Bula do Lynparza Cápsula

Lynparza é indicado como monoterapia para o tratamento de manutenção (usado no intervalo entre dois tratamentos) de pacientes adultas com carcinoma de ovário seroso de alto grau (grau 2 ou maior) recidivado (recorrente), incluindo trompa de Falópio ou peritoneal primário, sensível à platina (que tenha respondido ao tratamento anterior com quimioterapia baseada em platina), com mutação (identificada através de teste específico) no gene de susceptibilidade ao câncer de mama (BRCA 1 e/ou 2; germinativa ou somática; patogênica e/ou suspeitamente patogênica) e que respondem (resposta parcial ou completa) à quimioterapia baseada em platina.

Lynparza contém o princípio ativo olaparibe que é uma substância da classe chamada de inibidores da PARP (poli [adenosina difosfato-ribose] polimerase). Inibidores da PARP podem destruir as células cancerosas quando as duas cópias dos genes BRCA estão deficientes (mutados). BRCA significa gene para suscetibilidade ao câncer de mama.

Você não deve utilizar Lynparza se apresentar alergia ao olaparibe ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Via oral.

Lynparza deve ser administrado com o estômago vazio (pelo menos 1 hora depois de uma refeição). Após a administração de Lynparza, evitar alimentação por 2 horas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O tratamento com Lynparza deve ser iniciado sob o acompanhamento de um médico experiente no uso de medicamentos anticâncer.

Antes de iniciar o tratamento você deve ter a confirmação da presença de mutação (germinativa ou somática) no gene de susceptibilidade ao câncer de mama (BRCA). A presença de mutação BRCA deve ser determinada por um laboratório experiente utilizando um teste validado.

Posologia do Lynparza Cápsula

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Adultos

A dose recomendada de Lynparza é 400 mg (8 cápsulas de 50 mg) administrada duas vezes ao dia, equivalente a uma dose diária total de 800 mg (total de 16 cápsulas por dia).

Lynparza também está disponível em comprimidos de 100 mg e 150 mg. As doses de cápsulas e comprimidos de Lynparza não são as mesmas. Tomar a dose errada ou um comprimido em vez de uma cápsula pode levar Lynparza a não funcionar corretamente.

Dose esquecida

Se você se esquecer de tomar uma dose de Lynparza, tomar a dose seguinte normalmente, no horário programado. Não dobrar a dose (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.

Ajuste de dose

Relacionado à Reações Adversas

O tratamento pode ser interrompido para tratar reações adversas e uma redução da dose pode ser considerada.

A redução de dose recomendada é de 200 mg duas vezes ao dia (equivalente a um total diário de 400 mg).

Se uma redução adicional de dose for necessária, então uma redução para 100 mg duas vezes ao dia (equivalente a um total diário de 200 mg) é recomendada.

Uso com outros medicamentos

Se for necessário coadministrar um inibidor forte da CYP3A, tais como itraconazol, telitromicina, claritromicina, ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, e telaprevir, a redução da dose recomendada de Lynparza é de 150 mg duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 300 mg). Se for necessário coadministrar um inibidor moderado da CYP3A, tais como ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, e verapamil, a redução da dose recomendada de Lynparza é de 200 mg duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 400 mg).

Populações especiais

Crianças ou adolescentes

Lynparza não é indicado para uso em pacientes pediátricas, pois a segurança e eficácia de Lynparza em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

Idosos (>65 anos)

Não é requerido ajuste da dose inicial para pacientes idosas. Os dados clínicos em pacientes com 75 anos ou mais são limitados.

Insuficiência Renal

Para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 31 - 50 mL/min), a dose recomendada de Lynparza é de 300 mg duas vezes ao dia (equivalente a uma dose diária total de 600 mg). Lynparza não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal terminal (depuração da creatinina ≤ 30 mL/min), pois a segurança e a farmacocinética não foram estudadas nestas pacientes. Lynparza pode ser administrado em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina 51 - 80 mL/min) sem ajuste de dose.

Insuficiência Hepática

Lynparza pode ser administrado em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada sem ajuste de dose. Lynparza não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática severa, pois a segurança e a farmacocinética não foram estudadas nessas pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se por alguma razão você se esquecer de tomar uma dose de Lynparza, deve tomar a próxima dose normalmente, dentro do horário programado. Não dobrar a dose (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Alterações no sangue

Foram relatadas alterações de componentes do sangue em pacientes tratadas com olaparibe, incluindo diagnósticos clínicos e/ou resultados laboratoriais, em geral, anemia, diminuição de glóbulos brancos e plaquetas, de forma leve à moderada.

Síndrome mielodisplásica/Leucemia mieloide aguda

Síndrome mielodisplásica/Leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) foram reportadas em um pequeno número de pacientes e em alguns casos foram fatais.

Pneumonite

Pneumonite foi relatada em um número pequeno de pacientes recebendo Lynparza como monoterapia. Quando Lynparza foi usado nos estudos clínicos em combinação com outros tratamentos ocorreram eventos com resultado fatal.

Lynparza deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situações:

• Se estiver grávida ou suspeita que esteja grávida;
• Se estiver amamentando.

Caso alguma destas situações se aplique a você, informe o seu médico antes de utilizar Lynparza.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Gravidez e Amamentação

Informe seu médico se estiver grávida ou tentando engravidar antes de utilizar Lynparza, pois Lynparza pode causar dano ao feto. Se você estiver grávida, você não deve utilizar Lynparza.

Mulheres com risco de engravidar devem usar contraceptivo efetivo durante o tratamento e por 1 mês após receber a última dose de Lynparza. Se você engravidar durante o tratamento, informe seu médico imediatamente.

Informe seu médico se estiver amamentando antes de utilizar Lynparza. Para a segurança do bebê, você não deve amamentar durante o tratamento com Lynparza e por 1 mês após receber a última dose de Lynparza.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Lynparza pode afetar a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se você sentir tontura, fraqueza ou cansaço enquanto estiver usando Lynparza, tome cuidado ao dirigir ou ao utilizar máquinas ou ferramentas.

Como todo medicamento, Lynparza pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as tenham.

As reações podem ocorrer com certa frequência, conforme determinada a seguir:

• Reações muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea; vômito; cansaço/fraqueza; azia/indigestão (dispepsia); perda de apetite; dor de cabeça; alteração no sabor da comida (disgeusia); tontura; diarreia (se a reação se agravar, informe o seu médico imediatamente); tosse; falta de ar (dispneia).
• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): inflamação da boca (estomatite); dor na região do estômago abaixo da costela (dor abdominal superior); erupções na pele.
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações alérgicas, coceira e erupção na pele inchada e avermelhada (dermatite), inchaço facial (angioedema) e problemas graves com a medula óssea (síndrome mielodisplásica ou leucemia mieloide aguda).
• Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): inflamação dolorosa em uma parte da camada de gordura da pele (eritema nodoso).

As seguintes reações adversas são muito comumente observadas em exames:

• Diminuição do número de hemácias (anemia) que pode estar associada à falta de ar, fadiga, pele pálida ou batimentos cardíacos rápidos; diminuição do número de certas células brancas (neutropenia e leucopenia) que protegem de infecções que pode estar associada com sintomas de febre ou infecção; diminuição do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia) que pode estar associada com sintomas como equimoses, hematomas ou sangramento prolongado de feridas.

As seguintes reações adversas são comumente observadas em exames:

• Diminuição do número de células brancas que auxiliam o sistema imune (linfopenia) podendo estar associada com aumento da vulnerabilidade à infecções; aumento da creatinina no sangue observada por meio de exame de laboratório para verificar o funcionamento dos rins.

As seguintes reações adversas são incomumente observadas em exames:

• Aumento do tamanho das hemácias (não associado a quaisquer sintomas).

Seu médico deverá examinar seu sangue todo mês pelo primeiro ano de tratamento e depois periodicamente após este ano. O seu médico irá lhe dizer se os resultados dos testes são anormais e caso necessite de tratamento para corrigir estes efeitos secundários no seu sangue.

Se você notar qualquer reação adversa que não está listada nesta bula, contate imediatamente o seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsulas duras de 50 mg de olaparibe

Embalagem com 4 frascos de 112 cápsulas cada.

Via oral.

Uso adulto.

Cada cápsula contém:

50 mg de olaparibe.

Excipientes: lauroil polioxil glicerídeo, hipromelose, dióxido de titânio, goma gelana, acetato de potássio, goma laca, óxido de ferro preto, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio 28%.

Em caso de ingestão de uma quantidade de medicamento maior do que a prescrita, você deve entrar em contato imediatamente com o seu médico ou hospital mais próximo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou profissional de saúde se você estiver fazendo uso ou se tiver utilizado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição ou fitoterápicos.

Você não deve utilizar Lynparza se estiver tomando outros agentes anticâncer.

Alguns medicamentos podem afetar os níveis de Lynparza no seu organismo. Lynparza pode, também, afetar o modo como outros medicamentos funcionam.

Você deve informar seu médico se estiver utilizando medicamentos contendo as seguintes substâncias:

• Itraconazol, fluconazol (usado para tratamento de infecções por fungos);
• Telitromicina, claritromicina, eritromicina, ciprofloxacino, nafcilina (usado para tratamento de infecções por bactérias);
• Ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir, nevirapina, cobicistat, boceprevir, telaprevir, etravirina, efavirenz, (usado para tratamento de infecções por vírus, principalmente HIV);
• Rifampicina, rifapentina, rifabutina (usado para tratamento de infecções por bactérias, principalmente tuberculose);
• Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital (usado para tratamento de convulsões e epilepsia);
• Erva de São João (fitoterápico utilizado principalmente para depressão);
• Diltiazem, furosemida, valsartana, verapamil (usado para tratamento de doenças cardíacas ou pressão alta);
• Bosentana (usado para tratamento de pressão alta pulmonar);
• Estatinas por ex. sinvastatina, (usada para diminuir os níveis de colesterol no sangue);
• Glibenclamida, metformina, repaglinida (utilizada no tratamento da diabetes);
• Alcalóides de ergot (usados para tratamento de enxaquecas e dores de cabeça);
• Fentanila (usado para tratamento de dores do câncer);
• Pimozida, quetiapina (usada para tratamento de transtornos mentais);
• Cisaprida (usada para tratamento de problemas no estômago);
• Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus (usado para suprimir o sistema imunológico);
• Cisplatina (usada para tratamento do câncer);
• Metotrexato (usado no tratamento de câncer, artrite reumatoide e psoríase);
• Modafinila (usado para tratar um distúrbio do sono chamado narcolepsia).

