Para tratar certo tipo de tumor cerebral (glioma maligno) de alto grau de malignidade recentemente diagnosticado como um adjuvante à cirurgia e ao tratamento por radiação.
É também usado como um adjuvante à cirurgia para tratar um tipo de glioma maligno (glioblastoma multiforme) que tenha reaparecido quando a retirada cirúrgica é indicada.
A carmustina ajuda a combater células tumorais remanescentes que não foram retiradas pela cirurgia. A polifeprosana 20 age controlando a liberação da carmustina na área onde o tumor cerebral foi retirado.
Não use Gliadel se você for alérgico à carmustina ou qualquer outro ingrediente de Gliadel.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe seu médico imediatamente em caso de suspeita de gravidez.
Gliadel é para ser usado somente em adultos.
Gliadel é um medicamento de uso hospitalar.
Este medicamento é colocado por um cirurgião durante uma cirurgia cerebral na área onde o tumor foi retirado. O implante dissolverá lentamente, liberando a medicação na área circunvizinha. Siga todas as instruções do seu médico sobre o que fazer antes e depois da cirurgia.
O número de implantes colocados é baseado no tamanho da área a ser coberta. A dose máxima recomendada é de 8 implantes colocados em cada cirurgia.
Como esta droga pode ser absorvida através da pele, mulheres grávidas ou que possam engravidar não devem manusear esta medicação. Se você tiver qualquer dúvida sobre o uso deste produto, pergunte ao seu cirurgião.
Siga a orientação do seu médico, sempre respeitando os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento é utilizado somente durante o procedimento cirúrgico, portanto esta seção não é aplicável.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.
O implante de Gliadel somente deve ser colocado por um cirurgião qualificado durante cirurgia cerebral.
Gliadel é para ser usado somente em hospitais.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe seu médico imediatamente em caso de suspeita de gravidez.
Problemas de cicatrização da ferida cirúrgica leves a graves foram muito comuns.
Infecções no cérebro (infecções dentro do crânio) tais como meningite e abscessos (coleções localizadas de pus) foram comuns.
Gliadel pode prejudicar seu bebê em formação. Mulheres que podem engravidar devem usar um método anticoncepcional efetivo durante o tratamento com Gliadel. Converse com seu profissional de saúde sobre métodos para controle de natalidade que você pode usar durante este período.
Pode ocorrer migração do Gliadel Implante causando hidrocefalia obstrutiva (água no cérebro).
Os seguintes eventos adversos pós-operatórios foram observados em 4% ou mais dos 110 pacientes recebendo Gliadel Implante na cirurgia recorrente.
Os eventos adversos relatados abaixo, não listados para pacientes tratados para cirurgia recorrente, foram relatados em menos de 4% mas pelo menos 1% dos pacientes tratados com implante de carmustina em todos os estudos. Os eventos listados ou não estavam presentes pré-operatoriamente nem pioraram pós-operatoriamente. Não foi possível determinar se estes eventos foram causados pelos implantes de carmustina.
Se qualquer destes efeitos persistirem ou piorarem, informe imediatamente seu médico ou farmacêutico.
Muitas pessoas usando esta medicação tiveram efeitos colaterais graves. Entretanto, seu médico prescreveu esta medicação porque acredita que o benefício para você é maior que o risco dos eventos adversos. O monitoramento constante do seu médico pode diminuir o seu risco.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Atenção: Este produto é um medicamento que possui uma nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
Embalagem contendo 8 implantes, embalados individualmente em sachês, contendo 7,7 mg de carmustina por implante.
Via de administração intracraniana.
Uso adulto acima de 18 aos.
Cuidado: agente citotóxico.
Carmustina 7,7 mg de carmustina.
Sistema de liberação: polifeprosana 20 - 192,3 mg de um copolímero polianidrido biodegradável estéril. A carmustina é homogeneamente distribuída na matriz do copolímero.
A administração de superdose de Gliadel não foi estudada e relatada nos estudos clínicos devido ao método de administração do medicamento – implante.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente Socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.
Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.
Diga a seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamento com e sem prescrição, vitaminas e fitoterápicos.
É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você está tomando; bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o seu profissional de saúde ou se você está internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergências.
Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Em estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado conduzido em 240 pacientes adultos com glioma de alto grau de malignidade recentemente diagnosticado submetidos à craniotomia inicial para ressecção do tumor (Estudo 1), a sobrevida mediana foi aumentada de 11,6 meses com placebo para 13,9 meses com o implante de carmustina Carmustina (valor-p 0.079, não estratificado teste log-rank) na fase do estudo original.
O placebo utilizado era um implante sem carmustina, mas com a mesma matriz polimérica do medicamento em estudo.
