Osys 0,5mg, caixa com 60 comprimidos

Não tome Osys^® :

• Se você é alérgico (hipersensível) ao everolimo, sirolimo ou a qualquer um dos componentes de Osys^®;
• Os componentes contidos em cada comprimido estão listados no início desta bula.

Avise ao seu médico caso você suspeite que já tenha apresentado reação alérgica a qualquer um dos componentes no passado.

Seu médico decidirá a dose exata e quando você deverá tomar Osys^® . Siga as instruções do seu médico cuidadosamente e nunca altere a dose por você mesmo. Não exceda a dose recomendada.

Osys^® deve ser usado apenas por administração oral.

Quando e como tomar Osys^®

Osys^® pode ser tomado com ou sem alimentos, mas deve ser sempre tomado com alimentos ou sempre sem alimentos.

Não tome Osys^® com toranja ou suco de toranja.

Quanto tomar de Osys^®

Transplantes do coração e rim

• A dose diária recomendada geral é de 0,75 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite, junto com a ciclosporina para microemulsão.
• A primeira dose de Osys^® deve ser administrada o mais rápido possível após o transplante.

Transplante de fígado

• A dose diária recomendada, em geral, é de 1 mg de Osys^® , duas vezes ao dia, de manhã e à noite, junto com tacrolimo.
• A primeira dose de Osys^® deve ser administrada aproximadamente quatro semanas após o transplante.
• Sua dose poderá ser ajustada dependendo do nível de Osys^® no seu sangue e sinais clínicos. Seu médico precisará realizar testes sanguíneos regularmente para medir os níveis de Osys^®.

Por quanto tempo tomar Osys^®

O tratamento deve continuar enquanto você precisar de imunossupressão para prevenir a rejeição ao órgão transplantado.

Se você parar de tomar Osys^®

A interrupção do seu tratamento com Osys^® pode aumentar a possibilidade da rejeição de seu órgão transplantado. Não pare de tomar o medicamento a menos que seu médico o diga para fazê-lo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esqueceu de tomar Osys^®, tome-o assim que você se lembrar e continue tomando nos horários usuais.

Comunique seu médico para orientações.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Osys^® somente será receitado para você por um médico com experiência em transplante. Siga as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Osys^® se você desenvolver qualquer um dos seguintes sintomas:

• Inchaço da face, lábios, garganta ou língua, ou repentina dificuldade em engolir ou respirar;
• Persistência ou piora dos sintomas pulmonares/respiratórios, como tosse, respiração dificultada ou ofegante;
• Hematomas na pele sem causa aparente;
• Dor, hérnia, calor incomum, inchaço ou saída de líquido do local da cirurgia;
• Redução brusca em sua produção de urina, especialmente se acompanhada de dor no local do rim transplantado.

Se apresentar estes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Medicamentos que suprimem o sistema imunológico, como o Osys^®, reduzem a capacidade do seu organismo de combater infecções. É aconselhável consultar o seu médico ou centro de transplante em caso de febre, mal-estar ou sintomas locais, tais como tosse, sensação de ardor ao urinar, que são graves ou persistentes durante vários dias.

Medicamentos que suprimem o sistema imunológico, como o Osys^®, aumentam o risco de desenvolvimento de câncer, particularmente de pele e sistema linfático. Portanto, você deve reduzir a exposição à luz solar e luz ultravioleta (UV) com o uso de roupas protetoras apropriadas e uso frequente de protetor solar com alto fator de proteção.

Se você já apresentou algum problema de fígado ou teve alguma doença que possa ter afetado seu fígado, por favor, informe ao seu médico, pois pode haver necessidade de alteração da dose de Osys^® que você tenha que tomar.

Muitos medicamentos podem interagir com Osys^®. Por favor, informe ao seu médico sobre outros medicamentos que esteja usando, especialmente se você está tomando quaisquer medicamentos que contenham rifampicina, rifabutina cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina ou ritonavir. Pode ser necessário modificar a dose de Osys^®.

Se você precisa receber uma vacina, peça antes orientação ao seu médico.

Se você apresentar sintomas respiratórios (por exemplo: tosse, respiração dificultada e ofegante), por favor, informe ao seu médico. Seu médico decidirá se você precisa continuar com Osys^® e/ou se você precisa receber outros medicamentos para resolver esta condição.

Osys^® pode reduzir a qualidade dos espermatozoides em homens, reduzindo a capacidade de ter filhos. O efeito geralmente é reversível. Pacientes do sexo masculino que desejam ter filhos devem discutir o tratamento com o médico.

Em função da pouca experiência clínica com agentes imunossupressores desta categoria (everolimo e sirolimo), pacientes de ambos os sexos devem usar métodos contraceptivos até que informações mais conclusivas possam ser obtidas.

Monitoramento durante o tratamento com Osys^®

Exames regulares de sangue e urina são essenciais para o seu médico avaliar o bom funcionamento do órgão transplantado, detectar possíveis efeitos indesejados do medicamento e adaptar as doses de seus medicamentos para obter o melhor tratamento.

Os exames de sangue permitem ao médico medir os níveis dos medicamentos (everolimo, ciclosporina e tacrolimo), verificar sua função renal e os níveis de açúcar e de colesterol em seu sangue.

A análise das proteínas em uma amostra de urina também ajuda o médico a avaliar a atividade dos rins.

Pacientes idosos (65 anos ou mais)

A experiência do uso de Osys^® em pacientes idosos é limitada.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

A experiência do uso de Osys^® em crianças e adolescentes é limitada.

Gravidez e lactação

Peça orientações para seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

• Osys^® não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto quando indicado claramente como necessário pelo seu médico. Se você estiver grávida ou acha que pode estar grávida, consulte seu médico, ele analisará o risco potencial de tomar Osys^® durante a gravidez;
• A amamentação deve ser descontinuada em pacientes tomando Osys^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres em idade fértil e pacientes do sexo masculino

Você deve usar um método contraceptivo efetivo durante o tratamento com Osys^® e também durante oito semanas após a interrupção do tratamento. Se você acha que está grávida ou se está pensando em engravidar, consulte seu médico antes de tomar Osys^®.

Fertilidade

Osys^® pode ter um impacto na fertilidade masculina.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes de Osys^®

Caso você tenha diagnóstico de intolerância a determinados açúcares (glicose, galactose, lactose), informe ao seu médico antes de tomar Osys^®. Osys^® contém lactose.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Como todos os medicamentos, Osys^® apresenta reações adversas, embora nem todas as pessoas apresentem. Entretanto, como Osys^® é administrado com outros medicamentos, as reações adversas nem sempre podem ser atribuídas diretamente ao Osys^®.

Algumas reações adversas podem ser graves:

• Inflamação dos pulmões: informe ao seu médico imediatamente se tiver persistência/piora dos sintomas pulmonares/respiratórios, como tosse, respiração dificultada ou ofegante. Isso pode indicar que você tem inflamação pulmonar, que pode ser fatal. Seu médico poderá precisar interromper o tratamento com Osys^® ou adicionar outro medicamento para ajudar com essa reação adversa;
• Infecção: Osys^® pode aumentar o risco de adquirir infecções (por exemplo, infecções respiratórias, infecções urinárias, infecções virais ou fúngicas em geral). Estas infecções podem ser graves e até fatais. Informe ao seu médico imediatamente se você tiver aumento de temperatura, tosse, calafrios ou outros sinais de uma infecção, pois você pode precisar de tratamento urgente;
• Angioedema: Osys^® pode causar angioedema que, tipicamente, aparece como um inchaço súbito da face, lábios, língua ou garganta. Informe ao seu médico imediatamente, pois isso pode levar a dificuldades de deglutição e respiração, que podem ser fatais;
• Microangiopatia trombótica: é uma doença pós-transplante que pode ocorrer com Osys^®. Provoca uma redução brusca do número de plaquetas no sangue. As plaquetas ajudam a parar o sangramento. Você deve informar ao seu médico imediatamente se notar hematomas espontâneos ou sangrar sem motivo aparente;
• Trombose do enxerto renal: é a obstrução repentina dos vasos sanguíneos que suprem o rim transplantado. Normalmente, ocorre dentro do primeiro mês após o transplante. Informe ao seu médico imediatamente se você tiver uma queda significativa na produção de urina, especialmente se acompanhada de dor no local do rim transplantado.

Se você apresentar qualquer uma destas reações, informe ao seu médico imediatamente.

Se você apresentar quaisquer efeitos secundários graves, pare de tomar este medicamento e informe ao seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns (pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas - mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções (viral, bacteriana e fúngica);
• Infecções do trato respiratório inferior, tais como infecções pulmonares e pneumonia;
• Infecções do trato respiratório superior, tais como inflamação na faringe e resfriado comum;
• Infecções no trato urinário;
• Anemia (contagem reduzida de células vermelhas no sangue);
• Contagem reduzida de plaquetas no sangue, que pode levar a hemorragia e/ou hematomas sob a pele;
• Níveis muito altos de algumas gorduras (lipídeos, colesterol e triglicérides) no sangue;
• Níveis reduzidos de potássio no sangue;
• Baixos níveis de glóbulos brancos (aumento do risco de infecções);
• Problemas para dormir (insônia);
• Ansiedade;
• Dor de cabeça;
• Acúmulo de fluido na bolsa ao redor do coração, que, quando grave, pode diminuir a habilidade do coração em bombear o sangue;
• Trombose venosa (bloqueio de uma veia principal por um coágulo sanguíneo);
• Acúmulo de fluido na cavidade pulmonar/torácica, que, quando grave, pode levar a falta de ar;
• Tosse;
• Falta de ar;
• Diarreia;
• Náusea;
• Vômito;
• Início de diabetes (nível elevado de açúcar no sangue);
• Pressão arterial alta;
• Dor abdominal;
• Dor generalizada;
• Edema (acúmulo de líquido nos tecidos);
• Cicatrização anormal de feridas;
• Febre.

Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações, informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são comuns (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas - 1% a 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Envenenamento do sangue;
• Infecção da ferida;
• Tumores benignos e cânceres;
• Câncer do tecido linfático (linfoma, desordem linfoproliferativa pós-transplantes); 
• Batimento cardíaco acelerado;
• Hemorragias nasais;
• Dor nas articulações;
• Dor muscular;
• Dor na cavidade oral, como a garganta;
• Acne;
• Trombose do enxerto renal (obstrução súbita dos vasos sanguíneos que nutrem o rim transplantado que pode resultar em perda do enxerto);
• Redução simultânea dos glóbulos brancos e vermelhos e das plaquetas (os sintomas podem incluir fraqueza, hematomas e infecções frequentes);
• Cistos contendo líquido linfático;
• Inchaço na face, lábios, boca, língua ou garganta geralmente associadas com erupção cutânea e coceira;
• Inflamação do pâncreas (os sintomas podem incluir dor grave na parte superior do estômago, vômitos e perda de apetite);
• Feridas na boca;
• Proteína na urina;
• Distúrbio no rim;
• Impotência;
• Hérnia no local da cirurgia;
• Resultados anormais de testes no fígado;
• Rash (erupção cutânea).

Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações, informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são incomuns (pode afetar até 1 em cada 100 pessoas - 0,1% a 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hemólise (destruição de glóbulos vermelhos);
• Inflamação dos pulmões (os sintomas podem incluir tosse, respiração dificultada e ofegante);
• Doença hepática geralmente com mal-estar;
• Icterícia (amarelamento da pele e olhos com urina escurecida);
• Câncer de pele;
• Diminuição do número de espermatozoides no esperma (diminui a probabilidade dos homens serem capazes de ter filhos).

 Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações, informe ao seu médico.

Outras reações adversas (ocorrem em um pequeno número de pessoas, mas sua exata frequência é desconhecida)

• Acúmulo anormal de proteínas nos pulmões (os sintomas podem incluir tosse seca persistente, fadiga e dificuldade em respirar);
• Inflamação dos vasos sanguíneos (erupção localizada na pele);
• Grave erupção cutânea com inchaço da pele;
• Cisto ovariano.

Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações, informe ao seu médico.

Além disso, podem ocorrer reações adversas inesperadas, como resultados laboratoriais anormais, incluindo testes de função renal. Durante o tratamento com Osys^® , seu médico irá solicitar exames de sangue para monitorar qualquer alteração.

Se você perceber qualquer reação adversa que não esteja mencionada nesta bula ou esteja relacionada com as reações listadas, por favor, avise seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimidos 0,5 mg, 0,75 mg, 1,0 mg

Embalagens com 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido contém:

0,5 mg, 0,75 mg ou 1,0 mg de everolimo.

Excipientes: butil-hidroxitolueno, hipromelose, lactose, crospovidona e estearato de magnésio.

Se você tomar mais comprimidos do que deveria ou se acidentalmente alguém mais tomou o seu medicamento, imediatamente avise o seu médico ou procure um hospital.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles obtidos sem prescrição. Alguns medicamentos podem interferir na ação de Osys^® .

Em especial, informe seu médico caso esteja tomando algum dos seguintes medicamentos:

• Imunossupressores que não sejam ciclosporina para microemulsão, tacrolimo ou corticosteroides;
• Antibióticos ou antifúngicos usados para tratar infecções, como eritromicina, claritromicina, telitromicina ou fluconazol, cetoconazol, itraconazol, voriconazol;
• Medicamentos utilizados no tratamento da tuberculose, como rifampicina ou rifabutina;
• Hypericum perforatum (Erva de São João) - um produto natural utilizado para tratar depressão e outras condições;
• Anticonvulsivantes, como fenitoína, carbamazepina e fenobarbital;
• Bloqueadores do canal de cálcio, como verapamil, nicardipino e diltiazem, usados para tratar problemas cardíacos ou pressão arterial alta;
• Inibidores da protease, como nelfinavir, indinavir, amprenavir; medicamentos anti-HIV, tais como ritonavir, efavirenz e nevirapino, utilizados para tratar AIDS;
• Midazolam, um medicamento utilizado para tratar convulsões agudas ou usado como sedativo antes ou durante cirurgias ou procedimentos médicos;
• Octreotide, medicamento utilizado no tratamento de acromegalia, um distúrbio hormonal raro que ocorre geralmente em adultos de meia idade.

Tomando Osys^® com alimentos e bebidas

Tome Osys^® sempre do mesmo modo, com ou sem alimentos. Não tome Osys^® com toranja ou suco de toranja, pois isso pode interferir com certas enzimas no organismo que influenciam os efeitos do Osys^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Toranja

Toranja e suco de toranja afetam a atividade do citocromo P450 e da PgP e devem, portanto, ser evitados.

Resultados de Eficácia

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Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Câncer de mama avançado receptor hormonal positivo

O estudo BOLERO-2 (Estudo CRAD001Y2301), de Fase III, multicêntrico, duplo-cego, randomizado de Everolimo + exemestano versus placebo + exemestano foi realizado com mulheres na pós-menopausa com
câncer de mama avançado, receptor de estrógeno positivo e HER 2-neu/não amplificado, com recorrência ou progressão após terapia prévia com letrozol ou anastrozol. As pacientes foram randomizadas em uma
proporção de 2:1 para receber everolimo (10 mg ao dia) ou placebo, além de exemestano em regime aberto (25 mg ao dia). A randomização foi estratificada com base na sensibilidade documentada à terapia hormonal prévia ou não e pela presença de metástase visceral ou não. A sensibilidade à terapia hormonal prévia foi definida como benefício clínico documentado (resposta completa [CR], resposta parcial [PR], doença estável [SD] ≥ 24 semanas) a pelo menos uma terapia hormonal prévia no contexto da doença avançada, ou pelo menos um histórico de 24 meses de terapia hormonal adjuvante antes da recorrência¹⁶.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), com base na avaliação do investigador (radiologia local). As análises corroborativas de SLP foram baseadas em uma revisão radiológica central independente.

Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), Taxa de Resposta Global (ORR), Taxa de Benefício Clínico (CBR), Segurança, mudança na Qualidade de vida (QoL) e tempo até deterioração da Capacidade Funcional por ECOG. Os desfechos adicionais incluíram alterações nos marcadores de remodelamento ósseo nas semanas 6 e 12.

No total, 724 pacientes foram randomizadas em uma proporção de 2:1 para a combinação de everolimo (10 mg ao dia) + exemestano (25 mg ao dia) (n = 485) ou placebo + exemestano (25 mg ao dia) (n = 239). Os dois grupos de tratamento foram em geral, equilibrados no que se refere às características demográficas basais da doença e histórico de uso prévio de antineoplásicos. A idade média das pacientes era de 61 anos (faixa de 28 a 93), sendo 75% caucasianas¹⁶. A duração média do tratamento cego foi de 24,0 semanas para as pacientes recebendo Everolimo + exemestano e de 13,4 semanas para aquelas recebendo placebo + exemestano.

Os resultados de eficácia foram obtidos a partir da observação da análise final de 510 eventos de SLP locais e 320 eventos de SLP centralmente avaliados. As pacientes no braço de placebo+exemestano não foram alocadas para o braço com everolimo no momento da progressão¹⁶.

O estudo demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo de everolimo + exemestano quando comparado a placebo + exemestano através de um prolongamento de 2,45 vezes da mediana de SLP (mediana: 7,82 meses versus 3,19 meses), resultando em uma redução de risco de 55% na progressão ou morte (SLP HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54; teste de log-rank unilateral com valor p < 0,0001 de acordo com a avaliação do investigador local (vide Tabela 1-1 e Figura 1-1 BOLERO-2)¹⁶.

A análise de SLP com base em uma avaliação radiológica central independente foi favorável e mostrou um prolongamento de 2,7 vezes da mediana de sobrevida livre de progressão (11,01 meses versus 4,14 meses), resultando em uma redução de risco de 62% na progressão ou morte (SLP HR 0,38; IC 95%: 0,31, 0,48; teste log-rank unilateral com valor p < 0,0001) (vide Tabela 1-1 e Figura 1-2 BOLERO-2 – Curvas de sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica independente) )¹⁶.

A resposta objetiva de acordo com a avaliação do investigador baseada no RECIST foi observada em 12,6% dos pacientes (IC 95%: 9,8, 15,9) no braço de everolimo + exemestano vs. 1,7% (IC 95%: 0,5-4,2) no braço de placebo + exemestano (p < 0,0001 para comparação entre os braços). A taxa de benefício clínico para everolimo + exemestano foi 51,3% vs. 26,4% no braço de controle; p < 0,0001 (vide Tabela 1-1)16.

Tabela 1-1 BOLERO-2 – resultados de eficácia

Análise	Everolimoa n = 485	Placeboa n = 239	Razão de risco	Valor-p
Mediana da Sobrevida livre de progressão (meses, IC 95%)
Revisão radiológica do investigador	7,82 (6,93 a 8,48)	3,19 (2,76 a 4,14)	0,45 (0,38 a 0,54)	< 0,0001
Revisão radiológica independente	11,01 (9,66 a 15,01)	4,14 (2,89 a 5,55)	0,38 (0,31 a 0,48)	< 0,0001
Melhor resposta global (%, IC 95%)
Taxa de resposta objetiva (ORR)b	12,6% (9,8 a 15,9)	1,7% (0,5 a 4,2)	n/ad	< 0,0001e
Taxa de benefício clínico (CBR)c	51,3% (46,8 a 55,9)	26,4% (13,3 a 23,5)	n/ad	< 0,0001e

^a Mais exemestano.
^b Taxa de resposta objetiva = proporção de pacientes com CR ou PR.
^c Taxa de benefício clínico = proporção de pacientes com CR ou PR ou SD ≥ 24 semanas.
^d Não aplicável.
^e Valor p é obtido a partir do teste exato de CMH usando uma versão estratificada do teste de permutação de Cochran-Armitage.

No final da análise de Sobrevida Global (SG), a duração média da SG foi de 31 meses vs 26,6 meses para o braço everolimo + exemestano vs o braço placebo + exemestano, respectivamente [Razão de risco = 0,89 (IC 95%: 0,73 a 1,10; p=0,1426)] (vide Figura 1- 3).

A taxa de SLP de doze meses foi de 33% para os pacientes recebendo everolimo + exemestano comparado a 11% do braço recebendo placebo + exemestano¹⁷.

Figura 1-1 BOLERO-2 – Curvas de sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica do investigador)

Valor-P é obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade à terapia hormonal prévia e presença de metástase visceral a partir de IXRS.

Figura 1-2 BOLERO-2 – Curvas de sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica independente)

Valor-P é obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade à terapia hormonal prévia e presença de metástase visceral a partir de IXRS.

Figura 1-3 BOLERO-2 – Curvas de sobrevida global de Kaplan-Meier (análise do conjunto completo)

Valor-P é obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade à terapia hormonal prévia e presença de metástase visceral a partir de IXRS.

O efeito do tratamento estimado pela SLP foi corroborado por uma análise de subgrupos planejada referente a SLP de acordo com a avaliação do investigador. Para todos os subgrupos analisados, um efeito de tratamento positivo foi observado com everolimo + exemestano com uma razão de risco estimada vs. placebo + exemestano variando de 0,25 a 0,62 (vide Tabela 1-2)¹⁶. As análises de subgrupos demonstraram um efeito de tratamento homogêneo e consistente, independentemente da sensibilidade à terapia hormonal prévia e presença de metástase visceral e ao longo dos principais subgrupos demográficos e de prognósticos¹⁶.

Tabela 1-2 Análise de SLP de acordo com o investigador por subgrupo - Grupo Análise Completa

-	n	Everolimo + exemestano	Placebo + exemestano	Razão de risco (HR)1	IC de 95%
SLP Média (meses)
Sensibilidade à terapia hormonal anterior
Não	114	6,83	2,83	0,55	0,35; 0,84
Sim	610	8,05	3,94	0,43	0,35; 0,53
Presença de metástase visceral
Não	318	9,86	4,21	0,41	0,31; 0,55
Sim	406	6,83	2,76	0,47	0,37; 0,60
Faixa etária
< 65 anos	449	8,31	2,92	0,38	0,30; 0,47
> 65 anos	275	6,83	4,01	0,59	0,43; 0,80
Região
Ásia	137	8,48	4,14	0,60	0,40; 0,92
Europa	275	7,16	2,83	0,45	0,34; 0,61
América do Norte	274	8,41	2,96	0,38	0,28; 0,51
Outros	38	4,53	1,48	0,40	0,19; 0,87
Japoneses
Japoneses	106	8,54	4,17	0,58	0,36; 0,94
Não japoneses	618	7,16	2,83	0,42	0,35; 0,51
Quimioterapia anterior
Não	231	6,97	3,45	0,53	0,39; 0,73
Sim	493	8,18	3,19	0,41	0,33; 0,52
Apenas lesões ósseas na baseline
Não	573	573	2,83	0,48	0,39; 0,58
Sim	151	12,88	5,29	0,33	0,21; 0,53
Capacidade Funcional ECOG na Baseline
0	435	8,25	4,11	0,48	0,38; 0,60
1 ou 2	274	6,93	2,76	0,39	0,29; 0,52
Status PgR
Negativo	184	6,93	2,83	0,51	0,36; 0,73
Positivo	523	8,08	3,32	0,41	0,33; 0,51
Etnia
Asiáticos	143	8,48	4,14	0,62	0,41; 0,94
Caucasianos	547	7,36	2,96	0,42	0,64; 0,51
Outros	34	6,93	1,41	0,25	0,10; 0,66
Uso de terapia hormonal prévia diferente de NSAI
Não	326	7,00	4,11	0,52	0,40; 0,68
Sim	398	8,11	2,76	0,39	0,39 0,31; 0,50
Número de órgãos envolvidos
1	219	11,50	4,37	0,40	0,28; 0,57
2	232	6,70	3,45	0,52	0,39; 0,71
≥ 3	271	6,93	2,56	0,41	0,30; 0,54
Número de terapias prévias
1	118	8,05	4,37	0,60	0,39; 0,92
2	217	6,93	2,96	0,45	0,32; 0,63
≥ 3	389	8,18	2,96	0,41	0,32; 0,52

¹ Razão de risco obtida usando modelo de Cox não estratificado.

A redução tumoral também foi evidente a partir do gráfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 70,8% dos pacientes no braço de everolimo + exemestano apresentaram diminuição tumoral versus 29,7% com placebo + exemestano (Figura 1-4)¹⁷.

Figura 1-4 Redução tumoral: melhor modificação do percentual, a partir do baseline, da soma dos diâmetros mais longos, de acordo com o investigador

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas em relação aos parâmetros clínicos, entre os dois braços de tratamento, em termos de tempo até deterioração da capacidade funcional de ECOG (≥ 1 ponto) e mediana do tempo até deterioração (≥ 5%) das pontuações do domínio QLQ-C3016.

Efeito sobre os ossos

Não há dados a longo prazo sobre o efeito de everolimo sobre os ossos. Dados comparativos do estudo BOLERO-2 mostraram melhoria acentuada nos marcadores séricos de remodelamento ósseo durante as
primeiras 12 semanas de terapia, sugerindo um efeito favorável no remodelamento ósseo¹⁶.

Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática

O RADIANT-3 (Estudo CRAD001C2324), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicêntrico de Everolimo mais o “melhor tratamento de suporte” (BSC) versus placebo mais o BSC em pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs) avançados, demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo do Everolimo em relação ao placebo por um prolongamento de 2,4 vezes na sobrevida livre de progressão (SLP) mediana (11,04 meses versus 4,6 meses), resultando em uma redução de risco de 65% na SLP (RR de 0,35; IC de 95%: 0,27, 0,45; p < 0,0001) (veja a Tabela 1-3 e a Figura 1-5)¹.

O RADIANT-3 incluiu pacientes com pNET avançado cuja doença havia progredido dentro dos 12 meses anteriores. Os pacientes foram estratificados por quimioterapia citotóxica anterior (sim/não) e por capacidade
funcional de acordo com a OMS (0 vs. 1 e 2). O tratamento com análogos da somatostatina foi permitido como parte do BSC.

O desfecho primário para o estudo foi a SLP avaliada pelos RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão1.0), conforme revisão radiológica do investigador. Após a progressão radiológica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do código cego pelo investigador: pacientes randomizados para o placebo puderam, então, receber o Everolimo aberto.

Os desfechos secundários incluem a segurança, a taxa de resposta objetiva (TRO) (resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP), a duração da resposta e a sobrevida geral (SG).

No total, 410 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Everolimo (n = 207) ou placebo (n = 203). Os dados demográficos foram bem equilibrados (idade mediana de 58 anos, 55% homens, 78,5% caucasianos). A duração mediana de tratamento do estudo cego, foi de 37,8 semanas para pacientes recebendo Everolimo e de 16,1 semanas para pacientes recebendo placebo.¹

Tabela 1-3 RADIANT-3 – Resultados da Sobrevida Livre de Progressão

Análise	n 410	Everolimo n = 207	Placebo n = 203	Razão de Risco (IC de 95%)	Valor pb
Mediana de sobrevida livre de progressão (meses) (IC de 95%)
-	Revisão radiológica do investigador	11,04 (8,41 a 13,86)	4,60 (3,06 a 5,39)	0,35 (0,27 a 0,45)	< 0,0001
	Revisão radiológica independentea	11,40 (10,84 a 14,75)	5,39 (4,34 a 5,55)	0,34 (0,26 a 0,44)	< 0,0001

^a Inclui adjudicação quanto a avaliações discrepantes entre a revisão radiológica do investigador e a revisão radiológica central.
^b Valor p unilateral do teste log-rank estratificado.

Figura 1-5 RADIANT-3 – Curvas da sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica do investigador)

As taxas de SLP de dezoito meses foram de 34,2% para a terapia com Everolimo em comparação a 8,9% para o placebo.

A taxa de resposta objetiva de acordo com a avaliação do investigador foi de 4,8% para o braço de everolimo em comparação com 2,0% para o braço de placebo. A redução tumoral também foi evidente segundo o gráfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 64,4% dos pacientes no braço de everolimo apresentaram regressão tumoral em comparação com 20,6% no braço de placebo (Figura 1-6)¹.

Figura 1-6 Regressão tumoral: melhor alteração percentual desde o baseline na soma dos maiores diâmetros de acordo com a avaliação do investigador

-	Everolimo n (%)	Placebo n (%)
Redução na melhor alteração percentual desde a baseline	123 (64,4%)	39 (20,6%)
Sem mudanças na melhor alteração percentual desde a baseline	11 (5,8%)	10 (5,3%)
Aumento na melhor alteração percentual desde a baseline	43 (22,5%)	112 (59,3%)
Alteração % na lesão alvo disponível, mas foi contestada pela resposta da lesão global = PD*	14 (7,3%)	28 (14,8%)

*Os pacientes para os quais a melhor alteração % nas lesões alvo estava indisponível ou foi contestada pela resposta da lesão global de “desconhecida” foram excluídos desta análise. Os percentuais utilizam o número remanescente de pacientes avaliáveis (n) como denominador.

No momento da análise final da sobrevida global (SG), a duração mediana de sobrevida global foi 44 meses para o braço de everolimo versus 37,7 meses para o braço de placebo, respectivamente [Razão de Risco = 0,94 (IC de 95% 0,73 a 1,20)]; p=0,300 (Figura 1-7). Seguindo a progressão da doença, o cruzamento de Everolimo aberto ocorreu em 172 dos 203 pacientes (84,7%) randomizados para placebo e provavelmente confundiu a detecção de qualquer diferença relacionada ao tratamento na SG^12,22.

Figura 1-7 RADIANT-3 – Curvas de sobrevida global de Kaplan-Meier (análise do conjunto completo)

RADIANT-4 (Estudo CRAD001T2302), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicêntrico de Everolimo mais o “melhor tratamento de suporte” (BSC) versus placebo mais o BSC foi conduzido em pacientes com tumores avançados neuroendócrinos não funcionais (NET) de origem gastrointestinal ou pulmonar sem histórico ou sintomas ativos relacionados à síndrome carcinóide. A randomização foi estratificada pelo uso prévio de análogo da somatostatina (SSA), origem do tumor e classificação de desempenho da OMS.

O desfecho primário do estudo era a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST modificado versão 1.0), com base na avaliação radiológica independente. A análise da SLP de apoio foi baseada na avaliação do investigador local.

Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (OS), taxa de resposta global (TRG), taxa de controle da doença (TCD = proporção de pacientes com uma melhor resposta global da resposta completa, resposta parcial ou doença estável), segurança, mudança na qualidade de vida (QV) através da FACT-G e tempo da deterioração da PS OMS.