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando qualquer um destes medicamentos, ou quaisquer outros medicamentos.

Também não é recomendado o consumo de suco de toranja (grapefruit) durante o tratamento com Lynparza.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Tratamento de manutenção de carcinoma de ovário avançado recentemente diagnosticado

O SOLO1 foi um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, placebo controlado, multicêntrico, que comparou a eficácia de Olaparibe (300 mg [2 comprimidos x 150 mg], duas vezes ao dia) com placebo no tratamento de manutenção de câncer de ovário avançado (estágio FIGO III-IV), seroso ou endometrioide, de alto grau, com mutação BRCA (BRCAm). O estudo randomizou 391 pacientes (randomização 2:1: 260 olaparibe e 131 placebo) que estavam em resposta (RC [resposta completa] ou RP [resposta parcial]) após o término da primeira linha de quimioterapia contendo platina. As pacientes foram estratificadas pela resposta à primeira linha de quimioterapia com platina (RC ou RP). O tratamento foi mantido por 2 anos ou até a progressão da doença de base. Para pacientes que permaneceram em resposta clínica completa (isto é, sem evidência radiológica da doença), a duração máxima do tratamento foi de 2 anos, no entanto, as pacientes que continuavam sem evidência de progressão da doença, isto é, a doença se mantinha estável, puderam continuar a receber Olaparibe além dos 2 anos.

Pacientes com mutações BRCA foram identificadas tanto por meio de teste germinativo no sangue, via teste local ou central (isto é, testes Myriad Integrated BRACAnalysis^®, Myriad BRACAnalysis CDx^®, China BGI) ou por meio de teste em amostras do tumor usando um teste local. O status BRACm de todas as pacientes foi confirmado, quando possível, usando o teste Myriad Integrated BRACAnalysis^®, o teste Myriad BRACAnalysis CDx^® ou o teste do Estudo Clínico da Foundation Medicine, FoundationOne CDx^TM.

No SOLO1, 389 pacientes eram BRACm germinativo e 2 pacientes BRACm somático.

Características demográficas e de base foram geralmente bem balanceadas entre os braços de tratamento com olaparibe e placebo. A idade mediana foi de 53 anos em ambos os braços. Câncer de ovário foi o tumor primário em 85% das pacientes. O tipo histológico mais comum foi seroso (96%) e a histologia endometrioide foi reportada em 2% das pacientes. A maioria das pacientes apresentavam status de desempenho ECOG 0 (78%). Todas as pacientes tinham recebido terapia baseada em platina em primeira linha; resposta a quimioterapia prévia com platina foi completa em 82% e parcial em 18% das pacientes. 93% das pacientes foram randomizadas dentro de 8 semanas após a última dose de quimioterapia com base em platina.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS), definida como o tempo desde a randomização até a progressão, determinada pela avaliação do investigador usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. ou morte. Desfechos secundários de eficácia incluíram tempo da randomização até segunda progressão ou morte (PFS2); sobrevida global (OS), tempo da randomização até primeira terapia antineoplásica subsequente ou morte (TFST) e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL). As pacientes tiveram avaliação do tumor no início e a cada 12 semanas por 3 anos e então, a cada 24 semanas em relação à data de randomização, até a progressão radiológica objetiva da doença.

O estudo demonstrou uma melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na PFS avaliada pelo investigador para o olaparibe comparado ao placebo, com uma razão de risco (HR) de 0,30 (95% IC 0,23 – 0,41; p< 0,0001; a mediana não foi alcançada para olaparibe vs. 13,8 meses para placebo). Com base nas estimativas Kaplan-Meier, a proporção de pacientes que estavam livres de progressão aos 12, 24 e 36 meses foram 88%, 74% e 60% para olaparibe vs. 51%, 35% e 27% para placebo; a mediana do tempo de acompanhamento foi de 41 meses para ambos os braços de tratamento. A avaliação da PFS pelo investigador foi suportada por uma revisão radiológica cega central e independente (BIRC) da PFS (HR 0,28; 95% IC 0,20-0,39; p< 0,0001; mediana não alcançada para olaparibe vs. 14,1 meses para placebo). Uma melhora clinicamente e estatisticamente significativa na PFS2 foi também observada com uma HR de 0,50 (95% IC 0,35-0,72; p=0,0002; mediana não alcançada para olaparibe vs. 41,9 meses para placebo), indicando que o benefício observado com o olaparibe continuou a ser evidente mesmo com o uso de terapias subsequentes (veja Tabela 1).

No momento da análise de PFS, dados interinos de OS eram imaturos com eventos em 82/391 (21%) das pacientes (HR 0,95; 95% IC 0,60-1,53; p=0,8903; medianas não alcançadas). Uma melhora clinicamente e estatisticamente significativa no TFST foi observado nas pacientes tratadas com olaparibe (Tabela 1).

Tabela 1 Resumo dos principais achados de eficácia para pacientes com câncer de ovário avançado, BRCA mutado, recentemente diagnosticado no SOLO1

-	Olaparibe 300 mg 2x/d	Placebo
PFS (51% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	102:260 (39)	96:131 (73)
Tempo mediano (meses)	NR	13,8
Livre de progressão aos 12 meses (%)a	88	51
Livre de progressão aos 24 meses (%)a	74	35
Livre de progressão aos 36 meses (%)a	60	27
HR (IC 95%)b	0,30 (0,23-0,41)
Valor de p (bilateral)	p<0,0001
PFS2 (31% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	69:260 (27)	52:131 (40)
Tempo mediano (meses)	NR	41,9
HR (IC 95%)b	0,50 (0,35-0,72)
Valor de p (bilateral)	p=0,0002
OS interina (21% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	55:260 (21)	27:131 (21)c
Tempo mediano (meses)	NR	NR
HR (IC 95%)b	0,95 (0,60-1,53)
Valor de p (bilateral)	p=0,8903
TFST
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	99:260 (38)	94:131 (72)
Tempo mediano (meses)	51,8	15,1
HR (IC 95%)b	0,30 (0,22-0,40)
Valor de p (bilateral)	p<0,0001

^a Estimativas Kaplan-Meier.
^b Valor <1 é favorável ao olaparibe. A análise foi realizada usando modelo de riscos proporcionais de Cox, incluindo resposta (RC ou RP) à quimioterapia prévia com platina como uma covariante.
^c De 94 pacientes no braço placebo que receberam terapia subsequente, 49 (52%) receberam um inibidor da PARP.
* Não controlado para multiplicidade.
2x/d Duas vezes ao dia; NR não alcançado; IC Intervalo de confiança.

Figura 1 SOLO1: Gráfico de Kaplan-Meier de PFS em pacientes com câncer de ovário avançado, BRCA mutado, recentemente diagnosticado (51% maturidade – avaliação pelo investigador)

Não houve diminuição na HRQoL em relação ao início, para as pacientes tratadas com olaparibe durante o período de tratamento de 24 meses, e não houve diferenças clinicamente relevantes na HRQoL comparado com as pacientes tratadas com placebo, conforme avaliado pela alteração do basal no Trial Outcome Index (TOI) do Functional Assessment of Cancer Therapy – Ovarian (FACT-O).

Carcinoma de ovário recidivado sensível à platina (PSR)

A eficácia de Olaparibe no contexto do tratamento de manutenção em carcinoma de ovário recidivado, de trompa de Falópio ou peritoneal primário, sensível à platina (PSR) é corroborada por 2 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, em pacientes com carcinoma PSR e BRCA-mutadas (SOLO2) e em pacientes com carcinoma PSR, mutadas e não mutadas para BRCA (Estudo 19). Em ambos os estudos, foram recrutadas pacientes PSR que demonstravam resposta após o término da quimioterapia à base de platina, e cuja doença recidivou > 6 meses após o término da penúltima quimioterapia à base de platina. As pacientes não poderiam ter recebido tratamento anterior com olaparibe ou outro inibidor da PARP.

Pacientes poderiam ter recebido bevacizumabe anteriormente, exceto em regimes que imediatamente antecederam à randomização. Pacientes com mutações BRCA foram identificadas por teste germinativo em sangue via teste local, ou pelo teste Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis^® , ou por teste de uma amostra tumoral usando um teste local ou um teste realizado pela Foundation Medicine.

Estudo SOLO2 em pacientes PSR com mutação no BRCA

O estudo comparou a eficácia do tratamento de manutenção de Olaparibe (300 mg [2comprimidos de 150 mg] duas vezes ao dia), versus o tratamento com placebo administrado até a progressão, em 295 pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau ou endometrioide e PSR (randomização 2:1: 196 olaparibe e 99 placebo) que demonstravam resposta (RC ou RP ) após o término da quimioterapia contendo platina. Todas as pacientes tinham evidência de mutação BRCA germinativa (gBRCAm) no basal.

O desfecho primário foi a PFS determinada pela avaliação do investigador usando RECIST 1.1. Desfechos secundários de eficácia incluíram PFS2; OS; tempo da randomização até descontinuação do tratamento ou morte (TDT); TFST; tempo da randomização até o início da segunda terapia antineoplásica subsequente ou morte (TSST); e HRQoL.

