Bula do Kyprolis

Kyprolis é um tipo de medicamento usado para tratar pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento prévio para esta condição. O mieloma múltiplo é um câncer de células plasmáticas (um tipo de glóbulo branco que produz proteínas chamadas imunoglobulinas).

Kyprolis, também chamado carfilzomibe, é um inibidor do proteassoma. Os proteassomas desempenham um papel importante na função e no crescimento celular por degradarem proteínas que estão danificadas ou que não são mais necessárias. Kyprolis bloqueia os proteassomas, o que pode levar a um excesso de proteínas dentro das células. Em algumas células, Kyprolis pode causar morte celular, especialmente em células cancerosas, porque essas têm uma maior probabilidade de conter uma maior quantidade de proteínas anormais.

Kyprolis pode ser prescrito isoladamente, em combinação com lenalidomida e dexametasona, em combinação com dexametasona e daratumumabe ou somente com dexametasona. A lenalidomida, a dexametasona e o daratumumabe são outros medicamentos usados no tratamento do mieloma múltiplo.

Kyprolis está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carfilzomibe ou a qualquer outro componente da fórmula do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente ao seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Kyprolis foi prescrito por um médico e será administrado por um médico ou outro profissional de saúde.

Kyprolis poderá ser infundido em sua veia uma vez por semana durante 3 semanas, seguidas por uma semana sem administração. Kyprolis poderá ser infundido em sua veia duas vezes por semana em 2 dias seguidos a cada semana, durante 3 semanas, seguidas por 1 semana sem a administração de Kyprolis. Cada período de 28 dias é consideredo um ciclo de tratamento. Isso significa que Kyprolis será administrado nos Dias 1,8 e 15 para a posologia uma vez por semana e Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 para a posologia de duas vezes por semana de cada ciclo de 28 dias.

Quando Kyprolis é administrado isoladamente ou com lenalidomida e dexametasona, ou quando Kyprolis é administrado isolado as doses nos Dias 8 e 9 de cada ciclonão serão administradas a partir do Ciclo 13 em diante.

A dose será calculada com base no seu peso corpóreo e na sua estatura (área de superfície corporal). Um profissional de saúde determinará a dose de Kyprolis, um pó liofilizado para solução injetável, que você receberá. Se tolerado a dose deverá ser aumentada para 27 mg/m² no Dia 8 do Ciclo 1 como monoterapia ou para uma dose máxima de 56 mg/m² na terapia combinada com dexametasona isolada.

A maioria dos pacientes irá receber tratamento até que sua doença progrida (piore). No entanto, o tratamento com Kyprolis também poderá ser interrompido se você experimentar efeitos colaterais que não possam ser adequadamente tratados.

Se você tiver quaisquer dúvidas sobre o uso de Kyprolis, pergunte ao seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perder uma dose de Kyprolis, entre em contato com seu médico, que irá orientá-lo sobre quando você deverá agendar as próximas doses. Siga a prescrição exatamente como seu médico orientá-lo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Antes de administrar Kyprolis, seu médico precisa saber se você tem algum dos problemas listados abaixo. Converse com seu médico se alguma das condições abaixo se aplicar a você, antes de fazer uso de Kyprolis. Você pode precisar fazer exames adicionais para checar se seu coração, rins e fígado estão funcionando adequadamente.

• Problemas cardíacos, incluindo história de dor no peito (angina), infarto, batimentos cardíacos irregulares (arritmia), pressão arterial alta ou se você já tomou remédios para o coração;
• Problemas pulmonares, incluindo história de falta de ar em repouso ou quando você faz alguma atividade física (dispneia);
• Problemas renais, incluindo insuficiência renal ou realização de diálise;
• Problemas no fígado, incluindo história de hepatite, gordura no fígado, ou se você já foi informado que seu fígado não funciona adequadamente;
• Sangramentos anormais, incluindo hematomas, sangramentos com pequenos traumas, tal como um corte que demora mais do que o normal para parar de sangrar, ou sangramento interno, tais como tosse com sangue, vômitos com sangue, fezes escuras, ou sangue vermelho vivo nas suas fezes, ou sangramento no cérebro levando a uma dormência súbita ou paralisia em um lado da face, pernas ou braços, dor de cabeça severa repentina ou problemas em enxergas ou dificuldades em falar ou engolir. Isto pode indicar que você tenha um número baixo de plaquetas (células que ajudam o sangue a coagular);
• Dor na perna (que pode ser um sintoma de coágulos de sangue nas veias profundas da perna), dor no peito ou falta de ar (o que pode ser um sintoma de coágulos de sangue nos pulmões);
• Qualquer outra doença importante pela qual você já tenha sido hospitalizado ou já tenha recebido medicação.

