Glink MET 2,5mg + 850mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Cloridrato de Metformina + Linagliptina é indicado como adjuvante da dieta e do exercício, para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2), em que a dose máxima tolerada de metformina sozinha não proporciona um controle adequado ou em pacientes que já estão sendo tratados com a combinação linagliptina e metformina e apresentam controle adequado.

Pode ser utilizado em associação à sulfonilureia (como terapia de associação tripla) como adjuvante à dieta e exercício físico em pacientes em que as doses máximas toleradas de metformina e da sulfonilureia não proporcionam um controle glicêmico adequado.

Pode ser utilizado em associação à insulina (como terapia de associação tripla) como adjuvante à dieta e exercício físico para melhorar o controle glicêmico em pacientes quando a insulina e metformina isoladamente não proporcionam um controle glicêmico adequado.

Também pode ser utilizado em combinação com um inibidor de SGLT-2 (ou seja, terapia de combinação tripla) como adjuvante à dieta e exercício físico em pacientes não controlados adequadamente com as doses máximas de metformina e do inibidor de SGLT-2.

Glink^® MET atua no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 através da associação de dois componentes: linagliptina e cloridrato de metformina.

A linagliptina faz o pâncreas produzir maior quantidade de insulina e menor quantidade do hormônio glucagon, ajudando assim a controlar o nível de açúcar no sangue. Esse componente inibe a enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), responsável pela inativação dos hormônios incretínicos, como o peptídeo glucagon símile 1 (GLP-1). O GLP-1 é liberado pelo intestino após ingestão de alimentos e estimula a secreção de insulina pelo pâncreas. Assim, ao inibir a DPP-4, a linagliptina permite que o hormônio GLP-1 atue por mais tempo, liberando insulina conforme necessidade de seu organismo.

O cloridrato de metformina atua impedindo o aumento do nível de açúcar no sangue, reduzindo a produção de glicose pelo fígado, aumentando a captação de glicose nos tecidos periféricos e/ou retardando a absorção de glicose no intestino. Não estimula a secreção de insulina e, portanto, tem baixo risco de produzir hipoglicemia (queda nos níveis de açúcar no sangue).

Após administração oral, Glink^® MET é rapidamente absorvido e chega à corrente sanguínea. A linagliptina e o cloridrato de metformina atingem o pico de maior concentração no sangue 1,5 hora e 2,5 horas após tomada da dose, respectivamente.

• Hipersensibilidade à linagliptina e/ou ao cloridrato de metformina, ou aos excipientes da fórmula;
• Qualquer tipo de acidose metabólica aguda (tais como acidose láctica, cetoacidose diabética);
• Pré-coma diabético;
• Insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min ou taxa de filtração glomerular (TFG) estimada < 30 mL/min/1,73m² );
• Condições agudas com o potencial de alterar a função renal, como: desidratação, infecção grave, choque, administração intravascular de contraste à base de iodo;
• Doença que pode causar hipóxia tecidual (especialmente doença aguda ou piora de doença crônica), como: insuficiência cardíaca descompensada ou respiratória, infarto do miocárdio recente, choque;
• Disfunção hepática; 
• Intoxicação aguda por álcool;
• Alcoolismo.

O comprimido de Cloridrato de Metformina + Linagliptina deve ser ingerido por via oral. A dose recomendada para adultos com função renal normal (TFG ≥ 90 mL/min) é 1 comprimido de 2,5/500 mg, 2,5/850 mg ou 2,5/1000 mg duas vezes ao dia.

A dose deve ser individualizada com base no atual regime do paciente, efetividade e tolerância. A dose diária máxima recomendada de Cloridrato de Metformina + Linagliptina é de 5 mg de linagliptina e de 2000 mg de metformina.

Os comprimidos devem ser administrados com as refeições para reduzir os efeitos gastrointestinais indesejáveis associados à metformina.

Para pacientes com controle do diabetes inadequado na dose máxima tolerada de metformina em monoterapia

Para pacientes não controlados adequadamente com metformina isolada, a dose inicial padrão de Cloridrato de Metformina + Linagliptina deve oferecer linagliptina na dose de 2,5 mg, duas vezes ao dia (dose diária total de 5 mg) mais a dose de metformina que já está sendo utilizada.