O estudo atingiu o objetivo primário, demonstrando uma melhora clinicamente e estatisticamente significativa na PFS avaliada pelo investigador para olaparibe em comparação com placebo com uma HR de 0,30 (IC 95% 0,22- 0,41; p<0,0001; mediana de 19,1 meses para olaparibe vs. 5,5 meses para placebo). A avaliação pelo investigador de PFS foi corroborada com uma revisão radiológica cega central e independente de PFS (HR 0,25; IC 95% 0,18- 0,35; p<0,0001; mediana de 30,2 meses para olaparibe vs. 5,5 meses para placebo). Em 2 anos, 43% das pacientes tratadas com olaparibe permaneceram livres de progressão em comparação com apenas 15% das pacientes tratadas com placebo. Uma melhora clinicamente e estatisticamente significativa na PFS2 também foi observada com um HR de 0,50 (IC 95% 0,34-0,72; p=0,0002; mediana não atingida para olaparibe vs. 18,4 meses para placebo), indicando que o benefício observado continuou a ser evidente mesmo com o uso de terapias subsequentes. Na análise final da OS (61% de maturidade), a HR foi de 0,74 (IC 95% 0,54-1,00; p=0,0537; mediana de 51,7 meses para o olaparibe vs 38,8 meses para o placebo), a qual não atingiu significância estatística. Melhoras clinicamente e estatisticamente significativas na TDT, TFST e TSST também foram observadas em pacientes tratadas com olaparibe (Tabela 2).

Um resumo dos principais achados de eficácia para pacientes com câncer de ovário PSR gBRCAm no SOLO2 é apresentado na Tabela 2.

Tabela 2 Resumo dos principais achados de eficácia para pacientes com câncer de ovário PSR gBRCAm no SOLO2

-	Olaparibe 300 mg comprimido 2x/d	Placebo
PFS (63% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	107:196 (55)	80:99 (81)
Tempo mediano (meses)	19,1	5,5
HR (IC 95%)a	0,30 (0,22-0,41)
Valor de p (bilateral)	p<0,0001
PFS2 (40% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	70:196 (36)	70:196 (36)
Tempo mediano (meses)	NA	18,4
HR (IC 95%)a	0,50 (0,34-0,72)
Valor de p (bilateral)	p=0,0002
OS (61% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	116:196 (59)	65:99 (66) b
Tempo mediano (meses)	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
HR (IC 95%)a	0,74 (0,54-1,00)
Valor de p (bilateral)	p=0,0537
TFST
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	92:196 (47)	79:99 (80)
Tempo mediano (meses)	27,9	7,1
HR (IC 95%)a	0,28 (0,21-0,38)
Valor de p (bilateral)	p<0,0001
TDT
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	112:196 (57)	86:99 (87)
Tempo mediano (meses)	19,4	5,6
HR (IC 95%)a	0,31 (0,23-0,42)
Valor de p* (bilateral)	p<0,0001
TSST
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	68:196 (35)	60:99 (61)
Tempo mediano (meses)	NA	18,2
HR (IC 95%)a	0,37 (0,26-0,53)
Valor de p* (bilateral)	p<0,0001

* Não controlado para multiplicidade.
^a Valor 6-12 meses e >12 meses) na penúltima quimioterapia à base de platina como covariantes.
^b Aproximadamente um terço das pacientes tratadas com placebo (28/99; 28,3%) recebeu um inibidor de PARP subsequente.
2x/d Duas vezes ao dia; NA= Não atingido; OS= sobrevida geral; PFS= sobrevida livre de progressão; IC= intervalo de confiança; TDT= Tempo da randomização até descontinuação do tratamento ou morte; TFST=Tempo da randomização até início da primeira terapia subsequente ou morte; PFS2= tempo da randomização até segunda progressão; TSST=Tempo da randomização até início da segunda terapia subsequente ou morte.

Figura 2 SOLO2: Gráfico de Kaplan-Meier de PFS em pacientes com câncer de ovário PSR gBRCAm (63% maturidade – avaliação pelo investigador)

2x/d= Duas vezes ao dia; PFS= Sobrevida livre de progressão.

Figura 3 SOLO2: Gráfico de Kaplan-Meier de OS em pacientes com câncer de ovário PSR gBRCAm (61% de maturidade)

Não houve diferença na HRQoL entre os grupos tratados com olaparibe e placebo, conforme avaliado pela alteração do basal no Trial Outcome Index (TOI) do Functional Assessment of Cancer Therapy – Ovarian (FACT-O) ao longo de 12 meses (diferença estimada - 0,03; IC 95%: -2,191; 2,2126; p= 0,9765).

Estudo 19 em pacientes PSR

O estudo comparou a eficácia do tratamento de manutenção com Olaparibe cápsulas (400 mg [8 cápsulas de 50 mg] duas vezes ao dia), versus tratamento com placebo administrados até a progressão em 265 pacientes (136 olaparibe e 129 placebo) PSR, que demonstraram resposta (RC ou RP) após o término da quimioterapia contendo platina. O desfecho primário foi PFS com base na avaliação pelo investigador usando RECIST 1.0. Os desfechos secundários de eficácia incluíram OS, taxa de controle da doença (DCR), HRQoL e sintomas relacionados à doença. Análises exploratórias TFST e TSST também foram realizadas.

O estudo atingiu o objetivo primário, demonstrando uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente relevante em PFS para olaparibe em comparação com placebo com um HR de 0,35 (IC 95% 0,25-0,49; p<0,00001; mediana de 8,4 meses para olaparibe vs. 4,8 meses para placebo). Na análise final [data cut off (DCO) 9 de maio de 2016] para OS com 79% de maturidade, a HR comparando o olaparibe com placebo foi 0,73 (95% IC 0,55- 0,95; p = 0,02138 (não atingiu o nível pré-estabelecido de significância de <0,0095); mediana de 29,8 meses com olaparibe versus 27,8 meses com placebo. TFST e TSST também foram mais longos para pacientes tratadas com olaparibe (Tabela 3).

Uma análise de subgrupo pré-planejada identificou as pacientes com carcinoma de ovário com mutação no gene BRCA (N=136; 51,3%), como o subgrupo de pacientes que apresentou maior benefício clínico com o tratamento de manutenção em monoterapia com olaparibe. Não foram aplicadas abordagens de multiplicidade para as análises de subgrupos. Em pacientes BRCAm, a HR para a melhora em PFS foi 0,18 (IC 95% 0,10-0,31; p<0,00001; mediana de 11,2 meses para olaparibe vs. 4,3 meses para placebo). Para desfecho secundário de OS, a HR para olaparibe vs. placebo foi 0,62 (IC 95% 0,42-0,93; p=0,02140; mediana de 34,9 meses para olaparibe vs. 30,2 meses para placebo). No grupo tratado com olaparibe, 28,4% das pacientes permaneceram no tratamento durante ≥2 anos e 14,9% durante ≥5 anos. No grupo tratado com placebo, 8,1% das pacientes permaneceram no tratamento durante ≥2 anos e 1,6% durante ≥5 anos. TFST e TSST também foram mais longos para pacientes tratadas com olaparibe (Tabela 3).

Um resumo dos principais achados de eficácia no Estudo 19 para todas as pacientes e pacientes com câncer de ovário PSR BRCAm é apresentado na Tabela 3.

Tabela 3 Resumo dos principais achados de eficácia no Estudo 19 para todas as pacientes e pacientes com câncer de ovário PSR BRCAm

-	Todas as pacientes		BRCA-mutada
	Olaparibe 400 mg comprimido 2x/d	Placebo	Olaparibe 400 mg comprimido 2x/d	Placebo
PFS – DCO 30 de junho de 2010
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	60:136 (44)	94:129 (73)	26:74 (35)	46:62 (74)
Tempo mediano (meses)	8,4	4,8	11.2	4.3
HR (IC 95%)a	0,35 (0,25-0,49)		0,18 (0,10–0,31)
Valor de p* (bilateral)	p<0,00001		p<0,00001
OS - DCO 09 de maio de 2016
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	98:136 (72)	112:129 (87)	49:74 (66)	50:62 (81)b
Tempo mediano (meses)	29,8	27,8	34,9	30,2
HR (IC 95%)a	p=0,02138		0,62 (0,42–0,93)
Valor de p* (bilateral)	p=0,02138		p=0,02140
TFST – DCO 09 de maio de 2016
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	106:136 (78)	124:128 (97)	55:74 (74)	59:62 (95)
Tempo mediano (meses)	13,3	6,7	15,6	6,2
HR (IC 95%)a	0,39 (0,30-0,52)		0,33 (0,22–0,49)
Valor de p* (bilateral)	p<0,00001		p<0,00001
TSST – DCO 09 de maio de 2016
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	104:136 (77)	119:128 (93)	53:74 (72)	56:62 (90)
Tempo mediano (meses)	19,1	14,8	21,4	15,3
HR (IC 95%)a	0,53 (0,40-0,69)		0,43 (0,29-0,64)
Valor de p* (bilateral)	p<0,00001		p= 0,00003

* Não foram aplicadas estratégias de multiplicidade para análises de subgrupo ou para Todas as pacientes TFST e TSST.
^a HR= razão de risco. Valor <1 é favorável ao olaparibe. A análise foi realizada utilizando um modelo de riscos proporcionais de Cox com fatores para o tratamento, descendência étnica, sensibilidade à platina e resposta à terapia final de platina como covariantes.
^b Aproximadamente um quarto das pacientes tratadas com placebo do subgrupo BRCA-mutado (14/62; 22,6%) recebeu um inibidor da PARP subsequente.
2x/d Duas vezes ao dia; OS= Sobrevida global; PFS= Sobrevida livre de progressão; DCO= Corte de dados; IC= Intervalo de confiança; TFST=Tempo da randomização até início da primeira terapia subsequente ou morte; TSST= Tempo da randomização até início da segunda terapia subsequente ou morte.

