Isoniazida + Rifampicina

Isoniazida + Rifampicina está indicado para todas as formas de tuberculose ativa (TB), na fase de manutenção do tratamento dos casos novos e retratamento de todas as formas de tuberculose pulmonar e extrapulmonar em pacientes infectados ou não por HIV, durante 4 meses; e durante 10 meses da forma meningoencefálica.

• Hipersensibilidade conhecida a uma ou a ambas as drogas.
• Contraindicado quando administrado concomitantemente com a combinação saquinavir/ritonavir.
• Pacientes com peso inferior a 20 kg.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com insuficiência hepática.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com menos de 20kg.

Outros agentes contra tuberculose devem ser administrados na fase intensiva simultaneamente a Isoniazida + Rifampicina para melhor ação contra o M. tuberculosis. Os pacientes devem seguir a dose diária recomendada em jejum pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após o café da manhã.

Quadro 2 – Esquema Básico para o tratamento da TB em adultos, adolescentes e crianças (≥ 10 anos)*:

Fonte: Adaptado do Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil, Ministério da Saúde, 2ª edição atualizada, 2019.
R – Rifampicina; H – isoniazida; Z – Pirazinamina; E – Etambutol.
* Exceto TB meningoencefálica e osteoarticular em que a fase de manutenção deverá ter no mínimo 10 meses, com o tempo total de tratamento de 12 meses.

Idosos

Doses inferiores podem ser recomendadas para pacientes idosos ou debilitados, a critério médico.

Crianças

Isoniazida + Rifampicina é recomendado para uso a partir dos 20 kg, conforme faixas de peso do Esquema Básico, e de acordo com a capacidade da criança em engolir comprimidos, com idade igual ou superior a 10 anos.

Casos especiais

Tuberculose meningoencefálica e osteoarticular

Quando existir concomitância entre a forma meningoencefálica ou osteoarticular e quaisquer outras apresentações clínicas, em adultos e adolescentes (≥ 10 anos de idade) ou no tratamento da TB meningoencefálica em crianças, deve-se utilizar o esquema básico com prolongamento da fase de manutenção para 10 meses, ou seja, o tempo total de tratamento será de 12 meses.

Fonte: Adaptado do Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil, Ministério da Saúde, 2ª edição atualizada, 2019.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

As reações adversas podem ser divididas em grupos de frequência:

A seguinte classificação de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a <1/10);
• Pouco frequentes (≥ 1 / 1.000 a <1/100);
• Raras (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000);
• Muito raro (<1/10.000);
• Desconhecido (não pode ser estimado a partir de dados disponíveis).

A frequência das reações à rifampicina e à isoniazida são classificadas como desconhecidas (não pode ser estimado a partir de dados disponíveis).

As reações à rifampicina que ocorrem com regimes de dosagem diários ou intermitentes incluem:

