A Oxaliplatina (substância ativa) é destinada ao tratamento de pacientes com câncer colón retal metastático e como adjuvante no tratamento de pacientes no estágio III de câncer colón retal após completa ressecção do tumor primário usado em combinação com 5-fluouracil/leucovorin.
A Oxaliplatina (substância ativa) é contraindicada a pacientes que apresentem antecedentes alérgicos à Oxaliplatina (substância ativa) ou a outros medicamentos contendo platina ou manitol.
Como qualquer citostático, a Oxaliplatina (substância ativa) pode ser tóxico para o feto e para o lactente; portanto, não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.
Recomenda-se não administrar em injeção intravenosa direta.
Nunca utilizar solução salina como diluente.
Não misturar com outros medicamentos. Não misturar com solução salina como 5-fluoruracila na mesma ampola ou no mesmo frasco de infusão.
O alumínio reage com a Oxaliplatina (substância ativa) formando precipitados e levando à perda da potência; portanto, agulhas ou instrumentos de uso intravenoso contendo partes em alumínio que possam entrar em contato com o fármaco não devem ser usados para preparação ou administração do medicamento.
A preparação do fármaco deverá ser feita em área restrita; o ideal é manipulá-lo em um fluxo laminar vertical identificado (Biologycal Safety Cabinet - Class II). A superfície de trabalho deverá estar coberta com plástico descartável revestida por papel absorvente.
Devem ser utilizadas roupas protetoras adequadas, tais como: luvas descartáveis, óculos de segurança, vestimentas e máscaras descartáveis. Em caso de contato com os olhos, lavar com grande quantidade de água ou solução fisiológica.
Todos os instrumentos e seringas a serem usados devem possuir acessórios Luer-Lock. Uma possível formação de aerossóis pode ser reduzida pelo uso de agulhas de largo calibre e/ou agulhas hipodérmicas com abertura de escape. No caso de extravasamento, a infusão deve ser interrompida e instituído tratamento sintomático no local. Inutilizar soluções com sinais de precipitação.
A reconstituição da solução de Oxaliplatina (substância ativa) e sua manipulação devem obedecer aos cuidados especiais indispensáveis para todos os medicamentos citotóxicos. Mulheres grávidas devem evitar o contato com agentes citotóxicos.
Os solventes a serem utilizados são a água para preparações injetáveis ou a solução de glicose a 5%. A concentração do soluto não deve ser menor que 0,2 mg/ml.
Adicionar ao medicamento liofilizado 10 a 20 ml de solvente, para obter concentração de Oxaliplatina (substância ativa) de 2,5 a 5,0 mg/ml.
Adicionar ao medicamento liofilizado 20 a 40 ml de solvente, para obter concentração de Oxaliplatina (substância ativa) de 2,5 a 5,0 mg/ml.
As soluções assim reconstituídas podem ser conservadas no frasco original por até 48 horas, sob refrigeração (entre 2°C a 8°C). Para infusão venosa, essas soluções devem ser subseqüentemente diluídas em 250 ml a 500 ml de glicose a 5%. A inutilização das sobras do medicamento e de todo o material que entre em contato com o mesmo deve obedecer às recomendações vigentes para o tratamento de resíduos citotóxicos.
A dose recomendada é de 130 mg/m2, seja em monoterapia ou em associação bevacizumabe e capecitabina. Essa dose deve ser repetida em intervalos de três semanas, caso não ocorram sinais e sintomas de toxicidade importante.
Quando em combinação com 5-FU/LV, a Oxaliplatina (substância ativa) deve ser administrada a cada duas semanas. Para a doença metastática, o tratamento é recomendado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A dose recomendada de Oxaliplatina (substância ativa) para câncer de colón retal metastático/avançado é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas em associação com fluoropirimidinas por 12 ciclos (6 meses).
