Nimegon Met 50mg + 500mg, caixa com 56 comprimidos revestidos

Você não deve tomar Nimegon^® Met se:

• Tiver diabetes mellitus tipo 1;
• Tiver problemas graves nos rins;
• Tiver problemas no fígado;
• For alérgico ao fosfato de sitagliptina, ao cloridrato de metformina ou a qualquer outro componente de Nimegon^® Met;
• Apresentar acidose metabólica ou cetoacidose diabética (aumento de cetonas no sangue ou na urina);
• Tiver recebido ou for receber uma injeção de corante ou agente de contraste para exame radiológico. Converse com seu médico sobre quando parar e quando reiniciar seu tratamento;
• Tiver qualquer tipo de acidose metabólica (como por exemplo acidose lática, cetoacidose diabética, pré-coma diabético);
• Estiver desidratado ou com infecção grave;
• Tiver problema vascular grave ou dificuldade para respirar;
• Ingerir bebidas alcoólicas em excesso;
• Tiver que ser submetido à cirurgia eletiva de grande porte.

Uso oral.

Tome Nimegon^® Met durante as refeições, para diminuir a possibilidade de distúrbios estomacais.

Dosagem

• Tome Nimegon^® Met exatamente como seu médico prescreveu. Seu médico lhe dirá quantos comprimidos de Nimegon^® Met você deve tomar e com qual frequência.
• Seu médico pode precisar aumentar a dose do medicamento para controlar o açúcar em seu sangue.
• Seu médico pode prescrever Nimegon^® Met isoladamente ou junto com uma sulfonilureia, uma glitazona ou com insulina (medicamentos para reduzir o açúcar no sangue).
• Continue a tomar Nimegon^® Met durante o tempo prescrito pelo seu médico. Assim, você continuará a controlar os níveis de açúcar no sangue.

Você pode precisar parar de tomar Nimegon^® Met por um curto período. Peça instruções ao seu médico se você:

• Tiver um distúrbio que possa estar associado com desidratação (grande perda de líquidos do organismo), como alguma doença que cause vômitos, diarreia ou febre ou se você bebe muito menos líquidos do que seria desejável;
• Planeja ser submetido a uma cirurgia;
• Recebeu ou vai receber uma injeção de corante ou agente de contraste para exame radiológico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se esquecer uma dose, tome-a assim que lembrar. Caso não se lembre até o horário da próxima dose, pule a dose esquecida e continue tomando a dose usual. Não tome uma dose de Nimegon^® Met em dobro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Você deve informar ao seu médico se você:

• Tem problemas graves nos rins;
• Tem problemas no fígado;
• Tem problemas cardíacos, incluindo insuficiência cardíaca congestiva;
• Bebe muita bebida alcoólica (bebe contínua ou excessivamente durante curtos períodos);
• Está grávida ou pretende engravidar;
• Está amamentando;
• Tem ou teve alguma reação alérgica à sitagliptina, à metformina ou à combinação destas medicações;
• Está tomando qualquer medicamento obtido com receita médica;
• Está tomando medicamentos vendidos sem receita (de venda livre);
• Está tomando qualquer suplemento fitoterápico (medicamentos feitos a partir de plantas).

Casos de inflamação do pâncreas (pancreatite) foram relatados em pacientes que recebiam Nimegon^® Met. A pancreatite pode ser uma condição médica grave e potencialmente fatal. Pare de tomar Nimegon^® Met e informe o seu médico caso você apresente dor de estômago grave e persistente, acompanhada ou não de vômitos, pois você pode estar com pancreatite.

Casos de reações na pele denominadas penfigoide bolhoso, que podem exigir tratamento hospitalar, foram relatados entre os pacientes tratados com Nimegon^® Met. Caso você desenvolva bolhas ou ruptura (erosão) na pele, informe o seu médico. Ele poderá orientá-lo a parar de tomar Nimegon^® Met.

Nimegon^® Met pode causar um efeito colateral muito raro, mas muito grave, chamado acidose láctica, particularmente se os seus rins não estiverem funcionando corretamente. O risco de desenvolver acidose láctica também é maior com diabetes descontrolado, infecções graves, jejum prolongado ou ingestão de álcool, desidratação (ver mais informações abaixo), problemas hepáticos e quaisquer condições médicas em que uma parte do corpo tenha um fornecimento reduzido de oxigênio (como doença cardíaca grave aguda). Se algum dos itens acima se aplica a você, fale com o seu médico para obter mais informações.

Pare de tomar Nimegon^® Met por um curto período de tempo se você tiver uma condição que pode estar associada à desidratação (perda significativa de fluidos corporais), tais como vômitos graves, diarreia, febre, exposição ao calor ou se você beber menos líquido do que o normal. Converse com seu médico para obter mais informações.

Pare de tomar Nimegon^® Met e entre em contato com um médico ou com o hospital mais próximo imediatamente se sentir alguns dos sintomas de acidose láctica, já que esta condição pode levar ao coma.

Os sintomas da acidose láctica incluem:

• Vômito;
• Dor de estômago (dor abdominal);
• Cãibras musculares;
• Um sentimento geral de não estar bem e com muito cansaço;
• Dificuldade para respirar;
• Redução da temperatura corporal e dos batimentos cardíacos.

A acidose lática é uma emergência médica e deve ser tratada em um hospital.

Gravidez e amamentação

Mulheres grávidas ou que pretendem engravidar devem consultar seu médico antes de tomar Nimegon^® Met. O uso de Nimegon^® Met não é recomendado durante a gravidez.

Ainda não se sabe se Nimegon^® Met passa para o leite materno; por isso, você não deve usar Nimegon^® Met se estiver amamentando ou se planeja amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Crianças 

Nimegon^® Met não é eficaz em crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade.

Nimegon^® Met não foi estudado em crianças com menos de 10 anos de idade.

Idosos

Devido à metformina que compõe o medicamento, Nimegon^® Met deve ser usado com cautela em pacientes idosos. A seleção das doses deve ser feita com cautela, baseada no monitoramento cuidadoso e regular da função renal.

Dirigir veículos ou operar máquinas

Não existem informações sugestivas de que Nimegon^® Met afete sua capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, este produto pode causar eventos adversos, embora tais eventos não afetem todos os pacientes.

Pare de tomar Nimegon^® Met e consulte um médico imediatamente se apresentar os seguintes eventos adversos sérios:

• Dor severa e persistente no abdômen (área do estômago) que pode afetar também as costas, com ou sem náusea e vômito, pois pode ser sinal de inflamação no pâncreas (pancreatite).

Nimegon^® Met pode causar um efeito adverso muito raro (pode afetar até 1 em 10.000 pessoas), mas muito grave chamado acidose lática. Se isso acontecer, você deve parar de tomar Nimegon^® Met e entrar em contato com um médico ou o hospital mais próximo imediatamente, uma vez que a acidose lática pode levar ao coma.

