Nirmatrelvir + Ritonavir

Nirmatrelvir + Ritonavir é indicado para o tratamento da COVID-19 em adultos que não requerem oxigênio suplementar e que apresentam risco aumentado de progressão para COVID-19 grave.

Limitações de Uso

• Nirmatrelvir + Ritonavir não está autorizado para início de tratamento em pacientes que requerem hospitalização devido a COVID-19 grave ou crítico.
• Nirmatrelvir + Ritonavir não está autorizado para profilaxia pré-exposição ou pós-exposição para prevenção de COVID-19.
• Nirmatrelvir + Ritonavir não está autorizado para uso por mais de 5 dias.

Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicado em pacientes:

• Com história de hipersensibilidade clinicamente significativa às substâncias ativas (Nirmatrelvir + Ritonavir) ou a qualquer um dos excipientes listados na parte I – Identificação do medicamento;
• Com insuficiência hepática grave;
• Com insuficiência renal grave.

Nirmatrelvir + Ritonavir também é contraindicado com medicamentos altamente dependentes do CYP3A para depuração, e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estejam associadas a reações graves e/ou potencialmente fatais.

Nirmatrelvir + Ritonavir também é contraindicado com medicamentos que sejam indutores potentes do CYP3A, nos quais as concentrações plasmáticas de Nirmatrelvir + Ritonavir significativamente reduzidas possam estar associadas ao potencial de perda de resposta virológica e possível resistência.

Tabela 6: Medicamentos contraindicados para uso concomitante com Nirmatrelvir + Ritonavir

^a Vide item Qual a ação da substância Nirmatrelvir + Ritonavir? – Estudos de interação conduzidos com Nirmatrelvir + Ritonavir.

Nirmatrelvir + Ritonavir é composto por comprimidos de Nirmatrelvir embalados com comprimidos de Ritonavir.

O Nirmatrelvir deve ser coadministrado com Ritonavir. A falha na coadministração correta de Nirmatrelvir com Ritonavir resultará em concentrações plasmáticas de Nirmatrelvir que serão insuficientes para atingir o efeito terapêutico desejado.

Posologia do Nirmatrelvir + Ritonavir

A posologia recomendada é de 300 mg de Nirmatrelvir (dois comprimidos de 150 mg) com 100 mg de Ritonavir (um comprimido de 100 mg), todos tomados juntos por via oral, duas vezes ao dia, durante 5 dias. Nirmatrelvir + Ritonavir deve ser administrado, assim que possível, após resultados positivos de teste viral direto de SARS-CoV-2, e no prazo de 5 dias após o início dos sintomas.

O Nirmatrelvir + Ritonavir pode ser tomado com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, e não mastigados, partidos ou esmagados.

Uma dose esquecida deve ser tomada o mais rápido possível e dentro de 8 horas do horário programado, e o esquema posológico normal deve ser retomado. Se tiverem decorrido mais de 8 horas, a dose esquecida não deve ser tomada e o tratamento deve ser retomado de acordo com o esquema posológico normal.

Se um paciente precisar de hospitalização devido à COVID-19 grave ou severa, após o início do tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir, o paciente deve completar o curso completo de tratamento de 5 dias, a critério do seu profissional de saúde.

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia de Nirmatrelvir + Ritonavir em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas.

Idosos

Nenhum ajuste de dose é atualmente recomendado para pacientes idosos.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve.

Em pacientes com insuficiência renal moderada, a dose de Nirmatrelvir + Ritonavir deve ser reduzida para Nirmatrelvir + Ritonavir 150mg/100mg (1 comprimido de cada) duas vezes ao dia por 5 dias. O comprimido remanescente de Nirmatrelvir deve ser dispensado de acordo com os requisitos locais.

Nirmatrelvir + Ritonavir não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave ou com falha renal visto que a dose apropriada ainda não foi determinada.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose de Nirmatrelvir + Ritonavir é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) ou moderada (Child-Pugh Classe B).

