Gemcit 40mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 25mL de solução para infusão intravenoso

Gemcit^® não deve ser usado em pacientes alérgicos (hipersensíveis) à gencitabina ou a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento. As reações de hipersensibilidade incluem anafilaxia (caracterizada por erupção cutânea grave, incluindo pele avermelhada e com prurido [coceira], inchaço nas mãos, pés, tornozelos, rosto, lábios, boca ou garganta [o que pode causar dificuldade para engolir ou respirar], chiado, taquicardia e sensação de desmaio).

A dose habitual de Gemcit^® é de 1000 a 1250 mg por metro quadrado de área corporal. A sua altura e peso são medidos para calcular a sua superfície corporal. O seu médico irá utilizar a superfície corporal para determinar a dose correta para você. Dependendo da sua contagem sanguínea e do seu estado geral, esta dose pode ser ajustada, ou o tratamento pode ser adiado.

A frequência com que você recebe sua infusão de Gemcit^® depende do tipo de câncer contra o qual você está sendo tratado.

Você só receberá o Gemcit^® como infusão na veia após diluição. A aplicação demora aproximadamente 30 minutos.

Caso você ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Instruções de Uso/Manuseio

O medicamento é de uso exclusivamente intravenoso (através da veia). O preparo e a aplicação do medicamento devem ser feitos exclusivamente por um profissional da área da saúde experiente e devidamente capacitado.

Procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de drogas antineoplásicas devem ser considerados.

Instruções para diluição, caso aplicável

O único diluente aprovado para reconstituição da gencitabina estéril é a solução de cloreto de sódio a 0,9%, sem conservantes. Não foram estudadas incompatibilidades; portanto, não é recomendado misturar gencitabina com outras drogas quando reconstituída. Devido às considerações de solubilidade, a concentração máxima de gencitabina após a reconstituição é de 40 mg/mL. A reconstituição em concentrações maiores do que 40 mg/mL pode resultar em dissolução incompleta e deve ser evitada.

Pode-se realizar a diluição adicional com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) estéril, sem conservante. A solução reconstituída é uma solução de cor clara incolor a clara.

Deve-se ter cuidado com a manipulação e preparação das soluções de Gemcit^®. É recomendado o uso de luvas na manipulação de Gemcit^®. Caso as soluções de Gemcit^® entrem em contato com a pele ou mucosa, lavar imediatamente a pele com água e sabão ou enxaguar a mucosa com quantidades abundantes de água.

Dosagem

Câncer de bexiga

Uso isolado

A dose recomendada de Gemcit^® é de 1.250 mg/m², administrada na veia em 30 minutos, por três semanas seguidas e uma semana de descanso (ciclo de 28 dias). Este ciclo de quatro semanas é, então, repetido.

Uso combinado

A dose recomendada de Gemcit^® é de 1.000 mg/m², administrada na veia em 30 minutos, por três semanas seguidas e uma semana de descanso (ciclo de 28 dias) em combinação com a cisplatina. A cisplatina é administrada na dose recomendada de 70 mg/m2 no Dia 1 após a gencitabina ou Dia 2 de cada ciclo de 28 dias. Este ciclo de quatro semanas é então repetido.

Câncer de pâncreas

Gemcit^® na dose de 1.000 mg/m² administrada na veia em 30 minutos e deve ser repetida uma vez por semana por até sete semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de uma semana. Ciclos subsequentes devem consistir de injeções semanais por três semanas consecutivas, seguidas e uma semana de descanso.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

Uso isolado

A dose recomendada de Gemcit^® é de 1.000 mg/m² administrada na veia por 30 minutos e deve ser repetida uma vez por semana durante três semanas, seguida de um período de descanso de uma semana. Este ciclo de quatro semanas é, então, repetido.

Uso combinado

Gemcit^®, em combinação com a cisplatina, pode ser utilizado em um dos dois seguintes esquemas: Gemcit^® na dose de 1.250 mg/m² administrada na veia em 30 minutos por duas semanas seguidas, com descanso de uma semana (ciclos de 21 dias); ou Gemcit^® na dose de 1.000 mg/m² administrada na veia em 30 minutos, por três semanas seguidas e uma semana de descanso (ciclos de 28 dias).

Câncer de mama

Uso combinado

Gemcit^® em combinação ao paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m² administrado na veia por cerca de 3 horas a cada 21 dias; seguido por Gemcit^® 1.250 mg/m², administrado na veia em 30 minutos, por duas semanas seguidas, com descanso de uma semana (ciclo de 21 dias).

