Paxlovid 150mg + 100mg, caixa com 30 comprimidos revestidos

Não tome Paxlovid^TM: 

• Se tiver alergia ao nirmatrelvir, ritonavir ou a qualquer outro componente deste medicamento.
• Se tem doença hepática ou renal grave.
• Se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos. Tomar Paxlovid^TM com estes medicamentos pode causar efeitos secundários graves ou potencialmente fatais, ou afetar a forma como o Paxlovid^TM funciona:
  • Alfuzosina (usada para tratar sintomas de aumento da próstata).
  • Petidina, propoxifeno (usados para aliviar a dor).
  • Ranolazina [usada para tratar dor torácica crônica (angina)].
  • Neratinibe, venetoclax, apalutamida (usados para tratar câncer).
  • Amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina (usados para tratar doenças cardíacas e corrigir batimentos cardíacos irregulares).
  • Ácido fusídico (usado para tratar infecções bacterianas).
  • Colchicina (usada para tratar a gota).
  • Astemizol, terfenadina (usados para tratar alergias).
  • Lurasidona (usada para tratar a depressão).
  • Pimozida, clozapina, quetiapina (usadas para tratar esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão grave e pensamentos ou sentimentos anormais).
  • Silodosina (usada para tratar hiperplasia prostática benigna).
  • Eplerenona, ivabradina (usada para tratar doenças cardiovasculares).
  • Diidroergotamina e ergotamina (usadas para tratar enxaquecas).
  • Ergonovina, metilergonovina (usadas para parar o sangramento excessivo que pode ocorrer após o parto ou aborto).
  • Cisaprida (usada para aliviar certos problemas estomacais).
  • Lovastatina, sinvastatina, lomitapida (usadas para baixar o colesterol no sangue).
  • Voclosporina (usada para reduzir a atividade ou eficiência do sistema imunológico).
  • Eletriptana, ubrogepanto (usadas para tratar enxaqueca).
  • Finerenona (usada para tratar problemas nos rins).
  • Naloxegol (usado para reduzir os efeitos de medicamentos opioides).
  • Avanafila, vardenafila [usados para tratar a disfunção erétil (também conhecida como impotência)].
  • Sildenafila [usado para tratar hipertensão arterial pulmonar (pressão alta na artéria pulmonar)].
  • Clonazepam, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam, midazolam administrado por via oral (usados para aliviar a ansiedade e/ou problemas para dormir).
  • Flibanserina (usada para tratar transtorno do desejo sexual hipoativo).
  • Tolvaptano (usado no tratamento de problemas na função dos rins).
  • Carbamazepina, fenobarbital, primidona, fenitoína (usados para prevenir e controlar convulsões).
  • Rifampicina (usada para tratar tuberculose).
  • Lumacaftor/ivacaftor (usados para tratar a fibrose cística).
  • Erva de São João (Hypericum perforatum) (um remédio herbal usado para depressão e ansiedade).

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Consulte o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Se você tem doença renal, fale com seu médico para obter uma dose apropriada de Paxlovid^TM. Se tiver doença renal moderada, necessitará de uma dose mais baixa de Paxlovid^TM. Se tem doença renal grave, não deve tomar Paxlovid^TM.

Paxlovid^TM consiste em 2 medicamentos:

• Nirmatrelvir e ritonavir. A dose recomendada é de 2 comprimidos de nirmatrelvir com 1 comprimido de ritonavir por via oral duas vezes ao dia (de manhã e à noite). O blister para cada dia de tratamento está dividido em duas seções de cores diferentes para indicar quais os comprimidos que devem ser tomados a cada hora do dia – um lado para a dose da manhã (AM) e o outro lado para a dose da noite (PM).

Em pacientes com insuficiência renal moderada, a dose de Paxlovid^TM deve ser reduzida para nirmatrelvir/ritonavir 150mg/100mg (1 comprimido de cada) duas vezes ao dia por 5 dias. O comprimido remanescente de nirmatrelvir deve ser dispensado de acordo com os requisitos locais.

O tempo do tratamento dura 5 dias. Para cada dose, tome os 3 comprimidos juntos ao mesmo tempo.

Engula os comprimidos inteiros. Não mastigue, quebre ou esmague os comprimidos. Paxlovid^TM pode ser tomado com ou sem refeições.

Se você se sentir melhor

Mesmo que se sinta melhor, não pare de tomar Paxlovid^TM sem falar com o seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Uso em crianças e adolescentes

Paxlovid^TM não é utilizado no tratamento de crianças e adolescentes (com menos de 18 anos).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar uma dose de Paxlovid^TM, tome-a assim que se lembrar. Se tiverem passadas mais de 8 horas desde a dose esquecida, não tome a dose esquecida e continue como antes.

Não tome uma dose dupla para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico, ou cirurgião-dentista.

O tratamento com Paxlovid^TM pode fazer com que os medicamentos usados para tratar o HIV (vírus da imunodeficiência humana) se tornem menos eficazes.

Reação alérgica

Foi notificada anafilaxia (reação alérgica grave) e outras reações de hipersensibilidade [distúrbios causados pela resposta imune ocasionados por reações excessivas e indesejáveis; pode ocorrer por reação autoimune ou alergia (a um medicamento, por exemplo)] com Paxlovid^TM.

Doença hepática

Informe o seu médico se você tem ou teve uma doença hepática. Não tome Paxlovid^TM se tiver doença hepática grave.

Crianças e adolescentes

Não dê Paxlovid^TM a crianças e adolescentes menores de 18 anos porque Paxlovid^TM não foi estudado em crianças e adolescentes.

Fertilidade, gravidez e lactação

Paxlovid^TM não é recomendado durante a gravidez. Não existe informação suficiente para garantir que Paxlovid^TM é seguro para utilização durante a gravidez, e não se sabe se Paxlovid^TM irá prejudicar o seu bebê enquanto estiver grávida.