Para pacientes migrando da coadministração de linagliptina e metformina

Para pacientes que estão migrando da coadministração de linagliptina e metformina para a associação de dose fixa, Cloridrato de Metformina + Linagliptina deve ser iniciado nas doses de linagliptina e metformina que já estão sendo utilizadas.

Para pacientes inadequadamente controlados com a terapia de associação dupla com a dose máxima tolerada de metformina e uma sulfonilureia

A dose de Cloridrato de Metformina + Linagliptina deve oferecer linagliptina na dose de 2,5 mg, duas vezes ao dia (dose diária total de 5 mg) e uma dose de metformina similar à dose que já está sendo utilizada. Quando Cloridrato de Metformina + Linagliptina é utilizado em associação com uma sulfonilureia, uma dose menor desta pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia.

Para pacientes inadequadamente controlados com a terapia de associação dupla com insulina e a dose máxima tolerada de metformina

A dose de Cloridrato de Metformina + Linagliptina deve fornecer linagliptina na dose de 2,5 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 5 mg) e uma dose de metformina similar à dose que já está sendo utilizada. Quando Cloridrato de Metformina + Linagliptina é utilizado em associação com a insulina, uma dose menor de insulina pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia.

Para as diferentes doses de metformina, Cloridrato de Metformina + Linagliptina está disponível nas concentrações de 2,5 mg de linagliptina com 500 mg, 850 mg ou 1000 mg de cloridrato de metformina.

Disfunção renal

Deve-se monitorar a taxa de filtração glomerular (TGF) antes de iniciar o tratamento com medicamentos contendo metformina e, depois, pelo uma vez ao ano.

Em pacientes com TFG < 60 mL/min, os fatores que podem aumentar o risco de acidose láctica devem ser avaliados antes do início do tratamento com metformina.

Cloridrato de Metformina + Linagliptina pode ser empregado em pacientes com disfunção renal moderada estágio 3 (depuração de creatinina entre 30 e 59 mL/min ou taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] entre 30 e 59 mL/min/1,73 m² ) somente na ausência de outras condições que possam aumentar o risco de acidose láctica e com os seguintes ajustes na posologia: a dose inicial é de 500 mg ou 850 mg de cloridrato de metformina ao dia. A dose máxima diária recomendada é de 1.000 mg.

Em pacientes que apresentam risco maior para progressão da disfunção renal e em idosos, deve-se monitorar a função renal com mais frequência (por exemplo, a cada 3-6 meses).

A função renal deve ser rigorosamente monitorada a cada 3-6 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 45 e 59 mL/min ou TFGe entre 45 e 59 mL/min/1,73m² e a cada 3 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 44 mL/min ou TFGe entre 30 e 44 mL/min/1,73m².

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 45 mL/min ou 45 mL/min/1,73m², respectivamente, devem ser avaliados os benefícios e os riscos da continuidade do tratamento com metformina.

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 30 mL/min ou 30 mL/min/1,73m², respectivamente, o tratamento com metformina deve ser interrompido imediatamente.

Caso a concentração adequada de Cloridrato de Metformina + Linagliptina não esteja disponível, deve-se administrar as substâncias separadamente ao invés da apresentação em dose fixa combinada.

Disfunção hepática

Cloridrato de Metformina + Linagliptina é contraindicado em pacientes com disfunção hepática devido à metformina.

Idosos

Devem ter sua função renal monitorada regularmente, uma vez que a metformina é excretada pelos rins e pacientes idosos tem maior chance de ter função renal reduzida.

Crianças e adolescentes

Cloridrato de Metformina + Linagliptina não é recomendado para uso em crianças com idade abaixo de 18 anos devido à falta de dados sobre segurança e eficácia nessa população.

Esquecimento de dose

Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada ao mesmo tempo. Neste caso, a dose perdida deve ser pulada.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Cloridrato de Metformina + Linagliptina não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1.

Houve relatos pós-comercialização de pancreatite aguda por pacientes que utilizaram a linagliptina. Se houver suspeita de pancreatite, deve-se descontinuar o tratamento com Cloridrato de Metformina + Linagliptina.