Pacientes idosos

Não há evidências de que seja necessário um ajuste de dose para pacientes idosos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A aplicação de Gemcit^® deve ser efetuada exclusivamente por profissionais da área de saúde devidamente habilitados e em estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes da primeira infusão, serão realizados exames de sangue, para verificar se o funcionamento do seu fígado e rins é suficiente para poder receber este medicamento. Antes de cada infusão, são feitos exames de sangue para verificar se você possui células sanguíneas suficientes para receber o Gemcit^®.

O seu médico pode decidir alterar a dose ou suspender o tratamento, caso o seu estado geral o exija e se a contagem das suas células sanguíneas se revelar demasiado baixa. São realizados exames de sangue periódicos para verificar o funcionamento dos rins e do fígado.

Fale com o seu médico antes de se submeter ao tratamento com Gemcit^®, caso você:

• Tenha alguma doença hepática, cardíaca ou vascular, ou tenha problemas atuais ou passados nos pulmões ou nos rins, porque isso pode impossibilitar o uso do Gemcit^®;
• Tenha feito recentemente ou esteja programado que se submeta a radioterapia em um futuro próximo, pois poderá ocorrer uma reação à radiação, precoce ou tardia, devido à utilização de Gemcit^®;
• Tenha sido vacinado recentemente (especialmente com a vacina contra febre amarela), pois ela pode levar a interações adversas com o Gemcit^®;
• Comece a apresentar problemas respiratórios, graqueza ou palidez extremas (pois isso pode ser um sinal de insuficiência renal ou um problema nos pulmões);
• Perceba inchaços generalizados, falta de ar ou ganho de peso (pois pode estar havendo um vazamento de líquido de seus vasos sanguíneos pequenos para o tecido circundante).

Se durante o tratamento, você desenvolver sintomas tais como: dores de cabeça com confusão mental, convulsões ou alterações da visão, informe o seu médico imediatamente, este pode ser um efeito colateral muito raro no âmbito do sistema nervoso, chamado síndrome de encefalopatia posterior reversível.

Casos de Síndrome Hemolítico-Urêmica - SHU (coagulação intravascular renal glomerular), Síndrome de Hemorragia Alveolar – SHA (manifestação de uma série de doenças resultando em sangramento pulmonar), Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo - SDRA (tipo de insuficiência pulmonar provocado por diversos distúrbios que causam acúmulo excessivo de líquido nos pulmões) e Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível - SEPR (alteração do sistema nervoso que causa dor de cabeça, diminuição do nível de consciência, convulsões e distúrbios visuais) com consequências potencialmente graves, foram relatadas em pacientes recebendo gencitabina como único agente ou em combinação com outros medicamentos para câncer. Esses eventos podem estar relacionados aos danos do endotélio vascular (camada de células que recobre internamente os vasos sanguíneos) possivelmente induzidos pela gencitabina. Casos graves de doença com obstrução de vasos pequenos caracterizada por acúmulo de plaquetas dentro do rim ou em várias partes do corpo foram relatadas com gencitabina.

Gemcit^® deve ser descontinuado e medidas de apoio instituídas, caso qualquer um desses eventos se desenvolva durante a terapia.

Além da SDRA, a toxicidade pulmonar tem sido relatada com o uso de gencitabina e também com o uso combinado de gencitabina com outros medicamentos para câncer. Em casos de toxicidade pulmonar grave, a terapia com Gemcit^® deve ser interrompida imediatamente e medidas apropriadas de apoio instituídas.

Embora a gencitabina tenha sido avaliada em estudos clínicos em vários tipos de tumores em crianças, os resultados obtidos demonstraram-se insuficientes para estabelecer a eficácia e segurança do seu uso em crianças.

Em pacientes com alteração grave da função do fígado e dos rins, o uso de gencitabina deve ser feito com cautela.

Pacientes idosos

Não há evidências que sugiram que um ajuste de dose diferente daquele recomendado para todos os pacientes seja necessário para pacientes idosos, embora o clearance e a meia-vida da gencitabina sejam afetados pela idade.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos de idade)

Gemcit^® não deve ser utilizado em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos.

Gravidez

O uso de gencitabina deve ser evitado em mulheres grávidas ou amamentando, devido ao risco de causar alterações no feto ou bebê (Gravidez Categoria D).

Se você for mulher e estiver em idade fértil, deve utilizar métodos anticoncepcionais eficazes durante a terapia com Gemcit^®, mesmo quando há interrupção momentânea da terapia e interrupções da dose, e por 6 meses após a última dose.

Lactação

Não existe informação sobre a presença de gencitabina ou dos seus metabólitos no leite humano ou seus efeitos no lactente ou na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas em lactentes, aconselha-se às mulheres a não amamentarem durante o tratamento com Gemcit^® e por pelo menos uma semana após a última dose.