Na população geral, a DCR em 24 semanas foi de 53% e 25% para pacientes nos grupos olaparibe e placebo, respectivamente e na população BRCAm foi de 57% e 24% para pacientes nos grupos olaparibe e placebo, respectivamente.

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas de sintomas relatados por pacientes ou qualidade de vida entre os grupos de tratamento.

Tratamento de manutenção de câncer de ovário avançado em primeira linha

O PAOLA-1 foi um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase III que comparou a eficácia de Olaparibe (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] duas vezes ao dia) em combinação com bevacizumabe (15 mg/kg por peso corpóreo administrado uma vez a cada 3 semanas por infusão intravenosa) comparado com placebo e bevacizumabe para o tratamento de manutenção do carcinoma de ovário avançado (estágio FIGO III-IV) de alto grau (incluindo trompa de Falópio ou peritoneal primário) recentemente diagnosticado.

As pacientes deviam ter recebido no mínimo 2 ciclos de bevacizumabe (nos casos de cirurgia de debulking de intervalo) ou 3 ciclos de bevacizumabe em combinação com os últimos 3 ciclos de quimioterapia baseada em platina.

O estudo randomizou 806 pacientes (randomização 2:1: 537 olaparibe/bevacizumabe: 269 placebo/bevacizumabe) sem evidência de doença (SED) devido a ressecção cirúrgica completa, ou que estavam em resposta completa ou parcial a partir da quimioterapia de primeira linha com platina e bevacizumabe. As pacientes deviam ter as funções dos órgãos (fígado, rim, pressão arterial, coagulação) e de medula óssea normais. As pacientes foram estratificadas pelo resultado do tratamento de primeira linha (tempo e resultado de cirurgia citorredutora e resposta à quimioterapia baseada em platina) e status da mutação BRCA avaliada no tumor, determinada pelo teste local prospectivo. As pacientes continuaram o bevacizumabe como tratamento de manutenção e iniciaram o tratamento com Olaparibe após pelo menos 3 semanas e no máximo de 9 semanas a partir da última dose de quimioterapia. O tratamento com Olaparibe foi continuado por até 2 anos ou até progressão da doença subjacente. As pacientes, as quais na opinião do médico responsável pelo tratamento podem obter mais benefícios com o tratamento contínuo, podem ser tratadas além dos 2 anos. O tratamento total com bevacizumabe foi até 15 meses, incluindo o período em que foi administrado com quimioterapia e administrado como tratamento de manutenção.

Características demográficas e de base foram bem balanceadas entre os dois braços. Em geral, a idade mediana das pacientes era de 61 anos. A maioria das pacientes em ambos os braços apresentavam status de desempenho ECOG 0 (70%). Câncer de ovário era o tumor primário em 86% das pacientes. O tipo histológico mais comum foi o seroso (96%) e a histologia endometrioide foi reportada em 2% das pacientes. A maioria das pacientes foi diagnosticada no estágio IIIC da FIGO (63%). Todas as pacientes tinham recebido terapia de primeira linha baseada em platina e bevacizumabe. As pacientes não foram restringidas pelo resultado cirúrgico, sendo que 65% tinha no início citorredução completa ou cirurgia de debulking de intervalo e 35% tinha doença macroscópica residual.

A duração mediana do tratamento foi de 17,3 meses com Olaparibe e de 15,6 meses com placebo. A duração mediana de bevacizumabe pós-randomização foi de 11 meses no braço de Olaparibe e de 10,4 meses no braço de placebo.

Tabela 4 Características demográficas e de base das pacientes no PAOLA-1

-	Olaparibe/bevacizumabe (n=537)	Placebo/bevacizumabe (n=269)
Características do tumor
Localização do tumor primário, n (%)
Ovário	456 (85)	238 (88)
Trompa de Falópio	39 (7)	11 (4)
Peritoneal primário	42 (8)	20 (7)
Estágio FIGO, n (%)
III	378 (70)	186 (69)
IV	378 (70)	83 (31)
Tipo histológico, n (n%)
Seroso	519 (97)	253 (94)
Endometrioide	12 (2)	8 (3)
Células claras	2 (0,4)	0
Indiferenciável	1 (0,2)	6 (2)
Outros	3 (0,6)	2 (0,7)
Desfecho de primeira linha de tratamento na triagem (obtido no agendamento da randomização)
SED com ressecção macroscópica completa na cirurgia inicial de debulking	170 (32)	86 (32)
SED/RC com ressecção macroscópica completa na cirurgia inicial de debulking	166 (31)	84 (31)
SED/RC na triagem, em paciente com ressecção incompleta (cirurgia de início ou cirurgia de debulking no intervalo) ou sem cirurgia de debulking	82 (15)	40 (15)
Resposta parcial	119 (22)	59 (22)
Status da triagem de tBRCA laboratorial (obtido no agendamento da randomização)
Mutação deletéria	161 (30)	80 (30)
Ausência de mutação deletériaa	376 (70)	189 (70)

^a inclui testes cancelados ou que falharam em pacientes.
RC: Resposta completa; SED: Sem evidência de doença.

O desfecho primário foi Sobrevida Livre de Progressão (PFS), definida como o tempo da randomização até a progressão, determinada pela avaliação do investigador usando os Critérios de Avaliação em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 ou morte. Desfechos secundários de eficácia incluíram o tempo da randomização até segunda progressão ou morte (PFS2); sobrevida global (OS), tempo da randomização até primeira terapia antineoplásica subsequente ou morte (TFST) e qualidade de vida relacionada a saúde (HRQoL). As pacientes tiveram avaliação de tumor por RECIST 1.1 no início e a cada 24 semanas (CT/MRI em 12 semanas se progressão clínica ou do CA 125) até 42 meses ou até progressão objetiva radiológica da doença.

O estudo demonstrou uma melhora clinicamente e estatisticamente significante na avaliação do investigador na PFS para olaparibe/bevacizumabe comparada ao placebo/bevacizumabe. A avaliação de PFS pelo investigador foi suportada pela avaliação de PFS pelo BIRC (HR 0,63%; 95% IC 0,51-0,77, p<0,0001 com a mediana de 26,1 meses para olaparibe/bevacizumabe vs 18,3 meses para placebo/bevacizumabe). No momento da análise de PFS, os dados da PFS2 estavam 39% maduros, porém, a estimativa pontual favoreceu olaparibe. Embora não controlada por multiplicidade, houve um atraso clinicamente significativo na TFST observada para as pacientes tratadas com olaparibe. No momento da análise de PFS, dados interinos de OS estavam 26% maduros, com eventos reportados em uma proporção similar de pacientes de ambos os braços.

Tabela 5 Resumo dos principais achados de eficácia para pacientes com câncer de ovário avançado recentemente diagnosticados no PAOLA-1

-	Olaparibe/bevacizumabe	Placebo/bevacizumabe
PFS (59% de maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	280:537 (52)	194:269 (72)
Tempo mediano (meses)	22,1	16,6
Livre de progressão em 12 meses (%)a	78	66
Livre de progressão em 24 meses (%)a	46	28
HR (95% IC)b	0,59 (0,49-0,72)
Valor de P (bilateral)	p<0,0001
PFS2 interino (39% de maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	196:537 (36)	119:269 (44)
Tempo mediano (meses)	32,3	30,1
HR (95% IC)b	0,86 (0,69-1,09)
Valor de P (bilateral)	p=0,2097
OS interino (26% de maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	139:537 (26)	70:269 (26)b
Tempo mediano (meses)	39,4	NC
HR (95% IC)b	1,01 (0,76-1,36)
TFST
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	275:537 (51)	190:269 (71)
Tempo mediano (meses)	24,8	18,5
HR (95% IC)b	0,58 (0,48-0,70)
Valor de P* (bilateral)	p<0,0001

^a Estimativa Kaplan-Meier.
^b Um valor < 1 favorece olaparibe. A análise foi feita usando o modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado pelo desfecho da primeira linha de tratamento na triagem e na triagem do status laboratorial de BRCA.
* Não controlado por multiplicidade.
IC: Intervalo de confiança; HR: Razão de Risco; NC: Não calculado.

Figura 4 PAOLA-1: Gráfico de Kaplan-Meier de PFS em pacientes com câncer avançado de ovário recém diagnosticado (59% de maturidade – avaliação pelo investigador)

No geral, a HRQoL se manteve estável durante o período do tratamento de 24 meses em pacientes recebendo olaparibe ou placebo em combinação com bevacizumabe. Não houve diferença clinicamente significativa na mudança média do começo do status global de saúde EORTC QLQ-C30/pontuação QoL para pacientes tratadas com olaparibe/bevacizumabe comparado com pacientes tratadas com placebo/bevacizumabe (diferença estimada 0,59, 95% IC – 1,40 – 2,57, p=0,5626).

Câncer de mama metastático HER2 negativo com mutação germinativa no gene BRCA

Estudo OlympiAD em pacientes com câncer de mama metastático HER2 negativo com mutação gBRCA

O estudo Fase III randomizado, aberto, controlado, comparou a eficácia de olaparibe (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] duas vezes ao dia), administrado até a progressão, com um braço comparador de quimioterapia à escolha do médico (capecitabina, eribulina ou vinorelbina). No estudo, 302 pacientes com câncer de mama metastático HER2 negativo com gBRCAm, que receberam previamente até duas linhas de tratamento da doença metastática foram randomizados (randomização 2:1; 205 olaparibe e 97 comparador). Os pacientes foram estratificados com base no recebimento de regimes prévios de quimioterapia para o câncer de mama metastático, receptor de estrogênio (ER) e/ou receptor de progesterona (PgR) positivos vs ER e PgR negativos, platina prévia para câncer de mama. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS), avaliada pelo BICR utilizando RECIST 1.1. Desfechos secundários incluíram PFS2, sobrevida global (OS), taxa de resposta objetiva (ORR) e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL).