Se está grávida, pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico. Se você puder engravidar, recomenda-se que se abstenha de atividade sexual ou use contracepção de barreira eficaz enquanto estiver tomando Paxlovid^TM e durante 7 dias após completar o tratamento com Paxlovid^TM.

Se estiver amamentando ou planeja amamentar, informe o seu médico antes de tomar este medicamento. A amamentação não é recomendada durante o tratamento, e por 7 (sete) dias após a última dose de Paxlovid^TM. Isto porque não se sabe se Paxlovid^TM passa para o leite materno, e assim será passado para o bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Paxlovid^TM não foi especificamente testado quanto aos seus possíveis efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Paxlovid^TM contém lactose (um tipo de açúcar)

Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

Informações sobre o teor de sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, essencialmente “isento de sódio”.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os apresentem. Poucas pessoas tomaram Paxlovid^TM. Efeitos colaterais graves e inesperados podem acontecer. Paxlovid^TM ainda está sendo estudado, então é possível que todos os riscos não sejam conhecidos neste momento.

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação alérgica), diarreia, vômito, disgeusia (alteração da sensação de paladar, afetando a percepção dos sabores), dor de cabeça, náusea e mialgia (dor muscular).
• Reação incomum (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipertensão (pressão alta), dor abdominal.
• Reação rara (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): anafilaxia (reação alérgica grave).
• Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): mal-estar.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido revestido 150 mg + 100 mg

Paxlovid^TM comprimidos revestidos em embalagens contendo 5 blisters diários. Cada blister diário contém 4 comprimidos revestidos de nirmatrelvir e 2 comprimidos revestidos de ritonavir, totalizando 30 comprimidos revestidos por cartucho.

Via de administração: via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 150 mg contém:

150 mg de nirmatrelvir.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearilfumarato de sódio, hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol (E1521) e óxido de ferro vermelho (E172).
Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido revestido de nirmatrelvir 150 mg contém 176 mg de lactose.

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:

100 mg de ritonavir.

Excipientes: copovidona, laurato de sorbitana, sílica coloidal anidra (E551), hidrogenofosfato de cálcio anidro, estearilfumarato de sódio, hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol (E1521), hidroxipropilcelulose (E463), talco (E553b), sílica coloidal anidra (E551) e polissorbato 80 (E433).

Se você tomar muito Paxlovid^TM, ligue para o seu médico ou dirija-se imediatamente ao pronto-socorro do hospital mais próximo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Existem outros medicamentos que não podem se misturar com Paxlovid^TM. Informe o seu médico se estiver tomando, tomou recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos prescritos e de venda livre, vitaminas e suplementos à base de plantas.

Informe o seu médico se estiver tomando pílulas anticoncepcionais orais, pois pode ser necessário tomar precauções contraceptivas extras, como o uso de preservativo.

Em particular, informe se estiver utilizando algum dos seguintes medicamentos:

• Usados no controle da obstrução urinária, como tansulosina;
• Usados para tratar distúrbios de atenção, como derivados de anfetaminas (por exemplo: metilfenidato e dexanfetamina);
• Usados para tratar dor intensa, como morfina, fentanil, hidrocodona, oxicdona, meperidina, metadona, buprenorfina, norbuprenorfina e outros medicamentos semelhantes à morfina;
• Usados para tratar distúrbios psiquiátricos, como suvorexanto, aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina, iloperidona, lumateperona e pimavanserina;
• Usados para tratar problemas cardíacos e corrigir batimentos cardíacos irregulares, como digoxina, disopiramida;
• Utilizados para tratar câncer, tais como afatinibe, abemaciclibe, apalutamida, ceritinib, dasatinibe, nilotinibe, vincristina, vimblastina, encorafenibe, fostamatinib, ibrutinibe e ivosidenib;
• Usados para diluir o sangue (anticoagulantes), como varfarina, apixabana, dabigatrana, rivaroxabana e vorapaxar;
• Usados para tratar convulsões, como carbamazepina, primidona, divalproex, lamotrigina e fenitoína;
• Usados para tratar depressões, como amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina e desipramina;
• Usados para tratar alergias, como fexofenadina e loratadina;
• Usados para tratar infecções fúngicas (antifúngicos), como cetoconazol, itraconazol e voriconazol;
• Usados para tratar infecções bacterianas (antibióticos e antimicobacterianos), como rifabutina, eritromicina, atovaquona, claritromicina, bedaquilina, delamanide, claritromicina, sulfametoxazol/trimetoprima e rifapentina;
• Usados para tratar a infecção por HIV (vírus da imunodeficiência humana), como amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, efavirenz, maraviroque, raltegravir, zidovudina, nevirapina e bictegravir/emtricitabina/tenofovir;
• Usados para tratar distúrbios mentais ou de humor, como haloperidol, risperidona e tioridazina;
• Usados para tratar hiperplasia prostática benigna, como silodosina;
• Usados para tratar a asma e outros problemas relacionados ao pulmão, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), como salmeterol e teofilina;
• Usados para tratar a pressão arterial elevada (hipertensão), como anlodipino, diltiazem e nifedipino;
• Usados para tratar distúrbios do coração, como eplerenona, ivabradina, alisqireno, ticagrelor, vorapaxar, clopidogrel e cilostazol;
• Usados para tratar fibrose cística, como ivacaftor, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e tezacaftor/ivacaftor;
• Usados para tratar diabetes, como saxagliptina;
• Inibidores de uma família de proteínas chamada janus quinase, como tofacitinibe e upadacitinibe;
• Usados para tratar enxaqueca, como eletriptana, ubrogepanto e rimegepanto;
• Usada para tratar problemas nos rins, como finerenona;
• Usado para tratar incontinência urinária, como darifenacina;
• Usados para tratar a pressão arterial elevada nos vasos sanguíneos que irrigam os pulmões, tais como bosentana e riociguate;
• Usados para tratar a infecção pelo vírus da hepatite C, como glecaprevir/pibrentasvir;
• Usados para baixar o colesterol no sangue, como atorvastatina, fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina;
• Usados para suprimir o sistema imunológico, como voclosporina, ciclosporina, tacrolimo e everolimo;
• Usados para tratar a disfunção erétil (também conhecida como impotência), como avanafila, sildenafila, tadalafila e vardenafila;
• Usado para reduzir os efeitos de medicamentos opioides, como naloxegol;
• Usados como sedativos, hipnóticos e soníferos, como alprazolam, buspirona, zolpidem e clorazepato;
• Usado para tratar transtorno do desejo sexual hipoativo, como flibanserina;
• Usado no tratamento de problemas na função dos rins, como tolvaptano;
• Esteroides, incluindo corticosteroides usados para tratar a inflamação, como budesonida, dexametasona, propionato de fluticasona, prednisolona, triancinolona, betametasona, ciclesonida, metilpredinisolona e mometasona;
• Qualquer um dos seguintes outros medicamentos específicos:
  • Bupropiona (usado para parar de fumar);
  • O contraceptivo oral ou adesivo contendo etinilestradiol usado para prevenir a gravidez;
  • O midazolam (usado para sedação (um estado acordado, mas muito relaxado de calma ou sonolência durante um exame ou procedimento médico) ou anestesia);
  • O levotiroxina [usada para tratar uma glândula tireoide hipoativa (hipotireoidismo)].