Em caso de reação alérgica séria (frequência desconhecida), como erupções cutâneas, urticária, bolhas na pele/ descamação da pele e inchaço de face, lábios, língua e garganta, que possa causar dificuldade para respirar ou engolir, pare de tomar este medicamento e consulte um médico imediatamente. O médico poderá prescrever um medicamento para tratar a alergia, e um outro medicamento para o seu diabetes.

Certos pacientes que tomam metformina apresentaram os seguintes eventos adversos, depois de começarem a tomar sitagliptina:

• Comuns (podendo afetar até 1 em 10 pessoas): queda da taxa de açúcar no sangue (hipoglicemia), náusea, flatulência (gases), vômito.
• Incomuns (podendo afetar até 1 em 100 pessoas): dor de estômago, diarreia, constipação (prisão de ventre), torpor (sonolência).

Alguns pacientes tiveram diarreia, náusea, flatulência, constipação, dor de estômago ou vômito ao iniciar a associação de sitagliptina e metformina (frequência comum).

Alguns pacientes apresentaram os seguintes eventos adversos enquanto tomavam este medicamento com uma sulfonilureia, como a glimepirida:

• Muito comuns (podendo afetar mais de 1 em cada 10 pacientes): hipoglicemia (baixa taxa de açúcar no sangue).
• Comuns: constipação.

Alguns pacientes apresentaram os seguintes eventos adversos enquanto tomavam este medicamento com pioglitazona:

• Comuns: hipoglicemia, inchaço das mãos ou das pernas.

Alguns pacientes apresentaram os seguintes eventos adversos enquanto tomavam este medicamento em associação com insulina:

• Muito comuns: hipoglicemia.
• Incomuns: boca seca, cefaleia (dores de cabeça).

Alguns pacientes apresentaram os seguintes eventos adversos durante estudos clínicos, enquanto recebiam apenas sitagliptina (um dos ingredientes ativos de Nimegon^® Met) ou durante o uso após a aprovação de Nimegon^® Met ou apenas sitagliptina, ou com outros medicamentos para diabetes:

• Comuns: hipoglicemia, cefaleia, infecção no trato respiratório superior, obstrução ou corrimento nasal e garganta inflamada, osteoartrite, dores nos braços ou nas pernas.
• Incomuns: tontura, constipação, coceira.
• Rara: número reduzido de plaquetas.
• Frequência desconhecida: problemas renais (às vezes, exigindo diálise), vômito, dores nas articulações, dores musculares, dores lombares, doença pulmonar intersticial, penfigoide bolhoso (um tipo de bolha na pele).

Alguns pacientes apresentaram os seguintes eventos adversos enquanto tomavam apenas metformina:

• Reações muito comuns: náuseas, vómitos, diarreia, dor de estômago, perda de apetite. Estes sintomas podem ocorrer quando você começar a tomar metformina e geralmente desaparecem. 
• Reações comuns: gosto metálico.
• Reações muito raras: acidose lática, diminuição dos níveis de vitamina B12, hepatite (um problema com o seu fígado), urticária, vermelhidão da pele ou prurido.

A administração de Nimegon^® Met com as refeições pode ajudar a reduzir as reações adversas estomacais. No entanto, se você apresentar algum problema estomacal incomum e/ou inesperado, converse com o seu médico. Problemas estomacais que se desenvolvem mais tarde durante o tratamento podem indicar algo mais grave.

Outras reações adversas não listadas acima também podem ocorrer em alguns pacientes.

Informe o seu médico caso desenvolva alguma reação adversa incomum ou se alguma outra reação adversa não desaparecer ou piorar.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Nimegon^® Met comprimidos revestidos de:

• 50/500 mg em embalagem com 56 comprimidos revestidos;
• 50/850 mg em embalagem com 28 ou 56 comprimidos revestidos;
• 50/1.000 mg em embalagem com 28 ou 56 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Nimegon^® Met 50/500 mg

Fosfato de sitagliptina monoidratado	64,25 mg (equivalente a 50 mg de sitagliptina como base livre)
Cloridrato de metformina	500 mg

Excipientes: celulose microcristalina, povidona, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Nimegon^® Met 50/850 mg

Fosfato de sitagliptina monoidratado	64,25 mg (equivalente a 50 mg de sitagliptina como base livre)
Cloridrato de metformina	850 mg

Excipientes: celulose microcristalina, povidona, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Nimegon^® Met 50/1.000 mg

Fosfato de sitagliptina monoidratado	64,25 mg (equivalente a 50 mg de sitagliptina como base livre)
Cloridrato de metformina	1.000 mg

Excipientes: celulose microcristalina, povidona, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Se você tomar mais do que a dose prescrita de Nimegon^® Met, entre em contato com seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nimegon^® Met pode afetar a ação de outros medicamentos e alguns medicamentos podem afetar a ação de Nimegon^® Met.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Em estudos clínicos, a coadministração de sitagliptina e metformina proporcionou significativa melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com a combinação de sitagliptina e metformina, entretanto foi demonstrada a bioequivalência deste medicamento com os comprimidos de sitagliptina e cloridrato de metformina coadministrados.

Sitagliptina e metformina como terapia inicial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

Um total de 1.091 pacientes com diabetes tipo 2 com a glicemia não controlada com dieta e exercícios participaram de um estudo fatorial, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a segurança e a eficácia da terapia inicial com a combinação de sitagliptina e metformina. Números aproximadamente iguais de pacientes foram randomizados para receber a terapia inicial com placebo; 100 mg de sitagliptina uma vez ao dia, 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao dia ou 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia em combinação com 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao dia.

A terapia inicial com a combinação de sitagliptina e metformina proporcionou melhoras significativas da hemoglobina A1C (HbA1c), glicemia plasmática de jejum (GPJ) e glicemia pós-prandial (GPP) de 2 horas em comparação com placebo, metformina isoladamente ou sitagliptina isoladamente (p<0,001; Tabela 1, Figura 1). Uma melhora da glicemia plasmática de jejum, com redução quase máxima foi atingida em 3 semanas (primeira avaliação após o início da terapia) e manteve-se ao longo de todo o estudo de 24 semanas. As medidas de função das células beta, HOMA-β e da razão pró-insulina/insulina também mostraram maior melhora com a coadministração de sitagliptina e metformina em comparação com qualquer monoterapia isoladamente. Os efeitos sobre lípides foram geralmente neutros. A redução de peso corporal nos grupos que receberam sitagliptina em combinação com metformina foi similar à dos grupos que receberam somente metformina ou placebo. Reduções médias da HbA1c em relação ao período basal em comparação com o placebo foram geralmente maiores para pacientes com valores maiores de HbA1c inicial. A melhora da HbA1c foi geralmente consistente nos subgrupos definidos por sexo, idade, raça ou IMC no período basal. As reduções médias da HbA1c em relação ao período basal para pacientes que não estavam recebendo um agente antidiabético ao ingressar no estudo foram: sitagliptina 100 mg uma vez ao dia, -1,06%; metformina 500 mg 2x/dia, -1,09%; metformina 1.000 mg 2x/dia, -1,24%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 500 mg 2x/dia, -1,59%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 1000 mg 2x/dia, -1,94%; pacientes recebendo placebo, -0,17%.