Você deve ter cautela se apresentar certos sintomas enquanto estiver recebendo Kyprolis, para reduzir o risco de quaisquer problemas.

Seu médico irá examinar você e rever seu histórico médico completo. Você será cuidadosamente observado durante o tratamento. Antes de iniciar o uso de Kyprolis e durante todo o tratamento, você irá realizar exames de sangue para verificar se você tem células sanguíneas suficientes e se seu fígado e rins estão funcionando adequadamente. Antes de receber Kyprolis, seu médico vai assegurar que você esteja recebendo líquidos em quantidade suficiente.

Você deve ler a bula de todos os medicamentos que você estiver usando em combinação com Kyprolis, para conhecer as informações relacionadas a eles.

Gravidez, amamentação e contracepção

Para mulheres utilizando Kyprolis

Kyprolis não deve ser usado se você estiver tentando engravidar ou se estiver grávida. O tratamento com Kyprolis não foi avaliado em mulheres grávidas. Enquanto estiver tomando Kyprolis, e por 6 meses após o término do tratamento, você deve usar um método anticoncepcional confiável para assegurar que você não engravide. É importante que você informe ao seu médico se você estiver grávida ou estiver pensando em engravidar. Se você engravidar enquanto estiver tomando Kyprolis, notifique seu médico imediatamente.

Se você estiver amamentando, você não deve tomar Kyprolis. Não se sabe se Kyprolis passa para o leite materno em seres humanos. É importante que você informe ao seu médico se estiver amamentando ou planejando amamentar.

Para homens utilizando Kyprolis

Enquanto estiver usando o Kyprolis e por 90 dias após o término do tratamento, você deve utilizar um método contraceptivo confiável, tal como um preservativo, para garantir que sua parceira não ficará grávida. Você deve informar ao seu médico ou enfermeira sobre métodos confiáveis contraceptivos.

Se a sua parceira engravidar enquanto você estiver usando Kyprolis ou dentro de 90 dias após o término do tratamento, informe o seu médico ou enfermeira imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente ao seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Dirigir e operar máquinas

Pacientes sendo tratados com Kyprolis podem apresentar fadiga, tontura, desmaio ou, também, queda da pressão sanguínea. Isso pode prejudicar sua habilidade de dirigir e operar máquinas. Se você apresentar esses sintomas, você não deve dirigir carros ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, Kyprolis pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os pacientes os apresentem. Entre em contato com seu profissional de saúde caso você apresente qualquer um dos seguintes efeitos colateriais ou se você notar qualquer outro efeito colateral não descrito nesta lista.

Condições com as quais você precisa ter cautela

O Kyprolis pode piorar algumas condições ou causar efeitos colaterais graves, incluindo complicações com risco de vida.