Infertilidade

A gencitabina pode prejudicar a fertilidade em homens com potencial reprodutivo. Não se sabe se esses efeitos na fertilidade são reversíveis.

Se você for homem e estiver em tratamento com Gemcit^®, você deverá utilizar preservativo durante as relações sexuais (mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida) durante o tratamento e interrupções de dose, e por 6 meses após a descontinuação da terapia com Gemcit®, principalmente se a sua parceira estiver em idade fértil. Você poderá se informar sobre armazenamento de esperma antes de começar o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Gemcit^® causa sonolência leve a moderada, podendo interferir na capacidade de julgamento, pensamento e ação. Portanto, os pacientes devem evitar dirigir veículos ou operar maquinário até que tenham certeza de que seu desempenho não foi afetado.

Exacerbação da toxicidade da radioterapia

A gencitabina não é recomendada para uso em combinação com radioterapia.

Radioterapia Simultânea (utilizado em conjunto ou com intervalo de ≤7 dias)

Mucosite com risco de vida, especialmente esofagite e pneumonite, ocorreu em um estudo no qual a gencitabina foi administrada na dose de 1000 mg/m² a pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas por até 6 semanas consecutivas simultaneamente com radiação torácica.

Radioterapia Não Concorrente (com um intervalo de mais de 7 dias)

Não foi observada toxicidade excessiva quando a gencitabina é administrada mais de 7 dias antes ou após a radiação. Reação por radiação regressa foi relatada em pacientes que receberam gencitabina após radiação anterior.

Os eventos adversos relatados durante os estudos clínicos são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sistema gastrointestinal: anormalidades nos testes de função do fígado (elevação das transaminases hepáticas e alcalino fosfatase) são bastante comuns, porém são usualmente leves, não progressivas e raramente requerem interrupção do tratamento. Náusea (vontade de vomitar) e náusea acompanhada de vômito são muito comuns. Esta reação adversa é raramente dose-limitante e é facilmente contornável com antieméticos (medicamentos que tratam a náusea) atualmente em uso clínico.
• Sistema geniturinário: hematúria (urina com sangue) e proteinúria (proteína na urina) leves.
• Pele e anexos: erupção cutânea (lesões na pele), frequentemente associada com prurido (coceira). A erupção é geralmente leve. Alopecia (perda de cabelo).
• Corpo como um todo: sintomatologia semelhante à da gripe é muito comum. Os sintomas mais comumente relatados são febre, dor de cabeça, calafrios e astenia (fraqueza). Sistema cardiovascular: edema (inchaço) e edema periférico (inchaço nas extremidades). Poucos casos de hipotensão (pressão sanguínea baixa) foram relatados.
• Sistema hematológico e linfático: devido à gencitabina ser um supressor da medula óssea, podem ocorrer anemia, leucopenia (diminuição do número de leucócitos) e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas) como resultados da administração.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sistema hematológico e linfático: Neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente) é comumente reportada.
• Sistema gastrointestinal: diarreia e estomatite (inflamação na boca). Anormalidades nos testes de função do fígado (aumento da bilirrubina) e constipação.
• Sistema respiratório: dispneia (respiração difícil).
• Pele e anexos: prurido (coceira).
• Corpo como um todo: tosse, rinite (inflamação da mucosa nasal), mal-estar e sudorese (suor em excesso). Febre e astenia (fraqueza) são também relatadas como sintomas isolados, calafrios, anorexia (falta de apetite), mialgia (dor muscular) e dor nas costas.
• Sistema nervoso: dor de cabeça, insônia e sonolência.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sistema respiratório: broncoespasmo (contração brusca dos brônquios) após infusão de gencitabina. Pneumonite intersticial (inflamação dos pulmões) foi relatada.
• Sistema nervoso: acidente vascular cerebral.
• Sistema cardiovascular: arritmias, insuficiência cardíaca. Sistema gastrointestinal: Insuficiência renal.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sistema respiratório: efeitos pulmonares, algumas vezes graves [tais como edema pulmonar (acúmulo excessivo de líquido nos pulmões), pneumonite intersticial (inflamação dos pulmões), eosinofilia pulmonar ou Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo – SDRA (tipo de insuficiência pulmonar provocado por diversos distúrbios que causam acúmulo excessivo de líquido nos pulmões)] foram relatados em associação com a gencitabina.
• Sistema geniturinário: Síndrome Hemolítico-Urêmica – SHU (coagulação intravascular renal glomerular) foi relatada em pacientes recebendo gencitabina. Sistema gastrointestinal: alterações da função do fígado, incluindo elevação dos níveis das enzimas do fígado. Anormalidades nos testes de função do fígado (elevação da gama glutamil transferase).
• Sistema cardiovascular: infarto do miocárdio, hipotensão (pressão arterial baixa).
• Pele e anexos: formação de úlceras e bolhas, descamação da pele.
• Corpo como um todo: reações no local da injeção. Alteração hematológica (alteração do sangue) e sistema linfático (microangiopatia trombótica [doença com obstrução de vasos pequenos caracterizada por acúmulo de plaquetas dentro do rim ou em várias partes do corpo, trombocitopenia (diminuição das plaquetas no sangue) e lesão mecânica dos eritrócitos (células vermelhas no sangue)]. Nestes pacientes, a insuficiência renal pode não ser reversível mesmo com a descontinuação do tratamento, e a diálise pode ser necessária.
• Infecções e Infestações (infecções e sepse [infecção generalizada]). Síndrome Hemolítico-Urêmica (doença multisistêmica complexa caracterizada por alterações de células do sangue e da coagulação associada a insuficiência renal). Nestes pacientes, a insuficiência renal pode não ser reversível mesmo com a descontinuação do tratamento, e a diálise pode ser necessária.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sistema cardiovascular: insuficiência cardíaca (incapacidade do coração de bombear quantidade adequada de sangue) e arritmias (alteração do ritmo cardíaco normal). Microaniopatia trombótica (doença com obstrução de vasos pequenos caracterizada por acúmulo de plaquetas dentro do rim ou em várias partes do corpo.
• Sistema vascular: vasculite periférica (inflamação dos vasos periféricos), gangrena (morte do tecido causada pela ausência de circulação de sangue) e Síndrome da Hemorragia Alveolar (manifestação de uma série de doenças resultando em sangramento pulmonar).
• Pele e anexos: reações graves na pele, tais como descamação e erupções cutâneas bolhosas (lesões na pele com bolhas).
• Lesões, intoxicações e complicações nos procedimentos: foram relatadas reações devido à readministração de radiação.
• Sistema nervoso: foi relatado Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (alteração do sistema nervoso que causa dor de cabeça, diminuição do nível de consciência, convulsões e distúrbios visuais).
• Sistema hematológico e linfático: trombocitose (aumento do número de plaquetas).
• Sistema gastrointestinal: colite isquêmica (inflamação do revestimento do cólon causada por uma diminuição do suprimento sanguíneo).