• Infecções e infestações:
  • Relato pós distribuição: colite pseudomembranosa, influenza consistindo em episódios de pirexia, arrepios, dor de cabeça, tonturas.
• Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático:
  • Frequentes: trombocitopenia com ou sem púrpura, geralmente associada à terapia intermitente, mas é reversível se a droga é interrompida assim que a púrpura ocorre.
  • Pouco frequentes: leucopenia.
  • Relato pós distribuição: coagulação intravascular disseminada, eosinofilia, agranulocitose, anemia hemolítica.
• Distúrbios do sistema imunitário:
  • Relato pós distribuição: reação anafilática.
• Distúrbios endócrinos:
  • Relato pós distribuição: insuficiência adrenal em pacientes com função adrenal comprometida.
• Metabolismo e distúrbios nutricionais:
  • Relato pós distribuição: diminuição do apetite.
• Distúrbios psiquiátricos:
  • Relato pós distribuição: transtorno psicótico.
• Doenças do sistema nervoso:
  • Relato pós distribuição: hemorragia cerebral e fatalidades foram relatadas quando a administração de rifampicina foi continuada ou retomou após a aparência da púrpura.
• Distúrbios oculares:
  • Relato pós distribuição: coloração da lágrima.
• Distúrbios vasculares:
  • Relato pós distribuição: choque, rubor, vasculite.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:
  • Relato pós distribuição: dispneia, sibilância, escarro descolorido.
• Problemas gastrointestinais:
  • Frequentes: náuseas, vômitos.
  • Pouco frequentes: diarreia, epigastralgia.
  • Relato pós distribuição: distúrbio gastrointestinal, desconforto abdominal.
• Distúrbios hepatobiliares:
  • Relato pós distribuição: hepatite, hiperbilirrubinemia.
  • Frequente: hepatotoxicidade.
• Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo:
  • Relato pós distribuição: eritema multiforme, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, Reação do Medicamento com Eosinofilia e Síndromes Sistêmicos (DRESS), reação cutânea, prurido, urticária, dermatite alérgica, penfigóide, coloração do suor.
  • Pouco frequente: exantema leve.
  • Frequente: exantema ou hipersensibilidade moderado a grave.
• Distúrbios do tecido musculoesquelético e do tecido conjuntivo:
  • Relato pós distribuição: fraqueza muscular, miopatia, dor óssea.
• Distúrbios renais e urinários:
  • Relato pós distribuição: lesão renal aguda geralmente devido a necrose tubular renal ou nefrite tubulointersticial, cromaturia.
• Gravidez, puerpério e condições perinatais:
  • Relato pós distribuição: hemorragia pós-parto, hemorragia fetal-materna.
• Sistema reprodutivo e distúrbios mamários:
  • Relato pós distribuição: transtorno menstrual.
• Doenças congênitas, familiares e genéticas:
  • Relato pós distribuição: porfiria.
• Perturbações gerais e condições do site de administração:
  • Relato pós distribuição: edema.
• Investigações:
  • Frequentes: aumentou a bilirrubina no sangue, aumentou a aspartato aminotransferase, aumenta a alanina aminotransferase.
  • Relato pós distribuição: a pressão arterial diminuiu, aumentou a creatinina no sangue, aumentou a enzima hepática.

Reações à isoniazida

• Reações de hipersensibilidade: febre, reações anafiláticas.
• Sistema nervoso: vertigem; polineurite, apresentando-se como parestesia, fraqueza muscular, perda de reflexos tendinosos, cefaleia, psicose e crise convulsiva.
  • Incomuns: convulsões, encefalopatia tóxica, neurite óptica e atrofia, comprometimento da memória, psicose tóxica e neuropatia periférica.
  • A possibilidade de que a frequência das apreensões possa ser aumentada em pacientes com epilepsia devem ser levados em consideração.
• Distúrbios psiquiátricos: euforia, insônia, depressão leve, ansiedade e sonolência.
• Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Reação do Medicamento com Eosinofilia e Síndromes Sistêmicos (DRESS), erupção cutânea, acne, necrólise tóxica epidérmica (RTE), síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, pênfigo, exantema ou hipersensibilidade moderada a grave.
• Distúrbios do tecido musculoesquelético e do tecido conjuntivo: dor articular.
• Transtornos vasculares: não conhecido, vasculite.
• Hematológico: eosinofilia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia, anemia aplástica e anemia hemolítica.
• Transtorno gastrointestinal: constipação, boca seca, náuseas, vômitos e distúrbios epigástricos.
  • Relato pós distribuição: pancreatite.
• Distúrbios hepatobiliares: pouco frequentes, pode ocorrer hepatite grave e às vezes fatal com a terapia com isoniazida.
• Sistema reprodutivo e distúrbios mamários: ginecomastia.
• Investigações: anticorpos antinucleares.
• Metabolismo e distúrbios nutricionais: hiperglicemia.
• Outros: Pellagra, síndrome do tipo lúpus eritematoso sistêmico.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdosagem da rifampicina

Os riscos maiores da superdosagem referem-se aos danos hepáticos. Doses elevadas podem provocar depressão do sistema nervoso central. As manifestações clínicas gerais devem ser tratadas com as medidas de suporte habituais.