Um total de 302 pacientes foi randomizado em uma proporção de 2:1 para receber everolimo (10 mg diáriamente) (n = 205) ou placebo (n = 97). Os dois grupos de tratamento foram geralmente balanceados em
relação à linha base demográfica, às características da doença e ao histórico prévio de utilização de análogos de somatostatina (SSA). A idade mediana dos pacientes foi de 63 anos (variação de 22 a 86) e 76% eram caucasianos. A duração média do tratamento cego foi de 40,4 semanas para os pacientes que receberam Everolimo e 19,6 semanas para aqueles que receberam o placebo. Os pacientes no braço do placebo não cruzaram para o everolimo no momento da progressão^{26, 27}.

Os resultados de eficácia foram obtidos a partir da análise final do SLP após 178 eventos de SLP terem sido observados por análise radiológica independente.

O estudo demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo de everolimo sobre o placebo por um prolongamento de 2,8 vezes do SLP médio (11,01 meses versus 3,91 meses), resultando em uma redução do risco de 52% de progressão ou morte (razão de risco 0,48; IC de 95%: 0,35,0,67; valor p unilateral do teste log-rank estratificado < 0,0001) por avaliação independente (ver Tabela 1-4 e Figura 1-8)^26,27.

A análise de SLP com base na avaliação do investigador local apoiou e demonstrou um prolongamento de 2,5 vezes na sobrevida livre de progressão média (13,96 meses versus 5,45 meses), resultando em uma
redução de risco de 61% de progressão ou morte (razão de risco 0,39; IC de 95%: 0,28, 0,54; valor p unilateral do teste log-rank estratificado < 0,0001) (ver Tabela 1-4 e Figura 1-9)^26,27.

Tabela 1-4 RADIANT-4 – Resultados da Sobrevida Livre de Progressão

Análise	N 302	Everolimo n = 205	Placebo n = 97	Razão de Risco (IC de 95%)	Valor pa
Sobrevida livre de progressão média (meses) (IC de 95%)
Revisão radiológica independente	-	11,01 (9,2 a 13,3)	3,91 (3,6 a 7,4)	0,48 (0,35 a 0,67)	< 0,0001
Revisão radiológica do investigador		13,96 (11,2 a 17,7)	5,45 (3,7 a 7,4)	0,39 (0,28 a 0,54)	< 0,0001

Figura 1-8 RADIANT-4 – Curvas de sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica independente)

Figura 1-9 RADIANT-4 – Curvas da sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica do investigador)

O benefício global na SLP favoreceu o Everolimo nos subgrupos predefinidos demograficamente e na estratificação prognóstica (Figura 1-10). Uma análise do subgrupo post-hoc de SLP em locais cuja origem tumoral seja gastrointestinal, pulmonar e carcinoma de origem primária/outra desconhecida mostrou um benefício positivo na SLP (Veja a Figura 1-11)^26,27.

Figura 1-10 Gráfico da taxa de risco para SLP com base na avaliação radiológica independente pelo subgrupo baseado em fatores de estratificação (Análise do conjunto completo)

Figura 1-11 Gráfico da taxa de risco para SLP com base na avaliação radiológica independente pelo subgrupo baseado em fatores de estratificação (Análise do conjunto completo)

A taxa de resposta global por avaliação independente foi de 2% no braço do everolimo vs. 1% no braço do placebo. A Taxa de Controle da Doença (CR ou PR ou SD) para everolimo foi de 82,4% vs. 64,9% no braço do placebo. A redução tumoral também foi evidente segundo o gráfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 63,6% dos pacientes no braço de everolimo experimentaram redução do tumor contra 25,9% para o placebo (ver Figura 1-12)^26,27.

Figura 1-12 Regressão tumoral: melhor alteração percentual desde o baseline na soma dos maiores diâmetros de acordo com a avaliação radiológica independente

A análise de sobrevida global (SG) ainda não está madura. Na primeira análise interina, 42 (20,5%) dos óbitos foram observados no braço do Everolimo vs. 28 (28,9%) dos óbitos no braço do placebo. No entanto,
os resultados desta análise não atingiram o ponto de análise pré-especificado para que possa ser considerado estatisticamente significativo [razão de risco = 0,64 (IC de 95%: 0,40 para 1,05; p = 0,037)] ^26,27.

Diferenças clinicamente ou estatisticamente significativas não foram observadas entre os dois braços de tratamento em relação ao tempo para deterioração da OMS PS (≥ 1 ponto) e ao tempo para deterioração da
classificação total da FACT-G (≥ 7 pontos)^26,27.

O RADIANT-2 (Estudo CRAD001C2325), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicêntrico de Everolimo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) versus placebo mais octreotida de depósito em pacientes com tumores neuroendócrinos (tumor carcinoide) avançados primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, mostrou evidências de benefício clínico do Everolimo em relação ao placebo por um
prolongamento de 5,1 meses na SLP mediana (16,43 meses versus 11,33 meses; RR de 0,77; IC de 95%: 0,59 a 1,00; p = 0,026 unilateral), resultando em uma redução de risco de 23% na SLP primária. Embora a significância estatística não tenha sido alcançada para a análise primária (o limite para significância estatística foi de p = 0,0246), as análises que realizaram um ajuste em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nos dois braços de tratamento mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo.

O RADIANT-2 incluiu pacientes com tumores neuroendócrinos (tumor carcinoide) avançados, primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, cuja doença havia progredido dentro dos 12 meses anteriores e que apresentavam histórico de sintomas secretores. 80,1% dos pacientes no grupo de Everolimo receberam uma terapia com análogo da somatostatina antes da entrada no estudo em comparação a 77,9% no grupo placebo².

O desfecho primário é a SLP avaliada pelo RECIST conforme revisão radiológica independente. Após a progressão radiológica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do código cego pelo investigador:
aqueles randomizados para o placebo puderam, então, receber o Everolimo aberto.

Os desfechos secundários incluem a segurança, resposta objetiva, a duração da resposta e a sobrevida geral.

No total, 429 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Everolimo (n = 216) ou placebo (n = 213), além de 30 mg de octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®, administrado intramuscularmente) a cada 28 dias. A duração mediana de tratamento no estudo cego, foi de 37,0 semanas para os pacientes recebendo Everolimo e de 36,6 semanas para os pacientes recebendo placebo.

Desequilíbrios notáveis foram evidentes para diversos fatores prognósticos importantes de baseline, principalmente a favor do grupo de placebo.

Tabela 1-5 RADIANT-2 – Resultados da Sobrevida Livre de Progressão

Análise	n 429	Everolimoa n = 216	Placeboa n = 213	Razão de Risco (IC de 95%)	Valor pc
Sobrevida livre de progressão mediana (meses) (IC de 95%)
Revisão radiológica independenteb	-	16,43 (13,67 a 21,19)	11,33 (8,44 a 14,59)	0,77 (0,59 a 1,00)	0,026
Revisão radiológica do investigador		11,99 (10,61 a 16,13)	8,61 (8,08 a 11,14)	0,78 (0,62 a 0,98)	0,018

^a Mais depósito de octreotida (Sandostatin LAR^®).
^b Inclui adjudicação quanto a avaliações discrepantes entre a revisão radiológica do investigador e a revisão radiológica central.
^c Valor p unilateral a partir do teste log-rank estratificado.

As análises adicionais para a revisão radiológica independente, que realizaram um ajuste em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nos dois braços de tratamento, mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo. Os resultados de uma análise multivariada ajustada adicional, que realizou uma correção em relação aos desequilíbrios entre os braços de tratamento, produziram uma Razão de Risco de 0,73 (IC de 95% de 0,56 a 0,97). Um modelo de Cox com Probabilidade Inversa dos Pesos de Censura (IPCW) foi usado para abordar e realizar uma correção em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nas características de baseline entre os dois braços do estudo. A Razão de Risco estimada (IC de 95%) a partir da análise de IPCW foi de 0,60 (0,44 a 0,84), a favor do Everolimo.

Figura 1-14 RADIANT-2 – Curvas da sobrevida livre de progressão de Kaplan-Meier (revisão radiológica independente)

As taxas de SLP aos dezoito meses foram de 47,2% para a terapia com everolimo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) em comparação a 37,4% para placebo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®).

A taxa de resposta objetiva de acordo com a revisão radiológica independente foi de 2,3% para o braço de everolimo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) em comparação com 1,9% para o braço de placebo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®). A redução tumoral também foi evidente segundo o gráfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 75,0% dos pacientes no braço de everolimo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) apresentaram regressão tumoral em comparação com 44,8% no braço de placebo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) (Figura 1-15)¹².

Figura 1-15 Regressão tumoral: melhor alteração percentual desde a baseline na soma dos maiores diâmetros de acordo com a revisão radiológica independente

-	Everolimo + Sandostatin LAR® n (%)	Placebo + Sandostatin LAR® n (%)
Redução na melhor alteração percentual desde a baseline	150 (75,0%)	91 (44,8%)
Aumento na melhor alteração percentual desde a baseline	43 (21,5%)	94 (46,3%)
Sem mudanças na melhor alteração percentual desde a baseline	3 (1,5%)	10 (4,9%)
Alteração % na lesão alvo disponível, mas contestada pela resposta da lesão global = PD*	4 (2,0%)	8 (3,9%)

*Os pacientes para os quais a melhor alteração % nas lesões alvo estava indisponível ou foi contestada pela resposta da lesão global “desconhecida” foram excluídos desta análise. Os percentuais utilizam o número remanescente de pacientes avaliáveis (n) como denominador.

A análise final de sobrevida global não mostra nenhuma diferença estatisticamente significativa na SG (Razão de Risco = 1,16 (IC 95%: 0,91 a 1,49))13,14. Houve 133 mortes (61,6%), no braço everolimo + octreotida de depósito, e 120 (56,3%), no braço placebo + octreotida de depósito. O cruzamento de 58% dos pacientes do placebo para o Everolimo em regime aberto, seguindo a progressão da doença, o desequilíbrio entre os braços de tratamento em uso subsequente de octreotida e desequilíbrio nos fatores prognósticos chave na baseline, provavelmente confundiram a detecção de qualquer diferença relacionada ao tratamento na SG. Quando ajustados para fatores prognósticos importantes, a razão de risco da SG inclinou em direção à unidade (Razão de risco 1,06; IC 95%: 0,82; 1,36).

Carcinoma avançado de células renais

O RECORD-1 (Estudo CRAD001C2240), um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, internacional de fase III, foi conduzido comparando Everolimo 10 mg/dia e placebo, ambos em conjunto com o melhor
tratamento de suporte em pacientes com carcinoma metastático de células renais cuja doença evoluiu apesar do tratamento prévio de terapia (sunitinibe, sorafenibe ou ambos sunitinibe e sorafenibe) com VEGFR-TKI (inibidor da quinase de tirosina do receptor do fator de crescimento endotelial vascular). A terapia prévia com bevacizumabe e alfainterferona também foi permitida. Os pacientes foram estratificados de acordo com critérios prognósticos do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de risco favorável vs intermediário vs desfavorável) e terapia prévia anticâncer (1 vs 2 VEGFR-TKIs anteriores) ^3,4.

A sobrevida livre de progressão, documentada usando RECIST (Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos) e avaliada por meio de uma análise central cega e independente, foi o objetivo primário. Os
objetivos secundários incluíam segurança, taxa de resposta objetiva tumoral, sobrevida global, sintomas relacionados à doença e qualidade de vida. Após a progressão radiológica documentada, o investigador podia revelar o caráter cego aos pacientes: aqueles randomizados para placebo puderam receber 10 mg/dia de Everolimo em regime aberto. O Comitê Independente de Monitoramento de Dados recomendou o término deste estudo no momento da segunda análise interina assim que o objetivo primário foi alcançado³.

No total, 416 pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber Everolimo (n = 277) ou placebo (n= 139). Os dados demográficos foram bem equilibrados (idade mediana agrupada de 61 anos [variação entre 27 a 85], 77% eram homens, 88% caucasianos e 74 % receberam pelo menos uma terapia prévia com VEGFRTKI^3,5,6. A duração mediana do tratamento no estudo cego foi de 141 dias para pacientes recebendo Everolimo e 60 dias para aqueles recebendo placebo.

Os resultados da análise interina mostraram que o Everolimo foi superior ao placebo para o objetivo primário de sobrevida livre de progressão, com uma redução estatisticamente significativa de 67% no risco de progressão ou morte (vide Tabela 1-6 e Figura 1-16)^3,5,6.

Tabela 1-6 RECORD-1 - Resultados da Sobrevida Livre de Progressão

População	n	Everolimo n = 277	Placebo n = 139	Razão de Risco (IC 95%)	Valor p
Sobrevida média Livre de Progressão (meses) (IC 95%)
Análise primária
Todas (análise central cega e independente)	416	4,9 (4,0 a 5,5)	1,9 (1,8 a 1,9)	0,33 (0,25 a 0,43)	< 0,001a
Análise de suporte/sensibilidade
Todas (análise local pelo investigador)	416	5,5 (4,6 a 5,8)	1,9 (1,8 a 2,2)	0,32 (0,25 a 0,41)	< 0,001 a
Pontuação de prognóstico do MSKCC
Risco favorável	120	5,8 (4,0 a 7,4)	1,9 (1,9 a 2,8)	0,31 (0,19 a 0,50)	< 0,001 b
Risco intermediário	235	4,5 (3,8 a 5,5)	1,8 (1,8 a 1,9)	0,32 (0,22 a 0,44)	< 0,001 b
Risco desfavorável	61	3,6 (1,9 a 4,6)	1,8 (1,8 a 3,6)	0,44 (0,22 a 0,85)	0,007 b
Terapia prévia com VEGFR-TKI
Apenas sunitinibe	184	3,9 (3,6 a 5,6)	1,8 (1,8 a 1,9)	0,34 (0,23 a 0,51)	< 0,001b
Apenas sorafenibe	124	5,9 (4,9 a 11,4)	2,8 (1,9 a 3,6)	0,25 (0,16 a 0,42)	< 0,001b
Sunitinibe e sorafenibe	108	4,0 (3,6 a 5,4)	1,8 (1,8 a 2,0)	0,32 (0,19 a 0,54)	< 0,001b

^a Teste de log-rank estratificado por grupo prognóstico.
^b Teste de log-rank unilateral não estratificado.

Figura 1-16 RECORD-1 - Curvas da Sobrevida Livre de Progressão de Kaplan-Meier

A taxa de sobrevida livre de progressão aos seis meses foi de 36 % para a terapia com Everolimo comparado com 9 % para placebo^5,6.

Respostas tumorais objetivas confirmadas foram observadas em 5 pacientes (2%) que receberam Everolimo enquanto nenhuma foi observada em pacientes que receberam placebo. Portanto, a vantagem da sobrevida livre de progressão reflete principalmente a população com estabilização da doença (correspondente a 67% do grupo de tratamento com Everolimo)⁵.

Os resultados na sobrevida global final, geraram uma tendência a favor do Everolimo; a diferença entre os braços de tratamento não foram estatisticamente significativas (Razão de risco 0,90; lC95%: 0,71 a 1,14; p 0,183). O cruzamento com Everolimo em regime aberto após a progressão da doença ocorreu em 111 dos 139 pacientes (79,9%) alocados para placebo e podem ter confundido a detecção de diferenças relacionadas ao tratamento na sobrevida global^5,6.