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipersensibilidade: reação anafilactoide (reação alérgica grave generalizada).

Eventos adversos relatados após o início da comercialização com frequência desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

• Sistema respiratório: efeitos pulmonares, algumas vezes graves [tais como pneumonite intersticial (inflamação dos pulmões), fibrose pulmonar (doença respiratória crônica e progressiva caracterizada pelo espessamento das paredes dos tecidos pulmonares), edema pulmonar (acúmulo excessivo de líquido nos pulmões), Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo - SDRA (tipo de insuficiência pulmonar provocado por diversos distúrbios que causam acúmulo excessivo de líquido nos pulmões), eosinofilia pulmonar (forma de inflamação pulmonar caracterizada pelo aumento de eosinófilos, um tipo específico de glóbulo branco) foram relatados em associação com a gencitabina.
• Sistema Nervoso: Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior - SEPR (alteração do sistema nervoso que causa dor de cabeça, diminuição do nível de consciência, convulsões e distúrbios visuais), com consequências potencialmente graves.
• Sistema geniturinário: Síndrome Hemolítico-Urêmica - SHU (coagulação intravascular renal glomerular) e insuficiência renal foi relatada em pacientes recebendo gencitabina.
• Sistema gastrointestinal: insuficiência hepática, doença hepática venooclusiva (síndrome caracterizada pela obstrução e inflamação de pequenos ramos das veias hepáticas o que faz com que haja aumento de volume do fígado).
• Sistema hematológico e linfático: microangiopatia trombótica [doença com obstrução de vasos pequenos caracterizada por acúmulo de plaquetas dentro do rim ou em várias partes do corpo, trombocitopenia (diminuição das plaquetas no sangue) e lesão mecânica dos eritrócitos (células vermelhas no sangue)]. Nestes pacientes, a insuficiência renal pode não ser reversível mesmo com a descontinuação do tratamento, e a diálise pode ser necessária.
• Infecções e Infestações: sepse (quando bactérias e suas toxinas circulam no sangue e começam a danificar os órgãos); nestes pacientes, a insuficiência renal pode não ser reversível mesmo com a descontinuação do tratamento, e a diálise pode ser necessária.
• Sistema cardiovascular: insuficiência cardíaca (incapacidade do coração de bombear quantidade adequada de sangue), arritmias (alteração do ritmo cardíaco normal) e infarto do miocárdio.
• Sistema vascular: vasculite periférica (inflamação dos vasos periféricos), gangrena (morte do tecido causada pela ausência de circulação de sangue) e Síndrome da Hemorragia Alveolar (manifestação de uma série de doenças resultando em sangramento pulmonar).
• Pele e anexos: reações graves na pele, tais como descamação e erupções cutâneas bolhosas (lesões na pele com bolhas), celulite, pseudocelulite (vermelhidão na pele com inchaço). Lesões, intoxicações e complicações nos procedimentos: foram relatadas reações devido à readministração de radiação.
• Sistema nervoso: foi relatado Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (alteração do sistema nervoso que causa dor de cabeça, diminuição do nível de consciência, convulsões e distúrbios visuais).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