Superdosagem da isoniazida

A superdosagem da isoniazida produz náuseas, vômitos, sonolência, fala embolada, visão turva e alucinações visuais (cores brilhantes e desenhos estranhos). Os sintomas geralmente ocorrem 30 minutos a 3 horas após a ingestão. Na superdosagem acentuada pode ocorrer depressão respiratória e do sistema nervoso central, com evolução para estupor e coma, convulsão intratável, acidose metabólica, acetonúria e hiperglicemia.

O tratamento deve permitir ventilação adequada imediatamente. As convulsões devem ser tratadas com diazepam intravenoso. Piridoxina (1 a 4 g) intravenosa deve ser administrada, seguindo-se 1 g intramuscular a cada 30 minutos até uma dose igual a da isoniazida. Esvaziamento gástrico deve ser cuidadoso pelo risco ou presença de convulsão. Correção dos distúrbios hidroeletrolíticos e do equilíbrio ácido-básico. Hemodiálise ou diálise peritoneal pode estar indicada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Sabe-se que a rifampicina induz e a isoniazida inibe certas enzimas do citocromo P-450. Em geral, o impacto dos efeitos concorrentes da rifampicina e da isoniazida no metabolismo de drogas submetidas a biotransformação através das vias afetadas é desconhecida. Portanto, deve-se ter cuidado ao prescrever Isoniazida + Rifampicina com drogas metabolizadas pelo citocromo P-450. Para manter os melhores níveis de sangue terapêutico, as dosagens de drogas metabolizadas por essas enzimas podem exigir ajuste ao iniciar ou parar Isoniazida + Rifampicina.

As interações medicamentosas dos fármacos antiTB podem ocorrer em dois níveis:

• Na absorção e;
• No metabolismo do fármaco.

A rifampicina e a isoniazida requerem meio ácido para sua absorção, podendo ser reduzida com o uso concomitante de fármacos que aumentam o pH gástrico. A rifampicina é um exemplo de indutor enzimático, produzindo interações com muitos medicamentos.

A presença de comorbidades com utilização concomitante de outros medicamentos associados ao tratamento antiTB requer monitoramento clínico diferenciado e pode necessitar que exames laboratoriais sejam solicitados com maior frequência (Quadro 1).

Quadro 1 – Interações medicamentosas dos fármacos antiTB e condutas recomendadas:

Fonte: Adaptado do Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil, Ministério da Saúde, 2ª edição atualizada, 2019.

Os pacientes que usam anticoncepcionais orais devem ser avisados para mudar para métodos não hormonais de controle de natalidade durante uso de Isoniazida + Rifampicina. Além disso, o diabetes pode tornar-se mais difícil de controlar.

Quando a rifampicina é administrada concomitantemente com a combinação de saquinavir / ritonavir, o potencial de hepatotoxicidade é aumentado. Portanto, o uso concomitante de Isoniazida + Rifampicina com saquinavir / ritonavir está contraindicado.

Alterações em exames laboratoriais

Os níveis terapêuticos de rifampicina mostraram inibir as determinações microbiológicas padrão do folato sérico e da vitamina B12. Assim, devem ser usados métodos de determinação alternativos. Também foi observada uma elevação transitória da bilirrubina sérica, pelo que este teste deve ser realizado antes da dose matinal de rifampicina.

Dada a eventualidade de reação cruzada e a falsos-positivos testes de detecção de opiáceos, testes de confirmação, tais como cromatografia gasosa e a espectrometria gasosa permitirá de maneira segura distinguir a rifampicina dos opiáceos.