A população no Estudo 1 foi 67% do sexo masculino, 97% brancos, a idade mediana foi 53 anos (variação: 21 – 72). No Estudo 1, 87% tinham um performance status de Karnofsky ≥ 70 e 71% tinham um performance status de Karnofsky de ≥ 80%. No Estudo 1, 78% tinham o subtipo histológico de glioblastoma multiforme como determinado pela revisão de patologia central. E 38% dos pacientes receberam 8 implantes e 78% receberam ≥ 6 implantes. Começando 3 semanas após a cirurgia, 80% dos pacientes receberam terapia de radiação de campo limitado padrão (RT) descrito como 55 – 60 Gy em 28 a 30 frações ao longo de 6 semanas; um adicional de 11% não recebeu nenhuma radioterapia e o restante recebeu radioterapia não padrão ou uma combinação de radioterapia padrão e não padrão. No momento da progressão, 24% receberam quimioterapia sistêmica.
Ocorreram mortes dentro de 30 dias da implantação em 5 pacientes (4%) recebendo Carmustina comparado a 2 pacientes (2%) recebendo placebo. As mortes no braço Carmustina resultaram de hematoma/edema cerebral (n = 3), embolismo pulmonar (n = 1) e evento coronário agudo (n = 1). As mortes no braço placebo resultaram de sepse (n = 1) e doença maligna (n = 1).
Tabela 1: Sobrevida Global em Pacientes com Glioma Recentemente Diagnosticado, Estudo 1:
Sobrevida Global – ITT* | Carmustina (n = 120) | Placebo Implante (n = 120) |
Número de mortes, n (%) | 111 (93%) | 117 (98%) |
Sobrevida global mediana, meses (95% CI) | 13.9 (12.1, 15.1) | 11.6 (10.2, 12.7) |
Razão de risco (95% CI) | 0.73 (0.56, 0.95) | |
Test Log-Rank valor-p | < 0.02** |
*Baseado na análise final, teste log-rank não estratificado especificado no protocolo.
**Valor-p não ajustado par comparações múltiplas.
Figura 1: Sobrevida Global para Pacientes com Glioma de Alto Grau de Malignidade Recentemente Diagnosticado – Curvas Kaplan-Meier por Grupo de Tratamento*
*Baseado na análise final, teste log-rank não estratificado especificado no protocolo; valor-p não ajustado par comparações múltiplas.
A segurança de Carmustina foi avaliada em um estudo multicêntrico, randomizado (1:1), duplo-cego, placebo controlado de 222 pacientes com glioma de alto grau de malignidade recorrente que receberam até 8 Carmustina ou placebo correspondente, implantados contra as superfícies da ressecção após a ressecção máxima do tumor (Estudo 2). Era solicitado que os pacientes tivessem recebido previamente terapia de radiação de feixe externo suficiente para desqualificá-los de terapia de radiação adicional. Todos os pacientes foram elegíveis para receber quimioterapia que foi suspensa por pelo menos 4 semanas (6 para nitrosoureias) antes e 2 semanas após a cirurgia.
A população no Estudo 2 era de 64% do sexo masculino, 92% brancos, e tinha uma idade mediana de 49 anos (variação: 19 – 80). No Estudo 2, 65% tinham subtipo histológico de glioblastoma multiforme, 26% tinham astrocitoma anaplástico ou outra variante anaplástica, 73% tinham um performance status de Karnofsky ≥ 70, 53% tinham um performance status de Karnofsky de ≥ 80%, 73% tinham somente uma cirurgia prévia, e 46% tinham tratamento prévio com nitrosoureia. No Estudo 2, 81% dos pacientes receberam 8 implantes e 96% receberam ≥ 6 implantes.
No Estudo 2, 64 reações adversas graves foram relatadas em 43 pacientes (39%) recebendo Carmustina. As reações adversas observadas nos pacientes tratados com Carmustina estão na Seção 9. REAÇÕES ADVERSAS. Meningite ocorreu em 4 pacientes recebendo Carmustinas e em nenhum dos pacientes recebendo placebo.
As taxas de sobrevida e mortalidade em 6 meses no subgrupo de pacientes com glioblastoma multiforme recorrente foram medidas de desfecho exploratórias e estão resumidas na Tabela 2 e Figuras 2 e 3. Não foi observado prolongamento da sobrevida em pacientes com diagnósticos patológicos diferentes de glioblastoma multiforme.
Tabela 2: Principais medidas de desfecho de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente, Estudo 2:
--- | Carmustina | Placebo |
Glioblastoma multiforme | n = 72 | n = 73 |
Sobrevida em 6 Meses | ||
Número de mortes, n (%) | 32 | 47 |
Taxa de sobrevida em 6 meses (%) | 56% | 36% |
Valor-p do teste Log-Rank | 0,013** | |
Valor-p do teste Gehan’s generalized Wilcoxon | 0,015** | |
Sobrevida global | ||
Número de mortes, n (%) | 71 (99%) | 72 (99%) |
Mediana da sobrevida global (95% CI) (meses) | 6,51 (5,32; 7,49) | 4,63 (3,78; 5,52) |