Uma melhora na qualidade de vida, medida através dos sintomas relacionados à doença, foi demonstrada nos pacientes que receberam Everolimo (Razão de risco 0,75; 95% IC: 0,53 a 1,06; p = 0,053)^5,6.

Complexo de esclerose tuberosa (TSC) com angiomiolipoma renal (em pacientes acima de 18 anos)

EXIST-2 (Estudo CRAD001M2302), estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, multicêntrico de Everolimo versus placebo foi conduzido em pacientes com TSC que apresentavam angiomiolipoma (n = 113) ou LAM esporádica e que apresentavam angiomiolipoma (n = 5). Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber Everolimo ou placebo correspondente. A presença de pelo menos um angiomiolipoma ≥ 3 cm no maior diâmetro por TC/RMI (com base em avaliação radiológica local) foi exigida para inclusão¹⁹.

O desfecho de eficácia primário foi a taxa de resposta para angiomiolipoma com base na revisão radiológica central independente. A análise foi estratificada pelo uso de medicamentos antiepilépticos indutores de enzima (EIAEDs) na randomização (sim/não)¹⁹.

Os desfechos secundários principais incluíram tempo para progressão de angiomiolipoma e taxa de resposta para lesão cutânea¹⁹.

Um total de 118 pacientes foi randomizado, 79 para Everolimo 10 mg, diariamente, e 39 para placebo. Os dois braços de tratamento foram, em geral, bem equilibrados no que se refere às características demográficas de baseline da doença e história de terapias anti-angiomiolipomas anteriores. A idade média foi de 31 anos de idade (faixa: 18 a 61; 46,6% tinham < 30 anos na inclusão), 33,9% eram homens e 89,0% eram caucasianos.

Dos pacientes incluídos, 83,1% apresentavam angiomiolipomas ≥ 4 cm (sendo 28,8% com angiomiolipomas ≥ 8 cm), 78,0% apresentavam angiomiolipomas bilaterais, e 39,0% haviam se submetido a nefrectomia/embolização renal anterior; 96,6% apresentavam lesões cutâneas e 44,1% apresentavam SEGAs (pelo menos um SEGA ≥ 1 cm no maior diâmetro)^18,19. A duração média do tratamento do estudo cego foi de 48,1 semanas (intervalo de 2 a 115) para pacientes que receberam Everolimo e 45,0 semanas (intervalo de 9 a 115) para aqueles que receberam placebo.

Os resultados mostraram que Everolimo foi superior ao placebo em relação ao desfecho primário de melhor resposta geral do angiomiolipoma (p < 0,0001); a diferença observada foi tanto clinicamente relevante quanto estatisticamente significante. A melhor taxa de resposta global foi de 41,8% (IC de 95%: 30,8, 53,4) para o braço de Everolimo em comparação a 0% (IC de 95%: 0,0, 9,0) para o braço de placebo (Tabela 1-7)^18,19,20.

Pacientes inicialmente tratados com placebos foram permitidos ao cruzamento para everolimo no momento da progressão da angiomiolipoma e após o reconhecimento que o tratamento com everolimo foi superior ao tratamento com o placebo. No momento da análise final (4 anos após a última randomização de pacientes), a duração média de exposição ao everolimo foi 204,1 semanas (intervalo de 2 a 278). A melhor taxa de resposta global de angiomiolipoma havia aumentado para 58,0% (IC 95%: 48,3, 67,3), com taxa de doença estável de 30,4%^21,25.

Entre os pacientes tratados com everolimo durante o estudo, nenhum caso de angiomiolipoma relacionado à nefrectomia e apenas um caso de embolização renal foram reportados^21,25.

Tabela 1-7 EXIST-2 – Resposta do Angiomiolipoma

Análise Primária3
	Everolimo n = 79	Placebo n = 39	Valor p	Everolimo n=112
Taxa de resposta do angiomiolipoma1,2 - %	41,8	0	<0,0001	58,0
IC de 95%	(30,8, 53,4)	(0,0, 9,0)	-	(48,3, 67,3)
Melhor resposta geral do angiomiolipoma –%
Resposta	41,8	0	-	58,0
Doença estável	40,5	79,5		30,4
Progressão	1,3	5,1		0,9
Não avaliável	16,5	15,4		10,7

¹ Por revisão radiológica central independente.
² As respostas do angiomiolipoma foram confirmadas com uma repetição do scan. A resposta foi definida como: ≥ 50% de redução no volume total do angiomiolipoma relativo ao baseline, mais a
ausência de novo angiomiolipoma ≥ 1,0 cm no maior diâmetro, mais nenhum aumento no volume renal > 20% a partir do nadir, mais a ausência de sangramento grau ≥ 2 relacionado ao angiomiolipoma.
³ Análise primária no período duplo-cego.
⁴ Análise final inclui pacientes que cruzaram do grupo placebo; duração média de exposição ao everolimo de 204,1 semanas.

Efeitos consistentes do tratamento foram observados em todos os subgrupos avaliados (i.e., uso de EIAED versus não uso de EIAED, sexo, idade e etnia) (Tabela 1-8, Figura 1-17) ^18,19,20.

Tabela 1-8 EXIST-2 – Resposta do Angiomiolipoma por subgrupo na análise primária

Subgrupo	n	Everolimo Responsivos: %	n	Placebo Responsivos: %	Diferença nas taxas de resposta (IC de 95%)
Todos os pacientes	79	41,8	39	0	41,8 (23,5, 58,4)
Estratos modificados
Uso de EIAED	13	46,2	7	0	46,2 (-1,7, 81,6)
Sem uso de EIAED	66	40,9	32	0	40,9 (20,2, 59,4)
Sexo
Homens	27	63,0	13	0	63,0 (33,5, 86,1)
Mulheres	52	30,8	26	0	30,8 (6,4, 52,7)
Idade
< 30 anos	35	45,7	20	0	45,7 (18,7, 68,5)
> 30 anos	44	38,6	19	0	38,6 (11,9, 61,9)
Etnia
Caucasiano	71	42,3	34	0	42,3 (22,1, 60,0)
Não Caucasiano	8	37,5	5	0	37,5 (-19,4, 79,0)

Figura 1-17 EXIST-2 – Forest Plot da resposta do angiomiolipoma por subgrupo na análise primária

O Gráfico Cascata (waterfall plot) fornece uma representação gráfica da redução no volume do angiomiolipoma (Figura 1-18) na análise primária; 95,5% dos pacientes no braço do Everolimo apresentaram redução do angiomiolipoma versus 59,4% no braço de placebo^18,19,20.

Figura 1-18 EXIST-2 – Redução do angiomiolipoma: melhor resposta em relação ao baseline na análise primária^1,2

¹ Por revisão radiológica central independente.
² Pacientes para os quais a melhor % da mudança no volume total das lesões alvo de angiomiolipoma não estavam disponíveis e pacientes com resposta geral do angiomiolipoma = Não avaliáveis foram excluídos do gráfico.

Na análise final, redução em do volume de angiomiolipoma aumentou com tratamento a longo prazo com Everolimo. Nas semanas 12, 96 e 192, ≥ 30% de reduções no volume foram observadas em 75,0% (78/104), 80,6% (79/98) e 85,2% (52/61) dos pacientes tratados, respectivamente. Similarmente, nos mesmos períodos de tempo, ≥50% de reduções no volume foram observadas em 44,2% (46/104), 63,3% (62/98) e 68,9% (42/61) dos pacientes tratados, respectivamente^21,25.

Everolimo foi associado a um prolongamento clinicamente relevante e estatisticamente significativo no tempo de progressão do angiomiolipoma (HR 0,08; IC de 95%: 0,02, 0,37; p < 0,0001) (Figura 1-11) na análise
primária. O tempo médio de progressão do angiomiolipoma foi de 11,4 meses no braço de placebo e não foi alcançado no braço de Everolimo. Progressões foram observadas em 3,8% (3/79) dos pacientes no braço de Everolimo em comparação com 20,5% (8/39) no braço de placebo. As taxas estimadas livres de progressão em 6 meses foram de 98,4% para o braço de Everolimo e de 83,4% para o braço de placebo18,19,20. No final da análise, o tempo médio de progressão do angiomiolipoma não foi atingido. Progressões do angiomiolipoma não foram observadas em 14,3% dos pacientes (16/112). As taxas estimadas de angiomiolipoma livre de progressão aos 24 meses e 48 meses foram 91,6% (IC de 95%: 84,0%, 95,7%) e 83,1% (IC de 95%: 73,4%, 89,5%) respectivamente (vide Figura 1-20^)21,25.

Figura 1-19 EXIST-2 Gráfico Kaplan-Meier do tempo para a progressão do angiomiolipoma na análise primária^1,2

¹ Por revisão radiológica central independente.
² Progressão do angiomiolipoma foi definida como: ≥ 25% de aumento no volume total do angiomiolipomarelativo ao baseline, ou surgimento de novo angiomiolipoma ≥ 1,0 cm no maior diâmetro, ou um aumento no volume renal > 20% a partir do nadir, ou sangramento grau ≥ 2 relacionado ao angiomiolipoma.

Figura 1-20 EXIST-2 Gráfico Kaplan-Meier do tempo para progressão do AML1,2 na análise final

 

¹ Por revisão radiológica central independente.
² Progressão do angiomiolipoma foi definida como: ≥ 25% de aumento na soma do volume de angiomiolipoma relative ao baseline com um valor maior do que a baseline, ou aparecimento de novo angiomiolipoma ≥ 1,0 cm no diâmetro mais longo, ou aumento do volume renal em > 20% de nadir com um valor maior do que a baseline, ou Grau ≥ 2 de hemorragiarelacionada ao angiomiolipoma.

Na análise primária, Everolimo também demonstrou melhoras clinicamente relevantes e estatisticamente significativas na resposta de lesões cutâneas (p = 0,0002), com taxas de resposta de 26,0% (20/77) (IC de 95%: 16,6, 37,2) para o braço de Everolimo e de 0% (0/37) (IC de 95%: 0,0, 9,5) para o braço de placebo (Tabela 1- 9)^18,19,20. No final da análise, a taxa de resposta de lesão cutânea aumentou para 68,2% (73/107) (IC de 95%: 58,5%, 76,9%) (vide Tabela 1-9), com um paciente reportando uma resposta clínica de lesão cutânea completa confirmada e nenhum paciente experimentando doença progressiva como sua melhor resposta^21,25.

Tabela 1-9 EXIST-2 – Melhor resposta geral de lesões cutâneas

Análise primária5
-	Everolimo n = 77	Placebo n = 37	Valor p1	Everolimo n=107
Taxa de resposta de lesões cutâneas 1,2,3,4 - %	26,0	0	0,0002	68,2
IC de 95%	(16,6, 37,2)	(0,0, 9,5)	-	(58,5, 76,9)
Melhor resposta geral de lesões cutâneas – %)
Resposta clínica completa	0	0	-	0,9
Resposta parcial	26,0	0		67,3
Doença estável	71,4	97,3		27,1
Doença progressiva	0	0		0
Não avaliável	2,6	2,7		4,7

¹ Resposta clínica completa ou resposta parcial.
² Por investigador.
³ Resposta de lesões cutâneas foi determinada para 114 pacientes com lesão cutânea ≥ 1 no baseline.
⁴ Resposta de lesões cutâneas foi definida como ≥ 50% de melhora no surgimento de lesões cutâneas pela Avaliação Médica Global de Condição Clínica.
⁵Análise primária para o período duplo cego.
⁶Análise final inclui pacientes que fizeram o cruzamento do grupo placebo; duração média de exposição ao everolimo de 204,1 semanas.

Em uma análise exploratória de pacientes com TSC com angiomiolipoma que também tiveram SEGA, a taxa de resposta do SEGA (proporção de pacientes com redução ≥ 50% da baseline em volumes de lesão alvo na ausência de progressão) foi 10,3% (4/39) no braço de everolimo na análise primária (versus nenhum resposta reportada nos 13 pacientes randomizados para o placebo com lesão SEGA na baseline) e aumentou para 48,0% (24/50) no final da análise^21,25.

No EXIST-2, 12 de 16 pacientes que foram avaliados quanto ao volume de angiomiolipoma por até 1 ano após a interrupção do everolimo, apresentaram um aumento no volume tumoral em comparação com a sua mais recente avaliação de volume tumoral realizada antes da descontinuação do tratamento; embora o volume de angiomiolipoma não tenha excedido o valor medido na linha de base. Dois dos 16 pacientes que foram avaliados desenvolveram progressão definida de angiomiolipoma em virtude de sangramento relacionado ao angiomiolipoma (n = 1) e aumento do volume renal (n = 1). Esses achados sugerem que a persistência da redução do volume do angiomiolipoma clinicamente significativo requer tratamento contínuo na maioria dos pacientes.²⁸

Esclerose Tuberosa com SEGA

Estudo de fase III em pacientes com TSC que possuem SEGA

O EXIST-1 (Estudo CRAD001M2301), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, multicêntrico de Everolimo versus placebo, foi conduzido em pacientes com TSC e SEGA, independentemente da idade. Os
pacientes foram randomizados a uma razão de 2:1 para receber Everolimo ou placebo correspondente. Era exigida a presença de ao menos uma lesão de SEGA ≥ 1,0 cm, no maior diâmetro, definido por ressonância magnética (com base na avaliação radiológica local) para a inclusão. Além disso, era necessária evidência radiológica em série de crescimento do SEGA, presença de uma nova lesão de SEGA ≥ 1 cm, no maior diâmetro, ou hidrocefalia nova ou agravada para a inclusão^9,10,11,15.

O desfecho primário de eficácia foi uma taxa de resposta do SEGA baseada em uma análise radiológica central independente. A análise foi estratificada pelo uso de medicamentos antiepiléticos indutores de enzimas (EIAEDs) na randomização (sim / não)^9,10,11,15.

Os principais desfechos secundários, em ordem hierárquica de teste incluíram alteração absoluta na frequência do número total de eventos de crise epiléptica por meio de um EEG de 24 horas, desde a baseline até a Semana 24, tempo até a progressão do SEGA e taxa de resposta de lesões cutâneas. A taxa de resposta de angiomiolipoma foi avaliada com uma análise exploratória^9,10,11,15.

No total, 117 pacientes foram randomizados, sendo 78 para Everolimo e 39 para placebo. Os dois braços de tratamento estavam, bem balanceados em relação as características demográficas e da doença na baseline e o histórico de terapias anteriores anti- SEGA. A idade mediana foi de 9,5 anos de idade (variação: 0,8 a 26,6; 69,2% estavam entre 3 e < 18 anos de idade no momento da inclusão; 17,1% estava com < 3 anos de idade no momento da inclusão), 57,3% eram do sexo masculino e 93,2% eram caucasianos. Dos pacientes incluídos, 79,5% apresentavam SEGAs bilaterais, 42,7% apresentavam ≥ 2 lesões de SEGA, 25,6% apresentavam crescimento inferior, 9,4% apresentavam evidência de invasão profunda no parênquima, 6,8% apresentavam evidência radiológica de hidrocefalia e 6,8% haviam sido submetidos a cirurgia anterior relacionada à SEGA; 94,0% apresentavam lesões cutâneas na baseline e 37,6% apresentavam angiomiolipomas renais (ao menos um angiomiolipoma ≥ 1 cm no maior diâmetro). A duração mediana do tratamento do estudo cego foi de 52,2 semanas (variação 24 a 89) para os pacientes que receberam Everolimo e 46,6 semanas (variação 14 a 88) para aqueles que receberam placebo^9,10,11,15.

