Resultados de Eficácia
CAPS
A eficácia e a segurança de Canaquinumabe foram demonstradas em pacientes com diferentes graus de gravidade da doença e fenótipos de CAPS (incluindo FCAS/FCU, MWS e NOMID/CINCA) 1,2,3,4.
No estudo de fase I/II, o tratamento com Canaquinumabe teve um rápido início de ação, com desaparecimento ou melhora clinicamente significativa dos sintomas dentro de 1 dia após a dose. Parâmetros laboratoriais, como altos níveis de PCR e SAA, alta contagem de neutrófilos e plaquetas, foram normalizados rapidamente dentro de alguns dias após a injeção de Canaquinumabe1,2.
O estudo pivotal consistiu em um protocolo multicêntrico de três partes com duração de 48 semanas, isto é, com um período aberto de 8 semanas (Parte I), um período de 24 semanas randomizado, duplo-cego, com retirada controlada por placebo (Parte II), seguido por um período aberto de 16 semanas (Parte III). O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de Canaquinumabe em pacientes com CAPS 1,2,3.
Parte I
- Uma resposta completa do ponto de vista clínico e de biomarcadores a Canaquinumabe (definido como composto de avaliação global do médico sobre doença autoinflamatória e de pele ≤ mínimo e valores de PCR ou SAA < 10 mg/L) foi observada em 97% dos pacientes e apareceu dentro de 7 dias do início do tratamento 1,2 . Melhoras significativas foram observadas nas avaliações clínicas dos médicos sobre a atividade da doença autoinflamatória: avaliação global sobre a atividade da doença autoinflamatória, avaliação da doença de pele (erupção cutânea com urticária), artralgia, mialgia, cefaleia/enxaqueca, conjuntivite, fadiga/mal-estar, avaliação de outros sintomas relacionados e avaliação dos sintomas pelos pacientes 1,2.
Parte II
- No período de retirada do estudo pivotal, o objetivo primário foi definido como recorrência ou agravamento da doença: nenhum (0%) dos pacientes randomizados para o grupo de Canaquinumabe apresentou agravamento, comparado a 81% dos pacientes randomizados para o grupo placebo 1,2.
Parte III
- Pacientes tratados com placebo na Parte II, que participaram da extensão aberta com Canaquinumabe, novamente apresentaram significante melhora clínica e sorológica da atividade da doença, comparável aos pacientes que foram continuamente tratados com Canaquinumabe 1,2.
Foram realizados dois estudos de fase III, abertos, não controlados, de longo prazo.
Um dos estudos foi de segurança, tolerabilidade e eficácia de canaquinumabe em pacientes com CAPS. A duração total do tratamento variou de 6 meses a 2 anos 5 . O outro estudo aberto com canaquinumabe para foi para avaliar a eficácia e segurança em pacientes japoneses com CAPS durante 24 semanas com uma extensão de fase de até 48 semanas 6 . O objetivo principal foi avaliar a proporção de pacientes que ficaram livres de recaída na Semana 24, incluindo aqueles pacientes cuja dose foi aumentada.
Na análise de eficácia combinada para estes dois estudos, 65,6% dos pacientes que não tinham sido previamente tratados com canaquinumabe atingiram uma resposta completa com 150 mg ou 2 mg/kg, enquanto que 85,2% dos pacientes atingiram uma resposta completa com qualquer dose. Dos pacientes tratados com 600 mg ou 8 mg/kg (ou mesmo superiores), 43,8% atingiram uma resposta completa. Menos pacientes com idade entre 2 a < 4 anos alcançaram resposta completa (57,1%) do que pacientes pediátricos e adultos. Dos pacientes que tinham atingido uma resposta completa, 89,3% mantiveram a resposta sem recaídas.
A experiência em pacientes individuais que alcançaram uma resposta completa seguindo um escalonamento de doses até 600 mg (8 mg/kg) a cada oito semanas sugere que uma dose maior pode ser benéfica em pacientes que não atingem ou não mantêm uma resposta completa com as doses recomendadas (150 mg ou 2 mg/kg para pacientes com ≥ 15 kg e ≤ 40 kg) 4 . Uma dose maior foi administrada com maior frequência em pacientes a partir de 2 a < 4 anos de idade e pacientes com sintomas de NOMID/CINCA comparado com FCAS ou MWS 4,7.
População pediátrica
Os estudos de CAPS com Canaquinumabe incluíram um total de 80 pacientes pediátricos com uma faixa etária de 2 a 17 anos. Em geral, os perfis de eficácia, segurança e tolerabilidade de Canaquinumabe em pacientes pediátricos são comparáveis aos da população geral com CAPS (composto de pacientes adultos e pediátricos, n = 211). A maioria dos pacientes pediátricos alcançou melhora nos sintomas clínicos e marcadores objetivos da inflamação (ex., SAA e PCR) 4 .
Um estudo de 56 semanas, aberto, foi conduzido para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do Canaquinumabe em pacientes com CAPS menores de 4 anos. Dezessete pacientes (incluindo 6 pacientes abaixo de 2 anos) foram avaliados, utilizando a dose inicial baseada no peso de 2-8 mg/kg. O estudo também avaliou o efeito da canaquinumabe no desenvolvimento de anticorpos da vacinação convencional infantil. Não foram observadas diferenças na segurança e eficácia em pacientes abaixo de 2 anos comparados aos pacientes com 2 anos ou mais. Todos os pacientes que receberam vacinação convencional infantil com agentes inativados (n = 7) desenvolveram níveis protetores de anticorpos 15.
TRAPS, HIDS/MKD e FMF16,17,18
A eficácia e segurança de Canaquinumabe para o tratamento de TRAPS, HIDS/MKD e FMF foram demonstradas em um estudo (N2301) único,de 4 partes, pivotal, que consiste em três coortes de doenças distintas, e recrutamento de 185 pacientes com idade > 28 dias. Na Parte I, pacientes em cada coorte de doença com 2 anos de idade ou maisentraram em um período de triagem de 12 semanas durante o qual foram avaliados para o início da exacerbação da doença. Na Parte II, pacientes no início da exacerbação foram randomizados em um período de tratamento de 16 semanas, duplo-cego, placebo-controlado, no qual receberam por via subcutânea 150 mg de Canaquinumabe (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) ou placebo a cada 4 semanas. Os pacientes que completaram 16 semanas de tratamento, e foram classificados como responsivos, foram então re-randomizados em uma fase de retirada da medicação de 24 semanas, duplo-cego (Parte III) no qual receberam por via subcutânea Canaquinumabe 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg ) ou placebo a cada 8 semanas. Todos os pacientes tratados com Canaquinumabe 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 8 semanas e ausência de surto foram então inseridos em um período de extensão de tratamento de 72 semanas de fase aberta (Parte IV), em tratamento com Canaquinumabe 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 8 semanas. Os pacientes tratados com Canaquinumabe que apresentaram exacerbação da doença foram autorizados a reduzir seu intervalo de dose para 150 mg a cada 4 semanas, e subsequentemente, escalonados para uma dose de 300 mg (4 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 4 semanas, se necessário. Os pacientes re-randomizados tratados com placebo e ausência de surto na Parte III entraram na Parte IV, mas não receberam tratamento adicional. Os pacientes re-randomizados tratados com placebo com surto entraram no braço de tratamento de fase aberta e receberam Canaquinumabe 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 8 semanas.