Informe ao seu médico ou enfermeiro o mais rápido possível se você apresentar qualquer um destes sintomas:

• Dores no peito, falta de ar ou inchaço nos pés, que podem ser sintomas de problemas cardíacos;
• Dificuldade de respirar, incluindo falta de ar em repouso ou durante uma atividade física ou tosse (dispneia), respiração ofegante e chiado no peito que podem ser sinais de toxicidade nos pulmões;
• Pressão sanguínea muito alta, dor no peito muito intensa, dor de cabeça muito intensa, confusão mental, visão embaçada, náusea e vômitos ou ansiedade intensa, que podem ser sinais de uma condição chamada de crise hipertensiva;
• Falta de ar durante as atividades realizadas diariamente ou no repouso, batimentos cardíacos irregulares, pulso acelerado, cansaço, tontura e desmaios, que podem ser sinais de uma condição conhecida como hipertensão pulmonar;
• Inchaço nos tornozelos, pés e mãos; perda do apetite; redução do volume urinário ou exames de sangue anormais, que podem ser sintomas de problemas renais ou insuficiência renal;
• Um efeito colateral chamado síndrome de lise tumoral, que pode ser causado pela rápida destruição das células tumorais e resulta em exames de sangue anormais e também pode causar batimentos cardíacos irregulares ou insuficiência renal;
• Febre, calafrios ou tremores, dores nas juntas, dores musculares, vermelhidão ou inchaço da face, dos lábios, da língua e/ou garganta, o que pode causar dificuldade em respirar ou engolir (angioedema), fraqueza, falta de ar, pressão baixa, desmaio, aperto no peito ou dor no peito podem ocorrer como reação à infusão;
• Sangramentos ou hematomas anormais, tal como um corte que demora mais do que o usual para parar de sangrar; ou sangramento interno, como tossir sangue, vômitos com sangue, fezes escuras ou com sangue vermelho vivo; ou sangramento no cérebro levando a uma dormência súbita ou paralisia em um lado da face, pernas ou braços, dor de cabeça severa repentina ou problemas em enxergas ou dificuldades em falar ou engolir;
• Dor na perna (o que poderia ser um sintoma de coágulos sanguíneos nas veias profundas da perna), dor no peito, ou falta de ar (o que pode ser um sintoma de coágulo sanguíneo nos pulmões);
• Pele e olhos amarelados (icterícia), dor e aumento do volume, náusea ou vômito, os quais podem ser sintomas de problemas no fígado incluindo insuficiência hepática. Se você já teve hepatite B, o tratamento com Kyprolis pode causar a reativação da hepatite B;
• Sangramento, hematoma, fraqueza, confusão mental, febre, náusea, vômitos e diarreia e insuficiência renal, que podem ser sinais de uma condição sanguínea chamada de microangiopatia trombótica;
• Dores de cabeça, confusão mental, convulsões (ataques), perda visual e pressão alta (hipertensão), que podem ser sintomas de uma condição neutológica conhecida como síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR);
• Visão turva ou dupla, perda de visão, dificuldade em falar, fraqueza no braço ou na perna, alteração na maneira de andar, problemas no equilíbrio, dormência persistente, diminuição da sensação ou perda da sensação, perda de memória ou confusão que podem ser sintomas de uma infecção do sistema nervoso central conhecida como Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP).

Outros efeitos colaterais incluem:

Efeitos colaterais muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que usam este medicamento)

• Infecção pulmonar séria (pneumonia);
• Infecção do trato respiratório (infecção das vias aéreas);
• Tosse, que poderia incluir sensação de aperto ou dor no peito, congestão nasal (bronquite);
• Contagem baixa de plaquetas, que pode causar facilidade de aparecimento de hematomas ou sangramentos (trombocitopenia);
• Contagem baixa de glóbulos brancos, que pode diminuir a habilidade do organismo de lutar contra infecções e pode estar associada à febre;
• Contagem baixa de glóbulos vermelhos (anemia), que pode causar cansaço e fadiga;
• Alterações em exames de sangue (concentrações baixas de potássio e/ou de magnésio no sangue, aumento da creatinina sanguínea);
• Redução do apetite;
• Dificuldade para dormir (insônia);
• Dor de cabeça;
• Adormecimento, formigamento ou menor sensibilidade nas mãos e pés;
• Tontura;
• Pressão alta (hipertensão arterial);
• Falta de ar;
• Tosse;
• Diarreia;
• Náusea;
• Constipação;
• Vômitos;
• Dor nas costas;
• Dor nas juntas;
• Dor nas pernas, braços, mãos e pés;
• Espasmos musculares;
• Febre;
• Inchaço das mãos, pés ou tornozelos;
• Sensação de fraqueza;
• Cansaço (fadiga).

