgica

O desenvolvimento de uma síndrome serotoninérgica potencialmente fatal foi relatado com ISRSs e ISRSNs, incluindo Cloridrato de Fluoxetina, por si só, mas particularmente com o uso concomitante de outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol, triptofano, buspirona e Erva de São João) e com medicamentos que prejudicam o metabolismo da serotonina (em particular, IMAOs, tanto as que se destinam ao tratamento de distúrbios psiquiátricos e também outros, tais como linezolida e azul de metileno intravenoso).

Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental (por exemplo: agitação, alucinações, delirium e coma), instabilidade autonômica (por exemplo: taquicardia, pressão arterial instável, tontura, sudorese, rubor, hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo: tremor, rigidez, mioclonia, hiperreflexia, falta de coordenação), convulsões e/ou sintomas gastrointestinais (por exemplo: náusea, vômito, diarreia). Os pacientes devem ser monitorados para o surgimento da síndrome serotoninérgica.

O uso concomitante de Cloridrato de Fluoxetina com IMAOs com o propósito de tratar distúrbios psiquiátricos é contraindicado. Cloridrato de Fluoxetina também não deve ser iniciado em um paciente sendo tratado com IMAOs tais como linezolida ou azul de metileno intravenoso. Todos os relatórios com azul de metileno que forneceram informações sobre a via de administração intravenosa envolveram administração na faixa de dose de 1 mg/Kg a 8 mg/Kg. Não há relatos envolvendo a administração de azul de metileno por outras vias (tais como comprimidos orais ou injeção local do tecido) ou em doses mais baixas. Pode haver circunstâncias em que é necessário iniciar o tratamento com um IMAO, como linezolida ou azul de metileno intravenoso em um paciente tomando Cloridrato de Fluoxetina. Cloridrato de Fluoxetina deve ser interrompido antes de iniciar o tratamento com o IMAO.

Se o uso concomitante de Cloridrato de Fluoxetina com outros medicamentos serotoninérgicos, ou seja, triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol, buspirona, triptofano e Erva de São João é clinicamente justificado, os pacientes devem ser informados de um potencial risco aumentado para síndrome serotoninérgica, particularmente no início do tratamento e aumento de dose. O tratamento com Cloridrato de Fluoxetina e quaisquer agentes serotoninérgicos concomitantes, deve ser descontinuado imediatamente se ocorrerem os eventos acima e o tratamento sintomático de suporte deve ser iniciado.

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade

Não houve evidência de carcinogenicidade ou mutagênese a partir de estudos in vitro ou em animais. Não foram observados danos à fertilidade em animais adultos em doses até 12,5 mg/Kg/dia [aproximadamente 1,5 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) em base de mg/m² ].

Em um estudo toxicológico em ratos CD jovens, a administração de 30 mg/Kg de Cloridrato de Fluoxetina (entre o 21º e o 90º dia após o nascimento), resultou em um aumento dos níveis séricos de creatinina quinase e aspartato aminotransferase (TGO), que foram acompanhadas microscopicamente através da degeneração da musculatura esquelética, necrose e regeneração.

Outros achados em ratos aos quais também foram administrados 30 mg/Kg de Cloridrato de Fluoxetina constataram degeneração e necrose dos túbulos seminíferos dos testículos, vacuolização do epitélio do epidídimo dos ratos e imaturidade/inatividade do trato reprodutivo das ratas. As concentrações plasmáticas alcançadas nestes animais foram maiores quando comparadas às concentrações plasmáticas normalmente alcançadas em pacientes pediátricos (em animais que receberam 30 mg/Kg, o aumento foi de aproximadamente 5 a 8 vezes para Cloridrato de Fluoxetina e de 18 a 20 vezes para norfluoxetina). Em animais que receberam 10 mg/Kg, o aumento foi de aproximadamente 2 vezes para Cloridrato de Fluoxetina e 8 vezes para norfluoxetina. Após um período de recuperação de aproximadamente 11 semanas, foram realizadas avaliações de esperma em ratos que haviam sido medicados com 30 mg/Kg de Cloridrato de Fluoxetina, que indicaram uma diminuição de aproximadamente 30% nas concentrações de esperma sem afetar sua morfologia ou motilidade.