Não há dados farmacocinéticos ou de segurança disponíveis sobre o uso de Nirmatrelvir ou Ritonavir em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), portanto, Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Terapia concomitante com esquema contendo Ritonavir ou cobicistate

Nenhum ajuste de dose é necessário; a dose de Nirmatrelvir + Ritonavir é de 300mg/100mg duas vezes ao dia por 5 dias.

Pacientes com diagnóstico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C (HVC), que estão recebendo esquema contendo Ritonavir ou cobicistate, devem continuar o tratamento, conforme indicado.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Nirmatrelvir + Ritonavir é baseada nos dados do Estudo C4671005 (EPIC-HR), um ensaio clínico randomizado de Fase 2/3, controlado por placebo, em participantes adultos, não hospitalizados, com diagnóstico confirmado laboratorialmente de infecção por SARS-CoV-2. Um total de 1.349 participantes adultos sintomáticos, de 18 anos de idade ou mais, que apresentavam alto risco de desenvolver COVID-19 grave, receberam pelo menos uma dose de Nirmatrelvir + Ritonavir (Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg) (n=672) ou placebo (n=677). Os medicamentos do estudo deveriam ser tomados duas vezes ao dia, por até 5 dias.

As reações adversas no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir (≥ 1%) que ocorreram com uma frequência maior do que no grupo placebo foram disgeusia (5,6% e 0,3%, respectivamente), diarreia (3,1% e 1,6%), vômitos (1,1% e 0,8%), cefaleia (1,4% e 1,3%) e mialgia (1% e < 1%).

Resumo tabelado das reações adversas

As reações adversas na Tabela 8 estão listadas abaixo por Classes de Sistemas de Órgãos e Frequência.

As frequências são definidas da seguinte forma:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito Raro < 1/10.000);
• Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 8: Reações Adversas ao Medicamento (RAMs) por Classe de Sistema de Órgãos e Categoria de Frequência do Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) listados em ordem de gravidade médica decrescente ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e Classe de Sistema de Órgãos (SOC)

* RAM identificada pós-comercialização.
^a. Ocorrendo com uma frequência ≥1% no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir e com uma frequência maior do que no grupo placebo.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Nirmatrelvir + Ritonavir em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício/risco do medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O tratamento de superdose com Nirmatrelvir + Ritonavir deve consistir em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Não existe um antídoto específico para a superdose com Nirmatrelvir + Ritonavir.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Tabela 7: Interação com outros medicamentos e outras formas de interação

Abreviações: ALT = alanina aminotransferase; AUC = área sob a curva; Cmáx = concentrações máximas.
^a Vide item Qual a ação da substância Nirmatrelvir + Ritonavir? – Estudos de interação conduzidos com Nirmatrelvir + Ritonavir.

Risco de reações adversas graves devido a interações com outros medicamentos

O início de Nirmatrelvir + Ritonavir, um inibidor do CYP3A, em pacientes recebendo medicamentos metabolizados pelo CYP3A, ou o início de medicamentos metabolizados pelo CYP3A em pacientes já recebendo Nirmatrelvir + Ritonavir, pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP3A.

O início de medicamentos que inibem ou induzem o CYP3A pode aumentar ou diminuir as concentrações de Nirmatrelvir + Ritonavir, respectivamente.

Essas interações podem levar a:

• Reações adversas clinicamente significativas, potencialmente levando a eventos graves, com risco de vida ou fatais, de maiores exposições a medicamentos concomitantes.
• Reações adversas clinicamente significativas de maiores exposições de Nirmatrelvir + Ritonavir.
• Perda do efeito terapêutico de Nirmatrelvir + Ritonavir e possível desenvolvimento de resistência viral.