Figura 1: Alteração média no valor basal da HbA1c durante 24 semanas com sitagliptina e metformina, isoladamente e em combinação, como terapia inicial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2^†

^† Quadrados mínimos médios ajustados para terapia antidiabética anterior e valor basal da população de todos os pacientes tratados.

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas)para sitagliptina e metformina, isoladamente e em combinação, como terapia inicial^†

	Placebo	Sitagliptina 100 mg 1x/dia	Metformina 500 mg 2x/dia	Sitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina 500 mg 2x/dia	Metformina 1.000 mg 2x/dia	Sitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina 1.000 mg 2x/dia
HbA1c (%)	N = 165	N = 175	N = 178	N = 183	N = 177	N = 178
Valor basal (médio)	8,68	8,87	8,90	8,79	8,68	8,76
Alteração em relação ao valor basal (média	0,17	-0,66	-0,82	-1,40	-1,13	-1,90
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-	-0,83§	-0,99§	-1,57§	-1,30§	-2,07§
Pacientes (%) atingindo HbA1c <7%	15 (9,1)	35 (20,0)	41 (23,0)	79 (43,2)	68 (38,4)	118 (66,3)
Glicemia de Jejum (mg/dL)	N = 169	N = 178	N = 179	N = 183	N = 179	N = 180
Valor basal (médio)	196,3	201,4	205,2	203,9	197,0	196,7
Alteração em relação ao valor basal (média	5,8	-17,5	-27,3	-47,1	-29,3	-63,9
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-	-23,3§	-33,1§	-52,9§	-35,1§	-69,7§
Glicemia Pós-Prandial de 2 horas (mg/dL)	N = 129	N = 136	N = 141	N = 147	N = 138	N = 152
Valor basal (médio)	276,8	285,4	292,7	291,8	283,4	286,9
Alteração em relação ao valor basal (média	0,3	-51,9	-53,4	-92,5	-78,0	-116,6
Diferença do placebo (média ajustada‡)		-52,2§	-53,7§	-92,8§	-78,3§	-116,9§
Peso corporal (kg)§	N = 167	N = 175	N = 179	N = 184	N = 175	N = 178
Valor basal (médio)	90,1	85,9	88,1	90,0	89,4	88,2
Alteração em relação ao valor basal (média	-0,9	0,0	-0,9	-0,6	-1,1	-1,3
Diferença do placebo (média ajustada‡)		0,9II	0,1#	0,4#	-0,1#	-0,3#

^† População de todos os pacientes tratados (análise da população de intenção de tratar).
^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status de terapia antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ p<0,001 em comparação com placebo.
^II População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.
^¶ p=0,005 em comparação com placebo.
^# Não estatisticamente significativo (p≥0,05) em comparação com placebo.

Além disso, esse estudo incluiu pacientes (N=117) com hiperglicemia mais grave (HbA1c >11% ou glicemia >280 mg/dL) que foram tratados com sitagliptina 50 mg em regime aberto em associação com metformina 1.000 mg duas vezes ao dia. Neste grupo de pacientes, a HbA1c basal média foi de 11,15%, a glicemia de jejum média de 314,4 mg/dL e a glicemia pós-prandial de 2 horas 441,0 mg/dL. Após 24 semanas, foram observadas reduções médias em relação ao período basal de -2,94% para HbA1c, -126,7 mg/dL na glicemia de jejum e -207,9 mg/dL na glicemia pós-prandial de 2 horas. Nesta coorte aberta, um modesto aumento de peso corporal de 1,3 kg foi observado em 24 semanas.

Terapia adjuvante de sitagliptina em pacientes não controlados adequadamente somente com metformina

Dois estudos clínicos duplos-cegos e controlados com placebo, que envolveram pacientes com diabetes mellitus tipo 2, avaliaram a segurança e a eficácia da coadministração de sitagliptina e metformina. Em ambos os estudos, os pacientes com controle glicêmico inadequado que recebiam doses estáveis de metformina ≥ 1.500 mg foram distribuídos de modo randômico para receber 100 mg de sitagliptina por dia ou placebo em adição ao tratamento com metformina que vinha sendo utilizado.

Em um estudo, 701 pacientes receberam 100 mg de sitagliptina ou placebo uma vez ao dia durante 24 semanas. Em comparação à adição de placebo ao tratamento em andamento com metformina, a adição de sitagliptina melhorou significativamente os níveis de HbA1c (-0,65%), a glicemia de jejum (-25,4 mg/dL) e a glicemia pós-prandial de 2 horas (-50,6 mg/mL) (veja figura 2 e Tabela 2). Essa melhora na HbA1c em comparação com placebo não foi afetada pelo valor basal de HbA1c, pelo tratamento antidiabético prévio, pelo sexo, pela idade, pelo IMC basal, pela duração do diabetes, pela presença de síndrome metabólica ou pelos índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou de secreção de insulina (HOMA-β). Em comparação com pacientes que receberam placebo, os pacientes que tomaram sitagliptina demonstraram discretas reduções de colesterol total, colesterol não HDL e triglicérides. Observou-se diminuição semelhante do peso corporal em ambos os grupos de tratamento.

Figura 2: Alteração média no valor basal de HbA1c, durante 24 semanas com dose diária de 100 mg de sitagliptina em adição a metformina ou placebo em adição a metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2*, **

* Pacientes com controle glicêmico inadequado sob monoterapia com metformina.
** População de todos os pacientes tratados. Média de quadrados mínimos ajustada pelo tratamento antidiabético anterior e valor basal.