Uma avaliação microscópica dos testículos e epidídimos destes ratos indicou que a degeneração testicular foi irreversível. Ocorreram atrasos na maturação sexual nos machos tratados com 10 mg/Kg e nas fêmeas e machos tratados com 30 mg/Kg. A relevância destes achados em seres humanos é desconhecida. Houve uma diminuição na extensão de crescimento do fêmur de ratos tratados com 30 mg/Kg quando comparados com o grupo controle.

Gravidez (categoria C)

Resultados de um número de estudos epidemiológicos avaliando o risco de gestantes expostas ao Cloridrato de Fluoxetina foram inconsistentes e não apresentaram evidências conclusivas de um risco aumentado de malformação congênita. Entretanto, uma meta-análise sugere um risco potencial de defeitos cardiovasculares em bebês de mulheres expostas ao Cloridrato de Fluoxetina durante o primeiro trimestre da gravidez, comparado aos bebês de mulheres que não foram expostas ao Cloridrato de Fluoxetina.

O uso de Cloridrato de Fluoxetina deve ser considerado durante a gravidez somente se os benefícios do tratamento justificarem o risco potencial para o feto, tendo em conta os riscos do não tratamento da depressão.

Deve-se ter cuidado no final da gravidez, pois foram relatados, raramente, sintomas transitórios de retirada (exemplo: tremores transitórios, dificuldade na amamentação, taquipneia e irritabilidade), em recém-nascidos cujas mães fizeram uso de Cloridrato de Fluoxetina próximo ao término da gravidez.

Lactantes

Cloridrato de Fluoxetina é excretado no leite humano, portanto deve-se ter cuidado quando for administrado a mulheres que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto e nascimento

O efeito de Cloridrato de Fluoxetina sobre o trabalho de parto e nascimento nos seres humanos é desconhecido.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Cloridrato de Fluoxetina pode interferir na capacidade de julgamento, pensamento e ação. Portanto, os pacientes devem evitar dirigir veículos ou operar maquinário até que tenham certeza de que seu desempenho não foi afetado.

Uso geriátrico

Não foram observadas diferenças na segurança e eficácia entre pacientes idosos e jovens. Outros relatos de experiências clínicas não identificaram diferenças nas respostas de pacientes jovens ou idosos, mas uma sensibilidade maior de alguns indivíduos mais idosos não pode ser excluída.

Como reportado com outros antidepressivos ISRS, foram relatadas as seguintes reações adversas com Cloridrato de Fluoxetina:

• Reação muito comum (> 1/10): diarreia, náusea, fadiga (incluindo astenia), dor de cabeça e insônia (incluindo despertar cedo, insônia inicial e insônia de manutenção), síndrome gripal, faringite e sinusite;
• Reação comum (> 1/100 e < 1/10): palpitações, visão turva, boca seca, dispepsia, vômitos, calafrios, sensação de tremor, diminuição de peso, prolongamento do intervalo QT (QTcF ≥ 450 mseg), diminuição do apetite (incluindo anorexia), distúrbio de atenção, vertigem, disgeusia, letargia, sonolência (incluindo hipersonia e sedação), tremor, sonhos anormais (incluindo pesadelos), ansiedade, diminuição da libido (incluindo perda da libido), nervosismo, inquietação, distúrbio do sono, tensão, micções frequentes (incluindo polaciúria), distúrbios da ejaculação (incluindo falha na ejaculação, disfunção da ejaculação, ejaculação precoce, retardo na ejaculação e ejaculação retrógrada), sangramento ginecológico (incluindo hemorragia no colo uterino, disfunção do sangramento uterino, hemorragia genital, menometrorragia, menorragia, metrorragia, polimenorreia, hemorragia pósmenopausal, hemorragia uterina e hemorragia vaginal), disfunção erétil, bocejo, hiperidrose, prurido, erupção cutânea (incluindo eritema, erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea provocada pelo calor, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea máculo-papular, erupção cutânea morbiliforme, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea vesicular e erupção cutânea eritematosa no cordão umbilical), urticária, rubor (incluindo fogachos) e labilidade emocional;
• Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): midríase, disfagia, sensação de anormalidade, sensação de frio, sensação de calor, mal-estar, contusão, contração muscular, hiperatividade psicomotora (incluindo acatisia), ataxia, distúrbios do equilíbrio, bruxismo, discinesia, mioclonia, despersonalização, humor elevado, humor eufórico, alteração do orgasmo (incluindo anorgasmia), pensamento anormal, disúria, alopecia, suor frio, tendência aumentada para contusão, hipotensão, epistaxe, gastroenterite, hipertonia, aumento da libido, reação paranoica, arritmia, tontura, constipação, flatulência e febre;
• Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000): dor esofágica, reação anafilática, doença do soro, síndrome buco-glossal, convulsão, hipomania, mania, angioedema, equimose, reação de fotossensibilidade, vasculite, vasodilatação, edema de laringe, petéquias, púrpura e síndrome abdominal aguda;
• Não relatados: distúrbios na micção;
• Relatos pós-comercialização: secreção inapropriada do hormônio antidiurético, hepatite idiossincrática muito rara, síndrome serotoninérgica, priapismo, eritema multiforme, comprometimento da memória, disfunção sexual (ocasionalmente persistindo após a descontinuação do uso), sangramento gastrointestinal [incluindo hemorragia das varizes esofágicas, sangramento gengival e da boca, hematêmese, hematoquezia, hematomas (intraabdominal e peritoneal), hemorragia (anal, esofágica, gástrica, gastrointestinal superior e inferior, hemorroidal, peritoneal e retal), diarreia hemorrágica e enterocolites, diverticulite hemorrágica, gastrite hemorrágica, melena e úlcera hemorrágica (esofágica, gástrica e duodenal)], galactorreia, hiperprolactinemia, anemia aplástica, fibrilação atrial, catarata, acidente vascular cerebral, icterícia colestática, pneumonia eosinofílica, ginecomastia, parada cardíaca, neurite óptica, pancreatite, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, síndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica e comportamento violento;
• Sintomas de descontinuação: sintomas de descontinuação foram reportados quando o tratamento com Cloridrato de Fluoxetina foi interrompido. A interrupção abrupta do tratamento deve ser evitada. Ao suspender o tratamento com Cloridrato de Fluoxetina, a dose deve ser gradualmente reduzida em um período de pelo menos 1 a 2 semanas com o objetivo de minimizar os sintomas de descontinuação. Se sintomas intoleráveis ocorrerem durante o descalonamento da dose ou após a interrupção do tratamento, deve ser considerado reiniciar a última dose prescrita. Subsequentemente, o médico deve tentar nova redução da dose, porém de forma mais lenta. Os sintomas mais comuns reportados incluem tontura, alterações do sono, distúrbios sensoriais, parestesia, ansiedade, agitação, astenia, confusão, dor de cabeça e irritabilidade.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Drogas metabolizadas pelo citocromo P4502D6

Devido ao potencial de Cloridrato de Fluoxetina em inibir a isoenzima do citocromo P4502D6, o tratamento com drogas predominantemente metabolizadas pelo sistema CYP2D6 e que tenham um índice terapêutico estreito deve ser iniciado com o limite mais baixo de dose, caso o paciente esteja recebendo Cloridrato de Fluoxetina concomitantemente ou tenha recebido nas cinco semanas anteriores. Se Cloridrato de Fluoxetina for adicionado ao tratamento de um paciente que já esteja recebendo uma droga metabolizada pelo CYP2D6, a necessidade de diminuição da dose da medicação original deve ser considerada.