Todos os pacientes tinham recebido tratamento prévio com antraciclina (exceto quando contraindicado) e um taxano nos cenários neoadjuvante, adjuvante ou metastático. Terapia prévia com platina para câncer de mama metastático foi permitida desde que não houvesse evidência de progressão da doença durante o tratamento com platina. Terapia prévia com platina no grupo neoadjuvante foi permitida desde que a última dose tivesse sido recebida pelo menos 12 meses antes da randomização. Pacientes não deveriam ter recebido olaparibe prévio ou outro tratamento com inibidor da PARP. Pacientes com tumor positivo ao ER e/ou PgR deveriam ter recebido e progredido em pelo menos uma terapia endócrina (adjuvante ou metastática), ou ter tido doença para a qual o médico acreditava não ser apropriada a terapia endócrina. Pacientes tinham avaliações do tumor inicial e a cada 6 semanas pelas primeiras 24 semanas e então, a cada 12 semanas em relação à data de randomização, até a progressão objetiva radiológica da doença.

O estudo alcançou seu objetivo primário, demonstrando uma melhora estatística e clinicamente significativa em PFS para os pacientes tratados com olaparibe, em relação àqueles no braço comparador, com HR de 0,58 (IC 95% 0,43-0,80; p=0,0009; mediana 7 meses para olaparibe vs. 4,2 meses para comparador) (Tabela 4).

Uma melhora estatística e clinicamente significativa em PFS2 também foi observada com HR de 0,57 (IC 95% 0,40-0,83; p=0,0033; mediana 13,2 meses para olaparibe vs. 9,3 meses para comparador), indicando que o benefício observado com olaparibe continua a ser evidente, mesmo com o uso de terapias subsequentes. Na população de pacientes com doença mensurável (77%), a ORR nos pacientes tratados com olaparibe foi 60% (95% IC 52,0-67,4) e nos pacientes que receberam comparador, 29% (95% IC 18,3-41,3). O tempo mediano para início da resposta foi de 47 dias para olaparibe e 45 dias para o comparador. A duração mediana da resposta foi 6,4 meses para olaparibe e 7,1 meses para o comparador. A sobrevida global tinha 64% de maturidade no momento da análise final de OS (DCO 25 setembro 2017). A HR da OS que comparou olaparibe ao comparador foi 0,90 (IC 95% 0,66- 1,23; p=0,5131; mediana 19,3 meses para olaparibe vs. 17,1 meses para o comparador). A mediana do tempo de acompanhamento nos pacientes censurados foi de 25,3 meses para olaparibe vs. 26,3 meses para o comparador. Resultados consistentes foram observados entre os subgrupos de pacientes.

Tabela 6 Resumo dos principais achados de eficácia no Estudo OlympiAD para pacientes com câncer de mama metastático HER2 negativo com gBRCAm

-	Olaparibe 300 mg 2x/d	Quimioterapia à escolha do médico
PFS (77% maturidade) - DCO 09 dezembro 2016
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	163:205 (80)	71:97 (73)
Tempo mediano (meses)	7,0	4,2
HR (IC 95%)a	0,58 (0,43-0,80)
Valor de p* (bilateral)	P=0,0009
PFS2 (52% maturidade) - DCO 09 dezembro 2016
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	104:205 (51)	53:97 (55)
Tempo mediano (meses)	13,2	9,3
HR (IC 95%)a	0,57 (0,40-0,83)
Valor de p* (bilateral)	P=0,0033
OS (64% maturidade) - DCO 25 setembro 2017
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	130:205 (63)	62:97 (64)b
Tempo mediano (meses)	19,3	17,1
HR (IC 95%)a	0,90 (0,66-1,23)
Valor de p* (bilateral)	p=0,5131
ORR - DCO 09 dezembro 2016
Número de pacientes que apresentaram resposta objetiva: Número total de paciente com doença mensurável (%)	100/167 (60)	19/66 (29)
IC 95%	52,0 to 67,4	18,3 to 41,3
Resposta completa (%)	15:167 (9)	1:66 (2)
Resposta parcial (%)	85:167 (51)	18:66 (27)

^a A quimioterapia de escolha do médico consistia em qualquer uma entre capecitabina, eribulina ou vinorelbina.
^b Aproximadamente um décimo dos pacientes no grupo de escolha do médico (8/97; 8,2%) recebeu um inibidor da PARP subsequente.
2x/d Duas vezes ao dia; IC= Intervalo de confiança; DCO= Corte de dados; HR=Razão de risco; ORR=Taxa de resposta objetiva; OS= Sobrevida global; PFS=Sobrevida livre de progressão; PFS2= Tempo até segunda progressão ou morte.

Figura 5 OlympiAD: Gráfico de Kaplan-Meier de PFS em pacientes com câncer de mama metastático HER2 negativo com gBRCAm (77% maturidade)

Uma diferença significante no estado de saúde global/QoL (avaliado por meio do questionário EORTC QLQ-C30, o qual utiliza uma escala de pontos de 0-100) a favor de olaparibe foi observada (diferença média ajustada na variação em relação à pontuação inicial foi 7,5 pontos (IC 95%: 2,48-12,44; p=0,0035]). Tempo para deterioração (diminuição de ≥10 pontos do início) na pontuação do estado de saúde global/QoL foi estatística e significativamente mais longo no braço do olaparibe (HR 0,44; IC 95%: 0,25-0,77, p=0,0043; mediana não alcançada para olaparibe vs 15,3 meses para o braço comparador). Durante o período de tratamento, a proporção de pacientes com melhora clinicamente significativa (aumento de ≥10 pontos do início) na pontuação do estado de saúde global/QoL foi de 33,7% (n=69) no braço de olaparibe e 13,4% (n=13) no braço comparador.

Manutenção após tratamento em primeira linha de adenocarcinoma de pâncreas metastático com mutação germinativa no gene BRCA

POLO foi um estudo multicêntrico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que comparou a eficácia do tratamento de manutenção com Olaparibe (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] duas vezes por dia) com placebo em adenocarcinoma de pâncreas metastático com mutação gBRCA. O estudo randomizou 154 pacientes (randomização na proporção 3:2: 92 pacientes no braço olaparibe e 62 no braço placebo), cuja doença não tinha progredido após pelo menos 16 semanas de quimioterapia em primeira linha baseada em platina. Não houve limite máximo para a duração da quimioterapia recebida. Após 16 semanas de quimioterapia contínua baseada em platina, esta poderia ser descontinuada a qualquer momento devido à toxicidade e os outros agentes mantidos; os pacientes eram elegíveis para randomização, desde que não houvesse evidência de progressão a qualquer momento durante o tratamento quimioterápico. Todas as toxicidades da terapia antineoplásica anterior deveriam ter sido resolvidas para grau CTCAE 1, exceto para alopecia, neuropatia periférica de grau 3 e Hgb ≥ 9 g/dL. O tratamento com olaparibe foi mantido até a progressão da doença subjacente.

Os pacientes com mutações germinativa no BRCA foram identificados a partir de resultados de testes locais anteriores ou por testes centrais usando o teste Myriad BRACAnalysis^® ou Myriad BRACAnalysis CDx^®. O status BRCAm de todos os pacientes identificados usando resultados de testes locais anteriores foi confirmado, quando enviado, usando o teste Myriad BRACAnalysis^® ou Myriad BRACAnalysis CDx^®.

As características demográficas e de baseforam geralmente bem equilibradas entre os braços olaparibe e placebo.

A idade mediana foi de 57 anos em ambos os braços; 30% dos pacientes no braço olaparibe tinham ≥ 65 anos, em comparação com 21% no braço placebo. Cinquenta e oito por cento (58%) dos pacientes eram do sexo masculino.

A maioria dos pacientes apresentava status de desempenho ECOG 0 (67%). Noventa e seis por cento (96%) dos pacientes foram randomizados dentro de 8 semanas de sua última dose de quimioterapia baseada em platina. O tempo mediano desde o início da quimioterapia em primeira linha baseada em platina até a randomização foi de 5,8 meses (variação de 3,4 a 33,4 meses) e 49% dos pacientes estavam em resposta completa ou parcial ao seu regime mais recente baseado em platina.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS), definida como tempo de randomização para progressão determinada pelo BICR usando Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, ou morte. Os desfechos secundários de eficácia incluíram a sobrevida global (OS), tempo desde a randomização até a segunda progressão ou morte (PFS2), tempo desde a randomização até a primeira terapia antineoplásica subsequente ou morte (TFST), tempo desde a randomização até a interrupção do tratamento ou morte (TDT) , taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DoR), taxa de resposta, tempo até a resposta e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL). Os pacientes tinham avaliações de tumores no início e a cada 8 semanas por 40 semanas, e depois a cada 12 semanas em relação à data de randomização, até a progressão da doença radiológica objetiva. No caso da PFS, o tempo mediano de acompanhamento para pacientes censurados foi de 9,1 meses no braço olaparibe e de 3,8 meses no braço placebo. No caso da OS, o tempo mediano de acompanhamento para pacientes censurados foi de 13,4 meses no braço olaparibe e de 12,5 meses no braço placebo.

O estudo demonstrou uma melhoria clinicamente significativa e estatisticamente significativa na PFS do olaparibe em comparação com o placebo, com uma HR de 0,53 (IC 95% 0,35-0,82; p = 0,0038; a mediana foi de 7,4 meses para olaparibe vs 3,8 meses para placebo). A análise de sensibilidade da PFS pela avaliação do investigador (HR 0,51; 95% IC 0,34 a 0,78; p = 0,0017; mediana 6,3 meses vs 3,7 meses para olaparibe versus placebo, respectivamente) foi consistente com a análise da PFS pelo BICR. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a proporção de pacientes que estavam vivos e livres de progressão em 12, 24 e 36 meses foi de 34%, 28% e 22% para o olaparibe versus 15%, 10% e 10% para o placebo.