Na Parte II, os pacientes tratados com Canaquinumabe cuja exacerbação da doença não foi solucionada, ou que apresentaram a atividade da doença persistente do dia 8 até o dia 14 (PGA ≥ 2 ou PCR > 10 mg/L e sem redução em pelo menos 40% do valor basal) receberam uma dose adicional de 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos). Os pacientes tratados com Canaquinumabe cuja exacerbação da doença não foi solucionada, ou que tiveram a atividade da doença persistente do dia 15 até o dia 28 (PGA ≥ 2 ou PCR > 10 mg/L e sem redução em pelo menos 70% do valor basal), também receberam uma dose adicional de 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos). Do dia 29 em diante, os pacientes tratados com Canaquinumabe na Parte II com PGA ≥ 2 e PCR ≥ 30 mg/L também tiveram suas doses escalonadas. Todos os pacientes com escalonamento da dose permaneceram com aumento da dose de 300 mg (ou 4 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos) a cada 4 semanas.
O desfecho primário de eficácia no período de tratamento randomizado (Parte II) foi a proporção de pacientes responsivos dentro de cada grupo que apresentaram resolução da exacerbação inicial da doença no Dia 15, e não apresentaram novo surto durante o restante do período de tratamento de 16 semanas. A resolução da exacerbação inicial da doença foi definida como obtenção de uma pontuação na Avaliação global da atividade da doença pelo médico (PGA) < 2 (doença "mínima ou ausente") e PCR dentro da faixa normal (≤ 10 mg/L) ou redução ≥ 70% do valor basal. Um novo surto foi definido como uma pontuação de PGA ≥ 2 ("doença leve, moderada ou grave") e PCR ≥ 30 mg/L. Os desfechos secundários, todos baseados nos resultados da Semana 16 (final da Parte II), incluíram a proporção de pacientes que alcançaram uma pontuação de PGA < 2, a proporção de pacientes com remissão sorológica (definida como PCR ≤ 10 mg/L), e a proporção de pacientes que normalizaram as concentrações de SAA (definido como SAA ≤ 10 mg/L).
Para o desfecho primário de eficácia, Canaquinumabe foi superior ao placebo para todos os 3 grupos de doença na proporção de pacientes que apresentaram resolução da exacerbação inicial da doença no dia 15 e não apresentaram nenhum novo surto durante o restante do período de tratamento de 16 semanas. Canaquinumabe também demonstrou eficácia superior em comparação ao placebo nos desfechos secundários da PGA < 2 e CRP ≤ 10 mg/L em todos os 3 grupos. Maiores proporções de pacientes normalizaram o SAA (≤ 10 mg/L) na Semana 16 no tratamento com Canaquinumabe comparado ao placebo em todos os 3 grupos, com uma diferença estatisticamente significativa observada em pacientes com TRAPS.
Escalonamento da dose
Em uma análise exploratória do desfecho primário, a proporção de pacientes responsivos para todos os 3 coortes de doença foi ainda melhor para os pacientes tratados com Canaquinumabe que receberam o escalonamento da dose no primeiro mês para uma dose de 300 mg (ou 4 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos) a cada 4 semanas.
Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA) ao longo do tempo
Melhora rápida e sustenta na Avaliação global da atividade da doença pelo médico(PGA) foi observadaem pacientes randomizados para receber Canaquinumabe 150 mg a cada 4 semanas em todos os 3 coortes de doença. Uma grande proporção de pacientes passou de atividade da doença"moderada" ou "grave" (PGA > 2) para atividade da doença "ausente" ou "mínima" (PGA < 2) até o dia 15, e esta resposta foi sustentada até o final da Parte II.
Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI)
A pontuação AIDAI é um diário do paciente formado pelos 12 seguintes componentes: febre ≥ 38 °C (100,4 °F), sintomas gerais, dor abdominal; náuseas/vômitos, diarreia, dores de cabeça, dor no peito, nódulos dolorosos, artralgia ou mialgia, inchaço das articulações, manifestações oculares, e erupção cutânea. Em geral, a redução da pontuação mediana de AIDAI foi observada pela Semana 2 para os pacientes randomizados para Canaquinumabe 150 mg a cada 4 semanas e continuou até a Semana 16 em todos os 3 coortes de doença.
Tempo de resolução da febre
O tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 1 a 1,5 dias mais curto para os pacientes randomizados para Canaquinumabe 150 mg a cada 4 semanas, em comparação com o placebo em todos os 3 coortes das doenças.
Medidas de Qualidade de Vida relacionadas à Saúde
Questionário de qualidade de vida (SF-12)As medidas do SF-12 consistiram de 12 questões com mais de 8 subescalas (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional). As subescalas foram agregadas para obter uma pontuação do Resumo do Componente Físico (PCS) e uma pontuação do Resumo do Componente Mental (MCS) em pacientes com 18 anos de idade ou mais. Em geral, foram observados aumentos nas pontuações médias da PCS e MCS na Semana 16 em todas as 3 coortes de doenças.
Questionário de Saúde da Criança - Child Health Questionnaire - Parent Form 50 (CHQ-PF50)
O CHQ-PF50, que consiste em 2 pontuações agregadas das pontuações dos resumos dos componentes físicos e psicológico, foi utilizado para avaliar o impacto de TRAPS, HIDS/MKD e FMF sobre a qualidade de vida da criança a partir da perspectiva dos pais. Aumento em ambas as pontuações foram observadas na Semana 16 em pacientes com HIDS/MKD e FMF e um aumento na pontuação do resumo do componente físico foi observado em pacientes com TRAPS.