Muitos medicamentos interagem com Paxlovid^TM. Mantenha uma lista dos seus medicamentos para mostrar ao seu médico. Não comece a tomar um novo medicamento sem informar o seu médico. O seu médico pode lhe dizer se é seguro tomar Paxlovid^TM com outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica e segurança

A eficácia de Nirmatrelvir + Ritonavir é baseada na análise interina do EPIC-HR, um estudo de Fase 2/3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em participantes adultos sintomáticos, não hospitalizados, com um diagnóstico laboratorial confirmado de infecção por SARS-CoV-2. Os participantes com início dos sintomas de COVID-19 ≤ 5 dias foram incluídos no estudo. Os participantes foram randomizados (1:1) para receber Nirmatrelvir + Ritonavir (Nirmatrelvir 300 mg/Ritonavir 100 mg) ou placebo por via oral, a cada 12 horas, por 5 dias. O estudo excluiu indivíduos com história de infecção anterior por COVID-19, ou vacinação. O desfecho primário de eficácia foi a proporção de participantes com hospitalização ou morte relacionada à COVID-19 por qualquer causa até o Dia 28 no conjunto de análise de intenção de tratar modificada (mITT) (todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤ 3 dias que tiveram em pelo menos uma visita após início do estudo). Os desfechos secundários de eficácia incluíram avaliações de hospitalização ou morte por COVID-19, por qualquer causa, até o Dia 28, no conjunto de análise mITT1 (todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤ 5 dias que tiveram pelo menos uma visita após início do estudo).

Um total de 1.361 participantes foram randomizados para receber Nirmatrelvir + Ritonavir ou placebo. No início do estudo, a idade média era de 45 anos; 52% eram do sexo masculino; 63% eram brancos, 5% eram negros, 48% eram hispânicos ou latinos, e 20% eram asiáticos; 63% dos participantes tiveram início dos sintomas ≤ 3 dias antes do início do tratamento do estudo; 44% dos participantes tinham sorologia negativa no início do estudo. Os fatores de risco mais frequentemente relatados foram IMC ≥ 25 kg/m2 (1.080 [79,4%] participantes), uso de tabaco (501 [36,8%] participantes), hipertensão (441 [32,4%] participantes), idade ≥ 60 anos (255 [18,7%] participantes), e diabetes mellitus (175 [12,9%] participantes). Outros fatores de risco foram distúrbio cardiovascular (50 [3,7%] participantes), doença renal crônica (8 [0.6%] participantes), doença pulmonar crônica (67 [4,9%] participantes), imunossupressão (12 [0,9%] participantes), câncer (4 [0,3%] participantes), distúrbios do neurodesenvolvimento (2 [0,1%] participantes), infecção por HIV (1 [< 0,1%] participante) e dependência de dispositivo (5 [0,4%] participantes). A carga viral média da linha de base (DP) foi 4,71 log10 cópias/mL (2,78); 27% dos participantes tinham uma carga viral da linha de base de > 10^7 (unidades); 8,2% dos participantes receberam ou era esperado receberem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19 no momento da randomização, e foram excluídos das análises mITT e mITT1.

As características demográficas e da doença de base foram equilibradas entre os grupos Nirmatrelvir + Ritonavir e placebo.

No momento da análise interina, 389 participantes no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir e 385 participantes no grupo placebo foram incluídos no conjunto de análises mITT. Nirmatrelvir + Ritonavir reduziu significativamente (p<0,0001) a proporção de participantes com hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19, até o Dia 28, em 89,1%, comparado com placebo, em adultos participantes com início dos sintomas ≤ 3 dias, que estavam em risco aumentado de progressão para doença grave. Nenhum óbito foi relatado no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em comparação com 7 óbitos no grupo placebo. As proporções de participantes que interromperam o tratamento devido a um evento adverso foram 2,4% no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir e 4,3% no grupo placebo.

Tendências semelhantes foram observadas para a análise de eficácia primária em subgrupos de participantes. A Tabela 1 apresenta os resultados do desfecho primário na população de análise mITT e nos subgrupos por carga viral na linha de base, estado sorológico ou idade.