Uma tendência positiva clinicamente significativa na PFS2 foi observada com uma HR de 0,76 (p = 0,2597 [nominal]; a mediana da PFS2 foi de 13,2 meses para olaparibe versus 9,2 meses para placebo) indicando que o benefício observado com olaparibe continuou evidente mesmo com o uso de terapias subsequentes. Foi observada uma melhoria clinicamente significativa e estatisticamente significativa no TFST e no TDT para os pacientes tratados com olaparibe. A mediana da DoR foi maior no braço olaparibe (24,9 meses) em comparação com o braço placebo (3,7 meses), com uma mediana mais longa do início da resposta (5,4 meses para o olaparibe versus 3,6 meses para o placebo). Na análise interina da OS (46% de maturidade), a HR foi de 0,91 (IC 95% 0,56 - 1,46; p = 0,6833; mediana de 18,9 meses para o olaparibe versus 18,1 meses para o placebo).

Tabela 7 Resumo dos principais achados de eficácia para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático gBRCAm no estudo POLO

-	Olaparibe 300 mg 2x/d	Placebo
PFS (68% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	60:92 (65)	44:62 (71)
Tempo mediano (meses)	7,4	3,8
HR (IC 95%)a,b	0,53 (0,35-0,82)
Valor de p (bilateral)	P=0,0038
OS interina (46% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	41:92 (45)	30:62 (48) c
Tempo mediano (meses)	18,9	18,1
HR (IC 95%)b,c	0,91 (0,56-1,46)
Valor de p (bilateral)	P=0,6833
PFS2 (46% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	41:92 (45)	30:62 (48)
Tempo mediano (meses)	13,2	9,2
HR (IC 95%)a,b	0,76 (0,46-1,23)
Valor de p (bilateral)	p=0,2597
TFST (68% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	41:92 (45)	30:62 (48)
Tempo mediano (meses)	13,2	9,2
HR (IC 95%)b,c	0,76 (0,46-1,23)
Valor de p* (bilateral)	p=0,2597
TDT (73% maturidade)
Número de eventos: Número total de pacientes (%)	60:92 (65)	53:62 (86)
Tempo mediano (meses)	7,2	3,8
HR (IC 95%)b	0,45 (0,30-0,67)
Valor de p* (bilateral)	p=0,0001
ORR
Número de respostas objetivas: Número total de pacientes com doença mensurável basal (%)	18:78 (23,1)	6:52 (11,5)
Resposta completa (%)	2 (2,6)	0
Resposta parcial (%)	16 (20,5)	6 (11,5)
Razão de possibilidades (IC 95%)	2,30 (0,89; 6,76)
Valor de p* (bilateral)	p=0,1028
DoR
Tempo mediano (meses) (IC 95%)	24,9 (14,75; NC)	3,7 (2,10; NC)

^a Um valor <1 é favorável ao olaparibe.
^b A análise foi realizada usando um teste de log-rank.
^c Um paciente (1%) do braço olaparibe recebeu um inibidor de PARP subsequente; 15% dos pacientes no braço placebo receberam um inibidor de PARP em alguma linha subsequente.
* Não controlado para multiplicidade.

2x/d Duas vezes ao dia; IC= Intervalo de confiança; HR=Razão de risco; NC= Não calculável; ORR=Taxa de resposta objetiva; OS= Sobrevida global; PFS=Sobrevida livre de progressão; PFS2= Tempo até segunda progressão ou morte; TDT= Tempo desde a randomização até à descontinuação do tratamento ou morte; TFST= Tempo da randomização até o início da primeira terapia subsequente ou morte.

Figura 6 POLO: Gráfico de Kaplan-Meier de PFS em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático gBRCAm (68% maturidade - BICR)

A HRQoL relatada pelos pacientes foi avaliada usando o EORTC QLQ-C30 e seu módulo de câncer pancreático (EORTC QLQ-PAN26). Uma mudança de 10 pontos foi pré-definida como clinicamente significativa em uma escala global de HRQoL de 0 a 100 pontos. A variação média ajustada desde a avaliação inicial na pontuação global de HRQoL em todos os períodos até 6 meses foi de -1,20 ± 1,42 no grupo olaparibe (n = 84) e 1,27 ± 1,95 no grupo placebo (n = 54), com uma diferença estimada correspondente a -2,47 pontos (IC 95%, -7,27 a 2,38), demonstrando ausência de piora nos pacientes tratados com olaparibe e sem diferenças clinicamente significativas na HRQoL global ao longo do período de tratamento entre os grupos. A mediana do tempo para deterioração clinicamente significativa (≥10 pontos decrescentes da avaliação inicial mantida no próximo momento de avaliação) no escore global de HRQoL foi numericamente mais longa no braço olaparibe em comparação ao placebo (HR 0,72; IC 95%: 0,41-1,27; medianas: 21,2 meses olaparibe versus 6,0 meses de placebo). Durante o período de tratamento, a proporção de pacientes com melhora clinicamente significativa (aumento de ≥ 10 pontos em relação ao valor basal) no escore global de HRQoL foi de 29,2% no braço do olaparibe e de 22,4% no braço do placebo.

Câncer de próstata metastático resistente à castração e com mutação em genes envolvidos na via de recombinação homóloga

O PROfound foi um estudo de Fase III, randomizado, aberto, multicêntrico que avaliou a eficácia de Olaparibe (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] duas vezes por dia) com um comparador de escolha do investigador pertencente à classe dos NHA (novos agentes hormonais), dentre eles, a enzalutamida ou acetato de abiraterona, em homens com câncer de próstata metastático resistentes à castração (CRPCm). Todos os pacientes receberam concomitantemente um análogo ao hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) ou tinham cirurgia prévia de orquiectomia bilateral. Os pacientes deveriam apresentar progressão do câncer de próstata metastático e/ou CRPC após tratamento com algum NHA e apresentar mutação em um dos 15 genes envolvidos na via de reparação por recombinação homóloga (HRR).

Os pacientes foram divididos em duas coortes baseados no status de mutação de genes HRR. Os pacientes com mutação nos genes BRCA1, BRCA2 ou ATM foram randomizados na Coorte A; pacientes com mutação nos outros 12 genes envolvidos na via da HRR (BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou RAD54L) foram randomizados na Coorte B. Pacientes com comutação (mutação nos genes BRCA1, BRCA2 ou ATM e também nos genes da Coorte B) foram randomizados na Coorte A. O estudo randomizou 387 pacientes na proporção 2:1 (256 no grupo olaparibe e 131 no grupo comparador); a Coorte A teve 245 pacientes (162 do grupo olaparibe e 83 do grupo comparador), e a Coorte B teve 142 pacientes (94 do grupo olaparibe e 48 do grupo comparador). Os pacientes foram estratificados com base no uso prévio de taxano e evidência de doença mensurável. O tratamento continuou até progressão da doença. Os pacientes randomizados no grupo do comparador puderam escolher trocar para o grupo olaparibe após confirmação radiológica de progressão pelo BICR.

Os pacientes com mutação nos genes HRR foram identificados com base no teste de amostras de tecido de câncer de próstata, através de ensaio clínico de HRR feito pela Foundation Medicine FoundationOne^®, conduzido em laboratório certificado (CLIA HRR Clinical Trial Assay). Os pacientes incluídos com base no resultado prévio do teste FoundationOne^®, tiveram o resultado confirmado através de ensaio clínico (CTA) ou por uma reanálise dos dados existentes usando o algoritmo de classificação de mutação do ensaio clínico.

As características demográficas e basais foram geralmente bem balanceadas entre os grupos olaparibe e comparador na Coorte A. A idade média foi 68 anos no grupo olaparibe e 67 anos no grupo comparador na Coorte A. As terapias prévias no grupo olaparibe foram taxano (65%), enzalutamida (41%), acetato de abiraterona (38%) e combinação de enzalutamida com acetato de abiraterona (20%). As terapias prévias no grupo comparador foram taxano (63%), enzalutamida (48%), acetato de abiraterona (35%) e combinação de enzalutamida com acetato de abiraterona (17%). 59% dos pacientes do grupo olaparibe e 55% do grupo comparador apresentavam doença mensurável ao entrarem no estudo. A proporção de pacientes com metástase nos ossos, nos linfonodos distantes, nos linfonodos locorregionais, no fígado e no trato respiratório foram respectivamente 86%, 36%, 22%, 11% e 19% no grupo olaparibe e 88%, 42%, 21%, 16% e 13% no grupo comparador. A maioria dos pacientes em ambos grupos tinham ECOG de 0 ou 1 (93% no grupo olaparibe e 96% no grupo comparador). A pontuação de dor basal (BPI-SF da pior dor) foi de 0-3 (35%) no grupo olaparibe e 0-3 (41%) no grupo comparador. A dosagem do PSA basal média foi 62,18 µg/L no grupo olaparibe e 112,92 µg/L no grupo comparador.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão radiológica (PFSr) na Coorte A, determinada pelo BICR usando RECIST 1.1 (tecidos moles) e o Prostate Cancer Working Group – PCWG3 (ossos). O desfecho secundário incluiu a taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada pelo BICR (Coorte A), PFSr pelo BICR (Coorte A+B), tempo de progressão da dor (TTPP) (Coorte A) e sobrevida global (OS) (Coorte A).