Tabela 2: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) para sitagliptina como terapia adjuvante em pacientes com controle glicêmico inadequado com metformina^†

	Sitagliptina 100 mg 1x/dia + metformina	Placebo + metformina
HbA1c (%)	N= 453	N= 224
Valor basal (média)	7,96	8,03
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-0,67	-0,02
Diferença para o placebo + metformina (média ajustada**)	-0,65§
Pacientes (%) que atingiram HbA1c < 7%	213 (47,0)	41 (18,3)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N= 454	N= 226
Valor basal (média)	170,0	173,5
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-16,9	8,5
Diferença para o placebo + metformina (média ajustada**)	-25,4§
Glicemia pós-prandial - 2 horas (mg/dL)	N= 387	N= 182
Valor basal (média)	274,5	272,4
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-62,0	-11,4
Diferença para o placebo + metformina (média ajustada**)	-50,6§
Peso corporal (kg)II	N= 399	N= 169
Valor basal (média)	86,9	87,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-0,7	-0,6
Diferença para o placebo + metformina (média ajustada**)	-0,1II

^†População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).
^** Média de quadrados mínimos ajustada pelo tratamento antidiabético anterior e valor no período basal.
^§ p<0,001 comparado com placebo + metformina.
^II População de todos os pacientes tratados, excluindo dados após a terapia de resgate glicêmico.
^¶ Sem significância estatística (p≥ 0,05) comparado com placebo + metformina.

Em um outro estudo, foi avaliada a glicemia plasmática em 24 horas. Vinte e oito pacientes receberam 50 mg de sitagliptina ou placebo duas vezes ao dia durante 4 semanas, em adição a um esquema com metformina (duas vezes ao dia). Após 4 semanas de tratamento, a diferença na eficácia na redução glicêmica foi avaliada como média ponderada da glicose (MPG) nas 24 horas, com base em múltiplas coletas de sangue, incluindo aquelas obtidas antes e após as refeições e durante à noite. A coadministração de sitagliptina 50 mg e metformina, duas vezes ao dia, diminuiu significativamente a média ponderada da glicose (MPG) nas 24 horas (-32,8 mg/dl) em comparação com o placebo coadministrado com metformina. Além disso, a coadministração de sitagliptina com metformina, em comparação com a administração de placebo e metformina, diminuiu substancialmente a glicemia de jejum e demonstrou picos glicêmicos menores após cada uma das três refeições (veja Figura 3). Nas avaliações glicêmicas realizadas pelo paciente, a coadministração de sitagliptina e metformina também propiciou reduções significativas da glicemia em jejum média (-20,3 mg/dL), da média glicêmica em 7 pontos (-28,0 mg/dL) e na glicemia pós-prandial de 2 horas (-36,6 mg/dL), em comparação com a administração de placebo e metformina.

Figura 3: Perfil da glicemia plasmática de 24 horas após 4 semanas de tratamento com dose diária total de 100 mg de sitagliptina (50 mg 2x/dia) associada a metformina ou placebo associado a metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 *

* Pacientes com controle glicêmico inadequadamente controlado com metformina em monoterapia.

Terapia adjuvante com sitagliptina adicionado a pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina e glimepirida

No total, 441 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em comparação ao placebo adicionado ao tratamento com glimepirida (em monoterapia ou em combinação com metformina). Nesse estudo, 220 pacientes estavam recebendo a combinação de glimepirida (≥4 mg por dia) e metformina (≥1.500 mg ao dia); os resultados dos desfechos glicêmicos, incluindo HbA1c e glicemia de jejum, estão descritos a seguir.

A combinação de sitagliptina, glimepirida e metformina proporcionou redução significativa da HbA1c
(-0,89%) e da glicemia de jejum (-20,7 mg/dL) em relação ao período basal em comparação ao tratamento com placebo (veja Tabela 3). As reduções médias de HbA1c em relação ao período basal em comparação com placebo foram geralmente maiores para pacientes com valores basais de HbA1c mais altos. Os pacientes tratados com sitagliptina apresentaram um aumento modesto de peso corporal em comparação com os que receberam placebo.

Tabela 3: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) no estudo de sitagliptina ou placebo como tratamento de adição ao tratamento prévio com glimepirida e metformina^†

	Sitagliptina 100 mg + glimepirida + metformina	Placebo + glimepirida + metformina +
HbA1c (%)	N = 115	N = 105
Valor basal (média)	8,27	8,28
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-0,59	0,30
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-0,89§
Pacientes (%) atingindo HbA1C <7%	26 (22,6)	1 (1,0)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 115	N = 109
Valor basal (média)	179,3	178,9
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-7,8	12,9
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-20,7§
Peso Corporal (kg)II	N = 102	N = 74
Valor basal (média)	86,5	84,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	0,4	-0,7
Diferença do placebo (média ajustada‡)	1,1††

† População de todos os pacientes tratados (uma análise de intenção de tratar).
‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status do tratamento antidiabético anterior e valor no período basal.
§ p<0,001 em comparação com placebo.
II População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.
¶ p=0,007 em comparação com placebo.

Terapia de adição de sitagliptina em pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina e rosiglitazona

No total, 262 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 54 semanas e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina em combinação com metformina e rosiglitazona. Os pacientes com controle glicêmico inadequado com um regime estável de metformina (≥1.500 mg ao dia) e rosiglitazona (≥4 mg ao dia) foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou placebo, administrado uma vez ao dia. Foram avaliados parâmetros glicêmicos no início e nas semanas 18 e 54.

Em combinação com a metformina e rosiglitazona, a sitagliptina proporcionou melhoras significativas da HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas em comparação com placebo adicionado a combinação de metformina e rosiglitazona (Tabela 4, Figura 4) na semana 18, com melhoras contínuas até o final do estudo. Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve nenhuma diferença significativa entre a sitagliptina e o placebo na variação de peso corporal.

Figura 4: Alteração média da HbA1c (%) durante 54 semanas em um estudo de sitagliptina como terapia de adição em pacientes não controlados adequadamente com a associação metformina e rosiglitazona^†

^† População de todos os pacientes tratados; quadrados mínimos médios ajustados para terapia antidiabética anterior e valor do período basal (barras de erro = erro padrão).
* Adicionada à terapia em andamento com metformina e rosiglitazona.

Tabela 4: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na semana 18 e semana 54 (visita final) para sitagliptina como terapia de adição a combinação de metformina e rosiglitazona^†

	Semana 18		Semana 54
	Sitagliptina 100 mg + metformina + rosiglitazona	Placebo + metformina + rosiglitazona	Sitagliptina 100 mg + metformina + rosiglitazona	Placebo + metformina + rosiglitazona
HbA1c (%)	N = 168	N = 88	N = 168	N = 88
Valor basal (média)	8,81	8,73	8,81	8,73
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-1,03	-0,31	-1,05	-0,28
Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	-0,72§		-0,77§
Pacientes (%) atingindo A1C <7%	37 (22%)	8 (9%)	44 (26%)	12 (14%)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 169	N = 89	N = 169	N = 89
Valor basal (média)	182,1	183,5	182,1	183,5
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-30,7	-11,7	-28,0	-10,7
Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	-19,0§		-17,4§
Glicemia Pós-Prandial de 2 horas (mg/dL)	N = 142	N = 75	N = 147	N = 77
Valor basal (média)	257,8	249,5	256,6	247,7
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-59,9	-22,0	-50,7	-16,6
Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	-37,9§		-34,1§
Peso corporal (kg)II	N = 157	N = 79	N = 115	N = 40
Valor basal (média)	82,1	87,0	82,0	85,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	0,5	0,2	1,9	1,3
Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	0,3II		0,6II

† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).
‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status do tratamento antidiabético anterior e valor do período basal.
§ p<0,001 em comparação com placebo + metformina + rosiglitazona.
^II População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.
¶ Não estatisticamente significativo (p0,05) em comparação com placebo + metformina + rosiglitazona.