Tabela 1: Progressão de COVID-19 (hospitalização ou morte) até o dia 28 em adultos sintomáticos com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT

-	Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg	Placebo
Número de pacientes (%)	N=389	N=385
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	3 (0,8%)	27 (7,0%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0,78 (0,25; 2,39)	7,09 (4,92; 10,17)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-6,32 (-9,04; -3,59)	-
Valor p	p<0,0001	-
Carga viral < 10^7 cópias/mL	N=242	N=244
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	2 (0,8%)	12 (4,9%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0,83 (0,21; 3,26)	4,96 (2,85; 8,57)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-4,14 (-7,10; -1,17)	-
Valor p	p=0,0063	-
Carga viral ≥ 10^7 cópias/mL	N=122	N=117
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	1 (0,8%)	13 (11,1%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0,84 (0,12; 5,82)	11,28 (6,71; 18,63)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-10,44 (-16,44; -4,43)	-
Valor p	p=0,0007	-
Carga viral < 10^4 cópias/mL	N=124	N=119
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	0	1 (0,8%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0	0,840 (0,12; 5,82)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-0,84 (-2,48; 0,80)	-
Valor p	p=0,3153	-
Carga viral ≥ 10^4 cópias/mL	N=240	N=242
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	3 (1,3%)	31 (12,8%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	1,26 (0,41; 3,85)	10,07 (6,87; 14,65)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-8,81 (-12,89; -4,74)	-
Valor p	p<0,0001	-
Sorologia negativa	N=168	N=175
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	3 (1,8%)	24 (13,7%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	1,80 (0,58; 5,47)	13,97 (9,59; 20,12)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-12,17 (-17,74; -6,61)	-
Valor p	p<0,0001	-
Sorologia positiva	N=217	N=204
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	0	3 (1,5%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0	1,48 (0,48; 4,51)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	0,00 (0,00; 0,00)	-
Valor p	p=0,0810	-
Idade < 65 anos	N=345	N=334
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	2 (0,6)	18 (5,4)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0,59 (0,15; 2,32)	5,47 (3,48; 8,54)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-4,88 (-7,47; -2,30)	-
Valor p	p=0,0002	-
Idade ≥ 65 anos	N=44	N=51
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	1 (2,3%)	9 (17,6%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	2,27 (0,32; 15,06)	17,65 (9,60; 31,17)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-15,37 (-26,73; -4,02)	-
Valor p	p=0,0079	-

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; mITT = intenção de tratar modificada. Todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base, até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 3 dias após o início dos sintomas de COVID-19; n = número de participantes em cada subconjunto.

^a Hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19 por qualquer causa.

Quando iniciado dentro de 5 dias do início dos sintomas, o tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir também reduziu significativamente a incidência de hospitalização ou óbito em 85,2% até o Dia 28 (Tabela 2). Nenhum óbito foi relatado no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em comparação com 10 óbitos no grupo placebo. Os resultados da análise de subgrupo para mITT1 foram consistentes com aqueles para mITT.

Tabela 2: Progressão da COVID-19 (hospitalização ou óbito) até o Dia 28 em adultos sintomáticos, com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT1

-	Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg	Placebo
Número de pacientes (%)	N=607	N=612
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	6 (1,0%)	41 (6,7%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	1,00 (0,45; 2,21)	6,76 (5,03; 9,04)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-5,77 (-7,92; -3,61)	-
Valor p	p<0,0001	-

 Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; mITT1 = um conjunto de análise de intenção de tratar modificado que inclui todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base, até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 5 dias após o início dos sintomas de COVID-19.

^a Hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19 por qualquer causa.

Foi realizada uma avaliação interina do efeito de Nirmatrelvir + Ritonavir na carga viral (cópias/mL) em relação ao placebo.

Um total de 572 participantes com uma carga viral de linha de base detectável foram incluídos na avaliação interina e a mudança da linha de base ao Dia 5 (final do tratamento) foi avaliada. No Dia 5, após contabilizar o nível de carga viral na linha de base, região geográfica, status sorológico e início dos sintomas, a mudança média ajustada na carga viral (log10 cópias/mL) da linha de base mostrou uma redução adicional de 0,93 log10 (cópias/mL) no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir em relação ao placebo. A redução adicional da carga viral no tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir em relação ao placebo foi mais aparente entre os participantes que eram soronegativos ou tinham elevada carga viral no início do estudo. Da mesma forma, entre os participantes com início dos sintomas ≤ 3 dias, uma redução de 1,03 log10 (cópias/mL) foi mostrada no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em relação ao placebo, no Dia 5.

Tabela 3: Análise da alteração da linha de base ao Dia 5 no log10 (carga viral, cópias/mL) em adultos com COVID-19 sintomático, com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT1

-	Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg	Placebo
Número de pacientes (%)	N=269	N=303
Linha de base, média (DP)	5,41 (2,24)	5,11 (2,23)
Dia 5, média (DP)	2,50 (1,82)	3,22 (2,20)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-2,69 (0,10)	-1,75 (0,09)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-0,93 (0,13)	-
Sorologia negativa	N=128	N=135
Linha de base, média (DP)	6,47 (1,57)	6,42 (1,66)
Dia 5, média (DP)	3,51 (1,54)	4,60 (1,91)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-3,26 (0,21)	-2,12 (0,20)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-1,15 (0,20)	-
Sorologia positiva	N=137	N=160
Linha de base, média (DP)	4,42 (2,34)	4,01 (2,07)
Dia 5, média (DP)	1,54 (1,54)	2,15 (1,80)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-2,28 (0,14)	-1,51 (0,13)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-0,77 (0,17)	-
Carga viral < 10^7 cópias/mL	N=183	N=228
Linha de base, média (DP)	4,26 (1,76)	4,20 (1,78)
Dia 5, média (DP)	1,82 (1,56)	2,51 (1,94)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-2,04 (0,12)	-1,25 (0,11)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-0,79 (0,15)	-
Carga viral ≥ 10^7 cópias/mL	N=86	N=75
Linha de base, média (DP)	7,85 (0,52)	7,86 (0,57)
Dia 5, média (DP)	3,98 (1,43)	5,30 (1,50)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-4,41 (0,27)	-3,01 (0,27)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-1,40 (0,24)	-
Tempo desde o início dos sintomas até a randomização ≤ 3 dias (mITT)	N=179	N=201
Linha de base, média (DP)	5,73 (2,25)	5,46 (2,24)
Dia 5, média (DP)	2,61 (1,90)	3,45 (2,33)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-2,99 (0,12)	-1,96 (0,12)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-1,03 (0,16)	-