• A combinação de isoniazida + rifampicina pode causar disfunção hepática. Todos os pacientes com doença hepática crônica, disfunção hepática ou disfunção renal grave devem fazer uso desta combinação sob rigorosa supervisão médica. Nestes pacientes deve ser realizado cuidadoso monitoramento laboratorial da função hepática através das transaminases (AST e ALT), antes do início da terapia e a cada duas a quatro semanas, a critério médico . Hepatite grave e por vez fatal pode ocorrer com uso desta combinação. O risco está relacionado à idade e doença hepática prévia. Portanto, pacientes devem ser monitorados pelos sintomas iniciais de hepatite como fadiga, fraqueza, mal-estar, anorexia, náuseas e vômitos. Se houver sinais de lesão hepato-celular, esta associação deve ser suspensa imediatamente. Em alguns casos, icterícia pode ocorrer nos dias iniciais do tratamento. A decisão de interromper o tratamento deve se feita após a avaliação da condição crônica do paciente e de repetidos resultados laboratoriais de função hepática, com a devida avaliação médica.
• Estados de desnutrição, alcoolismo e diabetes podem predispor à neuropatia periférica, com risco aumentado pelo uso de isoniazida. Nestes pacientes, o uso de piridoxina é recomendável. Quando o nível de saúde geral de uma comunidade é baixo, esta medida deve ser geral.
• Pacientes epilépticos devem ser cuidadosamente controlados, pelo risco de ataques convulsivos provocados pela isoniazida e atentar para interações medicamentosas dos medicamentos com os anticonvulsivantes.
• Ao primeiro sinal de reação de hipersensibilidade, este medicamento deve ser suspenso e reinstituído em doses graduais, com os fármacos isolados, um após o outro, quando da melhora dos sintomas. Monitoramento da função hepática, com determinação das transaminases séricas é recomendado nesta situação.
• A rifampicina diminui a atividade dos anticoagulantes (ex: varfarina) e pacientes que fazem esse tratamento devem ter suas doses ajustadas e o tempo de protrombina controlado com maior frequência.
• Mulheres em uso de anticoncepcionais orais devem adicionar outro método anticoncepcional (não hormonal) para prevenção da gravidez durante o tratamento.
• Os pacientes devem ser advertidos da coloração vermelho-amarronzada ou vermelho-alaranjada dos líquidos orgânicos, como a urina, suor, lágrimas e até das lentes de contato.
• Nos pacientes que apresenteram efeito adversos maiores resultando em nefrite intersticial, anemia hemolítica, leucopenia, eosinofilia, agranulocitose, vasculite, trombocitopenia e rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal, o medicamento deve ser imediatamente e definitivamente suspenso.
• Os pacientes devem ser alertados para evitar o uso de bebidas alcoólicas, por risco de hepatite e neurite periférica e para comunicar ao serviço de saúde a ocorrência de fraqueza, fadiga, perda de apetite, náuseas ou vômitos, escurecimento da urina, dormência nas mãos e pés.

Efeito sobre a capacidade para dirigir e operar máquinas

• Isoniazida + Rifampicina pode causar sintomas como: tonturas ou desmaios, problemas de visão ou outros efeitos colaterais que podem afetar a capacidade para dirigir e operar máquinas.

Gravidez e lactação (“categoria C”)

• Não existem estudos bem controlados com rifampicina em mulheres grávidas. No entanto, esses medicamentos são utilizados há anos em mundo real não apresentando teratogenicidade. A vulnerabilidade apresentada pela mulher durante a gestação, agravada pela doença um desafio para os serviços de saúde e seu tratamento, além de importante para a condição da gestante, diminui o risco de transmissão da tuberculose ao feto e ao recém-nascido. Quando administrada durante as últimas semanas de gravidez, a rifampicina pode causar hemorragias pós-natais na mãe e na criança, para as quais pode estar indicado o tratamento com vitamina K. A rifampicina e a isoniazida são excretadas pelo leite materno, por isso o médico deve ser consultado sobre a amamentação. Gestantes e lactantes devem ser monitoradas quando a presença de reações adversas e recomenda-se a utilização de piridoxina nas gestantes, lactantes e lactentes pelo risco de toxicidade neurológica atribuída à isoniazida.

Resultados de Eficácia

A revisão das evidências de eficácia e segurança do tratamento dos novos casos de tuberculose com rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etamabutol seguida por fase de manutenção com rifampicina, isoniazida por 4 meses dão suporte a uma forte recomendação do uso deste tratamento com alto grau de evidência usando a metodologia GRADE pela Organização Mundial da Saúde e Ministério da Saúde.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Isoniazida

A isoniazida inibe a síntese do ácido micólico, componente essencial da parede celular das micobactérias, sendo um forte bactericida.