Terapia de adição de sitagliptina a pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina e insulina

No total, 641 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em combinação com insulina. Aproximadamente 75% dos pacientes também estavam utilizando metformina. Os pacientes recebendo insulina de ação prolongada ou intermediária ou pré-mistura (com ou sem metformina) foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou placebo. Os desfechos glicêmicos mensurados incluíram HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas.

A combinação de sitagliptina, metformina e insulina proporcionou melhoras significativas da HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas em comparação com o placebo (Tabela 5). A melhora da HbA1c no grupo que utilizou a sitagliptina em comparação com aqueles que utilizaram placebo foi geralmente consistente entre os subgrupos analisados segundo sexo, idade, raça e IMC no período basal, tempo de diabetes desde o diagnóstico, presença de síndrome metabólica ou índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina (HOMA-β). Não houve nenhuma alteração significativa de peso corporal em relação ao período basal em qualquer subgrupo.

Tabela 5: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) do estudo de sitagliptina como terapia de adição à combinação com metformina e insulina^†

	Sitagliptina 100 mg + insulina + metformina	Placebo + insulina + metformina
HbA1c (%)	N = 223	N = 229
Valor basal (média)	8,73	8,60
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-0,66	-0,13
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-0,53II
Pacientes (%) atingindo HbA1C <7%	32 (14,3)	12 (5,2)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 225	N = 229
Valor basal (média)	173,5	175,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-22,2	-3,9
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-18,3II
Glicemia Pós-Prandial de 2 horas (mg/dL)	N = 182	N = 189
Valor basal (média)	280,7	280,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-39,0	1,5
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-40,4II
Peso Corporal (kg) ¶	N = 201	N = 200
Valor basal (média)	87,9	88,0
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-0,1	0,0
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-0,1#

^† População de todos os pacientes tratados (uma análise de intenção de tratar).
^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para uso de insulina na Visita 1 (pré-mistura vs. não-pré-mistura [ação intermediária ou prolongada]) e valor basal.
^§ Interação de tratamento por estrato de insulina não foi significativa (p > 0,10).
^II p<0,001 em comparação com placebo.
^¶ População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após resgate glicêmico.
# Não estatisticamente significativo (p≥0,05) em comparação com placebo.

Estudo controlado com agente ativo (glipizida) em combinação com metformina

A manutenção prolongada do efeito foi avaliada em um estudo duplo-cego, controlado com glipizida, de 52 semanas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e controle glicêmico inadequado com a monoterapia com metformina ≥1.500 mg/dia. Nesse estudo, os pacientes foram randomizados para a adição de sitagliptina 100 mg diariamente (N = 588) ou glipizida (N = 584) por 52 semanas. Os pacientes que receberam glipizida receberam uma dose inicial de 5 mg/dia e depois foram titulados de acordo com a decisão do investigador a fim de que atingissem uma meta de glicêmica <110 mg/dL no jejum, sem hipoglicemia significativa, durante as 18 semanas seguintes. Foi permitida uma dose máxima de 20 mg/dia para otimizar o controle glicêmico. Subsequentemente, a dose de glipizida deveria ser mantida constante. A dose média de glipizida após o período de titulação foi de 10,3 mg.

Ambos os tratamentos resultaram em uma melhora estatisticamente significativa do controle glicêmico em relação ao período basal. Após 52 semanas, a redução da HbA1c em relação ao período basal foi de 0,67% para a sitagliptina 100 mg ao dia e 0,67% para a glipizida, confirmando a eficácia equivalente dos dois agentes. A redução da glicemia de jejum foi de 10,0 mg/dL para a sitagliptina e 7,5 mg/dL para a glipizida. Em uma análise post-hoc, os pacientes com HbA1c mais elevada no período basal (≥9%) em ambos os grupos apresentaram maiores reduções de HbA1c (sitagliptina, -1,68%; glipizida, -1,76%). Nesse estudo, a razão de pró-insulina para insulina, um marcador da eficiência da síntese e liberação de insulina, melhorou no grupo que utilizou a sitagliptina e se deteriorou no grupo com o tratamento com glipizida. A incidência de hipoglicemia no grupo de sitagliptina (4,9%) foi significativamente menor que no grupo da glipizida (32,0%). Os pacientes tratados com sitagliptina apresentaram uma redução média significativa de peso corporal em relação ao período basal em comparação com um ganho de peso significativo em pacientes que receberam a glipizida (-1,5 kg versus +1,1 kg).

Cloridrato de metformina

O UKPDS, um estudo randômico e prospectivo, estabeleceu os benefícios em longo prazo do controle intensivo da glicemia no diabetes mellitus tipo 2. A análise dos resultados de pacientes com sobrepeso que receberam metformina após insucesso da dieta isoladamente mostrou:

• Significativa redução do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo da metformina (29,8 eventos/1.000 paciente-anos) versus somente dieta (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e versus os grupos combinados que receberam sulfonilureias ou insulina em monoterapia (40.1 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0034.
• Significativa redução do risco absoluto de morte relacionada ao diabetes: metformina, 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano e somente dieta, 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p= 0,017.
• Significativa redução do risco absoluto de mortalidade total: metformina, 13,5 eventos/1.000 pacientes-ano versus somente dieta, 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,011) e versus os grupos combinados que receberam sulfonilureias ou insulina em monoterapia, 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,021).
• Significativa redução no risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina, 11 eventos/1.000 pacientes-ano, somente dieta, 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,01).

Estudo de adição da sitagliptina ao tratamento com metformina e um agonista de PPAR

Em um estudo controlado com placebo de 54 semanas, sitagliptina 100 mg uma vez ao dia como terapia aditiva a combinação de metformina com rosiglitazona proporcionou melhoras significativas em comparação com o placebo na semana 18, com melhoras mantidas até o final do estudo: HbA1c (semana 18, -0,72%; semana 54, -0,77%), glicemia de jejum (-19,0 mg/dL, -17,4 mg/dL), e glicemia pós-prandial de 2 horas (-37,9 mg/dL, -34,1 mg/dL). Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve nenhuma diferença significativa entre a sitagliptina e o placebo com relação a alteração de peso corporal.