Outros desfechos secundários nas Coortes A e Coortes A+B incluíram o tempo para o primeiro evento esquelético sintomático (SSRE), duração da resposta (DoR), tempo para o uso de opioides para dor decorrente do câncer, ORR confirmada no tecido, resposta do antígeno específico da próstata (PSA50), taxa de conversão das células tumorais circulantes (CTC), tempo de segunda progressão ou morte (PFS2), e sintomas relacionados à doença e qualidade de vida relacionada à saúde ([HRQoL] progressão da dor, progressão da dor severa, interferência da dor e paliação da dor). Outros desfechos secundários na Coorte B incluíram PFSr pelo BICR. Adicionalmente, outros desfechos secundários na Coorte B e Coorte A+B incluíram ORR pelo BICR, OS e tempo para progressão da dor.

O estudo demonstrou uma melhora clinicamente e estatisticamente significativa da PFSr avaliada pelo BIRC para o olaparibe em relação ao comparador na Coorte A.

Na Coorte A houve melhora estatisticamente e clinicamente significativa na ORR radiológica confirmada pelo BICR em pacientes com doença mensurável basal no grupo olaparibe em comparação ao grupo comparador e houve um atraso estatisticamente e clinicamente significativo no tempo de progressão da dor (TTPP) no grupo olaparibe em comparação ao grupo de NHA de escolha do investigador.

A análise final da sobrevida global (OS) demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na OS em pacientes randomizados para o braço Olaparibe em comparação com o braço de NHA de escolha do investigador na Coorte A.

Tabela 8 Resumo de achados de eficácia chave na Coorte A no estudo PROfound

-	Coorte A Olaparibe 300mg 2x dia (N=162)	Coorte A NHA de escolha do investigador (N=83)
PFSr pelo BICRa,b
Número de eventos/número total de pacientes (%)	106/162 (65)c	68/83 (82)c
PFSr média (IC 95%) [meses]	7,4 (6,2, 9,3)	3,6 (1,9, 3,7)
HR (IC 95%)d	0,34 (0,25, 0,47)
Valor de p (bilateral)e	<0,0001
ORR confirmada pelo BICR
Número de respostas objetivas/número total de pacientes com doença mensurável na linha de base (%)	28/84 (33)	1/43(2)
Razão de possibilidades (IC 95%)	20,86 (4,18, 379,18)
Valor de p (bilateral)	<0,0001
DoR (em pacientes com resposta objetiva confirmada)f
N	28	1
Tempo mediano (IC 95%) [meses]	5,9 (5,5, 9,0)	7,4 (NR, NR)
OS
Número de eventos/número total de pacientes (%)	91/162 (56)	57/83 (69)
OS média (IC 95%) [meses]	19,1 (17,4, 23,4)	14,7 (11,9, 18,8)
HR (IC 95%)	0,69 (0,50, 0,97)
Valor de p (bilateral) [nominal] h	0,0175
Tempo para progressão da dorg
Número de eventos/número total de pacientes (%)	21/162 (13)	14/83 (17)
Média (IC 95%) [meses]	NR (NR, NR)	9,9 (5,4, NR)
HR (IC 95%)	0,44 (0,22, 0,91)
Valor de p (bilateral)h	0,0192

^a A PFSr (Coorte A), ORR (Coorte A), TTPP (Coorte A) e OS (Coorte A) foram testados para multiplicidade. A estratégia para multiplicidade para o desfecho primário e desfechos secundários chave foi que após o alcance da significância estatística do desfecho primário de PFSr na Coorte A, os outros testes de cada desfecho secundário seriam testados na sequência, dentre eles ORR (Coorte A), , TTPP (Coorte A) e OS (Coorte A).
^b Na Coorte A, a sensibilidade da análise da PFSr pela avaliação do investigador (Razão de risco=0,24, 95% CI, 0,17, 0,34, p<0,0001 [nominal]; PFSr média de 9,8 meses para o grupo olaparibe vs 3,6 meses para o grupo NHA escolha do investigador) foi consistente com a análise da PFSr na avaliação pelo BICR.
^c PFSr 71% de maturidade (Coorte A).
^d A HR e o CI foram calculados usando o modelo de risco proporcional de Cox, ajustado para uso prévio de taxano e doença mensurável. A abordagem Efron foi usada para manuseio de vínculos. Razão de risco <1 a favor do olaparibe.
^e A análise foi conduzida usando o teste log-rank estratificado, pelo uso prévio de taxano e doença mensurável, usando o método Breslow para manuseio de vínculos.
^f Não controlado para multiplicidade.
^g O tempo para progressão da dor foi definido como o tempo desde a randomização até a data da primeira piora clinicamente significativa (>2 pontos aumentados da linha basal em uma escala de 0-10), em média a pontuação basal da pior dor [item 3] e/ou aumento ou início do uso de opioides analgésicos.
^h Valor de p [nominal] significa não controlado por alfa.
BICR=revisão central independente cega; CI=intervalo de confiança; CTC=células tumorais circulantes; DoR=duração da resposta; HR=Razão de risco; NHA=novo agente hormonal; ORR=taxa de resposta objetiva; OS=sobrevida global; SLP2=tempo desde a randomização até a secunda progressão da doença ou morte; PSA=antígeno específico da próstata; PFSr=sobrevida livre de progressão radiológica; SSRE= evento esquelético sintomático; TTPP=tempo para progressão da dor.

Tabela 9 Resumo de outros achados de eficácia (exploratórios) na Coorte A no estudo PROfound

-	Coorte A Olaparibe 300mg 2x dia (N=162)	Coorte A NHA de escolha do investigador (N=83)
Tempo para o primeiro SSRE
Número de eventos/número total de pacientes (%)	25/162 (15)	19/83 (23)
Tempo mediano (IC 95%) [meses]	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
HR (IC 95%)	0,37 (0,20, 0,70)
Valor de p (bilateral) [nominal]i	0,0013
Tempo para uso de opioide relacionado à dor causada pelo câncer
Número de eventos/número total de pacientes (%)	42/113 (37)	29/58 (50)
Média (IC 95%) [meses]	18,0 (12,7, NR)	7,5 (3,2, NR)
Sem uso de opioide até o mês 6 (%)	75,6	56,7
Sem uso de opioide até o mês 12 (%)	61,5	45,6
HR (IC 95%)	0,61 (0,38, 0,99)
Valor de p (bilateral) [nominal]b	0,0443
Resposta à PSA50
Número de pacientes com resposta à visita única (n)	69	9
Resposta à visita única (%) [IC 95%]	42,6 (34,87, 50,59)	10,8 (5,08, 19,59)
Número de pacientes com resposta confirmada (n)	66	6
Resposta confirmada (%) [IC 95%]	40,7 (33,10, 48,73)	7,2 (2,70, 15,07)
Razão de conversão das CTCa
Número de pacientes com conversão CTC (n)	29	5
Conversão CTC (%) [IC 95%]	17,9 (12,33, 24,69)	6,0 (1,98, 13,50)
SLP2 (pelo investigador)
Número de eventos/número total de pacientes (%)	61/162 (38)	44/83 (53)
SLP2 média (IC 95%) [meses]	17,2 (12,7, 18,3)	10,6 (9,1, 11,2)
HR (IC 95%)	0,53 (0,36, 0,79)
Valor de p (bilateral) [nominal]b	p=0,0003

^a Conversão de células tumorais circulantes foi definida como a proporção de pacientes que alcançaram uma diminuição do número de células tumorais circulantes de > 5 células/7,5 mL na linha basal para < 5 células/7,5 mL em qualquer ponto de visita na linha basal.
^b Valor de p [nominal] significa não controlado por alfa.
BICR=revisão central independente cega; CI=intervalo de confiança; CTC=células tumorais circulantes; HR=Razão de risco; NHA=novo agente hormonal; SLP2=tempo desde a randomização até a secunda progressão da doença ou morte; PSA=antígeno específico da próstata; SSRE= evento esquelético sintomático; Todas as análises descritas na Tabela 6 eram exploratórias.

Figura 7 Coorte A: Gráfico de Kaplan-Meier para SLPr (pelo BICR)

O benefício do olaparibe sobre o NHA de escolha do investigador foi mantido sobre todos os subgrupos pré especificados, com reduções clinicamente significativas no risco de progressão da doença ou morte nos pacientes tratados com olaparibe (variando de 39% a 75% na Coorte A).

O olaparibe favoreceu a diferença média ajustada na variação em relação à pontuação inicial (baseada em modelo misto de análises de mensuração repetidas) da HRQoL (pontuação total da avaliação funcional da terapia para câncer de próstata [FACT-P], pontuação total da avaliação funcional da terapia para câncer em geral [FACTGeral], índice dos resultados do estudo), e funcionamento (bem estar físico e bem estar funcional) e sintomas do câncer de próstata (Subescala do câncer de próstata [PCS], avaliação funcional da terapia para sintomas do câncer de próstata avançado – Índice 6), comparado ao NHA de escolha do investigador durante o tratamento, demonstrando que pacientes do grupo olaparibe vivenciaram melhora na HRQoL, no funcionamento e sintomas do câncer de próstata comparados aos pacientes do grupo de tratamento com NHA de escolha do investigador na Coorte A.

A diferença na média ajustada dos níveis basais (baseada em modelo misto de análises de mensuração repetidas) para o olaparibe comparado ao NHA de escolha dos investigadores foi: HRQoL geral (avaliados usando a pontuação FACT-P Total; diferença média entre os grupos: 6,21; IC 95%: 0,12–12,30), funcionamento (usando a pontuação FACT-P de bem-estar físico [PWB]; diferença média entre os braços: 1,50; IC 95%: -0,39–3,38) e sintomas de câncer de próstata (usando a avaliação funcional da terapia para sintomas do câncer de próstata avançado – Índice 6 [FAPSI-6]; 1,95; IC 95%: 0,50 –3,40) na Coorte A.