Efeitos colaterais comuns (ocorrem em 1% a 10% dos pacientes que usam este medicamento)

• Reação à infusão;
• Insuficiência cardíaca e problemas cardíacos, incluindo batimentos cardíacos rápidos, fortes ou irregulares;
• Infarto;
• Problemas renais, incluindo insuficiência renal;
• Coágulos nas veias (trombose venosa profunda);
• Sensação de calor;
• Coágulo nos pulmões (embolia pulmonar);
• Líquido nos pulmões (edema pulmonar);
• Chiado no peito;
• Infecções sérias, incluindo infecção no sangue (septicemia);
• Infecção pulmonar;
• Problemas no fígado, incluindo um aumento nas concentrações de enzimas hepáticas no sangue;
• Sintomas semelhantes aos da gripe (influenza);
• Reativação do vírus da varicela (shingles) que pode causar uma erupção na pele e dor (herpes zoster);
• Infecção do trato urinário (infecção das estruturas que transportam a urina);
• Dor de garganta;
• Inflamação do nariz e da garganta;
• Coriza, congestão nasal ou espirro;
• Infecção por virus;
• Infecção do estômago e intestino (gastroenterite);
• Alterações em exames de sangue (concentrações baixas de sódio, magnésio, proteína, cálcio ou fosfato no sangue, concentrações elevadas de cálcio, ácido úrico, potássio, bilirrubina e proteína C reativa no sangue, aumento do açúcar no sangue);
• Desidratação;
• Ansiedade;
• Sensação de confusão;
• Visão embaçada;
• Catarata;
• Pressão sanguínea baixa (hipotensão);
• Sangramento nasal;
• Mudança na voz ou rouquidão;
• Dor no estômago;
• Indigestão;
• Dor de dente;
• Manchas vermelhas na pele;
• Dor no osso, no músculo ou no peito;
• Fraqueza muscular;
• Dores músculares;
• Coceira na pele;
• Vermelhidão na pele;
• Sudorese aumentada;
• Dores;
• Dor, vermelhidão, inchaço, irritação ou desconforto no local da infusão;
• Ruído nos ouvidos (zumbido);
• Sensação geral de indisposição ou desconforto;
• Calafrios.

Efeitos colaterais incomuns (ocorrem em 0,1% a 1% dos pacientes que usam este medicamento)

• Sangramento nos pulmões;
• Inflamação do colon causada por uma bactéria chamada Clostridium difficile;
• Choque séptico (uma forma grave de infecção);
• Reações alérgicas a Kyprolis;
• Falência de múltiplos órgãos;
• Fluxo sanguíneo reduzido para o coração;
• Sangramento no cébrero;
• Derrame;
• Dificuldade em respirar, respiração rápida e/ou pontas dos dedos e lábios ligeiramente azuis (síndrome de insuficiência respiratória aguda);
• Inchaço do revestimento do coração (pericardite), os sintomas incluem dor atrás do osso do peito, por vezes, se espalhando para o pescoço e ombros e às vezes com febre;
• Acúmulo de líquido no revestimento do coração (derrame pericárdico), os sintomos incluem sensação de dor ou pressão no peito e falta de ar;
• Bloqueio do fluxo da bile para o fígado, que pode causar coceira na pele, pele amarelada (icterícia), urina escura e fezes esbranquiçadas;
• Sangramento no estômago e intestinos;
• Perfuração do sistema digestivo;
• Infecção do fundo dos olhos (infecção por citomegalovírus);
• Reativação da hepatite B (inflamação viral do fígado);
• Obstrução intestinal;
• Inflamação do pâncreas.

Se qualquer dos efeitos colaterais se tornar sério, ou se você notar qualquer efeito colateral não listado nesta bula, por favor, informe ao seu médico ou enfermeiro imediatamente.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Nesse caso, informe ao seu médico e também a empresa através do seu Serviço de Atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável 60 mg

Embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

60 mg de carfilzomibe.