 Abreviaturas: mITT = intenção de tratar modificada. Todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita póslinha de base até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 3 dias após o início dos sintomas de COVID-19; mITT1 = um conjunto de análise de intenção de tratar modificado que inclui todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 5 dias após o início dos sintomas de COVID-19; DP = desvio padrão; EP = erro padrão.

Este medicamento foi autorizado sob o denominado regime de “uso emergencial”. Isso significa que se aguardam mais evidências sobre esse medicamento. A Agência Regulatória irá rever novas informações sobre esse medicamento, pelo menos uma vez por ano, e essa bula será atualizada conforme necessário.

População pediátrica

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi estudado na população pediátrica.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, antivirais de ação direta.
Código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de ação

O Nirmatrelvir é um inibidor peptidomimético da protease do tipo coronavírus 3C (3CL), incluindo a protease SARS-CoV-2 3CL. A inibição da protease 3CL torna a proteína incapaz de processar precursores de poliproteínas, o que leva à prevenção da replicação viral. O Nirmatrelvir mostrou ser um potente inibidor da protease SARS-CoV-2 3CL (Ki = 0,00311 μM ou IC50 = 0,0192 µM) em um ensaio enzimático bioquímico.

O Ritonavir não é ativo contra a protease SARS-CoV-2 3CL. O Ritonavir inibe o metabolismo de Nirmatrelvir mediado pelo CYP3A, proporcionando assim concentrações plasmáticas aumentadas de Nirmatrelvir.

Atividade antiviral

Atividade antiviral in vitro

O Nirmatrelvir exibiu atividade antiviral contra infecção por SARS-CoV-2 de células dNHBE, uma linha primária de células epiteliais alveolares de pulmão humano (valor EC90 de 0,181 nM) após o Dia 3 pós-infecção.

Atividade antiviral in vivo

O Nirmatrelvir mostrou atividade antiviral em modelos de camundongos com infecção por SARS-CoV-2 adaptada a camundongos em BALB/c, e 129 cepas de camundongos. A administração oral de Nirmatrelvir a 300 mg/kg ou 1.000 mg/kg, duas vezes ao dia, iniciada 4 horas após a inoculação, ou 1.000 mg/kg duas vezes ao dia iniciada 12 horas após a inoculação com SARS-CoV-2 MA10, resultou na redução dos títulos virais pulmonares e em indicadores de doença melhorados (perda de peso e patologia pulmonar), em comparação com animais tratados com placebo.

Resistência antiviral

Como o Nirmatrelvir é coadministrado com Ritonavir em baixa dosagem, pode haver o risco do HIV-1 desenvolver resistência aos inibidores da protease do HIV em indivíduos com infecção por HIV-1 não controlada ou não diagnosticada.

Efeitos farmacodinâmicos

Eletrofisiologia cardíaca

Nenhum efeito clinicamente relevante de Nirmatrelvir no intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTcF) foi observado em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, cruzado, em 10 adultos saudáveis. O modelo previu o limite superior do intervalo de confiança (IC) de 90% para a linha de base, e a estimativa de QTcF ajustada para Ritonavir foi de 1,96 ms, em uma concentração aproximadamente 4 vezes maior do que a concentração média de pico em estado estacionário, após uma dose terapêutica de Nirmatrelvir + Ritonavir de 300mg/100mg.

Efeito sobre os lipídios

As alterações nos lipídios no grupo tratado com Nirmatrelvir + Ritonavir não foram estatisticamente diferentes do grupo tratado com placebo/Ritonavir em uma análise exploratória de lipídios em múltiplas coortes de doses crescentes nas quais participantes saudáveis foram randomizados para receber doses crescentes (75, 250 e 500 mg) de Nirmatrelvir (n=4 por coorte) ou placebo (n=2 por coorte), potencializado com Ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia por 10 dias.

Em participantes que receberam placebo/Ritonavir duas vezes ao dia, um aumento modesto no colesterol (≤ 27,2 mg/dL), colesterol LDL (≤ 23,2 mg/dL), triglicerídeos (≤ 64,3 mg/dL) e diminuição no colesterol HDL (≤ 4 mg/dL) foi observada. O significado clínico de tais alterações com o tratamento de curto prazo é desconhecido.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Nirmatrelvir + Ritonavir foi estudada em participantes saudáveis e em participantes com COVID-19 leve a moderado.

O Ritonavir é administrado com Nirmatrelvir como um potencializador farmacocinético, resultando em concentrações sistêmicas mais altas e meia-vida mais longa de Nirmatrelvir. Em participantes saudáveis no estado de jejum, a meia-vida (t1/2) média de uma dose única de 150 mg de Nirmatrelvir, administrada isoladamente, foi de aproximadamente 2 horas, em comparação com 7 horas após a administração de uma dose única de 250 mg/100 mg de Nirmatrelvir + Ritonavir, apoiando assim um regime de administração duas vezes ao dia.