Ver Tabela 6 para medicamentos que são contraindicados para uso concomitante com Nirmatrelvir + Ritonavir e Tabela 7 para interações potencialmente significativas com outros medicamentos. O potencial para interações deve ser considerado com outros medicamentos, antes e durante a terapia com Nirmatrelvir + Ritonavir. Os medicamentos concomitantes devem ser revisados durante a terapia com Nirmatrelvir + Ritonavir, e o paciente deve ser monitorado quanto a reações adversas associadas aos medicamentos concomitantes. O risco de interações com medicamentos concomitantes, durante o período de tratamento de 5 dias com Nirmatrelvir + Ritonavir, deve ser avaliado em relação ao risco de não receber Nirmatrelvir + Ritonavir.

Reações de hipersensibilidade

Anafilaxia e outras reações de hipersensibilidade foram notificadas com Nirmatrelvir + Ritonavir. Casos de necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson foram relatados com Ritonavir, um componente de Nirmatrelvir + Ritonavir. Se ocorrerem sinais e sintomas de reação de hipersensibilidade clinicamente significativas ou anafilaxia, descontinue imediatamente Nirmatrelvir + Ritonavir e inicie medicamentos apropriados e/ou cuidados de suporte.

Hepatotoxicidade

Ocorreram elevações das transaminases hepáticas, hepatite clínica e icterícia em pacientes recebendo Ritonavir. Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar Nirmatrelvir + Ritonavir a pacientes com doenças hepáticas pré-existentes, anormalidades das enzimas hepáticas ou hepatite.

Resistência ao HIV

Como o Nirmatrelvir é coadministrado com Ritonavir, pode haver o risco de o HIV-1 desenvolver resistência aos inibidores da protease do HIV em indivíduos com infecção pelo HIV-1 não controlada ou não diagnosticada.

Excipientes

Os comprimidos de Nirmatrelvir contêm lactose. Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase, ou má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Os comprimidos de Nirmatrelvir e Ritonavir contêm, cada um, menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, são essencialmente "isentos de sódio".

Fertilidade, gravidez e lactação

Mulheres com potencial para engravidar/Contracepção em homens e mulheres

Não existem dados humanos sobre o uso de Nirmatrelvir + Ritonavir durante a gravidez para informar o risco de resultados adversos no desenvolvimento associado ao medicamento; as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar durante o tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir e por 7 dias após completarem o tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir.

O uso de Ritonavir pode reduzir a eficácia dos anticoncepcionais hormonais combinados. Pacientes que utilizam anticoncepcionais hormonais combinados devem ser aconselhados a utilizar um método anticoncepcional alternativo eficaz ou um método de contracepção de barreira adicional durante o tratamento e até após um ciclo menstrual completo após a interrupção de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Gravidez

Existem dados limitados sobre a utilização de Nirmatrelvir + Ritonavir em mulheres grávidas. Nirmatrelvir + Ritonavir não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos eficazes.

Dados em animais com Nirmatrelvir mostraram toxicidade no desenvolvimento em coelhos (pesos corporais fetais inferiores), mas não em ratos. Não houve efeito relacionado com Nirmatrelvir na morfologia fetal, ou viabilidade embriofetal, em qualquer dose testada em estudos de toxicidade no desenvolvimento embriofetal em ratos ou coelhos. Não houve efeitos adversos relacionados ao Nirmatrelvir em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos.

Um grande número de mulheres grávidas foi exposto ao Ritonavir durante a gravidez. Estes dados referem-se, principalmente, à exposições em que o Ritonavir foi usado em terapia combinada e não em doses terapêuticas de Ritonavir, mas em doses mais baixas como um potencializador farmacocinético para outros inibidores de protease, semelhante à dose de Ritonavir usada para Nirmatrelvir + Ritonavir. Esses dados não indicam nenhum aumento na taxa de defeitos de nascimento em comparação com as taxas observadas em sistemas de vigilância de defeitos de nascimento baseados na população. Os dados em animais com Ritonavir mostraram toxicidade reprodutiva.

Nirmatrelvir + Ritonavir é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não existem dados humanos sobre a utilização de Nirmatrelvir + Ritonavir na lactação.