Os resultados demonstram que Everolimo foi superior ao placebo com relação ao desfecho primário de melhor resposta geral do SEGA (p < 0,0001). As taxas de resposta foram 34,6% (IC 95%: 24,2; 46,2) para o braço de Everolimo comparado a 0% (IC 95%: 0,0, 9,0) para o braço de placebo (Tabela 1-10). Além disso, todos os 8 pacientes do braço de Everolimo que apresentaram evidência radiológica de hidrocefalia na baseline apresentaram redução no volume ventricular e nenhuma paciente necessitou de intervenção cirúrgica durante o decorrer deste estudo^9,10,11,15.

Tabela 1-10 EXIST-1 – Resposta do SEGA

-	Everolimo n = 78	Placebo n = 39	Valor de p
Análise primária
Taxa de resposta ao SEGA 1,2 - %	34,6	0	< 0,0001
IC de 95%	24,2, 46,2	0,0, 9,0	-
Melhor resposta geral ao SEGA - (%)
Resposta	34,6	0	-
Doença estável	62,8	92,3
Progressão	0	7,7
Não avaliável	2,6	0

1 De acordo com a análise radiológica central independente.
2 As respostas ao SEGA foram confirmadas com uma varredura repetida. A resposta foi definida como: redução de ≥ 50% na soma do volume do ASCG com relação à baseline, além da ausência de agravamento inequívoco de lesões não alvo do SEGA, mais a ausência de uma nova lesão de SEGA ≥ 1 cm, no seu maior diâmetro, mais a ausência de agravamento ou surgimento de nova hidrocefalia.

Foram observados efeitos consistentes com o tratamento em todos os subgrupos avaliados (ou seja, uso de EIAED versus sem o uso de EIAED, sexo e idade) (Tabela 1-11, Figura 1-21) ^9,10,11,15.

Tabela 1-11 EXIST-1 – Resposta ao SEGA por subgrupo

Subgrupo	n	Everolimo Responsivos %	n	Placebos Responsivos %	Diferença nas taxas de resposta (IC 95%
Todos os pacientes	78	34,6	39	0	34,6 (15,1, 52,4)
Subgrupos
Uso de EIAED	15	26,7	7	0	26,7 (-16,9, 64,7)
Sem o uso de EIAED	63	36,5	32	0	36,5 (15,4, 55,1)
Sexo
Masculino	49	24,5	18	0	24,5 (-2,4, 49,5)
Feminino	29	51,7	21	0	51,7 (24,8, 72,9)
Idade
< 3 anos	13	23,1	7	0	23,1 (-24,1, 63,0)
3-< 18 anos	55	38,2	26	0	38,2 (15,0, 58,7)
≥ 18 anos	10	30,0	6	0	30,0 (-21,2, 72,7)

Figura 1-21 EXIST-1 – Gráfico de Metanálise da resposta do SEGA por subgrupo

Nas primeiras 12 semanas de tratamento com Everolimo, a redução do SEGA foi evidente: 73,0% dos pacientes apresentaram reduções de ≥ 30% e 29,7% apresentaram reduções de ≥ 50% na ocasião da primeira avaliação radiológica (Semana 12). Nos períodos subsequentes, reduções consistentes foram evidentes; na Semana 24, 78,4% dos pacientes apresentaram reduções ≥ 30% e 41,9% apresentaram reduções ≥ 50%^9,10,11.

A análise do primeiro desfecho secundário principal, alteração da frequência de crises epilépticas, foi inconclusiva.

O tempo mediano até a progressão do SEGA com base na análise radiológica central não foi alcançado em nenhum braço de tratamento. Foram somente observadas progressões no braço de placebo (15,4%; p = 0,0002).

(Figura 1-22). As taxas estimadas livres de progressão no sexto mês foram de 100% para o braço de Everolimo e 85,7% para o braço de placebo^9,10,11,15.

Figura 1-22 EXIST-1 – Gráfico Kaplan-Meier do tempo até a progressão do SEGA^1,2

¹ De acordo com a análise radiológica central independente.
² A progressão do ASCG foi definida como: aumento ≥ 25% na soma do volume do SEGA com relação à baseline, ou agravamento inequívoco de lesões não alvo do ASCG, ou aparecimento de uma nova lesão do SEGA com ≥ 1 cm no seu maior diâmetro, ou surgimento de nova/agravamento de hidrocefalia Everolimo demonstrou melhora clinicamente significativa na resposta de lesões cutâneas (p = 0,0004), com taxas de resposta de 41,7% (IC de 95%: 30,2, 53,9) para o braço de Everolimo e 10,5% (IC de 95%: 2,9, 24,8) para o braço de placebo (Tabela 1-12)^9,10,11,15.

Tabela 1-12 EXIST-1 – Melhor resposta geral de lesões cutâneas

-	Everolimo n = 72	Placebo n=38	Valor de p
Taxa de resposta de lesões cutâneas1,2,3,4 - %	41,7	10.5	0,0004
IC de 95%	(30,2, 53,9)	(2,9, 24,8)
Melhor resposta geral de lesões cutâneas - %
Resposta clínica completa	0	0	-
Resposta parcial	41,7	10,5
Doença estável	58,3	86,8
Progressão	0	0
Não avaliável	0	2,6

¹ Resposta clínica completa ou resposta parcial.
² De acordo com o investigador.
³ Resposta de lesões cutâneas foi determinada para os 110 pacientes com ≥ 1 lesão cutânea na baseline.
⁴ Resposta de lesões cutâneas foi definida como melhora de ≥ 50% no aspecto das lesões cutâneas pela Avaliação da Condição Clínica Global pelo Médico.

Estudos fase II em pacientes com TSC e SEGA

Um estudo prospectivo (CRAD001C2485), aberto, de fase II foi conduzido para avaliar a segurança e a eficácia de Everolimo em pacientes com SEGA. Evidências radiológicas seriadas do crescimento do SEGA foram exigidas para inclusão^{7, 8}.

A alteração no volume do SEGA durante a fase de tratamento central de 6 meses, avaliada por uma revisão radiológica central independente, constituiu o desfecho primário de eficácia. Após a fase de tratamento central, os pacientes poderiam entrar na fase de tratamento de extensão, onde o volume do SEGA foi avaliado a cada 6 meses^7,8.

No total, 28 pacientes receberam tratamento com Everolimo; a idade mediana correspondeu a 11 anos (variação de 3 a 34), 61% do sexo masculino, 86% caucasianos. Treze pacientes (46%) apresentaram um SEGA secundário menor, incluindo 12 pacientes com SEGA no ventrículo contralateral8. A duração mediana de exposição foi de 45,7 meses (variação 4,7 a 58,5).

Everolimo foi associado a uma redução clinicamente relevante e estatisticamente significativa no volume do SEGA primário após 6 meses em relação à avaliação basal (p < 0,001). A redução do tumor foi mais rápida durante os 3 meses de tratamento iniciais, com evidência de uma resposta mantida em pontos de tempo subsequentes (ver Tabela 1-13). Nenhum paciente desenvolveu novas lesões, agravamento de hidrocefalia, aumento da pressão intracraniana e nenhum necessitou de ressecção cirúrgica ou outra terapia para SEGA^{7, 8}.

Tabela 1-13 C2485 – Resposta da lesão primária do SEGA à terapia com Everolimo

Análise central independente
Volume do ASCG (cm3)	Baseline n = 28	Mês 3 n= 26	Mês 6 n = 27	Mês 12 n = 26	Mês 24 n = 24	Mês 36 n = 23	Mês 48 n = 10	Mês 60 n = 23	Mês 72 n = 8
Volume do tumor primário
Média (desvio padrão)	2,45 (2,813)	1,47 (1,646)	1,33 (1,497)	1,26 (1,526)	1,19 (1,042)	1,26 (1,298)	1,22 (1,228)	1,24 (0,959)	1,24 (1,00 4)
Mediana	1,74	0,84	0,93	0,84	0,94	1,12	0,77	1,17	0,81
Variação	0,49 - 14,23	0,25 -8,32	0,31 - 7,98	0,29 - 8,18	0,20 - 4,63	0,22 – 6,52	0,31 – 4,19	0,21 – 4,39	0,35 – 2,94
Redução a partir da baseline
Média (desvio padrão)	-	1,08 (1,338)	1,19 (1,433)	1,07 (1,276)	1,25 (1,994)	1,41 (1,814)	1,44 (1,368)	1,44 (2,230)	1,80 (1,816)
Mediana		0,63	0.83	0,85	0,71	0,71	1,00	0,50	1,32
Variação		-0,12 - 5,91	0,06 - 6,25	0,02 - 6,05	-0,55 - 9,60	0,15 – 7,71	0,13 – 4,04	-0,74 – 9,84	0,09 – 4,51
Redução percentual a partir da baseline, n (%)
≥ 50%	-	10 (38,5)	9 (33,3)	9 (34,6)	12 (50,0)	10 (43,5)	5 (50,0)	12 (52,2)	4 (50,0)
≥ 30%		17 (65,4)	21 (77,8)	20 (76,9)	19 (79,2)	18 (78,3)	9 (90,0)	14 (60,9)	6 (75,0)
> 0%		25 (96,2)	27 (100,0)	26 (100,0)	23 (95,8)	23 (100,0)	10 (100,0)	21 (91,3)	8 (100,0)
Sem alteração		0	0	0	0	0	0	0	0
Aumento		1 (3,8)	0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)	0

A análise primária foi confirmada pela:

• Alteração no volume do SEGA primário conforme a avaliação local do investigador (p < 0,001), com 75% e 39% dos pacientes apresentando reduções ≥ 30% e ≥ 50%, respectivamente.
• Alteração no volume total do SEGA conforme a revisão central independente (p < 0,001) ou a avaliação local do investigador (p < 0,001).

Um paciente satisfez os critérios pré-especificados de sucesso terapêutico (redução > 75% no volume do SEGA) e foi descontinuado temporariamente da terapia de estudo; contudo, o novo crescimento do SEGA foi evidente dentro de 3 meses e o tratamento foi reiniciado.

Acompanhamento a longo prazo de duração mediana de 67,8 meses (faixa: 4,7 a 83,2) demonstrou eficácia sustentada^{9,10,11,15,23,24}.

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Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Transplante renal

Everolimo em doses fixas de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia em associação com doses padrões de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides foi estudado em dois estudos clínicos de fase III em receptores de transplante renal “de novo” (B201 e B251). Como comparador foi utilizado o micofenolato de mofetila (MMF) na dose de 1 g duas vezes ao dia. Os desfechos coprimários compostos foram falha de eficácia (rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento) no mês 6, e perda do enxerto, morte ou perda do acompanhamento com 12 meses. Em geral, Everolimo não se mostrou inferior ao MMF nestes estudos. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia no mês 6, no estudo B201 foi 21,6%, 18,2% e 23,5% para os grupos de Everolimo 1,5 mg/dia, Everolimo 3,0 mg/dia e MMF, respectivamente. No estudo B251, as incidências foram 17,1%, 20,1% e 23,5% para grupos Everolimo 1,5 mg/dia, Everolimo 3 mg/dia e MMF, respectivamente.

Foi observada com maior frequência redução da função do aloenxerto com aumento da creatinina sérica em pacientes utilizando combinação de Everolimo com doses plenas de ciclosporina para microemulsão do que em pacientes tratados com MMF. Este efeito sugere que o Everolimo aumenta a nefrotoxicidade da ciclosporina. A análise da farmacodinâmica-concentração do medicamento mostrou que a função renal pode ser melhorada com a exposição reduzida à ciclosporina mantendo a eficácia enquanto a concentração sanguínea mínima de everolimo foi mantida acima de 3 ng/mL. Este conceito foi posteriormente confirmado em dois estudos adicionais fase III (A2306 e A2307, incluindo 237 e 256 pacientes, respectivamente) que avaliaram a eficácia e segurança de Everolimo 1,5 e 3 mg por dia (dose inicial; a dose subsequente foi baseada na concentração mínima (C0) pretendida de ≥ 3 ng/mL) em associação com uma exposição reduzida à ciclosporina. Nos dois estudos, houve melhora da função renal sem o comprometimento da eficácia. No entanto, nestes estudos, não houve braço comparativo sem Everolimo.

O estudo A2309 fase III, multicêntrico, randomizado, aberto, controlado, foi realizado com 833 receptores de transplante renal “de novo”, que foram randomizados para um dos dois regimes de doses diferentes de Everolimo, em combinação com dose reduzida de ciclosporina ou um regime padrão de micofenolato de sódio (MPA) + ciclosporina, e tratados por 12 meses. Todos os pacientes receberam terapia de indução com basiliximabe no pré-transplante e no dia 4 pós-transplante. Esteroides podiam ser administrados conforme necessários após o transplante.

As doses iniciais dos dois grupos de Everolimo foram 1,5 mg/d e 3 mg, duas vezes ao dia, que foram, modificadas a partir do dia 5 para manter os níveis sanguíneos mínimos de everolimo no alvo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de micofenolato de sódio foi de 1,44 g/d. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter os níveis sanguíneos mínimos no intervalo alvo, como mostrado na Tabela 1.

Os valores reais medidos das concentrações sanguíneas de everolimo e ciclosporina (Co e C2) são mostrados na Tabela 2.

Embora o regime de dose mais alta com Everolimo tenha sido tão eficaz quanto o regime com dose mais baixa, a segurança em geral foi pior e, por isso, o regime de dose maior não é recomendado.

O regime recomendado é o de dose mais baixa de Everolimo.

Tabela 1: Estudo A2309: Intervalo do nível mínimo alvo de ciclosporina no sangue

Alvo de ciclosporina C0 (ng/mL)	Mês 1	Meses 2-3	Meses 4-5	Meses 6-12
Grupos Everolimo	100-200	75-150	50-100	25-50
Grupo MPA	200-300	100-250	100-250	100-250

Tabela 2: Estudo A2309: Níveis sanguíneos mínimos medidos de ciclosporina e everolimo

Níveis mínimos (ng/mL)

Grupos Everolimo (dose baixa de ciclosporina)

MPA (ciclosporina padrão)

Everolimo 1,5 mg

Everolimo 3,0 mg

Myfortic® 1,44 g

Ciclosporina

Nível Co

Nível C2

Nível Co

Nível C2

Nível Co

Nível C2

Dia 7

195 ± 106

847 ± 412

192 ± 104

718 ± 319

239 ± 130

934 ± 438

Mês 1

173 ± 84

770 ± 364

177 ± 99

762 ± 378

250 ± 119

992 ± 482

Mês 3

122 ± 53

580 ± 322

123 ± 75

548 ± 272

182 ± 65

821 ± 273

Mês 6

88 ± 55

408 ± 226

80 ± 40

426 ± 225

163 ± 103

751 ± 269

Mês 9

55± 24

319 ± 172

51 ± 30

296 ± 183

149 ± 69

648 ± 265

Mês 12

55 ± 38

291 ± 155

49 ± 27

281 ± 198

137 ± 55

587± 241

Everolimo

(Alvo Co 3-8)

(Alvo Co 6-12)

-

Dia 7

4,5 ± 2,3

8,3 ± 4,8

Mês 1

5,3 ± 2,2

8,6 ± 3,9

Mês 3

6,0 ± 2,7

8,8 ± 3,6

Mês 6

5,3 ± 1,9

8.0 ± 3,1

Mês 9

5,3 ± 1,9

7,7 ± 2,6

Mês 12

5,3 ± 2,3

7,9 ± 3,5

Os valores são a média ± DP das medidas dos valores com Co = nível mínimo, C2 = valores de 2 horas pós-dose.
Fonte: App 1: Tabelas 4-3-1.5; 14.3-1.7c; 14.3-1.7c.