Linagliptina sozinha mostrou uma incidência de hipoglicemia comparável à do placebo.

Em estudos clínicos de linagliptina como parte de terapia combinada usando agentes que não estão comumente associados a episódios de hipoglicemia (por exemplo, metformina, tiazolidinedionas), as taxas de hipoglicemia relatadas com linagliptina foram similares às taxas verificadas nos pacientes tomando placebo.

Sulfonilureias são conhecidas por causar hipoglicemia. Portanto, aconselha-se cautela quando Cloridrato de Metformina + Linagliptina for usado em combinação com sulfonilureia. Uma redução na dose da sulfonilureia pode ser considerada.

A insulina é conhecida por causar hipoglicemia. Portanto, aconselha-se cautela quando Cloridrato de Metformina + Linagliptina for utilizado em combinação com insulina. Neste caso, pode-se considerar uma redução na dose de insulina. A metformina isolada não causa hipoglicemia sob as circunstâncias normais de uso, porém pode ocorrer quando a ingestão calórica for deficiente, quando o exercício físico extenuante não for compensado por suplementação calórica ou durante uso concomitante com outros agentes hipoglicemiantes (como sulfonilureias e insulina) ou etanol.

Acidose láctica

A acidose láctica, uma complicação metabólica muito rara, porém séria, ocorre com maior frequência com o agravamento agudo da função renal, doença cardiorrespiratória ou sepse. O acúmulo de metformina ocorre com o agravamento agudo da função renal e aumenta o risco de acidose láctica.

No caso de desidratação (diarreia severa ou vômito, febre ou redução da ingestão de líquidos), a metformina deve ser temporariamente descontinuada e é recomendado o contato com um profissional de saúde.

Medicamentos que podem prejudicar gravemente a função renal (como os anti-hipertensivos, diuréticos e os antiinflamatórios não esteroides) devem ser introduzidos com precaução em pacientes tratados com metformina.

Outros fatores de risco para acidose láctica são: consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática, controle inadequado do diabetes, cetose, jejum prolongado e quaisquer condições associadas à hipóxia, bem como a utilização concomitante de medicamentos que podem causar acidose láctica.

Pacientes e/ou cuidadores devem ser informados do risco de acidose láctica.

A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal, cãibras musculares, astenia e hipotermia seguida por coma. No caso de sintomas suspeitos, o paciente deve parar de tomar metformina e procurar atendimento médico imediatamente.

Os achados de diagnósticos laboratoriais são pH sanguíneo reduzido (5 mmol/L), e aumento no intervalo aniônico e na razão lactato/piruvato.

Administração de contraste à base de iodo

A administração intravascular de contrastes à base de iodo pode levar a nefropatia induzida por contraste, resultando no acúmulo de metformina e um aumento do risco de acidose láctica. A metformina deve ser descontinuada antes ou no momento do procedimento de imagem, e não deve ser reiniciada até pelo menos 48 horas após o exame, desde que a função renal tenha sido reavaliada e verificada como estável.

Função renal

A taxa de filtração glomerular (TFG) deve ser monitorada antes de iniciar o tratamento e também regularmente durante o tratamento (ver seção Posologia). Cloridrato de Metformina + Linagliptina é contraindicado para pacientes com taxa de filtração glomerular < 30 mL/min e deve ser temporariamente descontinuado na presença de condições que alterem a função dos rins.

Função Cardíaca

Pacientes com insuficiência cardíaca tem maior risco de hipóxia e insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável, Cloridrato de Metformina + Linagliptina deve ser usado com monitoramento regular das funções cardíaca e renal.

Para pacientes com insuficiência cardíaca instável ou aguda, Cloridrato de Metformina + Linagliptina é contraindicado devido à metformina.

Cirurgia

A metformina deve ser descontinuada no momento de cirurgias sob anestesia geral, raquidiana ou peridural. A terapia não pode ser reiniciada antes de 48 horas após a cirurgia ou reinício da alimentação, e desde que a função renal tenha sido reavaliada e se encontre estável.

Penfigoide bolhoso

Existem relatos pós-comercialização de penfigoide bolhoso em pacientes tomando linagliptina.