TRAPS
No grupo de TRAPS (n = 46), 45,5% dos pacientes tratados com Canaquinumabe 150 mg ou 2 mg/kg atingiram uma resposta completa contra 8,3% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,005). Para os desfechos secundários, PGA < 2 (doença "mínima" ou "ausente") foi alcançada por 45,5% dos pacientes tratados com Canaquinumabe 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 4,2% dos pacientes tratados com placebo no final da Parte II (p = 0,0028). A remissão sorológica como medido por PCR ≤ 10 mg/L foi obtida em 36,4% dos pacientes tratados com Canaquinumabe 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 8,3% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0149). O tratamento com Canaquinumabe normalizou as concentrações de SAA (definidos como ≤ 10 mg/L) em uma proporção significativamente maior para pacientes tratados com Canaquinumabe (27,3%) em comparação com pacientes tratados com placebo (0%) (p = 0,0235).
Escalonamento de dose
O aumento da dose melhorou o controle dos surtos em pacientes com TRAPS. Com o escalonamento da dose para 300 mg a cada 4 semanas (ou 4 mg/kg) antes do Dia 29, a proporção de pacientes com TRAPS tratados com Canaquinumabe que obriveram resoluçãoda exacerbação inicial no Dia 29 e não tiveram nenhum novo surto por 16 semanas, foi elevada para 72,7%.
Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA) recuperação ao longo do tempo
A proporção de pacientes com TRAPS tratados com Canaquinumabe com atividade de doença moderada ou grave foi reduzida de 59,1% (50,0% moderada e 9,1% grave) para 4,5% (apenas moderada, 0% grave) na Semana 16. A proporção de pacientes com TRAPS tratados com Canaquinumabe com atividade da doença ausente ou mínima aumentou de 0% para 81,8% (doença ausente, 63,6%e mínima, 18,2%) na Semana 16.
Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI)
Melhora rápida e sustentada na pontuação AIDAI foi observada em pacientes com TRAPS tratados com Canaquinumabe. As reduções na pontuação AIDAImediana basal foram observadas na Semana 2 e continuaram até a Semana 16. A pontuação AIDAI mediana basal de 3,71 nos pacientes com TRAPS tratados com Canaquinumabe foi reduzida para uma pontuação mediana de 0,62 (variação mediana de -2,13) na Semana 16.
Tempo de resolução da febre
Em pacientes com TRAPS, o tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 2,0 dias para os pacientes que receberam Canaquinumabe 150 mg a cada 4 semanas em comparação com 3,5 dias para os pacientes que receberam placebo (p = 0,0393).
Questionário de qualidade de vida (SF-12)
Melhoras nas pontuações do Resumo do Componente Físico (PCS) e do Resumo do Componente Mental (MCS)no SF-12 foram observadas em pacientes com TRAPS após 16 semanas de tratamento com Canaquinumabe. A pontuação mediana de PCS melhorou de 36,12 no basal para 50,36 na Semana 16 e as pontuações medianas de MCS melhoraram de 40,20 no basal para 49,22 no Dia 29, porém foram reduzidas para 43,25 na Semana 16.
Questionário de Saúde da Criança - Child Health Questionnaire - Parent Form 50 (CHQ-PF50)
Em pacientes com TRAPS randomizados para Canaquinumabe, a pontuação mediana do resumo do componente físico aumentou de 30,8 no basal para 49,2 no final da Semana 16. A pontuação mediana do resumo do componente psicológico foi reduzida de 48,6 no basal para 48,2 no final da Semana 16.
HIDS/MKD
No grupo de HIDS/MKD (n = 72), 35,1% dos pacientes tratados com Canaquinumabe 150 mg ou 2 mg/kg atingiram uma resposta completa contra 5,7% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0020). Para os desfechos secundários, PGA < 2 (doença "ausente" ou "mínima") foi alcançada por 46,0% dos pacientes tratados com Canaquinumabe 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 5,7% dos pacientes tratados com placebo no final da Parte II (p = 0,0006). A remissão sorológica medida por PCR ≤ 10 mg/L foi obtida em 40,5% dos pacientes tratados com Canaquinumabe 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes 40 kg) vs. 5,7% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0010). O tratamento com Canaquinumabe normalizou as concentrações de SAA (definidos como ≤ 10 mg/L) para uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Canaquinumabe (13,5%) em comparação com pacientes tratados com placebo (2,9%) (p = 0,0778).
Escalonamento de dose
O aumento da dose melhorou o controle dos surtos em pacientes com HIDS/MKD. Com o escalonamento da dose para 300 mg a cada 4 semanas (ou 4 mg/kg) antes do Dia 29, a proporção de pacientes com HIDS/MKD tratados com Canaquinumabe que obtiveram resolução daexacerbação inicial no Dia 29 e não apresentaram nenhum novo surto por 16 semanas, aumentou para 56,8%.
Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA) recuperação ao longo do tempo
A proporção de pacientes com HIDS/MKD tratados com Canaquinumabe com atividade de doença moderada ou grave diminuiu de 73% (59,5% moderada e 13,5% grave) para 2,7% (apenas modera, 0% grave) na Semana 16. A proporção de pacientes com HIDS/MKD tratados com Canaquinumabe com atividade da doença ausente ou mínima aumentou de 0% a 91,9% (67,6% ausente e 24,3% mínima) na Semana 16.
Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI)
Melhora rápida e sustentada na pontuação AIDAI foi observada em pacientes com HIDS/MKD tratados com Canaquinumabe. As reduções na pontuação AIDAI mediana basal foram observadas na Semana 2 e continuaram até a Semana 16. A pontuação AIDAI mediana basal de 2,63 nos pacientes com HIDS/MKD tratados com Canaquinumabe foi reduzida para uma pontuação mediana de 0,40 (variação mediana de -1,55) na Semana 16.
Tempo de resolução da febre
Em pacientes com HIDS/MKD, o tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 2,0 dias para os pacientes que receberam Canaquinumabe 150 mg a cada 4 semanas em comparação com 3,5 dias para os pacientes que receberam placebo (p = 0,0006).
Questionário de qualidade de vida (SF-12)
Melhoras nas pontuações de PCS e MCS no SF-12 foram observadas em pacientes com HIDS/MKD após 16 semanas de tratamento com Canaquinumabe. A pontuação média de PCS melhorou de 30,57 no basal para 50,02 na Semana 16 e as pontuações médias de MCS melhoraram de 46.03 no basal para 50,06 no Dia 29, porém diminuíram para 48,08 na Semana 16.