O desfecho primário de eficácia foi uma variável combinada de falha (rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento). O resultado é demonstrado na Tabela 3.

Tabela 3: Estudo A2309: Desfecho composto e individual de eficácia nos meses 6 e 12 (incidência em população ITT)

-	Everolimo 1,5 mg N = 277 % (n)		Everolimo 3,0 mg N = 279 % (n)		MPA 1,44 g N = 277 % (n)
	Mês 6	Mês 12	Mês 6	Mês 12	Mês 6	Mês 12
Desfecho composto (1o critério)	19,1 (53)	25,3 (70)	16,8 (47)	21,5 (60)	18,8 (52)	24,2 (67)
Diferença % (Everolimo - MPA) 95% IC	0,4% (-6,2, 6,9)	1,1% (-6,1, 8,3)	1,9% (-8,3, 4,4)	-2,7% (-9,7, 4,3)	-	-
Desfechos individuais (2o critério)
BPAR tratada	10,8 (30)	16,2 (45)	10,0 (28)	13,3 (37)	13,7 (38)	17,0 (47)
Perda do enxerto	4,0 (11)	4,3 (12)	3,9 (11)	4,7 (13)	2,9 (8)	3,2 (9)
Morte	2,2 (6)	2,5 (7)	1,8 (5)	3,2 (9)	1,1 (3)	2,2 (6)
Perda de acompanhamento	3,6 (10)	4,3 (12)	2,5 (7)	2,5 (7)	1,8 (5)	3,2 (9)
Desfechos combinados (2o critério)
Perda do enxerto/morte	5,8 (16)	6,5 (18)	5,7 (16)	7,5 (21)	4,0 (11)	5,4 (15)
Perda do enxerto/morte/perda de acompanhamento	9,4 (26)	10,8 (30)	8,2 (23)	10,0 (28)	5,8 (16)	8,7 (24)

1º = primário, 2º = secundário, IC = intervalo de confiança, a margem de não-inferioridade foi 10%.

Desfecho composto: rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) tratada, perda de enxerto, morte ou perda de acompanhamento.

Alterações na função renal, como demonstradas pelo cálculo da taxa de filtração glomerular (TFG), utilizando a fórmula MDRD, estão apresentadas na Tabela 4.

A proteinúria foi avaliada em visitas agendadas por meio de análise local de proteína urinária/creatinina e categorizadas por níveis de relevância clínica como representado na Tabela 5. Poucos pacientes em qualquer um dos grupos de tratamento alcançaram o limiar nefrótico, mas houve uma proporção consistentemente maior de pacientes que receberam Everolimo na categoria subnefrótica que no caso do grupo MPA. Um efeito de concentração mostrou-se relacionando aos níveis de proteinúria para níveis mínimos de everolimo particularmente em valores de C_min acima de 8 ng/mL. As reações medicamentosas adversas relatadas com regime de Everolimo foram incluídas abaixo (Tabela 17).

Foi relatada uma frequência menor de infecção viral nos pacientes tratados com Everolimo resultante principalmente das menores taxas de notificação de infecção por CMV (0,7% versus 5,95%) e infecção pelo vírus BK (1,5% versus 4,8%).

Tabela 4: Estudo A2309: Função renal (TFG calculada pela MDRD) em 12 meses (população ITT)

	Everolimo 1,5 mg N = 277	Everolimo 3,0 mg N = 279	MPA 1,44 g N = 277
TFG média no mês 12 (mL/min/1,73 m2)	54,6	51,3	52,2
Diferença em média (everolimo - MPA)	2,37	-0,89	-
IC 95%	(-1,7, 6,4)	(-5,0, 3,2)	-

Valor não inserido de TFG no mês 12: perda do enxerto = 0; morte ou perda do acompanhamento para função renal = LOCF1 (abordagem com base na observação mais recente 1: final do tratamento (até o mês 12)).
MDRD: Modificação da dieta na doença renal.

Tabela 5: Estudo A2309: Razão proteína urinária e creatinina

Categoria de proteinúria (mg/mmol)
	Tratamento	Normal % (n) (<3,39)	Leve % (n) (3,39 - <33,9)	Subnefrótica % (n) (33,9 - <339)	Nefrótica % (n) (>339)
Mês 12 (TED)	Everolimo 1,5 mg	0,4 (1)	64,2 (174)	32,5 (88)	3,0 (8)
	Everolimo 3 mg	0,7 (2)	59,2 (164)	33,9 (94)	5,8 (16)
	g 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16)	1,8 (5)	73,1 (198)	20,7 (56)	4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g.
TED: Final do tratamento (valor do mês 12 ou abordagem com base na observação mais recente).

Transplante cardíaco

No estudo cardíaco de fase III (B253), foram estudados Everolimo 1,5 mg/dia e Everolimo 3 mg/dia em combinação com doses padrões de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides versus azatioprina (AZA), 1-3 mg/kg/dia. O desfecho primário foi composto por: incidência de rejeição aguda ≥ ISHLT grau 3A, rejeição aguda associada com comprometimento hemodinâmico, perda de enxerto, morte do paciente ou perda de acompanhamento nos meses 6, 12 e 24. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia ≥ ISHLT grau 3A, no mês 6, foi de 27,8% para o grupo de 1,5 mg/dia, 19% para o grupo de 3 mg/dia e 41,6% para o grupo AZA, respectivamente (p = 0,003 para 1,5 mg versus controle, p < 0,001 para 3 mg versus controle).

Baseando-se em dados de ultrassom intravascular da artéria coronária obtidos de um subgrupo da população estudada, ambas as doses de Everolimo foram estatística e significativamente mais eficazes do que AZA na prevenção da vasculopatia do aloenxerto (definida como um aumento na espessura máxima da íntima ≥ 0,5 mm em relação ao valor basal, em pelo menos um corte de uma sequência automatizada), um importante fator de risco para perda do enxerto a longo prazo.

Nível sérico elevado de creatinina foi observado mais frequentemente em pacientes que estavam utilizando Everolimo em combinação com doses plenas de ciclosporina para microemulsão do que em pacientes utilizando AZA. Este resultado indica que Everolimo aumenta a nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina. Entretanto, análises adicionais sugeriram que a função renal poderia ser melhorada com a redução da dose de ciclosporina sem perda da eficácia se os níveis sanguíneos de everolimo forem mantidos acima dos valores mínimos. Os estudos A2411 e A2310 foram posteriormente conduzidos para investigar isso.

O estudo A2411, aberto, randomizado, com duração de 12 meses, comparou Everolimo em combinação com doses reduzidas de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides ao micofenolato de mofetila (MMF) e doses padrão de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides em pacientes receptores de transplante cardíaco “de novo”. O estudo incluiu um total de 174 pacientes. A dose inicial de Everolimo (N = 92) foi de 1,5 mg/dia e ajustada para manter o nível sanguíneo de everolimo entre 3-8 ng/mL. A MMF (N = 84) foi iniciada com uma dose de 1.500 mg duas vezes ao dia.

As doses de ciclosporina para microemulsão foram ajustadas para atingir os seguintes níveis mínimos (ng/mL):

Tabela 6:

Objetivo de C0 de ciclosporina	Mês 1	Mês 2	Meses 3-4	Meses 5-6	Meses 7-12
Grupo Everolimo	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100
Grupo MMF	200-350	200-350	200-300	150-250	100-250

A função renal foi melhorada com a redução da dosagem de ciclosporina com clearance (depuração) de creatinina médio (fórmula de Cockcroft-Gault) em 6 meses: Everolimo: 65,4 v. MMF: 72,2 mL/mn, e em 12 meses: Everolimo: 68,7 v. MMF: 71,8 mL/mn. Eficácia, expressa como a taxa de episódios de rejeição aguda comprovados por biópsia (grau ISHLT ≥ 3A), foi mantida como comparável nos dois grupos aos 12 meses (Everolimo: 22,8% v. MMF: 29,8%).

O estudo A2310 é um estudo fase III, multicêntrico, aberto, randomizado que compara a eficácia e a segurança de dois tratamentos Everolimo/ciclosporina dose reduzida, contra um tratamento padrão de micofenolato de mofetila (MMF)/ciclosporina por 24 meses. O uso da terapia de indução foi centro-específico, as opções sendo de não-indução ou indução com basiliximabe ou timoglobulina. Todos os pacientes receberam corticosteroides.

As doses iniciais nos dois grupos de Everolimo foram de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia, posteriormente modificadas a partir do dia 4 em diante, para manter os níveis sanguíneos mínimos de everolimo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de MMF foi de 3 g/dia. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter o mesmo objetivo de intervalo dos níveis sanguíneos mínimos como no estudo A2411. As concentrações sanguíneas de ciclosporina e everolimo são apresentadas na Tabela 7.

O recrutamento para o tratamento experimental com Everolimo no braço de dosagem superior foi interrompido prematuramente devido a um aumento da taxa de mortalidade dentro deste grupo de tratamento, causado por infecções e doenças cardiovasculares, que ocorreram dentro dos primeiros 90 dias pós-randomização. A natureza e o padrão das fatalidades neste braço de dosagem não sugerem que a diferença esteja vinculada à presença ou ao tipo de terapia de indução.

Comparações estatísticas são limitadas a comparações entre os braços do tratamento concluído. Os níveis de concentração sanguínea do medicamento efetivamente alcançados estão descritos na Tabela 7.

Tabela 7: Estudo A2310: Medição dos níveis mínimos sanguíneos de ciclosporina (CsA) e everolimo

Janela de visitação	Everolimo 1,5 mg/dose reduzida de CsA N = 279		MMF 3 g/dose padrão de CsA N = 268
-	Everolimo (C0 ng/mL)	Ciclosporina (C0 ng/mL)	Ciclosporina (C0 ng/mL)
Dia 4	5,7 (4,6)	153 (103)	151 (101)
Mês 1	5,2 (2,4)	247 (91)	269 (99)
Mês 3	5,7 (2,3)	209 (86)	245 (90)
Mês 6	5,5 (2,2)	151 (76)	202 (72)
Mês 9	5,4 (2,0)	117 (77)	176 (64)
Mês12	5,6 (2,5)	102 (48)	167 (66)

Os números são médias ± DP dos valores medidos com C0 = nível mínimo.
Fonte: Tabela PT-14,3-1,5, Tabela PT-14,3-1.7a.

O desfecho primário de eficácia foi uma variável composta de falha, implicando na ocorrência de qualquer das seguintes características: episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) de ISHLT grau ≥ 3A, episódio de rejeição aguda (AR) associada com comprometimento hemodinâmico (HDC), perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento. O resultado da eficácia em 12 meses é mostrado na Tabela 8.

Tabela 8: Estudo A2310: Taxas de incidência de desfecho de eficácia, por grupo de tratamento (População ITT - 12 meses de análise)

Desfechos de eficácia	Everolimo 1,5 mg N = 279 n (%)	MMF N = 271 n (%)
Primário: falha de eficácia composta	99 (35,1)	91 (33,6)
AR associada com HDC	11 (3,9)	7 (2,6)
BPAR de ISHLT grau ≥ 3A	63 (22,3)	67 (24,7)
Desfechos de eficácia	n (%)	n (%)
Morte	22 (7,8)	13 (4,8)
Perda de enxerto/retransplante	4 (1,4)	5 (1,8)
Perda de acompanhamento*	9 (3,2)	10 (3,7)
Secundário:
Perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento**	33 (11,7)	24 (8,9)
Perda de acompanhamento**	11 (3,9)	11 (4,1)
Rejeição aguda tratada com anticorpos	13 (4,6)	9 (3,3)

Falha de eficácia composta: rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) episódios de ISHLT grau ≥ 3A, rejeição aguda (AR) associada com Comprometimento Hemodinâmico (HDC), perda do enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento.
* Perda de acompanhamento para desfechos relevantes (primário ou secundário).
Fonte: PT-Tabela 14.2-1.1a.

A alta taxa de fatalidade no braço Everolimo em relação ao braço MMF foi, principalmente, o resultado de aumento na taxa de fatalidades por infecção, nos três primeiros meses, entre os pacientes de Everolimo no subgrupo do estudo de pacientes que receberam terapia de indução com timoglobulina. A incidência de 3 meses notavelmente alta de infecções graves em pacientes que receberam Everolimo do que nos que receberam MMF no subgrupo com timoglobulina parece refletir maior potência imunossupressora. O desequilíbrio das fatalidades no subgrupo com timoglobulina, sendo particularmente evidente entre os pacientes internados antes do transplante e com dispositivos de assistência ventricular- L, sugere maior vulnerabilidade desses pacientes às consequências de complicações infecciosas.

Estudos de ultrassonografia intravascular (IVUS) foram realizados em um subgrupo de pacientes para investigar mudanças pós-transplante (valor relativo do mês 12 a um valor basal efetivo durante os três primeiros meses póstransplante) na espessura da íntima dentro de um segmento descendente anterior esquerdo (LAD) da artéria coronária.

Os resultados da medida da variação da espessura da íntima máxima, juntamente com frequência de pacientes com doença vascular do aloenxerto cardíaco (definido como um aumento na espessura da íntima máxima de 0,5 mm ou mais) são descritos na Tabela 9.

Tabela 9: Alteração média da espessura da íntima máxima (mm) desde o início até o Mês 12 e incidência de doença vascular do aloenxerto cardíaco (CAV) por doença dos doadores e tratamento (População IVUS – 12 meses de análise)

-	Everolimo 1,5 mg N = 88	MMF N = 101	Valor p de teste t (Everolimo v. MMF)
Variação na média da espessura da íntima máxima (mm) do início ao mês 12
Média (DP)	0,03 (0,05)	0,07 (0,11)	<0,001
Mediana (intervalo)	0,02 (-0,12; 0,19)	0,03 (-0,15; 0,56)
Doença vascular do aloenxerto cardíaco (CAV) por doença do doador e tratamento
Doença do doador	n/M (%)	n/M (%)	n/M (%)
Total	11/88 (12,5)	27/101 (26,7)	0,018
Doença do doador	10/42 (23,8)	24/54 (44,4)	0,052
Sem doença do doador	1/46 (2,2)	3/47 (6,4)	0,617

Avaliação da IVUS basal foi realizada até o dia 105.
O valor p para a variação do início deve ser comparado com o nível de significância de dois lados 0,025.
n = número de pacientes com um evento de CAV no estado de doença do doador; M = o número total de pacientes dentro do estado de doença do doador.
Fonte: PT-Tabela 14.2-3.2a, PT-Tabela 14.2-3.7.