Isoniazida, ou H, é a hidrazida do ácido isonicotínico, com estrutura similar à piridoxina. É capaz de penetrar nas células fagocitárias e, por isso, é ativa contra formas intra e extracelulares. Há resistência cruzada com etionamida.

Rifampicina

A rifampicina bloqueia a transcrição, inibindo a síntese de RNA. Inibe especificamente a RNA-polimerase-DNA-dependente (DDRP) da bactéria sensível, cessando a síntese de proteínas da célula bacteriana. Antimicrobiano forte bactericida e esterilizante.

A rifampicina é um antibiótico semi-sintético, derivado da rifamicina que inibe a síntese de RNA e com atividade bactericida e de amplo espectro. É altamente ativa contra Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae, Mycobacterium leprae e Mycobacterium tuberculosis. É também ativa contra cepas isoniazida-resistentes, e contra algumas micobactérias atípicas. Não há resistência cruzada com outras drogas antimicobacterianas.

Farmacocinética

Isoniazida

É bem absorvida no sistema digestivo, mas pode ocorrer significativo metabolismo de primeira passagem. A absorção e biodisponibilidade oral podem estar diminuídas com a presença de alimentos. Possui ampla distribuição nos diversos tecidos e fluidos corporais incluindo o líquido cefalorraquidiano, quando apresenta níveis equivalentes a 20% dos níveis no sangue, mas que se elevam quando existe inflamação das meninges, podendo se igualar à concentração sérica. Atravessa a barreira placentária e é excretada no leite.

A biotransformação é hepática, por acetilação.

Em seres humanos há heterogeneidade genética quanto à velocidade de acetilação da isoniazida, isto é, existem indivíduos que são acetiladores rápidos e outros lentos, sendo estes os que tendem a apresentar manifestações de hepatotoxicidade. A sua meia-vida fica em torno de 1 hora em indivíduos acetiladores rápidos e de 3 a 5 horas nos lentos, elevando-se ainda mais na presença de hepatopatias. A duração da ação é prolongada e assim os níveis da concentração sanguínea necessários para que ocorra ação contra as micobactérias são muito baixos. Permite o uso de dose única diária ou em dias alternados.

A isoniazida atravessa facilmente a barreira placentária, atingindo concentrações no líquido amniótico e no feto e é excretada no leite materno.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática e renal

A isoniazida não é indicada em geral em paciente com doença hepática prévia e cirrose. A sua utilização dependerá da avaliação do grau de disfunção hepática à critério médico.

Não há necessidade de ajuste de dose na disfunção renal, quando clearence de creatinina <30 mL/min em pessoas que fazem hemodiálise. Deve-se tomar Isoniazida + Rifampicina após o pocedimento.

Pacientes portadores de diabetes

Nos pacientes com diabetes e tuberculose deve-se ficar atento às complicações referentes ao tratamento de ambas as doenças. Como o diabetes retarda a resposta microbiológica, pode ocorrer diminuição das taxas de cura, aumento das recaídas, além de maior evolução para tuberculose resistente. Nesse sentido, é de fundamental importância o tratamento diretamente observado, o adequado controle glicêmico e o controle do tratamento da TB por meio das baciloscopias mensais.

A isoniazida, por sua vez, pode reduzir o metabolismo das sulfaniluréias podendo levar a hipoglicemias. Como há a sinergia entre a rifampicina e isoniazida na utilização desse medicamento em que há uma metabolização mais rápida da metformina pela rifampicina, devido à complexidade das interações medicamentosas, caso o controle glicêmico não seja atingido durante o tratamento da TB, a insulinoterapia deverá ser instituída.

Rifampicina

É bem absorvida pelo tratogastrointestinal, mas esta absorção se reduz quando é administrada com alimentos. Depois de completamente absorvida os níveis plasmáticos médios são obtidos dentro de 1 e 4 horas.

Liga-se em 80% às proteínas e é muito solúvel em lipídios. Tem ampla distribuição orgânica incluindo o sistema nervoso. Atravessa a barreira placentária e é encontrada no leite materno.