Estudo de sitagliptina em adição a insulina com ou sem metformina

Um estudo controlado com placebo de 24 semanas foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da sitagliptina em terapia de combinação aditiva com insulina. Aproximadamente 75% dos pacientes também estavam utilizando metformina. A combinação de sitagliptina (100 mg/dia), metformina e insulina proporcionou significativa redução em relação ao valor basal na HbA1c (-0,53%) e glicemia de jejum (-18,3 mg/ml) em comparação com o placebo. A melhora global da HbA1c foi geralmente consistente entre os subgrupos definidos por sexo, idade, raça, IMC no início do estudo, tempo de diabetes desde o diagnóstico, presença de síndrome metabólica ou índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina (HOMA-β). Não houve nenhuma alteração significativa no peso corporal em relação ao peso inicial basal em qualquer um dos grupos.

Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS

O estudo de avaliação de desfechos cardiovasculares com sitagliptina (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) foi um estudo randomizado com 14.671 pacientes na população intenção de tratamento, os quais apresentavam HbA1c de ≥ 6,5 a 8,0% e doença cardiovascular (CV) estabelecida, que receberam sitagliptina (7.332) 100 mg ao dia (ou 50 mg ao dia se a taxa basal de filtração glomerular estimada [eGFR] era ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m2 ) ou placebo (7.339) adicionados ao tratamento usual objetivando o controle da HbA1c conforme os padrões regionais e fatores de risco CV. Pacientes com um eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 não foram admitidos no estudo. A população do estudo incluiu 2.004 pacientes ≥ 75 anos de idade e 3.324 pacientes com insuficiência renal (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 ).

Ao longo do estudo, a estimativa geral da diferença (DP) média na HbA1c entre os grupos sitagliptina e placebo foi de 0,29% (0,01), IC 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001. Os pacientes no grupo sitagliptina receberam menos agentes anti-hiperglicêmicos que aqueles no grupo placebo (risco relativo de 0,72; IC 95%, 0,68 a 0,77; p ≤ 0,001) e entre os pacientes que não estavam usando insulina na admissão ao estudo foi menos provável o início de terapia crônica com insulina (risco relativo de 0,70; IC 95%, 0,63 a 0,79; p < 0,001).

O desfecho cardiovascular primário foi um composto de primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC (Acidente Vascular Cerebral) não fatal ou hospitalização por angina instável. Desfechos cardiovasculares secundários incluíram a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal; primeira ocorrência dos componentes individuais do desfecho composto primário; mortalidade por qualquer causa; e hospitalizações por insuficiência cardíaca congestiva.

Após um acompanhamento mediano de três anos, a sitagliptina, quando adicionada ao tratamento usual, não aumentou o risco de eventos adversos cardiovasculares maiores ou o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação ao tratamento usual sem sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 (Tabela 6).

Tabela 6: Taxas de desfechos cardiovasculares compostos primário e secundário e principais desfechos secundários

^* A taxa de incidência por 100 pacientes-ano é calculada como 100x (número total de pacientes com ≥ 1 evento durante o período de exposição elegível por pacientes-ano de acompanhamento total).

^† De acordo com um modelo Cox estratificado por região. Para desfechos compostos, o valor de p corresponde a um teste de não inferioridade utilizado para mostrar que a taxa de risco é menor que 1,3. Para todos os outros desfechos, o valor de p corresponde a um teste de diferenças nas taxas de risco.

^‡ A análise de hospitalização por insuficiência cardíaca foi ajustada para um histórico de insuficiência cardíaca prévia.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação

Este medicamento combina dois agentes antidiabéticos com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle da glicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: fosfato de sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e cloridrato de metformina, membro da classe das biguanidas.

Fosfato de sitagliptina:

O fosfato de sitagliptina é membro de uma classe de agentes antidiabéticos orais denominada inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 por meio do aumento dos níveis de hormônios incretina ativos. Os hormônios incretina, inclusive o peptídeo-1 glucagon símile (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), são liberados pelo intestino ao longo do dia e seus níveis aumentam em resposta a uma refeição. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase da glicose. Quando as concentrações sanguíneas de glicose estão normais ou elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina pelas células β pancreáticas por meio de vias sinalizadoras intracelulares que envolvem o AMP cíclico.

O tratamento com GLP-1 ou com inibidores da DPP-4 em modelos animais com diabetes mellitus tipo 2 demonstrou melhorar a responsividade das células β à glicose circulante e estimular a biossíntese e a liberação de insulina. Com níveis de insulina mais altos, a captação tecidual de glicose é aumentada. Além disso, o GLP-1 modula a hipersecreção de glucagon pelas células α pancreáticas. A redução das concentrações de glucagon, associada a níveis mais altos de insulina, resulta em maior captação tecidual de glicose, redução da produção hepática de glicose e consequente redução da glicemia. Os efeitos de GLP-1 a GIP são dependentes de glicose quando as concentrações sanguíneas de glicose estão baixas, não são observadas estimulação da liberação de insulina e supressão da secreção de glucagon pelo GLP-1. Para ambos GLP-1 e GIP, a estimulação da liberação da insulina é melhorada com o aumento da glicose acima da concentração normal. Além disso, o GLP-1 e o GIP não impedem a resposta normal do glucagon à hipoglicemia. A atividade do GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima DPP-4, que hidrolisa rapidamente os hormônios incretina para gerar produtos inativos. A sitagliptina evita a hidrólise dos hormônios incretina pela DPP-4, aumentando consequentemente as concentrações plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e GIP. Ao aumentar os níveis de incretina ativa, a sitagliptina aumenta a liberação de insulina e diminui os níveis de glucagon de forma dependente da glicose. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com hiperglicemia, essas alterações nos níveis de insulina e de glucagon resultam em níveis mais baixos de hemoglobina A_1c (Hb_A1c) e concentrações mais baixas da glicemia de jejum e pós-prandial. Esse mecanismo dependente de glicose é diferente do mecanismo das sulfonilureias, que aumenta a secreção da insulina mesmo quando os níveis de glicose são baixos, e podem levar à hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e em indivíduos normais. Embora a sitagliptina seja um inibidor potente e altamente seletivo da enzima DPP-4, ela não inibe as enzimas estreitamente relacionadas DPP-8 ou DPP-9. A inibição da DPP-8 ou da DPP-9, mas não da DPP-4, está associada à toxicidade nos modelos animais pré-clínicos e a alteração da função imunológica in vitro.