Durante o período de tratamento, uma proporção maior de pacientes apresentou melhora clinicamente significativa (≥10, ≥3 e ≥3 pontos aumentados do basal para FACT-P total, PWB e FAPSI-6, respectivamente) no braço do olaparibe do que no o braço comparador para HRQoL geral (9,9% vs 1,3%; OR: 8,32, IC 95% 1,64-151,84), funcionalidade (bem estar físico e bem estar funcional - 8,6% vs 2,6%; OR: 3,51, IC 95% 0,94-22,80) e sintomas do câncer de próstata (15,1% vs 3,9%; OR: 4,40, IC 95% 1,47-18,98) na Coorte A.

Efeito no intervalo QT

Não há efeito clinicamente relevante de olaparibe na repolarização cardíaca (conforme avaliado por um efeito no intervalo QT), após administração múltipla de 300 mg de olaparibe, duas vezes ao dia.

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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O olaparibe é um potente inibidor das enzimas poli (ADP-ribose) polimerase humanas (PARP-1, PARP2 e PARP-3) e demonstrou inibir o crescimento de linhagens celulares tumorais selecionadas in vitro e também do crescimento tumoral in vivo, seja administrado como monoterapia ou em combinação com quimioterapias estabelecidas.

As PARP são enzimas importantes para o reparo eficiente da quebra de cadeia simples do DNA e um dos aspectos importantes da reparação induzida pelas PARP requer que, após a modificação da cromatina, a PARP se auto modifique e se dissocie do DNA para facilitar o acesso de enzimas de reparo por excisão de bases. Quando olaparibe está ligado ao sítio ativo da PARP associado ao DNA, esse impede a dissociação da PARP e a prende ao DNA, bloqueando desta maneira o reparo. Nas células em replicação, isto leva à quebra da fita dupla de DNA, quando a forquilha de replicação encontra a ligação PARP-DNA. Em células normais, a via de reparo por recombinação homóloga é efetiva no reparo desta quebra da fita dupla de DNA. Em células cancerosas com deficiência de reparação por recombinação homóloga, a reparação da fita dupla de DNA é prejudicada. As células cancerosas podem se tornar deficientes na reparação por recombinação devido à inativação de genes com papel direto ou indireto na reparação por recombinação homóloga, como por exemplo o BRCA1 ou 2. Em vez disso, vias alternativas e propensas a erros são ativadas, como a via clássica de reparo por junção de extremidades não homólogas, originando o aumento da instabilidade genômica. Após vários ciclos de replicação, a instabilidade genômica atinge níveis intoleráveis e resulta na morte das células cancerosas. Isso se dá pelo fato das células cancerosas possuírem maior acúmulo de dano no DNA quando comparado às células normais. Na ausência de mutações de deleção nos genes de reparação por recombinação homóloga, a via de reparo por recombinação homóloga pode estar comprometida por outros mecanismos, apesar da aberração causal e penetrância não terem sido completamente elucidadas. A ausência total da via de reparo por recombinação homóloga funcional é um dos principais determinantes da sensibilidade à platina no câncer de ovário e outros cânceres.

Em modelos in vivo BRCA-deficientes, o olaparibe administrado, após o tratamento com platina, resultou em atraso da progressão do tumor e um aumento da sobrevida global quando comparado ao tratamento apenas com platina, o que se correlaciona com o período do tratamento de manutenção com olaparibe.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

A farmacocinética de olaparibe na dose de 300 mg em comprimidos é caracterizada por uma depuração plasmática aparente de aproximadamente 7 L/h, um volume de distribuição aparente de aproximadamente 158 L e uma meia-vida terminal de 15 horas. Com administração múltipla, uma razão de acúmulo de AUC de 1,8 foi observada e o PK pareceu ser dependente do tempo em pequena extensão.

Absorção

Após a administração oral de olaparibe via formulação em comprimido (2 x 150 mg), a absorção é rápida com pico de concentrações plasmáticas tipicamente obtido 1,5 horas após a administração.

A administração concomitante com alimento diminuiu a taxa (tmax com atraso em 2,5 horas e C_max reduzida em aproximadamente 21%), mas não afetou significativamente a extensão da absorção de olaparibe (razão de AUC do tratamento 1,08; IC 90%: 1,01, 1,16). Consequentemente, pacientes devem tomar Olaparibe independente da refeição.

Distribuição

A ligação in vitro de olaparibe às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 82% em 10 µg/mL, a qual é aproximadamente a C_max.

In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas em humanos de olaparibe foi dependente da dose; a fração ligada foi de aproximadamente 91% em 1 µg/mL, reduzindo para 82% em 10 µg/mL e para 70% em 40 µg/mL. Em soluções de proteínas purificadas, a fração de olaparibe ligado à albumina foi aproximadamente 56%, independentemente das concentrações de olaparibe. Usando o mesmo ensaio, a fração ligada à glicoproteína ácida alfa-1 foi 29% em 10 µg/mL, com uma tendência de ligação diminuída em concentrações maiores.

Metabolismo

In vitro, foi demonstrado que as CYP3A4/5 são as principais enzimas responsáveis pelo metabolismo de olaparibe.

Após a administração de ¹⁴C-olaparibe em pacientes do sexo feminino, o olaparibe na forma inalterada demonstrou ser responsável pela maior parte da radioatividade circulante no plasma (70%) e foi o principal componente encontrado na urina e nas fezes (15% e 6% da dose, respectivamente). O metabolismo do olaparibe ocorre extensivamente pela estrutura do anel fluorobenzilo e piperazina, sendo este o principal local de metabolismo. Grande parte do metabolismo é atribuído a reações de oxidação com uma série de componentes produzidos submetidos à subsequente glucuronidação ou conjugação com sulfato. Cerca de 20, 37 e 20 metabólitos foram detectados no plasma, urina e fezes, respectivamente, e a maioria deles representa <1% do material dosado. Uma fração do anel piperazin-3-ol aberto e dois metabólitos mono-oxigenados (aproximadamente 10% cada) foram os principais componentes circulantes, com um dos metabólitos mono-oxigenados também sendo o principal metabólito excretado (6% e 5% da radioatividade urinária e fecal, respectivamente).

Eliminação

Após uma única dose de 14C-olaparibe, aproximadamente 86% da radioatividade dosada foi recuperada dentro de um período de coleta de 7 dias, cerca de 44% pela urina e 42% pelas fezes. A maior parte do material foi excretada na forma de metabólitos.

Populações especiais

Em análises de farmacocinética baseadas na população, idade, gênero, peso corporal ou etnia (incluindo pacientes brancos e japoneses) dos pacientes não foram covariáveis significativas.

Efeito na insuficiência renal

Após uma dose oral única de 300 mg de olaparibe à pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina: 51 a 80 mL/min), estas apresentaram um aumento da AUC de 24% e da C_max de 15%, em comparação com pacientes com função renal normal.

Não é necessário ajuste da dose de Olaparibe para pacientes com insuficiência renal leve.

Após uma dose oral única de 300 mg de olaparibe à pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina: 31 a 50 mL/min), estas apresentaram um aumento da AUC de 44% e da C_max de 26% em comparação com as pacientes com função renal normal. Recomenda-se o ajuste da dose de Olaparibe em pacientes com insuficiência renal moderada.

Olaparibe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal terminal (depuração de creatinina ≤30 mL/min).

Efeito na insuficiência hepática

Após uma dose oral única de 300 mg de olaparibe, pacientes com insuficiência hepática leve (classificação de Child-Pugh A), apresentaram um aumento da AUC de 15% e da C_max de 13% e pacientes com insuficiência hepática moderada (classificação de Child-Pugh B) apresentaram um aumento da AUC de 8% e diminuição da C_max de 13%, em comparação com pacientes com função hepática normal. Não é necessário ajuste da dose de Olaparibe em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

Olaparibe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (classificação de Child-Pugh C).

Dados de segurança pré-clínica

Mutagenicidade

O olaparibe não demonstrou potencial mutagênico in vitro, mas foi clastogênico em células mamíferas. Quando administrado oralmente em ratos, o olaparibe induziu micronúcleos na medula óssea. Esta clastogenicidade é consistente com a farmacologia conhecida do olaparibe e pode ser potencialmente genotóxico em humanos.

Toxicidade em doses repetidas

Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cachorros por até 6 meses de duração, doses orais de olaparibe foram bem toleradas. O principal órgão alvo da toxicidade em ambas as espécies foi a medula óssea, associada com alterações de parâmetros hematológicos periféricos. Estes achados ocorreram com exposições inferiores às observadas clinicamente e foram em maior parte reversíveis dentro de 4 semanas após a interrupção da administração. Estudos ex vivo utilizando células de medula óssea humana também confirmaram que olaparibe é citotóxico para células de medula óssea humana.

Toxicologia reprodutiva

O olaparibe não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos. Em um estudo de fertilidade em fêmeas, embora tenha sido observado estro prolongado em alguns animais, o acasalamento e a fertilidade não foram afetados. A sobrevida embriofetal foi reduzida neste estudo.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, o olaparibe reduziu a sobrevida embriofetal, reduziu o peso do feto e levou ao desenvolvimento de anomalias fetais (incluindo alterações em vísceras, anormalidades esqueléticas e malformações graves dos olhos e vértebra/costela) em níveis de dose que não induziram toxicidade materna significante.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com olaparibe.

Lynparza deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8°C). Não congelar e não utilizar se tiver sido congelado.

Durante o uso, Lynparza também deve ser armazenado em refrigerador (2 °C a 8 °C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Lynparza é apresentado como cápsula dura branca, opaca, marcada com “OLAPARIB 50 mg” e o logotipo da AstraZeneca em tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.1618.0255

Farm. Resp.:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847

Fabricado por:
Patheon Pharmaceuticals Inc.
Cincinnati – Ohio – EUA

Embalado por:
AstraZeneca UK Limited
Macclesfield – Cheshire - Reino Unido

Importado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9
Cotia - SP
CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00

Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo de empresas AstraZeneca.

Venda sob prescrição médica.