Não se sabe se Nirmatrelvir é excretado no leite humano ou animal, e os efeitos disso em recém-nascido/lactente, ou os efeitos na produção de leite. Limitados dados publicados reportam que Ritonavir está presente no leite humano. Não existe informação sobre os efeitos do Ritonavir em recém-nascido/lactente, ou efeitos do medicamento na produção de leite. Um risco para o recém-nascido/bebê não pode ser excluído. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir e durante 7 dias após a última dose de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Fertilidade

Não existem dados humanos sobre o efeito de Nirmatrelvir + Ritonavir na fertilidade. Não existem dados humanos disponíveis sobre o efeito de Nirmatrelvir na fertilidade.

O Nirmatrelvir não produziu efeitos na fertilidade em ratos.

Não existem dados humanos sobre o efeito de Ritonavir na fertilidade. O Ritonavir não produziu efeitos na fertilidade em ratos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não existem estudos clínicos que avaliaram os efeitos de Nirmatrelvir + Ritonavir na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica e segurança

A eficácia de Nirmatrelvir + Ritonavir é baseada na análise interina do EPIC-HR, um estudo de Fase 2/3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em participantes adultos sintomáticos, não hospitalizados, com um diagnóstico laboratorial confirmado de infecção por SARS-CoV-2. Os participantes com início dos sintomas de COVID-19 ≤ 5 dias foram incluídos no estudo. Os participantes foram randomizados (1:1) para receber Nirmatrelvir + Ritonavir (Nirmatrelvir 300 mg/Ritonavir 100 mg) ou placebo por via oral, a cada 12 horas, por 5 dias. O estudo excluiu indivíduos com história de infecção anterior por COVID-19, ou vacinação. O desfecho primário de eficácia foi a proporção de participantes com hospitalização ou morte relacionada à COVID-19 por qualquer causa até o Dia 28 no conjunto de análise de intenção de tratar modificada (mITT) (todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤ 3 dias que tiveram em pelo menos uma visita após início do estudo). Os desfechos secundários de eficácia incluíram avaliações de hospitalização ou morte por COVID-19, por qualquer causa, até o Dia 28, no conjunto de análise mITT1 (todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤ 5 dias que tiveram pelo menos uma visita após início do estudo).

Um total de 1.361 participantes foram randomizados para receber Nirmatrelvir + Ritonavir ou placebo. No início do estudo, a idade média era de 45 anos; 52% eram do sexo masculino; 63% eram brancos, 5% eram negros, 48% eram hispânicos ou latinos, e 20% eram asiáticos; 63% dos participantes tiveram início dos sintomas ≤ 3 dias antes do início do tratamento do estudo; 44% dos participantes tinham sorologia negativa no início do estudo. Os fatores de risco mais frequentemente relatados foram IMC ≥ 25 kg/m2 (1.080 [79,4%] participantes), uso de tabaco (501 [36,8%] participantes), hipertensão (441 [32,4%] participantes), idade ≥ 60 anos (255 [18,7%] participantes), e diabetes mellitus (175 [12,9%] participantes). Outros fatores de risco foram distúrbio cardiovascular (50 [3,7%] participantes), doença renal crônica (8 [0.6%] participantes), doença pulmonar crônica (67 [4,9%] participantes), imunossupressão (12 [0,9%] participantes), câncer (4 [0,3%] participantes), distúrbios do neurodesenvolvimento (2 [0,1%] participantes), infecção por HIV (1 [< 0,1%] participante) e dependência de dispositivo (5 [0,4%] participantes). A carga viral média da linha de base (DP) foi 4,71 log10 cópias/mL (2,78); 27% dos participantes tinham uma carga viral da linha de base de > 10^7 (unidades); 8,2% dos participantes receberam ou era esperado receberem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19 no momento da randomização, e foram excluídos das análises mITT e mITT1.