Valor-p do teste Log-Rank | 0,181** | |
Valor-p do teste Gehan’s generalized Wilcoxon | 0,021** |
**Valor-p não ajustado para comparações múltiplas.
Figura 2: Sobrevida em 6 Meses para Pacientes com Glioblastoma Multiforme Recorrente – Curvas de Kaplan-Meier por Grupo de Tratamento:
Figura 3: Sobrevida Global (meses) para Pacientes com Glioblastoma Multiforme Recorrente – Curvas de Kaplan-Meier por grupo de tratamento:
Referências Bibliográficas:
1. Estudo 1: Westphal, M., Hilt, D.C., Bortey, E., Delavault, P., Olivares, R., Warnke, P.C., Whittle, l.R., Jaaskelainen, J., and Ram, Z. (2003) A phase 3 trial of local chemotheraphy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Carmustina wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro- Oncology [serial online], Doc. 02-023, February 10, 2003. URL http://neurooncology.mc.duke.edu - A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Carmustina wafers) in patients with primary malignant glioma.
2. Estudo 2: Brem, H., Piantadosi, S., Burger, P.C., Walker, M., Selker, R., Vick, N.A., Black, K., Sisti, M., Brem, S., Mohr, G., Muller, P., Morawetz, R., Schold, S.C. (1995) Placebo-controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. Lancet; 345, No. 8956, p1008-1012, April 22, 1995. URL http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(95)90755-6/abstract - Placebo-controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas.
Carmustina foi desenhado para difundir carmustina diretamente na cavidade cirúrgica criada quando um tumor cerebral é ressectado. Na exposição ao ambiente aquoso da cavidade da ressecção, as ligações anidrido no copolímero são hidrolisadas, liberando carmustina, carboxifenoxipropano, e ácido sebácico. A carmustina liberada do implante Carmustina difunde no tecido cerebral circundante e produz um efeito antineoplásico pela alquilação de DNA e RNA.
A carmustina mostrou degradar tanto espontaneamente quanto metabolicamente. A produção de uma entidade alquilante, hipoteticamente um íon cloroetil carbônio, leva à formação de ligações cruzadas de DNA.
A atividade tumoricida de Carmustina é dependente da liberação da carmustina na cavidade do tumor em concentrações suficientes para citotoxicidade efetiva.
Mais que 70% do copolímero degrada-se em 3 semanas. A disposição metabólica e excreção dos monômeros diferem. O carboxifenoxipropano é eliminado pelo rim e ácido sebácico, um ácido graxo endógeno, é metabolizado pelo fígado e eliminado como CO2 em animais.
A absorção, distribuição, metabolismo e excreção do copolímero em humanos são desconhecidos. As concentrações de carmustina liberadas pelo Carmustina no tecido do cérebro humano não foram determinadas. Os níveis plasmáticos de carmustina após Carmustina ser implantado não foram determinados. Em coelhos que receberam implantes contendo 3,85% de carmustina, não foram encontrados níveis detectáveis de carmustina no plasma ou fluido cérebro-espinhal.
Após uma infusão intravenosa de carmustina em doses variando de 30 a 170 mg/m2, a meia-vida terminal, clearance (depuração), e volume de distribuição no estado de equilíbrio foram 22 minutos, 56 mL/min/kg, e 3,25 L/kg, respectivamente. Aproximadamente 60% da dose intravenosa de 200 mg/m2 de 14C-carmustina foram excretados na urina ao longo de 96 horas e 6% foram eliminadas como CO2.
Os implantes de Carmustina são biodegradáveis no cérebro humano quando inseridos na cavidade após a ressecção do tumor. A taxa de biodegradação é variável de paciente para paciente.
Gliadel deve ser armazenado em um freezer a temperatura de -20ºC.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, guarde-o em sua embalagem original.
Gliadel é um disco estéril quase branco a amarelo pálido de aproximadamente 1,45 cm de diâmetro e 1 mm de espessura. Sachês laminados fechados podem ser mantidos em temperatura ambiente por no máximo 6 horas.
O produto pode ser recongelado somente uma vez se os sachês não tiverem sido abertos e mantidos por um máximo de 6 horas a uma temperatura de não mais que 22°C. Após recongelamento, o produto deve ser usado dentro de 30 dias.
Seu cirurgião ou o farmacêutico do hospital verificará a data de expiração antes dos implantes serem usados.
O prazo de validade do medicamento é de 48 meses a partir da data de fabricação.
Todo medicamento deve ser mantido foram do alcance das crianças.
M.S - 1.7310.0004
Farmacêutico Responsável:
Luiz Rogério M. Silva
CRF-SP 22.132
Fabricado por:
Eisai Inc.
6611 Tributary Street, Baltimore, Maryland
21224 – EUA
Importado por:
Eisai Laboratórios Ltda.
Av. Dr. Cardoso de Melo, 1628/1644
São Paulo - SP – CEP: 04548-005
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SAC
0800-580-3028
Uso restrito a hospitais.
Venda sob prescrição médica.
Cuidado: agente citotóxico.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 23 de Março de 2023