A Oxaliplatina (substância ativa) é geralmente administrada em infusão venosa de curta duração (2 a 6 horas), diluída em 250 a 500 ml de glicose a 5%. A dose pode ser modificada em função da tolerabilidade, particularmente neurológica. A Oxaliplatina (substância ativa) deve ser administrada antes das fluoropirimidinas.
Atenção: A Oxaliplatina (substância ativa) deve ser administrada sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes quimioterápicos. Manuseio apropriado (da terapia e complicações) é possível somente quando facilidades de um tratamento adequado estão rapidamente disponíveis. Ao se manipular e reconstituir a Oxaliplatina (substância ativa) deve-se adotar precauções indispensáveis para todo agente citotóxico. Os procedimentos de manipulação e de destruição apropriados devem ser respeitados, tanto para Oxaliplatina (substância ativa), como para todos os objetos que entrem em contato com este medicamento. Estes procedimentos devem seguir as recomendações vigentes para o tratamento dos resíduos citotóxicos.
Edema (5% monoterapia), Taquicardia (2% a 5%).
Edema (15% terapia combinada).
Vasoespasmo Coronariano (síndrome de Kounis).
Alopecia (67% terapia combinada), Síndrome mão-pé (13% terapia combinada).
Alopecia (3%monoterapia), Síndrome mão-pé (1% monoterapia).
Dor abdominal (monoterapia, 31%; terapia combinada, até 39%), Constipação (terapia combinada, até 32%), Diarreia (monoterapia, 46%; terapia combinada, 76%), Diarreia graus 3 e 4 (terapia combinada, 11% a 25%), Perda de apetite (monoterapia, 20%; terapia combinada, até 35%), Náusea (monoterapia, 64%; terapia combinada 83%), Estomatite (monoterapia, 14%; terapia combinada, até 42%), Vômito (monoterapia, 37%; terapia combinada, até 64%).
Diarreia graus 3 e 4 (monoterapia, 4%).
Obstrução íleo intestinal, Colite (incluindo diarreia associada ao Clostridum difficile), Pancretatite aguda.
Anemia (monoterapia, 64%; terapia combinada, até 81%), Neutropenia (todos os graus) (monoterapia, 7%; terapia combinada, até 81%), Neutropenia, graus 3 e 4 (pacientes adultos, terapia combinada, até 53%), Neutropenia febril (terapia combinada, até 12%), Distúrbio granulocitopênico graus 3 e 4 (39- 45%), Esplenomegalia (67%), Trombocitopenia (monoterapia, 30%; terapia combinada, até 77%).
Anemia hemolítica imuno-alérgica.
Anemia (monoterapia, 64%; terapia combinada, até 81%), Neutropenia (todos os graus) (monoterapia, 7%; terapia combinada, até 81%), Neutropenia, graus 3 e 4 (pacientes adultos, terapia combinada, até 53%), Neutropenia febril (terapia combinada, até 12%), Distúrbio granulocitopênico graus 3 e 4 (39- 45%), Esplenomegalia (67%), Trombocitopenia (monoterapia, 30%; terapia combinada, até 77%).
Anemia hemolítica imuno-alérgica.
Fosfatase alcalina anormal (pacientes adultos, terapia combinada, 14 a 16%), Bilirrubina anormal (monoterapia, 13%; terapia combinada, até 20%), ALT/TGP anormal (monoterapia, 36%; terapia combinada, 5 a 31%), AST/TGP anormal (monoterapia, 54%; terapia combinada, 11 a 47%), Aumento da função hepática (pacientes adultos, terapia combinada, 42 a 57%).
Hipertensão portal, doença veno-oclusiva hepática (Síndrome da obstrução sinusoidal).
Reação de hipersensibilidade - erupções cutâneas, urticária, eritema, prurido, rubor da face, diarreia associada à perfusão, falta de ar, sudorese, dor no peito, desorientação, síncope, hipotensão e broncoespasmo (monoterapia, graus 3 e 4, 1 a 3%; terapia combinada, todos os graus, 6 a 12%).
Dor nas costas (monoterapia, 11%; terapia combinada, 19%).