Após a administração de uma dose única de Nirmatrelvir + Ritonavir 250 mg/100 mg a participantes saudáveis no estado de jejum, a média geométrica (CV%) da concentração máxima (Cmáx), e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de 0 até o momento da última medição (AUClast) foi de 2,88 ug/mL (25%) e 27,6 ug*hr/mL (13%), respectivamente. Após a repetição da dose de Nirmatrelvir + Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg e 500 mg/100 mg, administrada duas vezes ao dia, o aumento da exposição sistêmica no estado estacionário parece ser menos do que proporcional à dose. Doses múltiplas ao longo de 10 dias atingiram o estado estacionário no Dia 2, com acúmulo de aproximadamente 2 vezes. As exposições sistêmicas no Dia 5 foram semelhantes ao Dia 10 em todas as doses. Exposições de dose repetida simuladas de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg, administradas duas vezes ao dia em participantes adultos do EPIC-HR, sugeriram que a AUCtau média foi de 28,80 µg*hr/mL, a Cmáx média foi de 3,28 µg*hr/mL e a Cmín média foi de 1,45 µg/mL.

Absorção

Seguindo a administração oral de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg após uma dose única, a média geométrica (CV%) da Cmáx de Nirmatrelvir, e a área sob a curva da concentração plasmática-tempo de 0 a infinito (AUCinf), no estado estacionário, foi 2,21 µg/mL (33) e 23,01 µg*hr/mL (23), respectivamente. O tempo médio (intervalo) para Cmáx (Tmáx) foi 3,00 horas (1,02-6,00). A média aritmética (+DP) de meia-vida de eliminação terminal foi de 6,1 (1,8) horas.

Seguindo a administração oral de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg após uma dose única, a média geométrica (CV%) de Cmáx e AUCinf de Ritonavir foi 0,36 µg/mL (46) e 3,60 µg*hr/mL (47), respectivamente. O tempo médio (intervalo) para Cmáx (Tmáx) foi 3,98 horas (1,48-4,20). A média aritmética (+DP) de meia-vida de eliminação terminal foi de 6,1 (2,2) horas.

Efeito da comida na absorção oral

A dosagem com uma refeição rica em gordura aumentou a exposição de Nirmatrelvir (aumento de aproximadamente 61% na Cmáx média, e aumento de 20% na AUClast média), em relação a condições de jejum, após a administração de 300 mg de Nirmatrelvir (2 x 150 mg)/100 mg de Ritonavir comprimidos.

Distribuição

A ligação de Nirmatrelvir às proteínas no plasma humano é de aproximadamente 69%.

A ligação do Ritonavir às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 98-99%.

Biotransformação

Estudos in vitro que avaliaram o Nirmatrelvir sem Ritonavir concomitante sugerem que Nirmatrelvir é metabolizado principalmente pelo CYP3A4. O Nirmatrelvir não inibe reversivelmente CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2 in vitro, em concentrações clinicamente relevantes. Os resultados do estudo in vitro mostraram que Nirmatrelvir pode ser um indutor do CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. A relevância clínica é desconhecida.

Com base em dados in vitro, o Nirmatrelvir tem um baixo potencial para inibir BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 e OCT2. Existe um potencial para o Nirmatrelvir inibir MDR1, MATE1, OCT1 e OATP1B1 em concentrações clinicamente relevantes. A administração de Nirmatrelvir com Ritonavir inibe o metabolismo de Nirmatrelvir. No plasma, a única entidade relacionada ao medicamento observada foi o Nirmatrelvir inalterado. Metabólitos oxidativos menores foram observados nas fezes e na urina.

Estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos demonstraram que o citocromo P450 3A (CYP3A) é a principal isoforma envolvida no metabolismo do Ritonavir, embora a CYP2D6 também contribua para a formação do metabólito de oxidação M–2.

Doses baixas de Ritonavir demonstraram profundos efeitos na farmacocinética de outros inibidores da protease (e outros produtos metabolizados pelo CYP3A4), e outros inibidores da protease podem influenciar na farmacocinética de Ritonavir.

O Ritonavir tem alta afinidade para várias isoformas do citocromo P450 (CYP), e pode inibir a oxidação com a seguinte ordem de classificação: CYP3A4 > CYP2D6. O Ritonavir também tem alta afinidade pela glicoproteína P (P-gp) e pode inibir esse transportador. O Ritonavir pode induzir a glicuronidação e oxidação pelo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, aumentando assim a biotransformação de alguns medicamentos metabolizados por estas vias, e pode resultar na diminuição da exposição sistémica a esses medicamentos, o que poderia diminuir ou encurtar o seu efeito terapêutico.

Eliminação

A principal via de eliminação de Nirmatrelvir, quando administrado com Ritonavir, foi a excreção renal do fármaco intacto. Aproximadamente 49,6% e 35,3% da dose administrada de Nirmatrelvir 300 mg foram recuperados na urina e fezes, respectivamente. O Nirmatrelvir foi a molécula predominante relacionada ao medicamento, com pequenas quantidades de metabólitos decorrentes de reações de hidrólise na excreção. No plasma, a única molécula relacionada ao medicamento quantificável foi o Nirmatrelvir inalterado.

Estudos em humanos com Ritonavir radiomarcado demonstraram que a eliminação de Ritonavir foi, principalmente, através do sistema hepatobiliar; aproximadamente 86% do marcador radioativo foi recuperado das fezes, parte do qual se prevê que seja Ritonavir não absorvido.

Populações específicas

Idade e sexo

Em uma análise farmacocinética populacional, a idade e o sexo não afetaram a farmacocinética do Nirmatrelvir.