• Gemcit^® (cloridrato de gencitabina) 200 mg/5 mL (40 mg/mL). Embalagem com 1 frasco-ampola de 5 mL com 200 mg da solução injetável.
• Gemcit^® (cloridrato de gencitabina) 1000 mg/25 mL (40 mg/mL). Embalagem com 1 frasco-ampola de 25 mL com 1000 mg da solução injetável.

Uso intravenoso.

Uso adulto acima de 18 anos.

Cada frasco-ampola 200mg/5mL de contém:

Cloridrato de gencitabina	227,8 mg (equivalente a 200 mg de gencitabina)
Excipientes q.s.p.	1 frasco-ampola

Excipientes: água para injetáveis, ácido clorídrico diluído, nitrogênio.

Cada frasco-ampola 1000mg/25mL de contém:

Cloridrato de gencitabina	1139,0 mg (equivalente a 1000 mg de gencitabina)
Excipientes q.s.p.	1 frasco-ampola

Excipientes: água para injetáveis, ácido clorídrico diluído, nitrogênio.

Não há antídoto para superdose de gencitabina. No caso de suspeita de superdose, o paciente deve ser avaliado em relação ao número de células do sangue e deve receber terapia de suporte, se necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica (incluindo vacinas) e sem prescrição que você está tomando; bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o médico ou se você está internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergências.

Dependendo da dose de gencitabina utilizada para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas e com a administração simultânea (ou até 7 dias após) de altas doses de radioterapia, foi observada uma inflamação intensa das mucosas (como na parte interna da boca), esôfago e pulmões, podendo ser fatal.

Ainda não foi definido um método ideal para a administração segura de gencitabina com doses terapêuticas de radiação.

Não foram realizados estudos específicos de interações medicamentosas de Gemcit^® com outros medicamentos.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre gencitabina e plantas medicinais, nicotina e doenças com estado de comorbidade (ocorrência conjunta de dois ou mais sintomas de doenças em um mesmo indivíduo avaliado clinicamente).

Como Gemcit^® é administrado somente por via intravenosa, a interação com alimentos é improvável.

Informe a seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como Cloridrato de Gencitabina é administrado somente por via intravenosa, a interação com alimentos é improvável.

Resultados de Eficácia

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Câncer de bexiga

Estudos clínicos comprovam a eficácia de Cloridrato de Gencitabina neste tipo de tumor.

Cloridrato de Gencitabina em monoterapia

A gencitabina foi estudada como droga isolada para o tratamento do câncer de bexiga. A atividade da droga foi testada em um estudo de Fase 1 e em outros três estudos de Fase 2 em câncer de bexiga avançado ou metastático. Assim, os estudos realizados demonstraram que os índices de resposta com gencitabina isolada variaram entre 24% a 28%. Além disso, foram observados índices de resposta de 23% a 27% com gencitabina isolada em pacientes previamente tratados com quimioterapia para doença metastática.

Cloridrato de Gencitabina em associação a outro quimioterápico

Cloridrato de Gencitabina também foi combinado a outras drogas. Devido ao seu mecanismo de ação, a gencitabina tem o potencial de ser sinérgica com a cisplatina. Estudos realizados in vivo e in vitro demonstraram esse sinergismo.

Foram realizados estudos de gencitabina combinada com cisplatina para o tratamento de câncer de bexiga, usando o esquema posológico de três semanas, com índice de resposta total de 41%.

Os três estudos de Fase 2 combinando gencitabina e cisplatina mostraram índices significativos de resposta completa de 11,8%; 23,5% e 27,7% que, supostamente aumentaria o número de pacientes livres da doença e o total de sobreviventes. Esses resultados compararam-se favoravelmente aos índices de resposta de 10% a 20% observados com outros regimes com cisplatina.