Questionário de Saúde da Criança - Child Health Questionnaire - Parent Form 50 (CHQ-PF50)
Em pacientes com HIDS/MKD randomizados para Canaquinumabe, a pontuação aumentou de 23,6 no basal para 35,3 no final da Semana 16. A mediana do resumo do componente psicológico aumentou de 45,0 no basal para 46,8 no final da Semana 16.
Pacientes pediátricos
Dois pacientes, não randomizados, com HIDS/MKD, maiores de 28 dias e menores de 2 anos foram incluídos no estudo e receberam Canaquinumabe. Um paciente atingiu a resolução da exacerbação inicial no Dia 15 após receber uma dose única de Canaquinumabe 2mg/kg, porém descontinuou o tratamento após esta primeira dose devido a eventos adversos graves (pancitopenia e insuficiência hepática). Este paciente apresentou no início do estudo uma história de púrpura trombocitopênica imunológica e uma condição médica ativa de função hepática anormal.
O segundo paciente que recebeu uma dose inicial de Canaquinumabe 2mg/kg, uma dose adicional de 2mg/kg na semana 3 e teve um escalonamento de dose na semana 5 para receber 4mg/kg, administrada a cada 4 semanas no final da Parte II (semana 16) do estudo. A resolução do surto da doença foi alcançada na semana 5 e o paciente não experimentou nenhum novo surto até o final da Parte II. Este paciente também alcançou todos os desfechos secundários até o final da Parte II.
FMF
No grupo de FMF (n = 46), 61,3% dos pacientes tratados com Canaquinumabe 150 mg ou 2 mg/kg atingiram uma resposta completa vs 6,3% dos pacientes do grupo placebo (p < 0,0001). Para os desfechos secundários, PGA < 2 (doença "ausente" ou "mínima") foi alcançada por 64,5% dos pacientes tratados com Canaquinumabe 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 9.4% dos pacientes tratados com placebo no final da Parte II (p < 0,0001). A remissão sorológica medida por PCR ≤ 10 mg/L foi obtida em 67,7% dos pacientes tratados com Canaquinumabe 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 6,3% dos pacientes tratados com placebo (p < 0,0001). O tratamento com Canaquinumabe normalizou as concentrações de SAA (definidos como ≤ 10 mg/L) para uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Canaquinumabe (25,8%) em comparação com pacientes tratados com placebo (0%) (p = 0,0286).
Escalonamento de dose
O aumento da dose melhorou o controle dos surtos em pacientes com FMF. Com o escalonamento da dose para 300 mg a cada 4 semanas (ou 4 mg/kg) antes do Dia 29, a proporção de pacientes com FMF tratados com Canaquinumabe que obtiveram resolução da exacerbação inicial no Dia 29 e não apresentaram nenhum novo surto por 16 semanas, aumentou para 71,0 %.
Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA) recuperação ao longo do tempo
A proporção de pacientes com FMF tratados com Canaquinumabe com atividade de doença moderada ou grave foi reduzida de 90,3% (54,8% moderada e 35,5% grave) para 3,2% (apenas moderada, 0% grave) na Semana 16. A proporção de pacientes com FMF tratados com Canaquinumabe com atividade da doença ausente ou mínima aumentou de 0% a 93,6% (74,2% ausente e 19,4% mínima) na Semana 16.
Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI)
Melhora rápida e sustentada na pontuação AIDAI foi observada em pacientes com FMF tratados com Canaquinumabe. As reduções na pontuação AIDAI mediana basal foram observadas na Semana 2 e continuaram até à Semana 16. A pontuação AIDAI mediana basal de 2,38 nos pacientes com FMF tratados com Canaquinumabe foi reduzida para uma pontuação mediana de 0,43 (variação mediana de -1,71) na Semana 16.
Tempo de resolução da febre
Em pacientes com FMF, o tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 2,0 dias para os pacientes que receberam Canaquinumabe 150 mg a cada 4 semanas em comparação com 3,5 dias para os pacientes que receberam placebo (p = 0,0589).
Questionário de qualidade de vida (SF-12)
Melhoras nas pontuações de PCS e MCS no SF-12 foram observadas em pacientes com FMF após 16 semanas de tratamento com Canaquinumabe. A pontuação mediana de PCS melhoraram de 38,74 no basal para 47,76 na Semana 16 e as pontuações medianas de MCS melhoraram de 40,27 no basal para 48,95 no dia 29, e 49,21 na Semana 16.
Questionário de Saúde da Criança - Child Health Questionnaire - Parent Form 50 (CHQ-PF50)
Em pacientes FMF randomizados para Canaquinumabe, a pontuação mediana do resumo do componente físico aumentou de 24,8 no basal para 43,1 no final da Semana 16. A mediana do resumo do componente psicológico também aumentou de 41,2 no basal para 45,7 no final da Semana 16.
Doença de Still
Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica 8,9,10,11
A eficácia de Canaquinumabe para o tratamento de AIJS ativa foi avaliada em dois estudos pivotais de fase III (G2305 e G2301). Os pacientes incluídos tinham de 2 a < 20 anos de idade (idade média no basal: 8,5 anos) com um diagnóstico confirmado de AIJS pelo menos 2 meses antes da inclusão (duração média da doença no basal: 3,5 anos). Os pacientes apresentavam doença ativa, definida como ≥ 2 articulações com artrite ativa (número médio de articulações ativas no basal: 15,4), pico febril intermitente documentado (temperatura corporal > 38°C) por no mínimo 1 dia, dentro de 1 semana antes da administração do medicamento de estudo e PCR > 30 mg/L (faixa normal < 10 mg/L) (PCR médio no basal: 200,5 mg/L). Os pacientes puderam continuar com sua dose estável de metotrexato, corticosteroides e/ou AINEs sem alterações, com exceção da redução gradual da dose de corticosteroide de acordo com o desenho de estudo no Estudo G2301 (a seguir).
Estudo G2305
O estudo G2305 foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose única, de 4 semanas, para avaliar a eficácia em curto prazo de Canaquinumabe em 84 pacientes randomizados para receber uma única dose subcutânea (s.c.) de 4 mg/kg de Canaquinumabe ou placebo (43 pacientes receberam Canaquinumabe e 41 pacientes receberam placebo). O objetivo primário deste estudo foi demonstrar a superioridade de Canaquinumabe versus placebo na proporção de pacientes que obtiveram uma melhora de pelo menos 30%, no critério de resposta pediátrica adaptado do American College of Rheumatology (ACR30), que incluía a resposta ACR30 associada à ausência de febre (temperatura ≤ 38°C nos 7 dias anteriores) no Dia 15. Além disso, foi avaliada “doença inativa” (definida como ausência de artrite ativa, ausência de febre, ausência de erupção cutânea, ausência de serosite, ausência de hepatomegalia ou linfadenopatia atribuível a AIJS, PCR normal e avaliação global do médico indicando ausência de atividade da doença).