Se houver suspeita de penfigoide bolhoso, Cloridrato de Metformina + Linagliptina deve ser descontinuado.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Fertilidade, gravidez e lactação

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas conduzidos com Cloridrato de Metformina + Linagliptina ou seus componentes individuais. Estudos não clínicos sobre a reprodução em ratas prenhas, conduzidos com os produtos combinados em Cloridrato de Metformina + Linagliptina, não indicaram efeito teratogênico atribuível à coadministração de linagliptina e metformina.

Existem dados limitados sobre o uso de linagliptina em mulheres grávidas. Estudos pré-clínicos não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade reprodutiva.

Existem dados limitados sobre o uso de metformina em mulheres grávidas. A metformina, em dose de 200 mg/kg/dia, o equivalente a 4 vezes a exposição em humanos, não foi teratogênica em ratas. Em doses maiores (500 e 1000 mg/kg/dia, equivalente a 11 e 23 vezes a exposição em humanos), observou-se teratogenicidade da metformina em ratas.

Como uma medida de precaução, é preferível evitar o uso de Cloridrato de Metformina + Linagliptina durante a gravidez.

Quando a paciente planejar engravidar e durante a gravidez, o diabetes não deve ser tratado com Cloridrato de Metformina + Linagliptina, e deve-se utilizar insulina para manter o nível glicêmico o mais próximo possível do normal de modo a reduzir o risco de malformações fetais associadas a níveis glicêmicos anormais.

Nenhum estudo com animais lactantes foi conduzido com a associação de metformina e linagliptina. Estudos préclínicos com os princípios ativos individuais mostraram excreção tanto de metformina quanto de linagliptina no leite de ratas lactantes. A metformina é excretada com o leite em humanos. Não se sabe se a linagliptina é excretada no leite humano. Cloridrato de Metformina + Linagliptina não deve ser usado durante a amamentação.

Nenhum estudo sobre o efeito exercido na fertilidade humana foi conduzido com Cloridrato de Metformina + Linagliptina. Nenhum efeito adverso da linagliptina sobre a fertilidade foi observado em estudos pré-clínicos até a dose mais elevada testada de 240 mg/kg/dia (> 900 vezes a exposição humana).

Cloridrato de Metformina + Linagliptina está classificado na categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A superdose de cloridrato de metformina (um dos componentes de Glink^® MET) pode levar à acidose láctica, que é uma emergência médica, devendo ser tratada no hospital.

Na eventualidade de uma superdose, você deve procurar auxílio médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A segurança da linagliptina de 2,5 mg duas vezes ao dia (ou sua bioequivalente de 5 mg uma vez ao dia) mais metformina foi avaliada em mais de 6.800 pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Nos estudos controlados por placebo, mais de 1.800 pacientes foram tratados com a dose terapêutica de 2,5 mg de linagliptina duas vezes ao dia (ou sua bioequivalente de 5 mg uma vez ao dia) em associação com metformina por ≥ 12/24 semanas.

Na análise agrupada dos estudos controlados por placebo, a incidência global de eventos adversos nos pacientes tratados com placebo e metformina foi comparável à da linagliptina de 2,5 mg e metformina (54,3% e 49,0%).

A descontinuação da terapia devido a eventos adversos foi comparável nos pacientes que receberam placebo e metformina, em comparação àqueles tratados com linagliptina e metformina (3,8% e 2,9%).

Devido ao impacto da terapia de base sobre os eventos adversos (por exemplo, sobre hipoglicemias), os eventos adversos foram analisados e são exibidos com base nos respectivos regimes de tratamento, na terapia de associação à metformina e na terapia de associação à metformina mais sulfonilureia.

OOs estudos controlados por placebo incluíram 7 estudos, nos quais linagliptina foi administrada em associação com metformina e 1 estudo em que a linagliptina foi administrada em associação com metformina + sulfonilureia.

Resumo tabulado das Reações Adversas

Estão apresentadas na tabela abaixo as reações adversas observadas no uso da combinação linagliptina/metformina, no uso dos monocomponentes (linagliptina ou metformina) em estudos clínicos ou na experiência póscomercialização. Efeitos indesejáveis previamente reportados com um dos componentes individuais podem potencialmente ser efeitos indesejáveis de Cloridrato de Metformina + Linagliptina, mesmo que não tenham sido observados nos estudos clínicos com este produto.