Câncer pancreático

Dados de 2 estudos clínicos avaliaram o uso de Cloridrato de Gencitabina em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou metastático. O primeiro estudo comparou Cloridrato de Gencitabina ao 5-FU em pacientes que não receberam nenhuma quimioterapia prévia. O segundo estudou o uso de Cloridrato de Gencitabina em pacientes com câncer pancreático previamente tratado com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de Cloridrato de Gencitabina foi administrado intravenosamente na dose de 1.000 mg/m2 por 30 minutos, uma vez por semana, por até 7 semanas (ou até que a toxicidade tornasse necessária a suspensão da droga), seguida por uma semana de descanso do tratamento com Cloridrato de Gencitabina. Ciclos subsequentes consistiram de injeções semanais por 3 semanas consecutivas seguidas de uma semana de descanso a cada 4 semanas.

O parâmetro de eficácia primária nesses estudos foi o “benefício clínico”, que é uma medida de melhora clínica baseada no consumo de analgésicos, intensidade de dor, condição clínica e alteração de peso. Definições para a melhora dessas variáveis foram formuladas prospectivamente durante o escopo dos 2 estudos.

Um paciente foi considerado como clinicamente beneficiado se:

• O paciente apresentou redução na intensidade da dor (Cartão de avaliação de dor memorial) ou no consumo de analgésico > 50% ou melhora da condição clínica (Escala de Karnofsky) de 20 pontos ou mais por um período de no mínimo 4 semanas consecutivas, sem apresentar piora assistida em qualquer um dos outros parâmetros. A piora assistida foi definida como 4 semanas consecutivas com qualquer aumento na intensidade da dor ou no consumo de analgésicos ou uma diminuição de 20 pontos na condição clínica ocorrida durante as 12 primeiras semanas de tratamento;
• O paciente ficou estável em todos os parâmetros não mencionados e apresentou ganho de peso característico assistido (aumento > 7% mantido por > 4 semanas) não devido ao acúmulo de fluido.

O primeiro foi um estudo comparativo multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá), prospectivo, simples-cego, dois braços, randomizados para Cloridrato de Gencitabina ou 5-FU em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com quimioterapia. O 5-FU foi administrado intravenosamente na dose semanal de 600 mg/m² por 30 minutos. Pacientes tratados com Cloridrato de Gencitabina tiveram aumentos estatisticamente significativos de benefício clínico, sobrevida e período de progressão da doença comparado ao 5-FU. Não foram observadas respostas objetivas tumorais não confirmadas com ambos os tratamentos.

O benefício clínico foi atingido por 14 pacientes tratados com Cloridrato de Gencitabina e por 3 pacientes tratados com 5-FU. Um paciente do grupo de Cloridrato de Gencitabina apresentou melhora em todos os 3 parâmetros primários (intensidade da dor, consumo de analgésicos e condição clínica). Onze pacientes do grupo de Cloridrato de Gencitabina e 2 pacientes do grupo do 5-FU apresentaram melhora no consumo de analgésicos e/ou na intensidade da dor, com condição clínica estável. Dois pacientes do grupo de Cloridrato de Gencitabina apresentaram melhora no consumo de analgésicos ou intensidade da dor, com melhora da condição clínica. Um paciente do braço do 5-FU ficou estável com relação à intensidade da dor e consumo de analgésicos com melhora da condição clínica. Nenhum paciente atingiu o benefício clínico baseado no ganho de peso em ambos os tratamentos.

Outro estudo aberto, multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá) utilizou Cloridrato de Gencitabina em 63 pacientes com câncer pancreático avançado tratado previamente com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Este estudo mostrou taxa de benefício clínico de 27% e sobrevida mediana de 3,9 meses.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP)

Dados de 2 estudos clínicos randomizados (657 pacientes) suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina em combinação com a cisplatina para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPCNP localmente avançado ou metastático.

Cloridrato de Gencitabina em combinação com cisplatina versus cisplatina como agente isolado

Este estudo foi conduzido na Europa, nos Estados Unidos e no Canadá em 522 pacientes com CPCNP estadio clínico IIIA e IIIB inoperáveis ou IV que não tinham recebido quimioterapia prévia. Uma dose de 1.000 mg/m² de Cloridrato de Gencitabina foi administrada nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias em combinação com cisplatina, dose de 100 mg/m², administrada no Dia 1 de cada ciclo. Uma dose de 100 mg/m² de cisplatina como agente isolado foi administrada no Dia 1 a cada ciclo de 28 dias. O objetivo primário foi a sobrevida. Observou-se um desequilíbrio com relação à histologia em 48% dos pacientes no grupo de cisplatina e, em 37% dos pacientes no grupo de Cloridrato de Gencitabina mais cisplatina, a histologia era adenocarcinoma.