As respostas ACR pediátricas são definidas como a melhora percentual (30%, 50%, 70%, 90% e 100%) em relação ao basal em 3 das 6 variáveis de evolução centrais, com agravamento de ≥ 30% em no máximo uma das demais variáveis. As variáveis de evolução centrais incluíram uma avaliação global do médico da atividade da doença, avaliação global do bem-estar do paciente ou dos pais, número de articulações com artrite ativa, número de articulações com limitação da amplitude de movimento, PCR e capacidade funcional (Questionário de Avaliação da Saúde na Infância - CHAQ).
Todos os desfechos primários e secundários foram cumpridos. A porcentagem de pacientes por resposta ACR pediátrica e doença inativa é apresentada na Tabela 1.
Tabela 1 Resposta ACR pediátrica e condição da doença nos Dias 15 e 29:
| --- |
Dia 15 |
Dia 29 |
| Canaquinumabe n = 43 |
Placebo n = 41 |
Canaquinumabe n = 43 |
Placebo n = 41 |
| ACR30 |
84% |
10% |
81% |
10% |
| ACR50 |
67% |
5% |
79% |
5% |
| ACR70 |
61% |
2% |
67% |
2% |
| ACR90 |
42% |
0% |
47% |
2% |
| ACR100 |
33% |
0% |
33% |
2% |
| Doença inativa |
33% |
0% |
30% |
0% |
A diferença entre os tratamentos para todas as pontuações de ACR correspondeu a p ≤ 0,0001 e não está disponível para doença inativa.
O tratamento com Canaquinumabe melhorou os componentes do conjunto ACR pediátrico central em comparação ao placebo nos Dias 15 e 29 (Tabela 2). Nenhum paciente tratado com Canaquinumabe apresentou febre no Dia 3 em comparação a 86,8% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0098).
Tabela 2 Valor mediano (alteração percentual mediana em relação ao basal) nos Dias 15 e 29 para os componentes ACR pediátricos centrais e dor:
| Componente ACR pediátrico |
Basal |
Dia 15 |
Dia 29 |
| Canaquinumabe n = 43 |
Placebo n = 41 |
Canaquinumabe n = 43 |
Placebo n = 25 |
Canaquinumabe n = 38* |
Placebo n = 7 |
| Articulações com artrite ativa |
10 |
7 |
2 (-67%) |
9 (0%) |
1 (-86%) |
4 (-32%) |
| Articulações com limitação da amplitude de movimento |
8 |
6 |
2 (-73%) |
8 (0%) |
2 (-83%) |
2 (-33%) |
| PCR (mg/L) |
141 |
137 |
10 (-91%) |
99 (5%) |
12 (-91%) |
81 (-13%) |
| Pontuação de incapacidade do CHAQ |
1,63 |
1,50 |
0,63 (-68%) |
1,63 (-11%) |
0,19 (-85%) |
1,5 (20%) |
| VAS de Avaliação global do médico da atividade da doença (mm) |
67 |
66 |
20 (-69%) |
56 (-5%) |
11 (-83%) |
28 (-38%) |
| VAS de avaliação global do bem-estar do pai/paciente (mm) |
63 |
61 |
15 (-73%) |
65 (1%) |
7 (-91%) |
60 (-17%) |
| VAS de pontuação de dor do paciente (mm) |
73 |
67 |
8 (-87%) |
66 (15%) |
7 (-89%) |
56 (-12%) |
VAS – Escala analogica visual (0-100 mm).
Um valor negativo indica melhora em comparação ao basal.
*Apenas pacientes com valores no basal e nos Dias 15 e 29 são representados.
Estudo G2301
O estudo G2301 foi um estudo de descontinuação, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, sobre prevenção de crise por Canaquinumabe em pacientes com AIJS ativa. O estudo consistiu em duas partes principais, com dois desfechos primários independentes. Cento e setenta e sete (177) pacientes foram incluídos no estudo e receberam 4 mg/kg s.c. de Canaquinumabe a cada 4 semanas na Parte 1 e 4 mg/kg s.c. de Canaquinumabe ou placebo a cada 4 semanas na Parte II.
Redução gradual da dose de corticosteroide
A Parte I contou com um desenho aberto para avaliar se Canaquinumabe permitia a redução gradual efetiva de corticosteroides em pelo menos 25% dos pacientes em uso de um corticosteroide no momento da entrada no estudo. O desfecho primário da Parte I foi obtido. Dos 128 pacientes que estavam recebendo corticosteroides quando entraram no estudo, 57 (45%) reduziram a dose de corticosteroide com sucesso (p < 0,0001) e 42 (33%) descontinuaram seus corticosteroides. Dos 92 pacientes que tentaram a redução gradual de corticosteroides, 57 (62%) reduziram com sucesso sua dose de corticosteroide, 42 (46%) descontinuaram os corticosteroides, 24 (26%) pacientes ainda em uso de corticosteroides tiveram sua dose reduzida para ≤ 0,2 mg/kg/dia (equivalente a prednisona). Os pacientes que tiveram uma redução efetiva da sua dose de corticosteroide reduziram sua dose média de corticosteroide equivalente a prednisona de 0,34 mg/kg/dia no basal para 0,05mg/kg/dia, representando uma redução média da dose de 90%. Entre os pacientes que tentaram uma redução da dose de corticosteroide e foram incluídos com uma dose equivalente a prednisona ≥ 0,5 mg/kg/dia (n = 28), 15 (54%) tiveram sua dose reduzida em pelo menos 0,3 mg/kg, resultando em uma dose equivalente a prednisona ≤ 0,5mg/kg/dia, incluindo 7 (25%) que descontinuaram os corticosteroides.
Tempo até a crise
A Parte II consistiu em um desenho de descontinuação para demonstrar que o tempo até a crise era mais longo com Canaquinumabe do que com placebo. O desfecho primário da Parte II foi obtido. A probabilidade de apresentar uma crise na Parte II foi estatisticamente menor para o grupo de tratamento com Canaquinumabe do que para o grupo de placebo. O tempo mediano até a crise correspondeu a 236 dias para o grupo de placebo e não pôde ser determinado para o grupo de Canaquinumabe em razão de menos de 50% dos pacientes tratados com Canaquinumabe apresentaram uma crise durante o período de observação (máximo de > 80 semanas). Isto correspondeu a uma redução estatisticamente significativa de 64% no risco relativo de ocorrência de um evento de crise para os pacientes do grupo de Canaquinumabe em comparação ao grupo de placebo (razão de risco de 0,36; IC 95%: 0,17 a 0,75; p = 0,0032).