Grupos raciais ou étnicos

A exposição sistêmica em participantes japoneses foi numericamente menor, mas não significativamente diferente clinicamente do que em participantes ocidentais. Em uma análise farmacocinética populacional, a raça não afetou a farmacocinética do Nirmatrelvir.

Pacientes com insuficiência renal

Em comparação com controles saudáveis sem insuficiência renal, a Cmáx e AUC de Nirmatrelvir em pacientes com insuficiência renal leve foi 30% e 24% maior; em pacientes com insuficiência renal moderada foi 38% e 87% maior; e em pacientes com insuficiência renal grave foi 48% e 204% maior, respectivamente.

Pacientes com insuficiência hepática

Em comparação com controles saudáveis sem insuficiência hepática, a farmacocinética de Nirmatrelvir em indivíduos com insuficiência hepática moderada não foi significativamente diferente.

Estudos de interação conduzidos com Nirmatrelvir + Ritonavir

O CYP3A4 foi o principal contribuidor para o metabolismo oxidativo de Nirmatrelvir, quando Nirmatrelvir foi testado sozinho em microssomos hepáticos humanos. O Ritonavir é um inibidor do CYP3A, e aumenta as concentrações plasmáticas do Nirmatrelvir e de outros fármacos que são metabolizados, principalmente, pelo CYP3A. Apesar de ser coadministrado com Ritonavir, como potencializador farmacocinético, existe potencial para inibidores e indutores fortes alterarem a farmacocinética de Nirmatrelvir.

Os efeitos da coadministração de Nirmatrelvir + Ritonavir com itraconazol (inibidor do CYP3A) e carbamazepina (indutor do CYP3A) na AUC e Cmáx do Nirmatrelvir estão resumidos na Tabela 4 (efeito de outros medicamentos no Nirmatrelvir).

Tabela 4: Efeito de medicamentos coadministrados na farmacocinética do Nirmatrelvir

Medicamento coadministrado	Dose (cronograma)		N	Razão percentual dos parâmetros farmacocinéticos do Nirmatrelvira (IC 90%); nenhum efeito = 100
	Coadministração	Nirmatrelvir/ Ritonavir		Cmáx	AUCb
Carbamazepinac	300 mg duas vezes ao dia (16 doses)	300 mg/100 mg uma vez ao dia (2 doses)	10	56,82 (47,04; 68,62)	44,50 (33,77; 58,65)
Itraconazol	200 mg uma vez ao dia (8 doses)	300 mg/100 mg duas vezes ao dia (5 doses)	11	118,57 (112,50; 124,97)	138,82 (129,25; 149,11)

Abreviaturas: AUC = área sob a curva de concentração plasmática-tempo; IC = intervalo de confiança; Cmáx = concentrações plasmáticas máximas observadas.

^a Razão percentual de teste (ou seja, carbamazepina ou itraconazol em combinação com Nirmatrelvir + Ritonavir) / referência (ou seja, Nirmatrelvir + Ritonavir sozinho).
^b Para carbamazepina, AUC=AUCinf, para itraconazol, AUC=AUCtau.
^c Carbamazepina titulada até 300 mg duas vezes ao dia no Dia 8 ao Dia 15 (por exemplo, 100 mg duas vezes ao dia no Dia 1 ao Dia 3 e 200 mg duas vezes ao dia no Dia 4 ao Dia 7).

Os efeitos da coadministração de Nirmatrelvir + Ritonavir com midazolam (substrato CYP3A4) ou dabigatrana (substrato P-gp) na AUC e Cmáx de midazolam e dabigatrana, respectivamente, estão resumidos na Tabela 5.

Tabela 5: Efeito de Nirmatrelvir + Ritonavir na farmacocinética do medicamento coadministrado

Medicamento coadministrado	Dose (cronograma)		N	Razão percentuala de teste/referência das médias geométricas (IC 90%); sem efeito = 100
	Coadministração	Nirmatrelvir/ Ritonavir		Cmáx	AUCb
Midazolamc	2 mg (1 dose)	300 mg/100 mg duas vezes ao dia (9 doses)b	10	368,33 (318,91; 425,41)	1430,02 (1204,54; 1697,71)
Dabigatranac	75 mg (1 dose)	300 mg/100 mg duas vezes ao dia (4 doses)b	24	233,06 (172,14; 315,54)	194,47 (155,29; 243,55)

Abreviaturas: AUC = área sob a curva concentração plasmática-tempo; IC = intervalo de confiança; Cmáx = concentrações plasmáticas máximas; P-gp = glicoproteína P.

^a Razão percentual de teste (ou seja, midazolam ou dabigatrana em combinação com Nirmatrelvir + Ritonavir) / referência (ou seja, midazolam ou dabigatrana sozinho).
^b AUC=AUCinf para midazolam e dabigatrana.
^c Para midazolam, Teste = Nirmatrelvir + Ritonavir mais midazolam, Referência=midazolam. O midazolam é um substrato índice para CYP3A4. Para dabigatrana, Teste=Nirmatrelvir + Ritonavir mais dabigatrana, Referência=dabigatrana. A dabigatrana é um substrato índice para P-gp.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicologia

Os estudos de toxicidade de dose repetida, com duração de até 1 mês de Nirmatrelvir em ratos e macacos, não resultaram em resultados adversos.

Os estudos de toxicidade de dose repetida de Ritonavir em animais identificaram os principais órgãos-alvo como o fígado, retina, glândula tireoide e rins. As alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelulares, biliares e fagocíticos, e foram acompanhadas por aumentos das enzimas hepáticas. A hiperplasia do epitélio pigmentar da retina, e a degeneração da retina, foram observadas em todos os estudos com roedores realizados com Ritonavir, mas não foram observadas em cães. Evidências ultra estruturais sugerem que essas alterações retinianas podem ser secundárias à fosfolipidose. No entanto, os ensaios clínicos não revelaram evidência de alterações oculares induzidas por medicamentos em humanos. Todas as alterações da tireoide foram reversíveis após a descontinuação do Ritonavir. A investigação clínica em humanos não revelou alteração clinicamente significativa nos testes de função da tireoide.