Disestesia faringolaringeal (1 a 38%), Neuropatia aguda ou persistente (neuropatia geral, 69 a 92%; neuropatia aguda, 56%; neuropatia persistente, 21 a 60%) – neuropatias periféricas sensitivas agravadas pelo frio, parestesia (62 a 77%).
Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (< 0,1%).
Ataque isquêmico transitório.
Tosse (monoterapia, 11%; terapia combinada, 35%), dispneia (monoterapia, 13%; terapia combinada, até 20%).
Fibrose pulmonar (<1%).
Pneumonite grave.
Nefrotoxicidade(5 a 10%).
Insuficiência renal aguda, Síndrome hemolítico urêmica, nefrite intersticial aguda, acidose tubular renal.
Fadiga (monoterapia, 61%; terapia combinada, até 70%), Febre (monoterapia, 25%; terapia combinada, até 29%).
Visão anormal (5 a 6%).
Perda de visão transitória, Perda de audição, Angioedema.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Não foram observadas interações medicamentosas entra a Oxaliplatina (substância ativa) com outros medicamentos.
Devido à incompatibilidade com cloreto de sódio e com soluções básicas (em particular a 5-fluoruracil, leucovorin e o trometanol), a Oxaliplatina (substância ativa) não deve ser misturada com essas substâncias ou administrado pela mesma via venosa.
Não devem ser administradas em pacientes que recebem tratamento com agente quimioterápico.
A Oxaliplatina (substância ativa) não dever ser administrada com materiais que contenham alumínio.
Degradação dos componentes da platina.
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da Oxaliplatina (substância ativa) em exames laboratoriais.
A Oxaliplatina (substância ativa) deve ser administrada sob a supervisão de médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica. A tolerabilidade neurológica deve ser objeto de especial atenção, sobretudo quando a Oxaliplatina (substância ativa) é associada a outros medicamentos com potencial toxicidade neurológica. A toxicidade gastrintestinal da Oxaliplatina (substância ativa) justifica o uso profilático e/ou terapêutico de antieméticos.
Proceder à avaliação do hemograma antes de iniciar o tratamento e antes de cada novo ciclo. A depressão da medula aumenta em pacientes que tenham recebido terapia anterior, especialmente terapias incluindo derivados de platina. Em caso de reação hematológica (neutrófilos < 1,5 x 109 /L ou plaquetas < 75 X 109 /L), o início do ciclo seguinte de tratamento deve ser adiado até recuperação.
A Oxaliplatina (substância ativa) não demonstrou ser nefrotóxico, entretanto, não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave. É, portanto, contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave. As informações quanto à segurança em pacientes com insuficiência renal moderada são limitadas, e o uso da Oxaliplatina (substância ativa) nestes pacientes deve ser considerado após uma avaliação de risco e benefício, porém, o tratamento pode ser iniciado na dose usualmente recomendada. Nesta situação, a função renal deve ser monitorizada e a dose ajustada em função da toxicidade.
A segurança e efetividade do tratamento não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
Existem poucos estudos sobre a utilização do medicamento em idosos, entretanto, estes parecem ser mais susceptíveis ao medicamento.
Categoria de risco na gravidez: D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Durante o período de amamentação o risco ao lactente não pode ser descartado. Devem-se pesar os benefícios potenciais do tratamento contra os riscos potenciais antes de prescrever esse medicamento durante a amamentação. A amamentação não é recomendada durante o período de tratamento com Oxaliplatina (substância ativa), devido ao risco potencial ao lactente.
Estudo multicêntrico comparando a associação de 5-fluouracil (5-FU) / leucovorin(LV), irinotecano e Oxaliplatina (substância ativa) em pacientes com câncer de colón metastático nunca tratados anteriormente, mostrou que os pacientes que receberam Oxaliplatina (substância ativa) em conjunto com 5-fluouracil e leucovorin, tiveram uma maior taxa de resposta ao tratamento e uma maior sobrevida média. Apresentaram também um maior intervalo livre de doença quando comparados ao tratamento controle.