Cloridrato de metformina:

A metformina é um agente antidiabético que melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, diminuindo a glicemia de jejum e pós-prandial. Farmacologicamente, o mecanismo de ação é diferente de outras classes de agentes antidiabéticos orais. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção da glicose pelo intestino e melhora a sensibilidade à insulina, aumentando a captação e a utilização periférica da glicose. Diferentemente das sulfonilureias, a metformina não causa hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 ou indivíduos normais (exceto em circunstâncias especiais,e não causa hiperinsulinemia. O tratamento com metformina não altera a secreção de insulina, embora os níveis de insulina em jejum e a resposta de insulina ao longo do dia possam, na verdade, diminuir.

Farmacocinética

Os resultados de um estudo de bioequivalência em indivíduos saudáveis demonstraram que os comprimidos combinados de sitagliptina e metformina 50 mg/500 mg e 50 mg/1.000 mg são bioequivalentes à coadministração das doses correspondentes de fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina em comprimidos individuais. Como a bioequivalência é demonstrada por meio da combinação de comprimidos da mínima e máxima dose disponível, a bioequivalência é conferida com a combinação em comprimido único para a dose de 50 mg/850 mg.

Absorção

Fosfato de sitagliptina:

A biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é de aproximadamente 87%. A coadministração de uma refeição rica em gorduras com fosfato de sitagliptina não exerceu efeito na farmacocinética.

Cloridrato de metformina:

A biodisponibilidade do comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina administrado em jejum é de aproximadamente 50–60%. Estudos que utilizaram comprimidos de 500 mg a 1.500 mg e 850 mg a 2.550 mg de cloridrato de metformina indicaram que há falta de proporcionalidade da dose com titulações crescentes do medicamento, o que se deve à absorção diminuída em vez de alternância na eliminação. O alimento diminui a magnitude e atrasa ligeiramente a absorção da metformina, como mostrado por diminuição de aproximadamente 40% na média do pico de concentração plasmática (C_máx), diminuição de 25% na área sob a curva (ASC) da concentração plasmática versus tempo e prolongamento de 35 minutos do tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas após a administração de um único comprimido de 850 mg de metformina com alimento, quando comparado com administração em jejum de um comprimido com a mesma concentração. A importância clínica desses decréscimos não é conhecida.

Distribuição

Fosfato de sitagliptina:

Após uma dose única de 100 mg de sitagliptina administrada por via intravenosa a indivíduos sadios, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 198 litros. A fração da sitagliptina que se liga reversivelmente às proteínas plasmáticas é pequena (38%).

Cloridrato de metformina:

O volume de distribuição da metformina após dose única de um comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina administrado via oral foi de 654 ± 358 L, em média. A ligação da metformina às proteínas plasmáticas é insignificante, diferentemente das sulfonilureias, cuja porcentagem de ligação proteica é de mais de 90%. A metformina se distribui nos eritrócitos mais provavelmente em função do tempo. Com os esquemas posológicos e as doses clínicas usuais dos comprimidos de cloridrato de metformina, a concentração plasmática da metformina no estado de equilíbrio é alcançada em 24-48 horas e é geralmente < 1 mcg/mL. Durante estudos clínicos controlados, os níveis máximos de metformina no plasma não excederam 5 mcg/mL, mesmo com as doses máximas.

Metabolismo

Fosfato de sitagliptina:

A sitagliptina é eliminada principalmente de forma inalterada na urina; o metabolismo é uma via de menor importância. Aproximadamente 79% da sitagliptina é excretada inalterada na urina.
Após uma dose oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente 16% da radioatividade foi excretada na forma de metabólitos de sitagliptina. Seis metabólitos foram detectados em níveis-traço e não se espera que contribuam para a atividade inibitória de DPP-4 plasmática da sitagliptina. Estudos in vitro indicaram que a principal enzima responsável pelo metabolismo limitado da sitagliptina foi o citocromo P3A4, com contribuição do citocromo P2C8.

Cloridrato de metformina:

Um estudo com dose única por via intravenosa em indivíduos normais demonstrou que a metformina é excretada inalterada na urina e não é metabolizada no fígado (nenhum metabólito foi identificado em humanos), nem excretada na bile.

Eliminação

Fosfato de sitagliptina:

Após a administração de uma dose de [14C]sitagliptina por via oral a indivíduos sadios, aproximadamente 100% da radioatividade administrada foi eliminada na urina (87%) ou nas fezes (13%), uma semana após a administração. A t1⁄2 terminal aparente após uma dose de 100 mg de sitagliptina por via oral foi de aproximadamente 12,4 horas e a depuração renal foi de cerca de 350 mL/min.

A eliminação da sitagliptina ocorre principalmente por excreção renal e envolve secreção tubular ativa. A sitagliptina é um substrato para o transportador-3 aniônico orgânico humano (hOAT-3), que pode estar envolvido na eliminação renal da sitagliptina. A relevância clínica do hOAT-3 no transporte da sitagliptina não foi estabelecida. A sitagliptina também é um substrato da p-glicoproteína, que também pode estar envolvida na mediação da eliminação renal da sitagliptina; no entanto a ciclosporina, um inibidor da p-glicoproteína, não reduziu a depuração renal da sitagliptina.

Cloridrato de metformina:

A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal rota de eliminação da metformina. Após a administração de uma dose oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado por via renal nas primeiras 24 horas, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.

Características nos pacientes

Diabetes mellitus tipo 2

Fosfato de sitagliptina:

A farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 é, em geral, semelhante à de voluntários sadios.

Cloridrato de metformina:

Na presença de função renal normal, não há diferenças entre a farmacocinética de metformina em dose única ou em dose múltipla entre pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e indivíduos normais, nem há qualquer acúmulo de metformina em ambos os grupos de doses clínicas habituais.

Insuficiência renal

Este medicamento não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal.

Fosfato de sitagliptina:

Em comparação com os voluntários sadios de controle, observou-se aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC plasmática da sitagliptina em pacientes com insuficiência renal moderada e aumento de aproximadamente 4 vezes em pacientes com insuficiência renal grave e naqueles com IRT em hemodiálise.

Cloridrato de metformina:

Em pacientes com função renal reduzida (com base em medidas de depuração de creatinina), a meia-vida sanguínea e plasmática de metformina é prolongada e a depuração renal é reduzida em proporção à redução da depuração da creatinina.

Insuficiência hepática

Fosfato de sitagliptina:

Após a administração de uma dose única de 100 mg de fosfato de sitagliptina a pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média e a C_máx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados sadios. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh >9). No entanto, como a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal, não se espera que a insuficiência hepática grave afete a farmacocinética da sitagliptina

Cloridrato de metformina:

Nenhum estudo de farmacocinética de metformina foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática.

Sexo

Fosfato de sitagliptina:

O sexo não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise dos dados de farmacocinética populacional de estudos fases I e II.