Alterações renais, incluindo degeneração tubular, inflamação crônica e proteinúria, foram observadas em ratos e podem ser atribuídas à doença espontânea específica da espécie. Além disso, nenhuma anormalidade renal clinicamente significativa foi observada nos ensaios clínicos.

Carcinogênese

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.

O Nirmatrelvir não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.

Os estudos de carcinogenicidade a longo prazo do Ritonavir em camundongos e ratos revelaram potencial tumorigênico específico para estas espécies, mas não são considerados relevantes para o ser humano.

Mutagênese

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi avaliado quanto ao potencial de causar mutagenicidade.

O Nirmatrelvir não foi genotóxico em uma bateria de testes, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica usando células TK6 linfoblastoides humanas, e testes de micronúcleo de rato in vivo.

O Ritonavir foi considerado negativo para atividade mutagênica ou clastogênica em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo, incluindo o ensaio de mutação reversa bacteriana de Ames usando S. typhimurium e E. coli, o ensaio de linfoma em camundongo, o teste de micronúcleo em camundongo e ensaios de aberração cromossômica em linfócitos humanos.

Toxicidade reprodutiva

Nirmatrelvir

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial, não houve efeitos do Nirmatrelvir na fertilidade e no desempenho reprodutivo em doses de até 1.000 mg/kg/dia, representando 5x exposições clínicas na dose autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Estudos de toxicidade de desenvolvimento embriofetal (EDF) foram conduzidos em ratas e coelhas grávidas, que receberam doses orais de Nirmatrelvir de até 1.000 mg/kg/dia durante a organogênese [nos Dias de Gestação (DG) 6 a 17 em ratos e DG 7 a 19 em coelhos]. Não foram observados efeitos de desenvolvimento biologicamente significativos no estudo EDF em ratos. Na dose mais alta de 1.000 mg/kg/dia, a exposição sistêmica ao Nirmatrelvir (AUC24) em ratos foi aproximadamente 10x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. No estudo de EDF de coelho, foram observados menores pesos corporais fetais (redução de 9%) a 1.000 mg/kg/dia na ausência de achados significativos de toxicidade materna. Em 1.000 mg/kg/dia, a exposição sistêmica (AUC24) em coelhos foi aproximadamente 13x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Nenhuma outra toxicidade significativa do desenvolvimento (malformações e letalidade embriofetal) foram observadas até a dose mais alta testada, 1.000 mg/kg/dia. Não foram observados efeitos no desenvolvimento em coelhos em 300 mg/kg/dia, resultando em exposição sistêmica (AUC24) aproximadamente 4x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, foram observadas reduções de peso corporal (até 8%) na prole de ratas grávidas que receberam Nirmatrelvir na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 10x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Não foram observadas alterações de peso corporal na prole na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 6x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Ritonavir

O Ritonavir não produziu efeitos na fertilidade dos ratos.

O Ritonavir foi administrado por via oral a ratas grávidas (a 0, 15, 35 e 75 mg/kg/dia) e coelhas (a 0, 25, 50 e 110 mg/kg/dia) durante a organogênese (no DG 6 a 17 em ratos e 6 a 19 em coelhos). Não foi observada evidência de teratogenicidade devido ao Ritonavir em ratos e coelhos na exposição sistêmica (AUC) aproximadamente 4x maior do que a exposição na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Incidências aumentadas de reabsorções precoces, atrasos de ossificação e variações de desenvolvimento, bem como pesos corporais fetais diminuídos, foram observados em ratos na presença de toxicidade materna na exposição sistêmica aproximadamente 4x maior do que a exposição na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Em coelhos, foram observadas reabsorções, diminuição do tamanho da ninhada e diminuição do peso fetal em doses maternas tóxicas aproximadamente 11x maior do que a dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir, com base em um fator de conversão da área de superfície corporal. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a administração de 0, 15, 35 e 60 mg/kg/dia de Ritonavir do DG 6 até o Dia 20 pós-natal não resultou em toxicidade para o desenvolvimento, em doses de Ritonavir 3x maiores do que a dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir, com base em um fator de conversão da área de superfície corporal.

Paxlovid^TM deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não refrigerar ou congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

• Os comprimidos de Paxlovid^TM estão disponíveis em 5 blisters de doses diárias com um total de 30 comprimidos revestidos embalados numa caixa.
• Cada blister diário contém 4 comprimidos revestidos de nirmatrelvir (150 mg cada) e 2 comprimidos revestidos de ritonavir (100 mg cada) e indica quais os comprimidos revestidos que devem ser tomados de manhã e à noite. nirmatrelvir: os comprimidos revestidos de 150 mg são rosas, ovais, e gravados com “PFE” numa das faces e “3CL” na outra.
• Ritonavir 100 mg: comprimidos revestidos são brancos a esbranquiçados, em forma de cápsula, e gravados com “H” numa das faces e “R9” na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S – 1.2110.XXXX

Farmacêutica Responsável:
Liliana R. S. Bersan
CRF-SP nº 19167

Registrado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Comprimido revestido de nirmatrelvir:
Fabricado por:
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Freiburg – Alemanha
Ou
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Newbridge – Irlanda

Comprimido revestido de ritonavir:
Fabricado por:
M/s. Hetero Labs Limited, Unit-III
Telangana, Índia

Paxlovid^TM
Embalado por:​​​​​​​
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Freiburg – Alemanha
Ou
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Newbridge – Irlanda
Ou
Pfizer Italia S.r.L
Ascoli Piceno – Itália

Importado por:
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Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

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