¹Reações adversas também relatadas em pacientes tratados com linagliptina em monoterapia.
²Reações adversas da metformina em monoterapia.
³Reações adversas da combinação em dose fixa de linagliptina + metformina (análise agrupada de estudos controlados por placebo).
⁴Reações adversas identificadas na experiência pós-comercialização com linagliptina.
⁵Reações adversas reportadas em pacientes que receberam combinação em dose fixa de linagliptina + metformina e também em pacientes que receberam metformina em monoterapia.
*Com base no aumento da lipase >3 vezes o limite superior normal observado em estudos clínicos.

Distúrbios gastrointestinais como dor abdominal, náusea, vômitos, diarreia e diminuição do apetite (consulte a tabela) ocorrem mais frequentemente durante o início da terapia com cloridrato de metformina e se resolvem espontaneamente na maioria dos casos. Para prevenção, recomenda-se que Cloridrato de Metformina + Linagliptina seja tomado em 2 doses diárias durante ou após as refeições.

Em estudos controlados por placebo, a reação adversa relacionada ao tratamento mais frequentemente relatada com a administração de linagliptina + metformina foi diarreia (1,6%) com taxa comparável em relação à metformina + placebo (2,4%).

Reações adversas relatadas quando linagliptina e metformina foram associadas com sulfonilureia

Reação muito comum (≥ 1/10):

A hipoglicemia foi o evento adverso mais comumente relatado (linagliptina mais metformina mais sulfonilureia 23,9% versus 16,0% no grupo placebo) e identificada como uma reação adversa adicional sob estas condições. Nenhum dos episódios hipoglicêmicos foi classificado como grave (requerendo assistência).

Reações adversas relatadas quando linagliptina e metformina foram associadas com insulina:

Reação muito comum (≥ 1/10):

Hipoglicemia foi o evento adverso mais comumente relatado, mas ocorreu a uma taxa comparável quando placebo e metformina foram associados com insulina (linagliptina mais metformina mais insulina 29,5% versus 30,9% no grupo placebo mais metformina mais insulina) com uma taxa baixa de episódios graves (1,5% versus 0,9%).

Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100)

A constipação foi identificada como uma reação adversa adicional sob estas condições.

Reações adversas relatadas em pacientes que receberam monoterapia em metformina

Acidose láctica, redução da absorção de vitamina B12, alterações de paladar, dor abdominal, teste de função hepática anormal, hepatite, eritema e urticária.

O tratamento de longo prazo com metformina foi associado com uma diminuição da absorção de vitamina B12 que pode, muito raramente, resultar em deficiência clinicamente significativa de vitamina B12 (por exemplo, anemia megaloblástica).

Distúrbios gastrointestinais como dor abdominal, náusea, vômitos, diarreia e diminuição do apetite ocorrem mais frequentemente durante o início da terapia e se resolvem espontaneamente na maioria dos casos. Para preveni-los, recomenda-se que o cloridrato de metformina seja tomado em 2 doses diárias durante ou após as refeições, se administradas como monoterapia.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Geral

A coadministração de doses múltiplas de linagliptina (10 mg, uma vez ao dia) e metformina (850 mg, duas vezes ao dia) não alterou significativamente a farmacocinética de linagliptina ou metformina em voluntários saudáveis. Não foram realizados estudos farmacocinéticos de interação medicamentosa com Cloridrato de Metformina + Linagliptina; no entanto, esses estudos foram conduzidos com os fármacos individuais do medicamento: linagliptina e metformina.

Linagliptina

Avaliação in vitro das interações farmacológicas

A linagliptina é um competidor fraco e um inibidor baseado no mecanismo da isozima CYP3A4 com potência fraca a moderada, mas não inibe outras isozimas CYP. Esse fármaco não é um indutor de isozimas CYP.

A linagliptina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e inibe com baixa potência o transporte de digoxina mediado pela glicoproteína P. Com base nesses resultados e nos estudos de interação farmacológica in vivo, considera-se que a linagliptina tem pouca probabilidade de causar interações com outros substratos da P-gp.