Excipientes: sulfobutileter de beta-ciclodextrina, ácido cítrico anidro, hidróxido de sódio.

Após reconstituição, cada mL contém 2 mg de carfilzomibe.

Como este medicamento será administrado por um médico ou enfermeira é improvável que você receberá uma quantidade maior do que a indicada.

Não há antídotos específicos conhecidos para serem usados quando uma dose muito grande de carfilzomibe é administrada (overdose). Em caso de overdose, você deve ser monitorado, especialmente para os efeitos colaterais e/ou reações adversas ao medicamento litados em “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Kyprolis?”.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico o nome de todos os medicamentos que você estiver tomando, que tomou recentemente ou que poderá fazer uso no futuro. Isso inclui qualquer medicamento obtido sem receita médica, como vitaminas ou medicamentos a base de ervas.

Informe ao seu médico ou enfermeira se você está fazendo uso de medicamentos utilizados para previnir a gravidez, tais como contraceptivos orais ou outros contraceptivos hormonais uma vez que estes podem não ser adequados para uso com Kyprolis.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Resumo das Informações de Eficácia Clínica

Carfilzomibe em Combinação com Dexametasona para o Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo (Recidivado)

A segurança e a eficácia Carfilzomibe foram avaliadas em um estudo de Fase 3, randomizado, em regime aberto e multicêntrico Carfilzomibe mais dexametasona (Kd) versus bortezomibe mais dexametasona (Vd). Um total de 929 pacientes foi incluído e randomizado (464 no braço Kd; 465 no braço Vd).

Pacientes foram excluídos se apresentaram menos que resposta parcial (RP) em todos os regimes anteriores:

Clearance de creatinina < 15 mL/min; transaminase hepática ≥ 3 limite superior normal (ULN); ou fração de ejeção ventricular esquerda < 40% ou outras condições cardiácas significativas. Este estudo avaliou Carfilzomibe em uma dose inicial de 20 mg/m², que foi aumentada para 56 mg/m² no Ciclo 1, Dia 8, administrada duas vezes por semana como uma infusão de 30 minutos até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) determinada por um Comitê de Revisão Independente (IRC) usando os critérios de resposta do International Myeloma Working Group (IMWG). O estudo mostrou melhora significante na SLP para os pacientes do braço Kd em relacão aos do braço Vd (HR: 0,53, IC 95%: 0,44; 0,65 [valor de p < 0,0001]), com uma diferença na mediana da SLP de 9,3 meses (18,7 meses [IC 95%: 15,6; NE] no braço Kd versus 9,4 meses [IC 95%: 8,4; 10,4] no braço Vd) (ver Figura 1).

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida livre de Progressão Determinada por um Comitê de Revisão Independente (População com Intenção de Tratamento)^a

Figura 2: Análises de Subgrupo da Sobrevida livre de Progressão Determinada por um Comitê de Revisão Independente (Subgrupos Selecionados) População com Intenção de Tratamento

Os desfechos secundários chaves foram a sobrevida global (SG), a taxa de resposta global (TRG) e incidência de eventos de neuropatia periférica (Grau ≥ 2). Os dados de sobrevida global ainda não estão finalizados e continuam sendo monitorados. A partir dos dados da data de corte da análise interina, 75 (16,2%) pacientes no braço Kd e 88 (18,9%) pacientes no braço Vd foram à óbito, correspondendo a 33% de um total de 496 eventos necessários para a análise final (HR = 0,786, IC 95%: 0,575; 1,075) (ver Figura 33). A TRG foi de 76,9% para os pacientes (IC 95%: 72,8; 80,7) no braço Kd e 62,6% para os pacientes (IC 95%: 58,0; 67,0) no braço Vd (odds ratio = 2,032; IC 95%: 1,519; 2,718), (valor de p < 0,0001) (ver Tabela 1).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Global Interina no Mieloma Múltiplo Refratárioa

A incidência de eventos de neuropatia periférica Grau ≥ 2 no braço Kd (taxa de evento de 6,0% [IC 95%: 3,9; 8,2]) foi aproximadamente 5 vezes menor que no braço Vd (taxa de evento de 32,0% [IC 95%: 27,7; 36,3]) (odds ratio = 0,137; IC 95%: 0,089; 0,210; valor de p < 0,0001).