Cloridrato de metformina:

Os parâmetros farmacocinéticos de metformina não foram significativamente diferentes entre indivíduos normais e pacientes com diabetes tipo 2 quando analisados de acordo com o sexo. De forma similar, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2 o efeito antidiabético de metformina foi comparável em machos e fêmeas.

Pacientes idosos

Fosfato de sitagliptina:

A idade não exerceu impacto clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise dos dados da farmacocinética populacional de estudos fases I e II. Os voluntários idosos (65 a 80 anos de idade) apresentaram concentrações plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mais altas em comparação com os voluntários mais jovens.

Cloridrato de metformina:

Dados limitados de estudos controlados de farmacocinética da metformina em indivíduos idosos saudáveis sugerem que a depuração plasmática total de metformina é reduzida, a meia-vida é prolongada e a C_máx é aumentada, quando comparados a indivíduos jovens sadios. A partir desses dados, torna-se visível que a alteração na farmacocinética da metformina devido à idade é explicada pela alteração na função renal.

O tratamento com este medicamento não deve ser iniciado em pacientes ≥80 anos de idade a menos que os valores de depuração de creatinina demonstrem que a função renal não está reduzida.

Pacientes pediátricos

Não foram conduzidos estudos com a combinação de sitagliptina e metformina em pacientes pediátricos.

Raça

Fosfato de sitagliptina:

A raça não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de dados de farmacocinética populacional de estudos fases I e II, que incluíram indivíduos brancos, hispânicos, negros, asiáticos e de outros grupos raciais.

Cloridrato de metformina:

Nenhum estudo de parâmetros farmacocinéticos da metformina foi conduzido de acordo com a raça. Em um estudo clínico controlado de metformina em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito antidiabético foi comparável em brancos (n=249), negros (n= 51), e hispânicos (n=24).

Índice de massa corporal (IMC)

Fosfato de sitagliptina:

O índice de massa corporal não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise dos dados de farmacocinética populacional de estudos fases I e II.

Farmacodinâmica

Fosfato de sitagliptina:

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a administração de doses únicas de sitagliptina por via oral leva à inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas, o que resulta em aumento de 2 a 3 vezes nos níveis circulantes de GLP-1 e GIP ativos, aumento dos níveis plasmáticos de insulina e de peptídeo-C, redução das concentrações de glucagon, da glicemia de jejum e dos picos de glicose após sobrecarga oral de glicose ou refeição.

Nos estudos clínicos fase III, com duração de 18 e 24 semanas, o tratamento com 100 mg/dia de sitagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 melhorou significativamente a função da célula β, conforme avaliado por vários marcadores, inclusive HOMA-β (Modelo de Avaliação de Homeostase – células β), razão pró-insulina:insulina e medidas de responsividade da célula β ao teste de tolerância a refeições seriadas. Nos estudos fase II, a administração de 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia proporcionou eficácia glicêmica semelhante em comparação com a dose de 100 mg uma vez ao dia.

Em um estudo randômico, duplo-cego, duplo-mascarado, controlado com placebo, com quatro períodos cruzados de dois dias que envolveu indivíduos adultos sadios, os efeitos nas concentrações plasmáticas das formas ativa e total de GLP-1 e nas concentrações de glicose após coadministração de sitagliptina e metformina foram comparados aos observados depois da administração de sitagliptina, metformina ou placebo isoladamente. A média ponderada da concentração de GLP-1 ativo incrementada 4 horas após alimentação aumentou aproximadamente 2 vezes depois da administração de sitagliptina isoladamente ou da metformina isoladamente, em comparação com o placebo. O efeito nas concentrações de GLP 1 ativo após coadministração de sitagliptina e metformina foi aditivo e essas concentrações aumentaram aproximadamente 4 vezes em comparação com o placebo. A sitagliptina isoladamente aumentou as concentrações de GLP-1 ativo, provavelmente refletindo a inibição da DPP-4, enquanto a metformina isoladamente aumentou, em uma mesma extensão, as concentrações de GLP-1 ativo e total, sugerindo um mecanismo diferente para esse aumento, principalmente em consequência do aumento das concentrações de GLP-1 total. Os resultados do estudo também demonstraram que a sitagliptina, mas não a metformina, aumenta as concentrações de GIP ativo.

Nos estudos com indivíduos sadios, a sitagliptina não diminuiu a glicemia ou causou hipoglicemia, sugerindo que as ações insulinotrópicas e supressoras de glucagon do fármaco são dependentes da glicose.

Efeitos na pressão arterial:

Em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo, conduzido em pacientes hipertensos que recebiam um ou mais anti-hipertensivos (inclusive inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores e diuréticos), a coadministração com sitagliptina foi geralmente bem tolerada. Nesses pacientes, a sitagliptina exerceu efeito redutor discreto na pressão arterial; em comparação com o placebo, o tratamento com 100 mg/dia de sitagliptina reduziu a pressão arterial sistólica ambulatorial média de 24 horas em aproximadamente 2 mmHg. Não foram observadas reduções em indivíduos normotensos.

Eletrofisiologia cardíaca:

Em um estudo cruzado, randômico e controlado com placebo, 79 indivíduos saudáveis receberam uma dose única de 100 mg ou de 800 mg de sitagliptina (8 vezes a dose recomendada) por via oral e placebo. A dose recomendada de 100 mg não exerceu efeito no intervalo QTc, seja no tempo em que a concentração plasmática era máxima ou em qualquer outro ponto durante o estudo. Após a dose de 800 mg, a alteração máxima observada no intervalo QTc corrigida pelo placebo, três horas após a dose foi em média de 8,0 milissegundos em relação aos valores basais; esse pequeno aumento não foi considerado clinicamente significativo. As concentrações plasmáticas máximas de 800 mg de sitagliptina foram aproximadamente 11 vezes mais altas do que as concentrações máximas após uma dose de 100 mg. Os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam diariamente 100 mg (N= 81) ou 200 mg de sitagliptina (N= 63) não apresentaram alterações significativas no intervalo QTc com base nos dados de ECG obtidos no momento da concentração plasmática máxima esperada.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência

Nimegon^® Met 50/500 mg

Comprimido revestido, de cor rosa-claro, com formato de cápsula, gravado "575'" em uma face.

Nimegon^® Met 50/850 mg

Comprimido revestido, de cor rosa, com formato de cápsula, gravado "515" em uma face.

Nimegon^® Met 50/1.000 mg

Comprimido revestido, de cor vermelha, com formato de cápsula, gravado "577" em uma face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0171.0203

Farm. Resp.:
Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243

Importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
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Patheon Puerto Rico, Inc.
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República da Cingapura

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Organon Farmacêutica Ltda.
Campinas/SP

Comercializado por:
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Pouso Alegre/MG

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