O tempo de sobrevida mediano no grupo de Cloridrato de Gencitabina mais cisplatina foi de 9,0 meses, comparado a 7,6 meses do grupo de cisplatina como agente isolado. O tempo mediano para a progressão da doença foi de 5,2 meses no grupo de Cloridrato de Gencitabina mais cisplatina comparado a 3,7 meses no grupo da cisplatina. A taxa de resposta objetiva no grupo de Cloridrato de Gencitabina mais cisplatina foi de 26%, comparada a 10% com cisplatina. Não foi observada nenhuma diferença entre os grupos de tratamento com relação à duração de resposta.

Câncer de mama

Dados de um estudo multicêntrico, randomizado, Fase 3 (529 pacientes) suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina em combinação com paclitaxel para o tratamento de pacientes com câncer de mama que receberam previamente quimioterapia adjuvante/neoadjuvante de antraciclina, a menos que esta tenha sido clinicamente contraindicada. Cloridrato de Gencitabina, na dose de 1.250 mg/m², foi administrado nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias com uma dose de 175 mg/m² de paclitaxel administrado previamente ao Cloridrato de Gencitabina no Dia 1 de cada ciclo. Paclitaxel, na dose de 175 mg/m² foi administrado como agente isolado no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias como braço controle. A combinação de Cloridrato de Gencitabina com paclitaxel resultou em melhora estatisticamente significante no tempo documentado para a progressão da doença e na taxa de resposta geral comparada a monoterapia com paclitaxel. Além disso, com base na análise do intervalo de sobrevida, houve uma forte tendência a melhora da sobrevida no grupo que recebeu Cloridrato de Gencitabina.

Outros estudos clínicos

Foi observada toxicidade aumentada quando Cloridrato de Gencitabina foi administrado mais frequentemente que uma vez por semana ou com infusões mais longas que 60 minutos. Os resultados de um estudo de Fase 1 com Cloridrato de Gencitabina para avaliar a dose máxima tolerada (MDT) usando uma dose diária por 5 dias consecutivos, mostraram que os pacientes desenvolveram hipotensão significante e sintomas graves semelhantes aos da gripe, que foram intoleráveis em doses acima de 10 mg/m². A incidência e a gravidade desses eventos estavam relacionadas à dose. Outros estudos de Fase 1 usando um esquema de duas vezes por semana atingiram MDT de apenas 65 mg/m² (30 minutos de infusão) e 150 mg/m² (bolus em 5 minutos). As toxicidades dose-limitantes foram trombocitopenia e sintomas semelhantes aos da gripe, particularmente astenia. Em um estudo de Fase 1 para avaliar o tempo máximo tolerado de infusão, verificou-se toxicidade clinicamente significante, definida como mielossupressão, com doses semanais de 300 mg/m² ou com tempo de infusão maior ou igual a 270 minutos. A meiavida da gencitabina é influenciada pela duração da infusão e a toxicidade parece estar aumentada se Cloridrato de Gencitabina for administrado mais frequentemente que uma vez por semana ou com infusões em tempo maior que 60 minutos.

Características Farmacológica

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Descrição

O cloridrato de gencitabina é o monocloridrato de 2'-deoxi-2',2'-difluorocitidina (isômero beta), isto é, um nucleosídeo análogo com atividade antitumoral. A fórmula molecular é C₉H₁₁F₂N₃O₄•HCl. Seu peso molecular é de 299,66. O cloridrato de gencitabina é um sólido branco a branco-amarelado, é solúvel em água, levemente solúvel em metanol e praticamente insolúvel em etanol e em solventes orgânicos polares.

Atividade citotóxica em modelos de cultura de células

A gencitabina exibe especificidade para a fase celular, primariamente matando células que estão sofrendo a síntese do ADN (Fase S) e bloqueando a progressão de células através da fase ligada a G1/S.

Metabolismo celular e mecanismo de ação

A gencitabina (dFdC) é metabolizada intracelularmente pelas quinases-nucleosídeo aos nucleosídeos ativos difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). A ação citotóxica da gencitabina parece ser devida à inibição da síntese do ADN (ácido desoxirribonucleico) pela dupla ação do dFdCDP e do dFdCTP. Primeiro, o dFdCDP inibe a ribonucleotídeo redutase que é responsável pela catalisação das reações que geram os deoxinucleosídeos trifosfatos para a síntese do ADN. A inibição desta enzima pelo dFdCDP causa uma redução nas concentrações de deoxinucleosídeos em geral e em especial na de dCTP. Segundo, o dFdCTP compete com o dCTP para incorporação no ADN. Assim, a redução na concentração intracelular de dCTP potencializa a incorporação de dFdCTP no ADN (autopotencialização). Após a gencitabina ser incorporada ao ADN, é adicionado um nucleotídeo ao crescimento das cadeias de ADN. Após esta adição, há uma inibição completa na síntese subsequente de ADN. A epsilon-ADN-polimerase é incapaz de remover a gencitabina e restaurar o crescimento das cadeias de ADN (terminação mascarada de cadeia). Em células linfoblastoides CEM T, a gencitabina induz a fragmentação internucleossomal do ADN, uma característica do processo programado de morte celular.