Resposta ACR pediátrica adaptada e componentes centrais de ACR pediátrica
As melhoras das respostas ACR pediátricas e de cada componente ACR pediátrico central, verificadas no estudo G2305 (Tabela 1 e Tabela 2), foram semelhantes durante o tratamento aberto com Canaquinumabe na Parte I do G2301. Quase todos (139/141, 98,6%) os pacientes tratados com Canaquinumabe demonstraram ausência de febre no Dia 3. Em 46 dos 120 pacientes (38,3%) incluídos no estudo com baixa hemoglobina, os níveis tinham aumentado para valores dentro da faixa normal em sua última visita da Parte I.
Resultados relacionados à saúde e à qualidade de vida nos estudos G2305 e G2301
O tratamento com Canaquinumabe resultou em melhoras rápidas, mantidas, e clinicamente relevantes na qualidade de vida e no funcionamento diário dos pacientes.
No estudo G2305, foi observada uma melhora estatisticamente significativa da pontuação CHAQ em relação ao basal nos pacientes tratados com Canaquinumabe versus placebo (p = 0,0002), com uma diferença estimada das médias LS entre os grupos de tratamento de - 0,69, representando 3,6 vezes a diferença clinicamente importante mínima (MCID) de -0,19. Também foram observadas melhoras estatisticamente significativas com Canaquinumabe na pontuação de Saúde Física do CHQ-PF50 e na pontuação de Saúde Psicossocial do CHQ-PF50, com uma diferença estimada das médias LS entre os grupos de tratamento com Canaquinumabe e placebo de 12,1 (p = 0,0012) e 7,3 (p = 0,0017), respectivamente.
Melhoras da pontuação CHAQ e em cada pontuação de Saúde do CHQ-PF50 semelhantes às verificadas no estudo G2305 foram observadas durante o tratamento aberto com Canaquinumabe na Parte I do estudo G2301. A melhora mediana da pontuação CHAQ do baseline até o final da Parte I correspondeu a - 0,88 (- 79%), 21,8 (+ 74%) para a pontuação de Saúde Física do CHQ-PF50 e 8,2 (+ 22%) para a pontuação de Saúde Psicossocial do CHQ-PF50.
Dados sobre o tratamento inicial de 12 semanas de estudos combinados
Os dados das primeiras 12 semanas de tratamento com Canaquinumabe nos estudos G2305, G2301 e estudos de extensão foram combinados para avaliar a manutenção da eficácia. O período de 12 semanas foi escolhido para minimizar qualquer efeito da redução de corticosteroides e para excluir a parte II de descontinuação do estudo G2301. Estes dados mostraram melhoras das respostas ACR pediátricas e em cada componente ACR pediátrico central semelhante às observadas nos estudos individuais (Tabela 3). Os dados de eficácia foram coerentes entre subgrupos de idade (2 a < 20 anos), gênero, duração da doença, nível basal de corticosteroide e exposição prévia a outras terapias, incluindo anticorpos monoclonais anti-IL-1ra ou anti-IL-6r.
Tabela 3 Resposta ACR pediátrica adaptada e valor mediano (alteração percentual mediana em relação ao basal) dos componentes ACR pediátricos centrais após 12 semanas de terapia com Canaquinumabe (dados combinados):
| Critérios ACR pediátricos adaptados Canaquinumabe (n = 178) |
Componentes ACR pediátricos centrais |
Basal Canaquinumabe (n = 178) |
12 semanas Canaquinumabe (n = 134)* |
| ACR30 |
70% |
Articulações com artrite ativa |
10 |
0 (-100%) |
| ACR50 |
69% |
Articulações com limitação da amplitude de movimento |
9 |
1 (-86%) |
| ACR70 |
61% |
Proteína C Reativa (mg/L) |
158 |
10 (-94%) |
| ACR90 |
49% |
Pontuação de incapacidade do CHAQ |
1,75 |
0,25 (-85%) |
| ACR100 |
30% |
VAS de Avaliação global do médico da atividade da doença (mm) |
70 |
3 (-96%) |
| Doença inativa |
28% |
VAS de avaliação global do pai/paciente do bem-estar geral (mm) |
63 |
5 (-92%) |
VAS – Escala analógica visual (0-100 mm).
Um valor negativo indica melhora em comparação ao baseline.
*Apenas pacientes com valores no baseline e após 12 semanas são representados.
Dados de longo prazo
Cento e quarenta e sete (147) pacientes entraram em um estudo de extensão de longo prazo e receberam 4 mg/kg de Canaquinumabe em caráter aberto a cada 4 semanas. Pacientes que apresentassem respostas robustas e não necessitassem de um corticosteroide concomitante poderiam reduzir sua dose de Canaquinumabe para 2 mg/kg a cada 4 semanas.
No momento dos resultados interinos, 26 pacientes tinham recebido pelo menos três doses consecutivas de 2 mg/kg (mediana de 9 doses) por um período mediano de 224 dias de exposição à dose reduzida. Todos os 26 pacientes apresentaram uma resposta ACR100 pediátrica durante todo o período em que a dose reduzida foi administrada.
Os resultados interinos com um acompanhamento mediano de 49 semanas mostraram que, entre os 40 pacientes (27%) que iniciaram o estudo como não responsivos (< ACR30 Pediátrica), 58% (23/40) conseguiram recuperar e manter no mínimo uma resposta ACR30 Pediátrica. Os outros 107 pacientes (73%) foram incluídos no estudo como responsivos (≥ ACR30 Pediátrica); destes, 94% (101/107) mantiveram seu estado de resposta e 6% (6/107) tinham perdido resposta (< ACR30 Pediátrica) no momento da análise interina. Setenta e seis (52%) dos 147 pacientes que entraram no estudo apresentavam doença inativa no momento da análise interina. Além disso, 43% (17/40) dos pacientes que não tinham conseguido reduzir sua dose de corticosteroide no estudo G2301 tiveram sucesso neste estudo, incluindo 10/40 (25%) pacientes que conseguiram descontinuar seus corticosteroides.