Drogas com ação no sistema nervoso central

Foram observadas alterações nos níveis sanguíneos de fenitoína, carbamazepina, haloperidol, clozapina, diazepam, alprazolam, lítio, imipramina e desipramina e, em alguns casos, manifestações clínicas de toxicidade. Deve ser considerado o uso de esquemas conservadores de titulação de drogas concomitantes e monitoração do estado clínico. O uso concomitante de outras drogas com atividade serotoninérgica (exemplo: inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina, triptanos ou tramadol) podem resultar numa síndrome serotoninérgica.

Ligação às proteínas do plasma

Devido ao fato de a Cloridrato de Fluoxetina estar firmemente ligada às proteínas do plasma, a administração de Cloridrato de Fluoxetina a um paciente que esteja tomando outra droga que seja firmemente ligada à proteína pode causar uma mudança nas concentrações plasmáticas da mesma.

Varfarina

Efeitos anticoagulantes alterados (valores de laboratório e/ou sinais clínicos e sintomas), incluindo sangramento, sem um padrão consistente, foram reportados com pouca frequência quando Cloridrato de Fluoxetina e varfarina foram coadministrados. Com a mesma prudência do uso concomitante de varfarina com muitas outras drogas, os pacientes em tratamento com varfarina devem ser cuidadosamente monitorados quanto à coagulação quando se inicia ou interrompe o tratamento com Cloridrato de Fluoxetina.

Tratamento eletroconvulsivo

Houve raros relatos de convulsões prolongadas em pacientes usando Cloridrato de Fluoxetina e que receberam tratamento eletroconvulsivo.

Meia-vida de eliminação

Devido ao fato da Cloridrato de Fluoxetina e do seu principal metabólito, a norfluoxetina, possuírem uma longa meia-vida de eliminação, a administração de drogas que interajam com essas substâncias pode produzir consequências ao paciente após a interrupção do tratamento com Cloridrato de Fluoxetina.

Tioridazina

Devido ao risco de arritmias ventriculares graves e de morte súbita, potencialmente associada com uma elevação dos níveis de tioridazina, não deve ser realizada a administração concomitante de tioridazina com Cloridrato de Fluoxetina ou, deve-se aguardar no mínimo 5 semanas após o término do tratamento com Cloridrato de Fluoxetina para se administrar a tioridazina.

Drogas que interferem na homeostase (anti-inflamatórios não esteroidais – AINEs, ácido acetilsalicílico, varfarina, etc.)

A liberação de serotonina pelas plaquetas desempenha um papel importante na homeostase. Estudos epidemiológicos, caso-controle e coorte têm demonstrado uma associação entre o uso de drogas psicotrópicas (que interferem na recaptação da serotonina) e a ocorrência de aumento de sangramento gastrointestinal, que também tem sido demonstrado durante o uso concomitante de uma droga psicotrópica com um AINE ou ácido acetilsalicílico. Portanto, os pacientes devem ser advertidos sobre o uso concomitante destas drogas com Cloridrato de Fluoxetina.

Álcool

Em testes formais, Cloridrato de Fluoxetina não aumentou os níveis de álcool no sangue ou intensificou os efeitos do álcool. Entretanto, a combinação do tratamento de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e álcool não é aconselhável.

Ervas medicinais

Assim como outros ISRS, Hypericum perforatum pode interagir com Cloridrato de Fluoxetina, aumentando os efeitos adversos, como a síndrome serotoninérgica.

Nicotina

Não há estudos que relatam a possibilidade de interação entre Cloridrato de Fluoxetina e nicotina.

Exames laboratoriais e não laboratoriais

Não há estudos em humanos a respeito desta interação.