Avaliação in vivo de interações farmacológicas

Os dados clínicos descritos sugerem que o risco para interações clinicamente significativas devido aos medicamentos coadministrados é baixo. Nenhuma interação clinicamente significativa requerendo ajuste de dose foi observada. A linagliptina não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais; fornecendo evidência in vivo de uma baixa propensão para causar interações farmacológicas com substratos das isozimas CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P e com transportadores catiônicos orgânicos (TCO).

Metformina

A coadministração de múltiplas doses supra terapêuticas de 10 mg de linagliptina uma vez ao dia, com doses de 850 mg três vezes ao dia de metformina, não alterou de forma clinicamente significativa a farmacocinética da linagliptina ou metformina em voluntários sadios. Portanto, a linagliptina não é um inibidor do transporte mediado por TCO.

Sulfonilureias

A farmacocinética no estado de equilíbrio de 5 mg de linagliptina não foi alterada pela coadministração de uma dose única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) e doses orais múltiplas de 5 mg de linagliptina. Entretanto, houve uma redução não clinicamente relevante de 14% de ASC e C_máx da glibenclamida.

Como a glibenclamida é, primariamente, metabolizada pela isozima CYP2C9, estes dados também suportam a conclusão de que a linagliptina não é um inibidor da isozima CYP2C9. Interações clinicamente significativas não são esperadas com outras sulfonilureias (por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida) as quais, da mesma forma que a glibenclamida, são primariamente eliminadas pela CYP2C9.

Tiazolidinedionas

A coadministração de múltiplas doses diárias de 10 mg de linagliptina (supra terapêutica) com múltiplas doses diárias de 45 mg de pioglitazona, um substrato das isozimas CYP2C8 e CYP3A4, não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina ou da pioglitazona, ou sobre os metabólitos ativos da pioglitazona, indicando que a linagliptina não é um inibidor do metabolismo in vivo mediado pela isozima CYP2C8 e suportando a conclusão de que a inibição in vivo da isozima CYP3A4 pela linagliptina é desprezível.

Ritonavir

Um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4, sobre a farmacocinética da linagliptina. A coadministração de uma dose oral única de 5 mg de linagliptina com múltiplas doses orais de 200 mg de ritonavir aumentou a ASC e a C_máx da linagliptina em, aproximadamente, duas e três vezes, respectivamente. Simulações das concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da linagliptina, com e sem ritonavir, indicaram que o aumento na exposição não estaria associado a um maior acúmulo. Estas mudanças na farmacocinética da linagliptina não foram consideradas clinicamente relevantes.

Portanto, interações clinicamente relevantes não seriam esperadas com outros inibidores da glicoproteína-P/isozima CYP3A4 e um ajuste de dose não seria requerido.

Rifampicina

Um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de rifampicina, um potente indutor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4, sobre a farmacocinética de 5 mg de linagliptina. A coadministração múltipla de linagliptina com rifampicina resultou em uma diminuição de 39,6% e 43,8% na ASC e C_máx da linagliptina no estado estável e numa redução da inibição da DPP-4 de cerca de 30% no nível de vale. Assim sendo, espera-se que a linagliptina em combinação com indutores fortes da P-gp seja clinicamente eficaz, embora a eficácia plena possa não ser atingida.

Digoxina

A coadministração de múltiplas doses diárias de 5 mg de linagliptina com doses múltiplas de 0,25 mg de digoxina não teve efeito sobre a farmacocinética da digoxina em voluntários sadios. Portanto, a linagliptina não é um inibidor in vivo do transporte mediado pela glicoproteína-P.

Varfarina

Doses diárias múltiplas de 5 mg de linagliptina não alteraram a farmacocinética dos isômeros R e S da varfarina, um substrato da isozima CYP2C9, mostrando que a linagliptina não é um inibidor da isozima CYP2C9.

Sinvastatina

Doses diárias múltiplas (supra terapêuticas) de 10 mg de linagliptina tiveram um efeito mínimo sobre a farmacocinética no estado estável da sinvastatina, um substrato sensível da isozima CYP3A4, em voluntários sadios.