AIJS em adultos jovens e DSA
A indicação de Canaquinumabe no tratamento de DSA baseou-se na extrapolação dos dados obtidos de estudos clínicos de Canaquinumabe em pacientes pediátricos com AIJS para os adultos; nenhum dado de um estudo clínico de Canaquinumabe em pacientes com DSA está disponível. A eficácia de Canaquinumabe em subgrupo de pacientes AIJS adultos jovens entre 16 a 20 anos de idade, foi consistente com a eficácia observada em pacientes com menos de 16 anos de idade. Eficácia semelhante no perfil dos pacientes com DSA é esperada, baseando-se no relatório da literatura.
Imunogenicidade
Reações anafiláticas não foram observadas em pacientes tratados com Canaquinumabe.
Os anticorpos contra Canaquinumabe foram observados em aproximadamente 1,5% e 3% dos pacientes tratados com Canaquinumabe para CAPS e AIJS, respectivamente. Muitos dos estudos clínicos de AIJS empregaram uma maior sensibilidade no ensaio de detecção de anticorpos. Nenhum anticorpo neutralizante foi detectado. Nenhuma correlação aparente de anticorpos desenvolvidos para resposta clínica ou eventos adversos foram observados. 4,12,13,14
Não foram observados anticorpos contra Canaquinumabe em pacientes com TRAPS, HIDS/MKD e FMF tratados com doses de 150 mg e 300 mg por mais de 16 semanas de tratamento19.
Referências bibliográficas:
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4. Clinical overview for efficacy, safety, clinical pharmacology, and benefit/Risk assessment for CAPS.
5. CSR D2306.
6. CSR D2308.
7. Expert Statement – Ilaris (canakinumab). Rationale for changes to sections 4 and 12 Novartis Core Data Sheet (CDS) - Recommendations on dose escalation for patients with an incomplete response. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 22 Mar 2010.
8. 2.5 Clinical overview in SJIA.
9. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis.
10.CACZ885G2301 Clinical Study Report.
11.CACZ885G2301E1 Interim Clinical Study Report.
12. 2.5 Clinical Overview in gouty arthritis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. Dec 10.
13. 2.7.4 Summary of Clinical Safety in gouty arthritis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. Dec 10.
14. 2.7.4 Summary of Clinical Safety in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis.
15. 2.5 Clinical Overview in Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes. Novartis. May-2015.
16. 2.5 Clinical overview in Familial Mediterranean Fever (FMF), Hyperimmunoglobulin D Syndrome/Mevalonate Kinase Deficiency (HIDS/MKD) and Tumor Necrosis Factor receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS). Novartis. 9-Mar-2016.
17. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in Familial Mediterranean Fever (FMF), Hyperimmunoglobulin D Syndrome/Mevalonate Kinase Deficiency (HIDS/MKD) and Tumor Necrosis Factor receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS). Novartis. Mar-2016.
18.CACZ885N2301 Full Clinical Study Report. A randomized, double-blind, placebo controlled study of canakinumab in patients with Hereditary Periodic Fevers (TRAPS, HIDS, or crFMF), with subsequent randomized withdrawal/dosing frequency reduction and open-label long term treatment epochs. Novartis. Mar-2016.
19. 2.7.4 Summary of Clinical Safety in Familial Mediterranean Fever (FMF), Hyperimmunoglobulin D Syndrome/Mevalonate Kinase Deficiency (HIDS/MKD) and Tumor Necrosis Factor receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS). Novartis. Mar-2016.
20. 2.5 Clinical Overview. In active Still’s disease including Adult-Onset Still’s Disease (AOSD) and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA). Novartis. Switzerland. 03-Mar-2017.
21. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. In active Still’s disease including Adult-Onset Still’s Disease (AOSD) and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA). Novartis. 03-Mar-2017.
22. 2.7.4 Summary of Clinical Safety. In active Still’s disease including Adult-Onset Still’s Disease (AOSD) and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA). Novartis. 03-Mar-2017.
23. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Section Pregnancy, lactation and females and males of reproductive potential. Novartis. 26-Jul-2018.
Características Farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico: Inibidores de interleucinas.
Código ATC: L04AC08.
Mecanismo de ação
O canaquinumabe é um anticorpo monoclonal humano anti-interleucina–1 beta (IL–1 beta) humana do isótipo IgG1/kappa. O canaquinumabe se liga com alta afinidade à IL-1 beta humana, neutralizando sua atividade biológica pelo bloqueio de sua interação com os receptores IL-1 beta, desta forma, impedindo a ativação genética induzida pela IL-1 beta e a produção de mediadores inflamatórios, como a interleucina-6 ou a ciclo-oxigenase-2. O canaquinumabe, portanto, pode ser utilizado para o tratamento de doenças e patologias caracterizadas pela produção excessiva, local ou sistêmica de IL-1 beta.
Farmacodinâmica
A produção excessiva de IL-1 beta em doenças inflamatórias pode provocar inflamação local ou sistêmica, produção aumentada dos marcadores inflamatórios proteína–C reativa (PCR) ou proteína amiloide sérica A (SAA) e febre.
CAPS
Pacientes com CAPS, cuja produção excessiva de IL-1 beta não é controlada, que apresentam febre, fadiga, erupção cutânea, artrite, leucocitose intensa, alta contagem de plaquetas e elevação das proteínas de fase aguda, mostram uma rápida resposta à terapia com canaquinumabe. Após o tratamento com canaquinumabe, os níveis de PCR e SAA, leucocitose e alta contagem de plaquetas retornaram rapidamente ao normal.
Doença de Still (DSA e AIJS)
Doença de Still do Adulto e Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica são doenças autoinflamatórias graves, desencadeada por imunidade inata através de citocinas pró-inflamatória, sendo a interleucina 1 beta (IL-1 beta) a citocina chave. As características comuns de DSA e AIJS incluem febre, rash, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, poliserosite e artrite. O tratamento com canaquinumabe resultou em rápida e sustentada melhora de ambas características articular e sistêmica da AIJS, com redução significante do número de articulações inflamadas, resolução rápida da febre e redução dos reagentes da fase aguda na maioria dos pacientes.
Farmacocinética
Absorção
O pico de concentração plasmática (Cmáx) do canaquinumabe ocorreu em aproximadamente 7 dias após a administração de uma dose única subcutânea de 150 mg em pacientes adultos com CAPS. A meia-vida terminal foi de 26 dias. Baseado na análise farmacocinética populacional na população de CAPS incluindo crianças a partir de 2 anos de idade, a biodisponibilidade absoluta da administração subcutânea de canaquinumabe foi estimada como sendo 66%. Os parâmetros de exposição (como AUC e Cmáx) aumentaram proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,30 a 10,0 mg/kg administrada por infusão intravenosa ou de 150 a 600 mg na forma de injeção subcutânea.