Propriedades farmacodinâmicas

A gencitabina demonstrou in vitro atividade sinérgica dosedependente com a cisplatina. Não foi observado nenhum efeito cumulativo de cisplatina sobre a gencitabina dCTP ou quebra da dupla de filamentos do ADN. In vivo, a gencitabina demonstrou atividade em combinação com a cisplatina contra os xenoenxertos LX-1 e CALU-6 de pulmão humano, mas foi observada uma atividade mínima com os xenoenxertos NCI-H460 ou NCI-H520.

A gencitabina foi sinérgica com cisplatina em xenoenxertos de Lewis em pulmão de camundongos. A exposição sequencial à gencitabina 4 horas antes da cisplatina produziu uma maior interação.

Propriedades farmacocinéticas

O volume de distribuição foi aumentado com o prolongamento das infusões. O volume de distribuição da gencitabina foi de 50 L/m² após infusões com duração inferior a 70 minutos, indicando que a gencitabina, após curto período de infusão não é extensivamente distribuída nos tecidos. Em longos períodos de infusão, o volume de distribuição aumentou para 370 L/m², refletindo um lento equilíbrio da gencitabina no interior dos tecidos. As análises de farmacocinética populacional de estudos de dose única e múltipla mostram que o volume de distribuição é significantemente influenciado pelo período de infusão e sexo. A ligação de gencitabina às proteínas plasmáticas é desprezível.

Menos de 10% de uma dose intravenosa é recuperada na urina como gencitabina inalterada. Gencitabina e dFdU (2'-deoxi-2',2'-difluorouradina) são os únicos compostos encontrados no plasma e compreendem 99% do material relacionado à droga recuperados na urina. Gencitabina é rapidamente retirada do plasma, principalmente pelo metabolismo do metabólito inativo, dFdU. O metabólito ativo (trifosfato de gencitabina) pode ser extraído de células mononucleares de sangue periférico. A meia-vida da fase terminal do trifosfato de gencitabina das células mononucleares varia de 1,7 a 19,4 horas.

O clearance sistêmico é afetado pelo sexo e pela idade. Estes efeitos resultam em diferenças na concentração plasmática de gencitabina e na velocidade de eliminação (meia-vida) da circulação sistêmica. O clearance sistêmico variou entre 30 e 90 L/h/m² aproximadamente. Com o tempo de infusão recomendado, a meia-vida variou de 42 a 94 minutos, dependendo da idade e do sexo. Quando Cloridrato de Gencitabina (na dose de 1.250 mg/m² nos Dias 1 e 8) e cisplatina (na dose de 75 mg/m² no Dia 1) foram administrados em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), o clearance de gencitabina no Dia 1 foi de 128 L/h/m2 e no Dia 8 foi de 107 L/h/m². O clearance de cisplatina no mesmo estudo foi de 3,94 mL/min/m², com uma meia-vida de 134 horas. As análises dos dados de pacientes com câncer de mama metastático mostraram que em média, Cloridrato de Gencitabina apresenta pouco ou nenhum efeito na farmacocinética (clearance e meia-vida) do paclitaxel e vice-versa.

Baseado em dados não clínicos, o início da ação farmacológica de Cloridrato de Gencitabina é esperado dentro de horas após a aplicação, mas a eficácia terapêutica é observada durante todo o tempo.

Gemcit^® deve ser armazenado sob refrigeração (2-8ºC). Não congelar. O prazo de validade do produto nestas condições de armazenamento é de 24 meses.

As soluções diluídas de Gemcit^® prontas para serem utilizadas devem ser utilizadas imediatamente. Caso não aplique o medicamento, ou seja, não faça administração do mesmo, podem ser mantidas em temperatura ambiente (15 a 30ºC), protegidas da luz e devem ser administradas dentro de 24 horas. Desprezar a porção não utilizada caso haja sobra, uma vez que o produto é de dose única. As soluções preparadas de gencitabina não devem ser refrigeradas ou congeladas, uma vez que pode ocorrer a formação de cristais.

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Solução clara e incolor a amarelo-claro.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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CRF-PR nº 17.379

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Uso restrito à hospitais.