Tabela 1: Resumo dos Resultados-Chave (População com Intenção de Tratamento)

DR = duração da resposta; IC = intervalo de confiança; Kd = braço Carfilzomibe mais dexametasona; NP = neuropatia periférica; RC = resposta completa; RPMB = resposta parcial muito boa; TRG = taxa de resposta global; Vd = braço bortezomibe e dexametasona
^a  Esses desfechos foram determinados por uma Comitê de Revisão Independente.
^b  Resposta global é definida como alcançar uma resposta maior ou igual a RP. A análise da duração da resposta inclui pacientes alcançando apenas resposta global.
^c  Os valores de p apresentados são fornecidos apenas para fins descritivos, pois eles não são desfechos secundários pré-especificados com testes estatísticos.
^d  A análise de Grau 2 ou mais de eventos de NP é baseada na População de Segurança, para a qual o tamanho da amostra está listado para cada braço.
^e  A população de segurança foi usada para determinar os eventos de NP.

Carfilzomibe como um Agente Isolado no Mieloma Múltiplo

Carfilzomibe em monoterapia foi avaliado em dois estudos de mieloma múltiplo recidivado ou refratário.

Estudo PX-171-003 A1

A segurança e a eficácia Carfilzomibe foram avaliadas em um estudo clínico de braço único e multicêntrico. Um total de 266 pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que haviam recebido pelo menos duas terapias prévias (incluindo bortezomibe e talidomida e/ou lenalidomida) foram incluídos. Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: clearance de creatinina < 30 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva Classe funcional III ou IV da New York Heart Association, ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao estudo.

Carfilzomibe foi administrado por via intravenosa (IV) em um período de 2 a 10 minutos em dois dias consecutivos a cada semana, durante três semanas, seguidas por um período de descanso de 12 dias (ciclo de tratamento de 28 dias), até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou por um máximo de 12 ciclos. Os pacientes receberam 20 mg/m² em cada dose no Ciclo 1 e 27 mg/m² nos ciclos subsequentes.

Para reduzir a incidência e a gravidade da febre, tremores, calafrios, dispneia, mialgia e artralgia, dexametasona 4 mg por via oral ou por infusão IV foi administrada antes de cada dose Carfilzomibe durante o primeiro ciclo e antes de todas as doses Carfilzomibe durante o primeiro ciclo de escalonamento da dose (27 mg/m²). A pré-medicação com dexametasona (4 mg por via oral ou IV) era reiniciada se esses sintomas reaparecessem durante os ciclos subsequentes.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) determinada pela avaliação de um Comitê de Revisão Independente usando os critérios do IMWG/EBMT. A TRG (resposta completa rigorosa [RCr] + resposta completa [RC] + resposta parcial muito boa [RPMB] + resposta parcial [RP]) foi de 22,9% (IC 95%: 18,0; 28,5) (N = 266). A mediana da duração da resposta (DR) foi de 7,8 meses (IC 95%: 5,6; 9,2).

Estudo PX-171-011

O estudo PX-171-011 foi um estudo de Fase 3 com 315 pacientes que haviam recebido pelo menos três terapias prévias, que avaliou a monoterapia com Carfilzomibe versus um braço de comparador ativo (referido no protocolo como Melhor Tratamento de Suporte [MTS]) com um protocolo metronômico com corticosteroides em baixa dose (84 mg/ciclo de 28 dias) e ciclofosfamida opcional (1.400 mg/ciclo de 28 dias, que foi usado por 91,8% dos pacientes randomizados para o braço comparador).

Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: clearance de creatinina < 15 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva Classe functional III ou IV da New York Heart Association ou infarto do miocárdio nos três meses anteriores ao estudo.