Distribuição
O canaquinumabe se liga ao IL-1 beta plasmático. O volume de distribuição (Vss) do canaquinumabe variou de acordo com o peso corpóreo. Foi estimado ser de 6,2 litros em um paciente com CAPS com peso corpóreo de 70 kg, 5,0 litros em pacientes com Síndromes Febris Periódicas (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) com peso corporal de 55 kg, e 3,2 litros em um paciente com AIJS com peso corpóreo de 33 kg. A taxa de acumulação esperada era de 1,3 vezes e 1,6 vezes após 6 meses da administração subcutânea de 150 mg de canaquinumabe a cada 8 semanas e 4 mg/kg, a cada 4 semanas, respectivamente.
Eliminação
O clearance (depuração) de canaquinumabe variou de acordo com o peso corpóreo. Foram estimados como sendo 0,17 L/dia em pacientes com CAPS com peso corpóreo de 70 kg, 0,14 L/dia em pacientes com Síndromes Febris Periódicas (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) com peso corporal de 55 kg, e 0,11 L/dia em pacientes AIJS com peso corpóreo de 33 kg, respectivamente.
Levando-se em conta as diferenças de peso corpóreo, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas propriedades farmacocinéticas do canaquinumabe entre os pacientes com CAPS TRAPS, HIDS/MKD, FMF, e AIJS.
Após a administração subcutânea por 6 meses de 150 mg de canaquinumabe a cada 8 semanas e 4 mg/kg a cada 4 semanas, a taxa de acúmulo esperada foi de 1,3 e 1,6 vezes, para pacientes com CAPS e AIJS. Os parâmetros de exposição (como AUC e Cmáx) aumentaram proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,30 a 10,0 mg/kg administrada por infusão intravenosa ou de 150 a 300 mg na forma de injeção subcutânea.Não houve indício de clearance (depuração) acelerado ou alteração tempo-dependente das propriedades farmacocinéticas de canaquinumabe após repetidas administrações. Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo ou à idade após a correção pelo peso corpóreo.
Pacientes pediátricos (menores de 18 anos)
O pico das concentrações plasmáticas de canaquinumabe ocorreu entre 2 e 7 dias após a administração subcutânea única de canaquinumabe 150 mg ou 2 mg/kg em pacientes pediátricos com idade igual ou superior a 4 anos de idade. A meia-vida terminal variou de 22,9 a 25,7 dias, semelhante às propriedades farmacocinéticas observadas em adultos. Com base na análise da modelagem farmacocinética populacional no CAPS, a farmacocinética do canaquinumabe em crianças a partir de 2 a < 4 anos de idade foram similares aos pacientes de 4 anos de idade ou mais. Adicionalmente, a análise farmacocinética da canaquinumabe em 6 pacientes pediátricos com CAPS abaixo de 2 anos se mostrou similar à farmacocinética em pacientes com 2 anos ou mais.
Propriedades farmacocinéticas semelhantes em pacientes pediátricos com CAPS, Síndromes Febris Periódicas (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) e AIJS.
TRAPS, HIDS/MKD, FMF
Nas Síndromes Febris Periódicas (TRAPS, HIDS/MKD, FMF), as concentrações mínimas de parâmetros de exposição foram comparáveis entre os grupos etários de 2 a < 20 anos após a administração subcutânea de canaquinumabe 2 mg/kg a cada 4 semanas.
AIJS em adultos jovens e DSA
Com base na análise modelo de farmacocinética da população, a farmacocinética do canaquinumabe em pacientes com AIJS adultos jovens com idade entre 16 a 20 anos era semelhante à dos pacientes com menos de 16 anos de idade. As exposições no estado estacionário de canaquinumabe previstas a um nível de dose de 4 mg / kg (máximo de 300 mg) em pacientes com idade superior a 20 anos foram comparadas às dos pacientes com AIJS com menos de 20 anos de idade. Em AIJS, os parâmetros de exposição (como AUC e Cmax) foram comparáveis nos grupos com idade de 2 a < 20 anos seguido de administração subcutânea de canaquinumabe de 4 mg/kg a cada 4 semanas.
Pacientes geriátricos (65 anos ou acima)
Nenhuma alteração dos parâmetros farmacocinéticos, baseados no clearance (depuração) ou volume de distribuição, foi observada entre pacientes idosos e adultos com menos de 65 anos de idade.
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos não demonstraram um risco especial para humanos, baseados em estudos de reatividade-cruzada, repetição de dose, imunotoxicidade, toxicidade reprodutiva e juvenil realizados com canaquinumabe ou com um anticorpo murino anti-IL-1 beta murina.
Tendo em vista que canaquinumabe liga-se a IL-1 beta de macacos saguis (C. jacchus) e IL-1 beta humana com uma afinidade semelhante, a segurança de canaquinumabe foi estudada em macacos saguis. Não foram observadas reações adversas em macacos saguis após a administração de canaquinumabe 2 vezes por semana, por até 26 semanas. As concentrações plasmáticas, que são bem toleradas em animais, são em excesso de no mínimo 42 vezes (Cmax) e 78 vezes (Cavg) a concentração plasmática de pacientes pediátricos com CAPS, tratados com doses clínicas de canaquinumabe de até 8 mg/kg subcutaneamente a cada 8 semanas. As concentrações plasmáticas que são bem toleradas em animais excederam, pelo menos, 62 vezes (Cmax) e 104 vezes (Cavg), as concentrações plasmáticas em pacientes pediátricos com AIJS tratados com até 4 mg/kg s.c. por 4 semanas com canaquinumabe. Adicionalmente, anticorpos contra canaquinumabe não foram detectados nesses estudos. Não foi demonstrada reatividade-cruzada de tecido não específico quando da aplicação de canaquinumabe em tecidos humanos normais.
Estudos de carcinogenicidade formais não foram conduzidos com canaquinumabe.
Não foram observadas reações adversas de um anticorpo murino anti-IL-1 beta murina em estudojuvenis em camundongos. A alta dose utilizada nesse estudo foi mais alta que a dose máxima efetiva em termos de supressão e atividade da IL-1 beta.
Um estudo de imunotoxicologia em camundongos com anticorpo murino anti-IL-1 beta murina mostrou que a neutralização da IL-1 beta não possui efeito sobre os parâmetros imunes e não causou redução da função imune em camundongos.
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