Os resultados demonstraram que os pacientes que receberam o regime FOLFOX tiveram um intervalo maior entre o tempo de progressão da doença (média, 8,7 meses; p=0,0014) em relação aos pacientes recebendo IFL (média de 6,9 meses). Em relação aos pacientes que receberam IROX também foi significante (média de 6,5 meses).
A média de sobrevida dos pacientes recebendo IFL foi de 15 meses comparado a 19,5 meses nos pacientes tratados no regime FOLFOX (p=0,001) e 17,4 meses para os que receberem IROX (p=0,04 comparado ao controle). Não houve diferença na média de sobrevida entre os pacientes recebendo FOLFOX e IROX (p=0,09). A taxa de resposta em pacientes recebendo FOLFOX (45%) foi maior que os pacientes que receberam IFL (32% p=0,002) ou IROX (35% p=0,03). A taxa de resposta não diferiu entre os pacientes dos grupos controle e IROX (p=0,034).
Um estudo internacional, multicêntrico, aberto, randomizado comparou a eficácia e avaliou a segurança da Oxaliplatina (substância ativa) em combinação com 5-FU/LV em comparação com 5-FU/LV isolado, em pacientes com câncer cólon estágio II (Dukes B2) ou câncer de cólon III (Dukes C) que haviam sido submetidos à ressecção completa do tumor primário. O principal objetivo do estudo foi comparar o intervalo de sobrevida livre de doença em 3 anos em pacientes recebendo Oxaliplatina (substância ativa) em associação a 5-FU/LV, com aqueles que recebem apenas 5-FU/LV. O objetivo secundário de eficácia foi a sobrevivência global.
Os pacientes foram tratados por um total de 6 meses (ou seja, 12 ciclos). Foram randomizados no total 2246 pacientes, 1123 em cada grupo do estudo. Pacientes no estudo tinham idades entre 18 e 75 anos, histologicamente comprovadas estágio II (T3-T4 N0 M0;Dukes B2) ou III (qualquer T N1-2 M0; Dukes C) de carcinoma de cólon (com o polo inferior do tumor acima da reflexão peritoneal, isto é, ≥ 15 cm da margem anal) e (dentro de 7 semanas antes da randomização) submetidos a ressecção completa do tumor primário sem evidências macro ou microscópica da doença residual. Os pacientes não haviam recebido tratamento quimioterápico prévio.
85 mg/m² (infusão em 2 horas) + LV: 200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5- FU: 400 mg/m² (bolus), 600 mg/m² (infusão após as 22 horas).
200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus).
200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus), 600 mg/m² (infusão após as 22 horas).
200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus). O intervalo de sobrevida livre de doença em 3 anos foi estatisticamente significante na população global e nos pacientes em estágio III da doença tratados com Oxaliplatina (substância ativa) em combinação com 5-FU/LV (78.2% vs. 72.9% p=0,002; 72.2% vs. 65.3% p=0,005) em comparação com o grupo que recebeu apenas com 5-FU/LV. Esse achado não foi significativamente estatístico nos pacientes em estágio II da doença (87.0% vs. 84.3% p=0,23).
Um estudo europeu multicêntrico de fase III avaliou a eficácia da Oxaliplatina (substância ativa) como tratamento de primeira linha no câncer colón retal metastático. Foram estudados 420 pacientes de agosto de 1995 a julho de 1997. Todos tinham diagnóstico histopatológico confirmado de adenocarcinoma de colón ou reto, metástases inoperáveis e sem tratamento quimioterápico prévio, além de ao menos uma lesão mensurável a exames de imagem (ressonância nuclear magnética ou tomografia computadorizada).