O reduzido aumento na espessura da íntima coronariana em pacientes usando Everolimo em relação aos pacientes de MMF foi aparente independentemente da idade, sexo, presença ou ausência de diabetes e nível máximo de colesterol sérico observado no Mês 12.

A função renal ao longo do estudo A2310, avaliada pela taxa de filtração glomerular (TFG), calculada utilizando a fórmula MDRD, indica uma diferença estatisticamente significativa de 5,5 mL/min/1,73m² (97,5% IC -10,9; -0,2) inferior para o grupo de everolimo 1,5 mg no Mês 12.

Os dados sugerem que a diferença observada foi associada principalmente à exposição à ciclosporina. Essa diferença foi reduzida para 3,6 mL/min/1,73m² e não estatisticamente significativa (97,5% IC -8,9, 1,8) em centros onde os níveis médios de ciclosporina foram menores nos pacientes que recebem Everolimo do que em pacientes randomizados para o braço de controle, como recomendado.

Adicionalmente, a diferença foi impulsionada principalmente por uma diferença desenvolvida durante o primeiro mês pós-transplante, quando os pacientes ainda estão em uma situação de instabilidade hemodinâmica, possivelmente, confundindo a análise da função renal. Posteriormente, a diminuição da TFG média do Mês 1 ao Mês 12 foi significativamente menor no grupo everolimo do que no grupo controle (-6,4 vs -13,7 mL/min, p = 0,002).

Proteinúria, expressa como proteína urinária: níveis de creatinina urinária medidos em amostras de urina tenderam ser mais elevados nos pacientes tratados com Everolimo. Os valores subnefróticos foram observados em 22% dos pacientes que receberam Everolimo comparados aos pacientes MMF (8,6%); níveis nefróticos também foram relatados (0,8%), representando 2 pacientes em cada grupo de tratamento.

As reações adversas para o grupo de 1,5 mg de everolimo no estudo A2310 são consistentes com reações adversas a medicamentos apresentados na Tabela 17. Uma menor taxa de infecções virais foi relatada em pacientes tratados com Everolimo resultando principalmente em uma menor taxa de relatos de infecção pelo CMV em comparação com MMF (7,2% versus 19,4%).

Transplante hepático

Em um estudo fase III (H2304) de transplante hepático em adultos, exposição reduzida à tacrolimo e Everolimo 1,0 mg duas vezes ao dia foram administrados a pacientes HCV+ e HCV-, com dose inicial de Everolimo administrada aproximadamente 4 semanas após o transplante e investigada versus exposição padrão ao tacrolimo. A dose de Everolimo foi ajustada para manter níveis sanguíneos mínimos de everolimo entre 38 ng/mL para o braço de Everolimo + tacrolimo reduzido. Os níveis mínimos médios de everolimo estiveram dentro da variação alvo durante todo o tempo, variando entre 3,4 a 6,3 ng/mL no braço de Everolimo + tacrolimo reduzido. As doses de tacrolimo foram subsequencialmente ajustadas para atingir os níveis mínimos alvo entre 3 a 5 ng/mL por 12 meses no braço de Everolimo + tacrolimo reduzido.

O desfecho primário do estudo foi comparar a taxa de eficácia/falha, definido como o desfecho composto de rejeição aguda comprovada por biópsia tratada, perda do enxerto ou morte com minimização prematura de tacrolimo, facilitada por introdução de Everolimo iniciado aproximadamente 4 semanas após o transplante hepático, até a exposição padrão à tacrolimo no mês 12.

No geral, durante os 12 meses de análise, a incidência do desfecho composto (BPAR tratada, perda de enxerto ou morte) foi menor no braço de Everolimo + tacrolimo reduzido (6,7%) comparado ao braço controle de tacrolimo (9,7%) (Tabela 10). A diferença nas estimativas entre Everolimo + tacrolimo reduzido e tacrolimo controle foi de -3,0%, com IC 97,5%: (-8,7% a 2,6%). Em relação às taxas de perda de enxerto e casos fatais, o braço de Everolimo + tacrolimo reduzido foi não-inferior se comparado ao braço tacrolimo controle, indicando risco de mortalidade não aumentado nesta população. Uma taxa significativa e estatisticamente menor de rejeição aguda foi observada no braço de Everolimo + tacrolimo reduzido (3,7%), se comparado ao braço controle (10,7%) (Tabela 11). Os resultados são similares entre pacientes HCV+ e HCV-.

Tabela 10: Estudo H2304: Comparação entre os grupos de tratamento para as taxas de incidência Kaplan-Meier (KM) de desfechos primários de eficácia (população ITT – 12 meses de análise)

Estatística	EVR+TAC reduzido N = 245	Controle TAC N = 243
Número de eficácia/falha composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte) da randomização até Mês 12	16	23
KM estimado da taxa de incidência de eficácia/falha composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte) no Mês 12	6,7%	9,7%
Diferença nas estimativas de KM (versus controle)	-3,0%	-
IC 97,5% para diferença	(-8,7%; 2,6%)
Valor P do teste Z para (TAC reduzido - Controle= 0) (teste de não-diferença)	0,230
Valor P* do teste Z para (TAC reduzido - Controle ≥ 0,12) (teste de não-inferioridade)	< 0,001

1. tBPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia tratada. Os resultados laboratoriais locais de biópsia são usados para definir tBPAR.
2. *Valor P do teste Z para o teste de não-inferioridade (margem de não-inferioridade = 12%) é para um teste unilateral e foi comparado a um nível de significância de 0,0125.
3. Na estimativa de Kaplan-Meier, o dia censura para pacientes sem o evento é o dia de último contato.

Tabela 11: Estudo H2304: Comparação entre grupos de tratamento para taxas de incidência de desfechos de eficácia secundários (população ITT – 12 meses de análise)

Desfechos de eficácia	EVR/TAC reduzido N = 245 n (%)	TAC controle N = 243 n (%)	Diferença no risco (IC 95%)	Valor P
Perda de enxerto*	-
Morte*
AR
tAR	6 (2,4)	17 (7,0)	-4,5 (-8,3; -0,8)	0,0178
BPAR	10 (4,1)	26 (10,7)	-6,6 (-11,2; -2,0)	0,0052
tBPAR	7 (2,9)	17 (7,0)	-4,1 (-8,0; -0,3)	0,0345
AR subclínica*	1 (0,4)	5 (2,1)	-1,6 (-10,6; 7,3)	0,1216

1. AR = Rejeição aguda; BPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia; tBPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia tratada. Os resultados laboratoriais locais de biópsia são usados para definir BPAR e tBPAR.
2. Perda de seguimento por “perda de enxerto, morte ou perda de seguimento” é definida como um paciente que não morreu, não apresentou perda de enxerto e cujo último dia de contato é anterior ao limite inferior da janela de visita do mês 12.
3. * = intervalo de confiança exato e teste de Fisher bilateral exato utilizados para essas variáveis. Para outras, intervalo de confiança assintomático e teste Chi-quadrado de Pearson são usados.
4. Todos os valores P são para teste bilateral e foram comparados a um nível de significância de 0,05.

A comparação entre os grupos de tratamento para mudança no eGFR (MDRD4) [mL/min/1,73 m²] do tempo de randomização (dia 30) ao mês 12 para a população ITT está representada na Tabela 12. A diferença média ajustada entre o braço de Everolimo + tacrolimo reduzido e braço tacrolimo controle no eGFR ao mês 12 foi de 8,50 mL/min/1,73 m² (P < 0,001; IC 97,5%: 3,74; 13,27). Um eGFR aumentado foi observado durante o estudo e no mês 12 para EVR + TAC reduzido (80,9 mL/min/1,73 m²) em comparação ao TAC controle (70,3 mL/min/1,73 m²).

Tabela 12: Estudo H2304: Comparação entre grupos de tratamento para eGFR (MDRD4) no mês 12 (população ITT – 12 meses de análise)

Diferença versus Controle
Tratamento	N	LS Médio (SE)	LSM Médio (SE)	IC 97,5%	Valor P (1)	Valor P (2)
EVR+TAC reduzido	244	-2,23 (1,54)	8,50 (2,12)	(3,74; 13,27)	< 0,001	< 0,001
TAC controle	243	-10,73 (1,54)	-

1. Mínimos quadrados significam intervalos de confiança de 97,5%, valores P são de um modelo ANCOVA contendo tratamento e estado HCV como fatores, e eGFR inicial como covariável.
2. Regras de imputação de eGFR ausente no mês 12 (MDRD4) valores:

1. Usam o último valor disponível antes da randomização para pacientes com não eGFR pós-randomização;
2. Usam o valor mínimo se o último valor é observado entre a randomização e o mês 6; ou
3. Usam o mínimo valor entre mês 6 e mês 12 se o último valor é observado no mês 6 ou após; e
4. Usam 15 mL/min/1,73 m² se o paciente estava em diálise após a randomização.

3. Valor P (1): Teste de não-inferioridade com margem NI = -6 mL/min/1,73 m², com nível unilateral de 0,0125.
4. Valor P (2): Teste de superioridade com níveis bilaterais de 0,025.

Referências Bibliográficas

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novo renal transplant recipients. Study A2307. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 20 Nov 02. Part IV, Volume 135, Page 001. [50] (dados em arquivo)
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12. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information ADR Section – Ovarian cyst. Novartis. Oct-2018.

Características Farmacológicas

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Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Grupo farmacoterapêutico: inibidor de proteina-quinase. Código ATC: L01XE10.

Mecanismo de ação

O everolimo é um inibidor de transdução de sinal com alvo no mTOR (alvo da rapamicina de mamíferos), ou mais especificamente, mTORC1 (‘alvo da rapacimina’ complexo 1 de mamíferos). O mTOR é a principal
serina-treonina quinase que desempenha função central na regulação do crescimento, proliferação e sobrevida celular. A regulação da sinalização do mTORC1 é complexa, sendo modulada por mitógenos, fatores de crescimento, disponibilidade de energia e nutriente. O mTORC1 é um regulador essencial da síntese proteica downstream global na via PI3K/AKT, que está desregulada na maioria dos cânceres humanos.

Ativação da via mTOR é uma variação adaptativa chave para o desencadeamento e manutenção da resistência endócrina no câncer de mama. Várias vias de transdução de sinais são ativadas como escape frente ao efeito da terapia endócrina. Dentre elas figura a via do PI3K/Akt/mTOR, constitutivamente ativada em células presentes no câncer de mama privadas de estrógeno por período prolongado e resistentes a inibidores da aromatase (AI). Estudos in vitro, mostram que as células de câncer de mama, quando estrogênio-dependentes e HER2+, são sensíveis aos efeitos inibitórios do everolimo e a combinações de tratamento com everolimo, sendo que o Akt, HER2 ou inibidores da aromatase, potencializam de maneira sinérgica, a atividade antitumoral do everolimo. Em células tumorais no câncer de mama, a resistência à AIs associada a ativação de Akt pode ser revertida pela administração concomitante de everolimo.

Dois reguladores primários da sinalização de mTORC1 são os oncogenes supressores do complexo esclerosetuberina 1 & 2 (TSC1, TSC2). A perda ou a inativação de TSC1 ou TSC2 provoca uma elevação dos níveis de rheb-GTP, uma GTPase da família ras, que interage com o complexo mTORC1 causando sua ativação. A ativação de mTORC1 provoca uma cascata subsequente de sinalização de quinases, incluindo a ativação de S6K1. Um substrato de mTOR complexo 1 (mTOR1), S6K1, fosforila a função de ativação do domínio 1 do receptor de estrogênio, que é responsável pela ativação do receptor independente do ligante. Na síndrome da esclerose tuberosa, um distúrbio genético, mutações de inativação no gene TSC1 ou TSC2 promovem a formação de hamartomas em todo o organismo.

Propriedades Farmacodinâmicas

O everolimo é um inibidor seletivo de mTOR (alvo da rapamicina de mamíferos), com alvo específico no complexo de transdução do sinal de mTOR-raptor (mTORC1). O mTOR é a principal serina-treonina quinase
na cascata de sinalização PI3K/AKT, uma via conhecida por ser desregulada na maioria dos cânceres humanos.

O everolimo exerce sua atividade por meio de uma interação de alta afinidade com a proteína do receptor intracelular, FKBP12. O complexo FKBP12/everolimo liga-se ao mTORC1, inibindo sua capacidade de
sinalização. A sinalização do mTORC1 é efetuada pela modulação da fosforilação dos efetores downstream, cuja melhor caracterização se dá pela quinase de proteína ribossômica dos reguladores de tradução S6 (S6K1) e a proteína de ligação 4E do fator de alongamento eucariótico (4E-BP). O desdobramento da função S6K1 e 4E-BP1, como consequência da inibição do mTORC1, interfere na tradução dos mRNAs que codificam as proteínas chave envolvidas na regulação do ciclo celular, glicólise e adaptação a baixas condições de oxigênio (hipóxia). Isso inibe o crescimento do tumor e a expressão de fatores indutores de hipóxia (por exemplo, fatores de transcrição de HIF-1); o último resultando na redução de expressão de fatores envolvidos na potencialização dos processos angiogênicos do tumor (por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular, VEGF). O everolimo é um potente inibidor do crescimento e proliferação de células tumorais, células endoteliais, fibroblastos e células do músculo liso associadas ao vaso sanguíneo. De forma consistente com a função reguladora central do mTORC1, o everolimo demonstrou reduzir a proliferação da célula tumoral, glicólise e angiogênese em tumores sólidos in vivo, e assim propicia dois mecanismos independentes para inibição do crescimento tumoral: a atividade antitumoral direta e a inibição do estroma tumoral.

Em um modelo neuronal murino de TSC, com a ablação de TSC1 na maioria dos neurônios durante o desenvolvimento cortical, everolimo elevou a sobrevida mediana de 33 dias para mais de 100 dias, além de
uma melhora acentuada do comportamento, do fenótipo e do ganho de peso. Houve boa penetração cerebral, com acúmulo ao longo do tempo após tratamento repetitivo e redução efetiva dos níveis de fosfo-S6, um marcador subsequente de mTORC1. As anormalidades de neurofilamentos, mielinização e aumento celular melhoraram com o tratamento, embora características neuronais displásicas tenham persistido, e houve alterações apenas modestas na densidade e comprimento das espinhas dendríticas. Camundongos tratados com everolimo apenas por 23 dias (dias pós-natais 7-30) exibiram uma melhora persistente do fenótipo, com uma sobrevida mediana de 78 dias. Em resumo, everolimo é muito ativo neste modelo neuronal de TSC, com o benefício aparentemente atribuível aos efeitos sobre a sinalização de mTORC1 e Akt e, consequentemente, o tamanho celular e a mielinização.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de Everolimo comprimidos, em pacientes com tumores sólidos avançados, as concentrações de pico de everolimo são alcançadas de 1 a 2 horas após a administração de uma dose oral de 5
a 70 mg de everolimo em jejum ou com uma refeição leve sem gordura. A C_máx é proporcional à dose, com doses diárias entre 5 e 10 mg. Em dose única de 20 mg e superiores, o aumento na C_máx é menor do que aquela C_máx proporcional à dose, porém a AUC demonstra uma proporcionalidade à dose com relação à variação da dose de 5 a 70 mg.