Os pacientes incluídos no Estudo PX-171-011 haviam sido previamente tratados de maneira mais agressiva e tinham pior função de órgãos e da medula em comparação àqueles incluídos no Estudo PX-171-003A1.

O estudo não atingiu seu desfecho de eficácia primário de prolongamento da SG com a monoterapia com Carfilzomibe em comparação ao controle. O HR foi de 0,975 (IC 95%: 0,760; 1,249); com um valor de p unicaudal de 0,4172. A SG mediana foi de 10,2 meses (IC 95%: 8,4; 14,4 meses) no braço Carfilzomibe versus 10,0 meses (IC 95%: 7,7; 12,0 meses) no braço comparador.

A SLP mediana foi de 3,7 meses no braço Carfilzomibe versus 3,3 meses no braço comparador. O HR foi de 1,091 [IC 95%: 0,843; 1,410]; com valor de p unicaudal de 0,2479. A TRG no braço Carfilzomibe foi de 19,1% em comparação a 11,4% no braço comparador.

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação

Carfilzomibe é um inibidor proteassomal epoxicetona tetrapeptídeo que se liga seletiva e irreversivelmente à treonina N terminal nos sítios ativos do proteassoma 20S, a partícula central proteolítica dentro do proteassoma 26S; ele apresenta pouca ou nenhuma atividade contra outras classes de proteases. Carfilzomibe tem atividades antiproliferativas e pró-apoptóticas em modelos pré-clínicos de tumores sólidos e hematológicos. Em animais, carfilzomibe inibiu a atividade proteassomal em sangue e em tecidos e retardou o crescimento tumoral em modelos de mieloma múltiplo e de tumores sólidos e hematológicos. In vitro, carfilzomibe demonstrou neurotoxicidade mínima e mínima reação a proteases não proteassomais.

Efeitos Farmacodinâmicos

Carfilzomibe administrado por via IV resultou em supressão da atividade do proteassoma semelhante à quimiotripsina (chymotrypsin-like [CT-L]) medida no sangue 1 hora após a primeira dose. Doses ≥ 15 mg/m² consistentemente induziram uma inibição (≥ 80%) da atividade do proteassoma CT-L. Além disso, a administração de carfilzomibe na dose de 20 mg/m² resultou em inibição do polipeptídeo de baixa massa molecular 2 (latent membrane protein 2 [LMP2]) e das subunidades da multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1) do imunoproteassoma, que variou de 26% a 32% e 41% a 49%, respectivamente. A inibição do proteassoma foi mantida por ≥ 48 horas após a primeira dose de carfilzomibe para cada semana de administração. A administração combinada com dexametasona não afetou a inibição do proteassoma.

Propriedades Farmacocinéticas

A C_max e a área sob a curva após uma infusão IV de 2- a 10-minutos da dose de 27 mg/m² foram de 4.232 ng/mL e 379 ng•hr/mL, respectivamente. Após doses repetidas de 15 e 20 mg/m² de carfilzomibe, a exposição sistêmica (área sob a curva) e a meia-vida foram similares às dos Dias 1 e 15 ou 16 do Ciclo 1, sugerindo que não houve acúmulo sistêmico de carfilzomibe. Nas doses entre 20 e 56 mg/m², houve um aumento dose-dependente na exposição. Uma infusão de 30-minutos resultou em uma meia-vida e em uma área sob a curva semelhantes, mas em uma C_max 2- a 3-vezes menor em comparação àquela observada com uma infusão de 2- a 10-minutos na mesma dose.

Após uma infusão de 30-minutos na dose de 56 mg/m², a área sob a curva (948 ng•hr/mL) foi aproximadamente 2-vezes aquela observada com a dose de 27 mg/m², e a C_max (2.079 ng/mL) foi mais baixa em comparação à dose de 27 mg/m² na infusão de 2- a 10-minutos.

Distribuição

O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio dinâmico com a dose de 20 mg/m² de carfilzomibe foi de 28 L. Quando testada in vitro, a ligação de carfilzomibe às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 97%, nas concentracões de 0,4 a 4 micromolar.