Pacientes randomizados para o grupo controle foram tratados com leucovorin 200 mg/m2 IV por 2 horas, seguido de 5-FU 400 mg/m² administrado como um bolus IV seguido de uma infusão após as 22 horas de 600 mg/m² nos dias 1 e 2 a cada 2 semanas. Os pacientes randomizados para o grupo experimental receberam, nos mesmos horários, 5-FU e leucovorina, com Oxaliplatina (substância ativa) 85 mg/m2 IV por 2 horas em um único dia. Os pacientes foram avaliados quanto o intervalo de sobrevivência livre de doença. Como objetivo secundário, foram avaliados a taxa de resposta ao tratamento, avaliada por exame de imagem após 4 semanas, a sobrevida total, qualidade de vida e segurança dos regimes. A associação de Oxaliplatina (substância ativa) com 5-FU/LV melhorou significativamente o intervalo de sobrevivência livre de doença quando comparada 5-FU/LV (8,2 meses vs 6,0 meses; p =0.0003). Em relação à taxa de resposta avaliada radiologicamente confirmou taxa de resposta significativamente maior no grupo experimental do que no controle, 50.0% vs 21,9%; p = 0, 0001.Embora tenha sido observada uma tendência para uma maior sobrevida no grupo tratados com Oxaliplatina (substância ativa), 16,2 vs 14,7 meses, essa diferença não alcançou significância estatística (p = 0,12).
A Oxaliplatina (substância ativa) pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de platina é envolvido por um oxalato e um 1,2-diaminociclohexano (“dach”) em posição trans. A Oxaliplatina (substância ativa) é um estéreo-isômero.
Assim como outros derivados da platina, a Oxaliplatina (substância ativa) atua sobre o DNA, formando ligações alquil que levam à formação de pontes inter e intrafilamentos, inibindo a síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas de DNA.
A cinética de ligação da Oxaliplatina (substância ativa) com o DNA é rápida, ocorrendo no máximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa ligação é bifásica, com uma fase tardia após 4 a 8 horas.
No homem, observou-se presença dos complexos de inclusão nos leucócitos 1 hora após a administração.
A replicação e posterior separação do DNA são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é inibida a síntese do RNA e das proteínas celulares.
A Oxaliplatina (substância ativa) é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina.
O pico plasmático de platina total é de 5,1 ± 0,8 mcg/ml e a área sob a curva de 0 a 48 horas é de 189 ± 45 mcg/mL/h, após administração por 2 horas de perfusão venosa de 130 mg/m2 de Oxaliplatina (substância ativa). Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos eritrócitos e 50% se encontram no plasma, sendo que 25% na forma livre e 75% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95% no quinto dia após a administração.
A eliminação é bifásica, com meia-vida terminal de cerca de 40 horas. Um máximo de 50% da dose administrada é eliminado na urina em 48 horas, e 55% ao fim de 6 dias. A excreção fecal é pequena (5% da dose ao final de 11 dias).
Não há necessidade de adaptação posológica nos pacientes com insuficiência renal moderada, pois apenas a depuração da platina ultra-filtrável se mostrou diminuída nesses pacientes, não ocorrendo, portanto, aumento da toxicidade. A eliminação da platina dos eritrócitos é bastante lenta; no 22° dia o nível de platina intra-eritrocitária corresponde a 50% da concentração plasmática máxima, sendo que a maior parte da platina plasmática já foi eliminada nesse período. Ao longo do curso de ciclos sucessivos de tratamento, observou-se que não há aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina total e ultrafiltrável, enquanto que há um acúmulo nítido e precoce da platina eritrocitária.
Em animais de laboratório, a Oxaliplatina (substância ativa) demonstra o perfil de toxicidade geral característica dos complexos de platina. Entretanto, nenhum órgão-alvo em particular foi identificado, a não ser a cardiotoxicidade no cão, própria desta espécie animal. Digno de nota é que a Oxaliplatina (substância ativa) não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mielotoxicidade da carboplatina.
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a Oxaliplatina (substância ativa).
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Dra. Francielle Tatiana Mathias CRF/PR 24612. Consulte a bula original.