A metabolização é hepática. A sua meia-vida é de três horas após uma dose única de 600 mg, diminuindo um pouco para as doses repetidas. É longa sua duração de ação porque os níveis necessários para a atividade antibacteriana são mínimos.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Deve-se ser cuidadoso neste grupo de doentes com evidência de doença hepática prévia. No caso de doentes com doença hepática prévia Isoniazida + Rifampicina só deverá ser utilizado se o paciente não possuir cirrose e níveis sérios de AST/ALT menor que 3, o limite superior da normalidade. A rifampicina deve ser utilizada com cautela em pacientes com cirrose, a critério médico.

Alguns dos medicamentos antiTB apresentam hepatotoxicidade que pode ser potencializada pelas interações medicamentosas e o uso de doses acima das preconizadas. É importante considerar o peso do paciente no momento da prescrição do medicamento, durante todo o tratamento, visando a evitar dose excessiva.

Em pequeno percentual dos pacientes, observa-se, nos dois primeiros meses de tratamento, elevação assintomática dos níveis séricos das enzimas hepáticas, sem qualquer manifestação clínica e sem necessidade de interrupção ou alteração do esquema terapêutico, seguida de normalização espontânea.

O tratamento só deverá ser interrompido quando os valores das enzimas atingirem até cinco vezes o valor normal em pacientes sem sintomas digestivos, três vezes o valor normal, acompanhado de sintomas dispépticos, ou logo que a icterícia se manifeste. É recomendado encaminhar o paciente a uma unidade de referência secundária para acompanhamento clínico e laboratorial, além da adequação do tratamento, caso seja necessário.

Após a interrupção do tratamento, se houver redução dos níveis séricos das enzimas hepáticas e resolução dos sintomas, indica-se a reintrodução do esquema básico da seguinte maneira: rifampicina + etambutol, seguida pela isoniazida, e por último a pirazinamida, com intervalo de três a sete dias entre elas. A reintrodução de cada medicamento deverá ser precedida da análise da função hepática. O tempo de tratamento será considerado a partir da data em que foi possível retomar o esquema terapêutico completo.

Deve ser avaliada, individualmente, a necessidade de realização de prova de função hepática antes do início do esquema básico em alcoolistas, pois as mesmas podem estar alteradas.

No caso de pacientes com quadros graves de tuberculose e tuberculose miliar ou outras hepatopatias, por apresentarem maior risco de hepatotoxicidade, recomenda-se realização de prova de função hepática antes de iniciar o tratamento e avaliar a necessidade de introdução do esquema especial.

Pessoas com doença hepática prévia e cirrose podem usar o medicamento, somente à critério médico.

Idosos e pessoas desnutridas

No tratamento de idosos ou doentes desnutridos devem-se ter cuidados especiais, já que estes podem também requerer suplemento de vitamina B6 concomitante a administração de isoniazida. Nestes casos a dose de Isoniazida + Rifampicina deverá ser avaliada caso-a-caso.

Pacientes portadores de diabetes

Nos pacientes com diabetes e tuberculose deve-se ficar atento às complicações referentes ao tratamento de ambas as doenças. Como o diabetes retarda a resposta microbiológica, pode ocorrer diminuição das taxas de cura, aumento das recaídas, além de maior evolução para tuberculose resistente. Nesse sentido, é de fundamental importância o tratamento diretamente observado, o adequado controle glicêmico e o controle do tratamento da TB por meio das baciloscopias mensais.

Quanto ao tratamento de ambas as comorbidades, deve-se considerar o fato da rifampicina ser um potente indutor do complexo enzimático P450, que acelera o metabolismo de vários medicamentos, incluindo os hipoglicemiantes orais tipo sulfonilureias (glibenclamida, glimepirida, glipizida), as metiglinidas (repaglinida e nateglinida) e biguanidas (metformina).

A isoniazida possui atividade inibidora de monoamina oxidade podendo ocorrer interação com alimentos contendo tiramina (queijos e vinhos tintos). Alimentos que contenham histamina (atum e peixes tropicais) também devem ser evitados.

• Bula do Profissional do Medicamento Farmanguinhos Isoniazida + Rifampicina.

Infectologia

Pneumologia