Após administração de 10 mg de linagliptina concomitantemente com 40 mg diários de sinvastatina por 6 dias, a ASC plasmática da sinvastatina foi aumentada em 34%, e a C_máx plasmática em 10%. Portanto, a linagliptina é considerada como sendo um inibidor fraco do metabolismo mediado pela isozima CYP3A4 e o ajuste de dose de substâncias metabolizadas pela isozima CYP3A4, administradas concomitantemente, é considerado desnecessário.

Contraceptivos orais

A coadministração com 5 mg de linagliptina não alterou a farmacocinética no estado estável de levonorgestrel ou etinilestradiol.

A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de aproximadamente 30%. Como a coadministração de uma refeição rica em gorduras com linagliptina não exerceu efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética, a linagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos.

Metformina

Não é recomendado o uso concomitante de metformina com:

Álcool

A intoxicação com álcool está associada a um aumento do risco de acidose láctica, especialmente no caso de jejum, desnutrição ou insuficiência hepática.

Contrastes à base de iodo

Cloridrato de Metformina + Linagliptina deve ser descontinuado antes ou no momento do procedimento de imagem, não devendo ser reiniciado até ao menos 48 horas depois, desde que a função renal tenha sido reavaliada e se encontre estável.

Combinação que requer precaução para utilização

Alguns medicamentos podem afetar negativamente a função renal, o que pode causar um aumento do risco de acidose láctica, por exemplo: anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2), inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina II e diuréticos, especialmente os diuréticos de alça. Ao iniciar ou utilizar tais produtos em combinação com metformina, é necessário um monitoramento rigoroso da função renal.

Transportadores de Cátions Orgânicos (OCT)

A metformina é um substrato para os transportadores OCT1 e OCT2. A coadministração de metformina com:

• Inibidores de OCT1 (como o verapamil) podem reduzir a eficácia da metformina;
• Indutores de OCT1 (como a rifampicina) podem aumentar a absorção gastrointestinal e a eficácia da metformina;
• Inibidores de OCT2 (como a cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprima, vendetanibe, isavuconazol) podem diminuir a eliminação renal de metformina e, assim, levar a um aumento da concentração de metformina no plasma sanguíneo;
• Inibidores de OCT1 e OCT2 (como o crizotinibe e olaparibe) podem alterar a eficácia e a eliminação renal de metformina.

Recomenda-se precaução, especialmente em pacientes com disfunção renal, uma vez que a coadministração dessas substâncias com metformina pode aumentar a concentração da metformina no plasma. Se necessário, deve-se considerar o ajuste de dose de metformina uma vez que os inibidores/indutores de OCT podem alterar a eficácia da metformina.

Cada comprimido revestido de 2,5/500 mg contém:

2,5 mg de linagliptina e 500 mg de cloridrato de metformina.

Excipientes: bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, cloridrato de lisina, copovidona, amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio, monocaprilocaprato de glicerila, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Cada comprimido revestido de 2,5/850 mg contém:

2,5 mg de linagliptina e 850 mg de cloridrato de metformina.

Excipientes: bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, cloridrato de lisina, copovidona, amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio, monocaprilocaprato de glicerila, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Cada comprimido revestido de 2,5/1000 mg contém:

2,5 mg de linagliptina e 1000 mg de cloridrato de metformina.

Excipientes: bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, cloridrato de lisina, copovidona, amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio, monocaprilocaprato de glicerila, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Mantenha em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• O comprimido de Glink^® MET 2,5/500 mg é rosa claro, oblongo, biconvexo e liso.
• O comprimido de Glink^® MET 2,5/850 mg é rosa, oblongo, biconvexo e liso
• O comprimido de Glink^® MET 2,5/1000 mg é rosa escuro, oblongo, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS nº: 1.0033.0218

Farm. Resp.:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº: 25.125

Registrado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Av. Marquês de São Vicente, 2219, 2º andar, São Paulo-SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Comprimidos revestidos

• Comprimidos revestidos de 2,5/500 mg blísteres com 60 comprimidos.
• Comprimidos revestidos de 2,5/850 mg blísteres com 20 e 60 comprimidos.
• Comprimidos revestidos de 2,5/1000 mg blísteres com 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Continue tomando as próximas doses regularmente no horário habitual. Não duplique a dose na próxima tomada. Neste caso, a dose perdida deve ser pulada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.