Efeito do alimento

Em indivíduos sadios, uma refeição com alto teor de gordura reduziu em 22% a exposição sistêmica a 10 mg de Everolimo comprimidos (medida através da AUC) e em 54%, o pico de concentração do sangue (C_máx). Refeições com baixo teor de gordura reduziram a AUC e C_máx em 32% e em 42%, respectivamente. Entretanto, o alimento não apresenta efeito aparente no perfil de concentração versus tempo após a absorção.

Distribuição

A razão sangue-plasma de everolimo, que é concentração-dependente da variação de 5 a 5.000 ng/mL, é de 17% a 73%. A quantidade de everolimo restrita ao plasma é de aproximadamente 20% nas concentrações séricas observadas em pacientes com câncer que receberam Everolimo 10 mg/dia. A ligação proteica no plasma é de aproximadamente 74% tanto em indivíduos sadios quanto em pacientes com insuficiência hepática moderada.

Após a administração intravenosa em um modelo de rato, o everolimo demonstrou atravessar a barreira hematoencefálica de forma dose-dependente não linear, sugerindo a saturação da bomba de efluxo na barreira hematoencefálica. A penetração de everolimo no cérebro também foi demonstrada em ratos que receberam doses orais de everolimo.

Biotransformação/metabolismo

O everolimo é um substrato da CYP3A4 e PgP. Após a administração oral, ele é o principal componente na circulação do sangue humano. Seis metabólitos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo três metabólitos mono-hidroxilados, dois produtos hidrolíticos com anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina do everolimo. Esses metabólitos também foram identificados em espécies animais usadas em estudos de toxicidade e demonstraram atividade aproximadamente 100 vezes menor do que o everolimo. Por essa razão, considera-se que a substância inicial contribua para a maioria da atividade farmacológica geral do everolimo.

Eliminação

Não foi realizado nenhum estudo específico de excreção em pacientes com câncer; no entanto, estão disponíveis dados do cenário de transplante. Após a administração de uma única dose de everolimo
radiomarcado juntamente com ciclosporina, 80% da radioatividade foi recuperada das fezes, enquanto 5% foi excretado na urina. A substância inicial não foi detectada na urina ou nas fezes.

Farmacocinética no estado de equilíbrio

Após a administração de Everolimo comprimidos em pacientes com tumores sólidos avançados, a AUC0-τ no estado de equilíbrio foi proporcional à dose na variação de 5 a 10 mg no regime de dosagem diária. O estado de equilíbrio foi alcançado dentro de duas semanas. A C_máx é proporcional às doses diárias entre 5 e 10 mg. O t_máx ocorre de 1 a 2 horas após a dose. Houve uma correlação significativa entre a AUC0-τ e a concentração no vale na pré-dose no estado de equilíbrio no regime diário. A meia-vida de eliminação média do everolimo é de aproximadamente 30 horas.

Dados de segurança pré-clínicos

O perfil de segurança pré-clínico de everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos. Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutivos de machos e fêmeas (degeneração tubular testicular, redução da quantidade de esperma nos epidídimos e atrofia uterina) em várias espécies; pulmões (aumento dos macrófagos alveolares) em ratos e camundongos; e olhos (opacidades lenticulares anteriores do fio de sutura) apenas nos ratos. Alterações menores nos rins foram observadas nos ratos (exacerbação da lipofuscina relacionada à idade no epitélio tubular, aumentos na hidronefrose) e ratos (exacerbação das lesões subjacentes). Não houve indicação de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos.

O everolimo pareceu exacerbar espontaneamente doenças subjacentes (miocardite crônica em ratos, infecção pelo vírus de coxsackie do plasma e coração em macacos, infestação por coccídia do trato gastrintestinal em mini-porcos, lesões cutâneas em camundongos e macacos). Esses achados foram geralmente observados nos níveis de exposição sistêmica na variação da exposição terapêutica ou acima, com exceção dos achados em ratos, que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido à elevada distribuição no tecido.

Em estudos de toxicidade em ratos juvenis com doses baixas de 0,15 mg/kg/dia, a toxicidade sistêmica incluiu diminuição do ganho de peso corporal e do consumo de alimentos e retardo da obtenção de alguns marcos do desenvolvimento em todas as doses, com recuperação total ou parcial após o fim da administração. Com a possível exceção de achados no cristalino específicos para ratos (onde os animais jovens pareceram ser mais suscetíveis), parece não haver uma diferença significativa na sensibilidade de animais jovens aos efeitos adversos de everolimo em comparação aos animais adultos com doses de 0,5 a 5 mg/kg por dia. Nenhuma toxicidade relevante foi evidente em macacos jovens com doses de até 0,5 mg/kg/dia por 4 semanas.

Estudos de genotoxicidade que incluem objetivos relevantes de genotoxicidade não mostraram nenhuma evidência de atividade clastogênica ou mutagênica. A administração de everolimo por até 2 anos não indicou
nenhum potencial oncogênico em camundongos e ratos até as doses mais elevadas, correspondentes, respectivamente, a 3,9 e 0,2 vezes a exposição clínica estimada.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Grupo farmacoterapêutico, ATC

Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor seletivo. Código ATC: L04A A18.

Mecanismo de ação

O everolimo é um inibidor do sinal de proliferação que previne a rejeição ao aloenxerto em modelos de alotransplantes em roedores e primatas não humanos. Exerce efeito imunossupressor pela inibição da proliferação das células T ativadas por antígenos e, consequentemente, da expansão clonal, controladas por interleucinas específicas de células T como interleucina-2 e interleucina-15. O everolimo inibe uma via de sinalização intracelular que normalmente leva à proliferação celular quando desencadeada pela ligação desses fatores de crescimento de células T aos seus respectivos receptores. O bloqueio deste sinal pelo everolimo faz com que as células estacionem no estágio G1 do ciclo celular.

No nível molecular, o everolimo forma um complexo com a proteína citoplasmática FKBP-12. Na presença do everolimo, a fosforilação estimulada pelo fator de crescimento da p70 S6 quinase é inibida. Uma vez que a fosforilação da p70 S6 quinase está sob controle da FRAP (também chamada de m-TOR), esta descoberta sugere que o complexo de everolimo-FKBP-12 se liga e, assim, interfere com a função da FRAP. A FRAP é uma proteína regulatória chave que controla o metabolismo, crescimento e proliferação celular; o bloqueio da função da FRAP explica a interrupção do ciclo celular causada pelo everolimo.

Portanto, o everolimo tem um mecanismo de ação diferente da ciclosporina. Em modelos pré-clínicos de alotransplantes, a combinação de everolimo e ciclosporina foi mais eficaz do que cada fármaco sozinho.

O efeito do everolimo não se restringe às células T. O everolimo geralmente inibe a proliferação de células hematopoiéticas estimulada por fatores de crescimento e de células não hematopoiéticas, tais como as células de músculo liso vascular. A proliferação de células de músculo liso vascular estimulada por fatores de crescimento, que é induzida por lesão das células endoteliais e que leva à formação da neointima, desempenha um papel fundamental na patogênese da rejeição crônica. Estudos pré-clínicos com everolimo mostraram a inibição da formação da neointima em um modelo de alotransplante de aorta em ratos.

Farmacocinética

Absorção

O pico da concentração de everolimo ocorre 1 a 2 horas após administração de uma dose oral. As concentrações sanguíneas do everolimo em pacientes receptores de transplante são proporcionais à dose, sobre o intervalo de dose de 0,25 mg a 15 mg. Efeito da alimentação: quando a forma farmacêutica comprimidos é administrada com uma refeição rica em lipídeos, a C_max e a ASC de everolimo são reduzidas em 60% e 16%, respectivamente. Para minimizar a variabilidade, Everolimo deve ser administrado sempre da mesma maneira com ou sem alimentos.

Distribuição

A proporção sangue-plasma de everolimo, que é dependente da concentração dentro da faixa de 5 a 5.000 ng/mL, é de 17% a 73%. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 74% em voluntários sadios e pacientes com insuficiência hepática moderada. O volume de distribuição associado com a fase final (Vz/F) em pacientes receptores de transplante renal em manutenção é de 342 ± 107 L.

Biotransformação/metabolismo

O everolimo é um substrato do CYP3A4 e glicoproteína-P. Após a administração oral, este é o principal componente circulante no sangue humano. Seis metabólitos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo três metabólitos mono-hidroxilados, dois produtos hidrolíticos de anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina de everolimo. Estes metabólitos foram também identificados em várias espécies de animais utilizadas nos estudos de toxicidade e mostrou aproximadamente 100 vezes menos atividade do que o próprio everolimo. Assim, a substância mãe contribui para a maior parte da atividade farmacológica total do everolimo.

Excreção

Após a administração de dose única de everolimo radiomarcado a pacientes receptores de transplante recebendo ciclosporina, a maioria da radioatividade (80%) foi recuperada nas fezes e apenas uma quantidade menor (5%) foi excretada na urina. Não foi detectada substância mãe na urina ou nas fezes.

Farmacocinética no estado de equilíbrio

A farmacocinética foi comparável em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco recebendo everolimo duas vezes ao dia simultaneamente com ciclosporina para microemulsão. O estado de equilíbrio é alcançado no 4º dia com acúmulo nos níveis sanguíneos de 2 a 3 vezes comparado com a exposição após a primeira dose. O t_max ocorre de 1 a 2 horas após a administração da dose. Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as C_máx médias observadas foram de 11,1 ± 4,6 e 20,3 ± 8,0 ng/mL, respectivamente, e as ASC médias foram de 75 ± 31 e 131 ± 59 ng.h/mL, respectivamente.

Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as concentrações médias sanguíneas mínimas pré-dose (C_mín) foram 4,1 ± 2,1 e 7,1 ± 4,6 ng/mL, respectivamente. A exposição ao everolimo permanece estável com o tempo no primeiro ano após o transplante. A C_mín está significativamente correlacionada com a ASC produzindo um coeficiente de correlação entre 0,86 e 0,94. Baseado na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é de 8,8 L/h (27% de variação interpaciente) e o volume de distribuição central (Vc/F) é 110 L (36% de variação interpaciente). A variabilidade residual na concentração sanguínea é 31%. A meia-vida de eliminação é de 28 ± 7 h.

Insuficiência hepática

Em relação à ASC de everolimo em indivíduos com função hepática normal, a ASC média de 6 pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) foi 1,6 vezes maior; em dois grupos estudados de forma independente com 8 e 9 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B), a ASC média foi 2,1 vezes e 3,3 vezes maior; e em 6 pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), a ASC média foi 3,6 vezes maior.

Significa que as meias-vidas foram 52, 59 e 78 horas na insuficiência hepática leve, moderada e grave. As meias-vidas prolongadas atrasam o tempo para atingir o estado de equilíbrio nos níveis sanguíneos de everolimo.

Insuficiência renal

Insuficiência renal pós-transplante (faixa de clearance (depuração) de creatinina, 11 – 107 mL/min) não afetou a farmacocinética do everolimo.

Pediatria

O CL/F do everolimo aumentou de modo linear com a idade do paciente (1 a 16 anos), superfície de área corpórea (0,49-1,92 m^²) e peso (11-77 kg) dos pacientes. O estado de equilíbrio CL/F foi de 10,2 ± 3,0 L/h/m^² e a meiavida de eliminação foi de 30 ± 11 h.

Idosos

Uma redução limitada do clearance (depuração) oral do everolimo de 0,33% ao ano foi estimada em adultos (faixa de idade estudada foi 16 a 70 anos). O ajuste de dose não é considerado necessário.

Etnia

Baseado na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é, em média, 20% maior em pacientes negros receptores de transplante.

Relação exposição-resposta

A média da concentração mínima de everolimo nos 6 primeiros meses pós-transplante foi relacionada à incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia e à trombocitopenia em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco (vide Tabela 13). Em pacientes com transplante hepático, a relação dos níveis mínimos de everolimo e eventos clínicos não é bem estabelecida, entretanto, altas exposições não estão relacionadas com aumento de eventos adversos.

Tabela 13: Relação exposição-resposta para everolimo em pacientes transplantados

Transplante renal
Concentração mínima (C0) (ng/mL)	≤ 3,4	3,5-4,5	4,6-5,7	5,8-7,7	7,8-15,0
Ausência de rejeição	68%	81%	86%	81%	91%
Trombocitopenia (< 100 x 109/L)	10%	9%	7%	14%	17%
Transplante cardíaco
Concentração mínima (C0) (ng/mL)	≤ 3,5	3,6-5,3	5,4-7,3	7,4-10,2	10,3-21,8
Ausência de rejeição	65%	69%	80%	85%	85%
Trombocitopenia (< 75 x 109/L)	5%	5%	6%	8%	9%
Transplante hepático
Concentração mínima (C0) (ng/mL)	≤ 3	3-8			≥ 8
Ausência de RACB tratada	88%	98%			92%
Trombocitopenia (≤ 75 x 109/L)	35%	13%			18%
Neutropenia (< 1,75 x 109/L)	70%	31%			44%

Dados de segurança pré-clínicos

O perfil de segurança pré-clínico do everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos.

Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutores femininos e masculinos (degeneração tubular testicular, contagem reduzida de esperma no epidídimo e atrofia uterina) em diversas espécies e, somente em ratos, os pulmões (aumento de macrófagos alveolares) e olhos (opacidade da linha da sutura lenticular anterior). Alterações menores no rim foram observadas em ratos (exacerbação de lipofuscina idade dependente no epitélio tubular) e em camundongos (exacerbação de lesões secundárias). Não há indicações de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos.

O everolimo parece exacerbar a ocorrência espontânea de outras doenças de base (miocardite crônica em ratos, infecção por vírus coxsackie no plasma e coração em macacos, infestação coccidial do trato gastrintestinal em mini-porcos, lesões na pele em camundongos e macacos). Estes fatos foram observados pela exposição sistêmica em níveis dentro da faixa terapêutica de exposição ou acima, com exceção das ocorrências em ratos que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido à alta distribuição tecidual.

A ciclosporina em combinação com everolimo causou maior exposição sistêmica ao everolimo e aumentou a toxicidade. Não houve órgão-alvo novo em ratos. Macacos apresentaram hemorragia e arterite em muitos órgãos.

Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a morfologia testicular foi afetada com ≥ 0,5 mg/kg; e a motilidade dos espermatozoides, contagem de cabeças de espermatozoides e níveis de testosterona plasmática foram diminuídos com 5 mg/kg, que está dentro da faixa de exposição terapêutica e causou uma diminuição da fertilidade nos machos. Houve evidência de reversibilidade. A fertilidade das fêmeas não foi afetada, porém o everolimo cruzou a placenta e foi tóxico para o embrião. Em ratos, o everolimo causou embrio/fetotoxicidade, com exposição sistêmica abaixo da faixa terapêutica, que foi manifestada como mortalidade e peso fetal reduzido. A incidência de variações esqueléticas e malformações com 0,3 e 0,9 mg/kg (por exemplo, fissura no esterno) foi aumentada. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidente pelo aumento na reabsorção tardia.

Estudos de genotoxicidade que levaram em consideração todos os desfechos relevantes não mostraram evidência de atividade clastogênica ou mutagênica. A administração de everolimo durante 2 anos para camundongos e ratos não indicou qualquer potencial oncogênico até as maiores doses correspondentes respectivamente a 8,6 e 0,3 vezes a exposição clínica estimada.

Você deve guardar os comprimidos de Osys^® em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/Características Organolépticas

Comprimido circular, branco a quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0033.0198

Farmacêutica Responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº: 25.125

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