Metabolismo

Carfilzomibe foi rápida e extensivamente metabolizado. Os metabólitos predominantes medidos no plasma humano e na urina e gerados in vitro por hepatócitos humanos, foram fragmentos peptídicos e o diol de carfilzomibe, sugerindo que a clivagem por peptidase e epóxido hidrolase foram as vias principais do metabolismo. Mecanismos mediados por citocromo P450 desempenharam um papel pouco importante no metabolismo global do carfilzomibe; os metabólitos não tem atividade biológica conhecida.

Eliminação

Após a administração IV de doses ≥ 15 mg/m², carfilzomibe foi rapidamente eliminado da circulação sistêmica com uma meia-vida ≤ 1 hora no Dia 1 do Ciclo 1. O clearance sistêmico variou de 151 a 263 L/hora e excedeu o fluxo sanguíneo hepático,  sugerindo que o carfilzomibe foi amplamente eliminado extrahepaticamente. Carfilzomibe é eliminado primariamente via metabolismo com excreção subsequente na urina.

Populações Especiais

Análises farmacocinéticas populacionais indicam que não houve efeitos da idade, sexo ou etnia sobre a farmacocinética de carfilzomibe.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética do carfilzomibe foi estudada em pacientes com neoplasias em estágio avançado em progressão ou recidivadas com insuficiência hepática crônica moderada ou leve comparada com àqueles com função hepática normal.

Nenhuma diferença significativa nas exposições (área sob a curva e C_max) foram observadas entre pacientes com função hepática normal e àqueles com insuficiência hepática leve ou moderada. Ajuste de dose inicial não é necessário em pacientes com insuficiência hepática basal leve ou moderada. A farmacocinética de carfilzomibe não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência Renal

A farmacocinética de carfilzomibe foi estudada em pacientes com mieloma múltiplo recidivado com função renal normal; insuficiência renal leve, moderada ou grave; e em pacientes com doença renal em estágio avançado com necessidade de hemodiálise. Exposições ao carfilzomibe (área sob a curva e C_max ) em pacientes com insuficiência renal foram similares àqueles com função renal normal.

Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência renal basal.

Citocromo P450

Com base em dados in vitro e in vivo, não se espera que carfilzomibe iniba as atividades do CYP3A4/5 e/ou afete a exposição a substratos do CYP3A4/5. Um estudo clínico usando midazolam oral como um marcador do CYP3A mostrou que a farmacocinética de midazolam não foi afetada pela administração concomitante de carfilzomibe.

P-gp

Carfilzomibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp). No entanto, considerando que carfilzomibe é administrado por via IV e é extensivamente metabolizado, o perfil farmacocinético de carfilzomibe muito provavelmente não é afetado por inibidores ou indutores da P-gp.

Os frascos fechados de Kyprolis devem ser armazenados sob refrigeração (2°C a 8°C) na embalagem original para serem protegidos da luz direta.

Os frascos-ampola de Kyprolis não contêm preservantes antimicrobianos e devem ser usados uma única vez. Técnicas apropriadas de assepsia devem ser observadas durante seu preparo.

Qualquer medicamento não usado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

O tempo entre a reconstituição e a administração não deve exceder 24 horas. Armazene a solução reconstituída no frasco-ampola, seringa ou bolsa para líquido intravenoso refrigeradas (2°C a 8°C) por até 24 horas ou em temperatura ambiente (15°C a 30°C) por até 4 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após a reconstituição, mantenha em temperatura ambiente por até 4 horas ou refrigerada por até 24 horas.

Características do medicamento

Kyprolis é um pó liofilizado para solução injetável, estéril, branco a esbranquiçado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0244.0010

Farm. Resp.:
Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:
Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:
Patheon Manufacturing Services LLC
Greenville – Estados Unidos da América
Ou
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Dublin - Irlanda

Embalada por:
Amgen Manufacturing Limited.
Juncos, Porto Rico

Venda sob prescrição médica. 

Uso restrito a hospitais.