As características demográficas e da doença de base foram equilibradas entre os grupos Nirmatrelvir + Ritonavir e placebo.

No momento da análise interina, 389 participantes no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir e 385 participantes no grupo placebo foram incluídos no conjunto de análises mITT. Nirmatrelvir + Ritonavir reduziu significativamente (p<0,0001) a proporção de participantes com hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19, até o Dia 28, em 89,1%, comparado com placebo, em adultos participantes com início dos sintomas ≤ 3 dias, que estavam em risco aumentado de progressão para doença grave. Nenhum óbito foi relatado no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em comparação com 7 óbitos no grupo placebo. As proporções de participantes que interromperam o tratamento devido a um evento adverso foram 2,4% no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir e 4,3% no grupo placebo.

Tendências semelhantes foram observadas para a análise de eficácia primária em subgrupos de participantes. A Tabela 1 apresenta os resultados do desfecho primário na população de análise mITT e nos subgrupos por carga viral na linha de base, estado sorológico ou idade.

Tabela 1: Progressão de COVID-19 (hospitalização ou morte) até o dia 28 em adultos sintomáticos com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; mITT = intenção de tratar modificada. Todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base, até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 3 dias após o início dos sintomas de COVID-19; n = número de participantes em cada subconjunto.

^a Hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19 por qualquer causa.

Quando iniciado dentro de 5 dias do início dos sintomas, o tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir também reduziu significativamente a incidência de hospitalização ou óbito em 85,2% até o Dia 28 (Tabela 2). Nenhum óbito foi relatado no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em comparação com 10 óbitos no grupo placebo. Os resultados da análise de subgrupo para mITT1 foram consistentes com aqueles para mITT.

Tabela 2: Progressão da COVID-19 (hospitalização ou óbito) até o Dia 28 em adultos sintomáticos, com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT1

 Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; mITT1 = um conjunto de análise de intenção de tratar modificado que inclui todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base, até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 5 dias após o início dos sintomas de COVID-19.

^a Hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19 por qualquer causa.

Foi realizada uma avaliação interina do efeito de Nirmatrelvir + Ritonavir na carga viral (cópias/mL) em relação ao placebo.

Um total de 572 participantes com uma carga viral de linha de base detectável foram incluídos na avaliação interina e a mudança da linha de base ao Dia 5 (final do tratamento) foi avaliada. No Dia 5, após contabilizar o nível de carga viral na linha de base, região geográfica, status sorológico e início dos sintomas, a mudança média ajustada na carga viral (log10 cópias/mL) da linha de base mostrou uma redução adicional de 0,93 log10 (cópias/mL) no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir em relação ao placebo. A redução adicional da carga viral no tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir em relação ao placebo foi mais aparente entre os participantes que eram soronegativos ou tinham elevada carga viral no início do estudo. Da mesma forma, entre os participantes com início dos sintomas ≤ 3 dias, uma redução de 1,03 log10 (cópias/mL) foi mostrada no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em relação ao placebo, no Dia 5.

Tabela 3: Análise da alteração da linha de base ao Dia 5 no log10 (carga viral, cópias/mL) em adultos com COVID-19 sintomático, com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT1

 Abreviaturas: mITT = intenção de tratar modificada. Todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita póslinha de base até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 3 dias após o início dos sintomas de COVID-19; mITT1 = um conjunto de análise de intenção de tratar modificado que inclui todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 5 dias após o início dos sintomas de COVID-19; DP = desvio padrão; EP = erro padrão.

Este medicamento foi autorizado sob o denominado regime de “uso emergencial”. Isso significa que se aguardam mais evidências sobre esse medicamento. A Agência Regulatória irá rever novas informações sobre esse medicamento, pelo menos uma vez por ano, e essa bula será atualizada conforme necessário.

População pediátrica

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi estudado na população pediátrica.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, antivirais de ação direta.
Código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de ação

O Nirmatrelvir é um inibidor peptidomimético da protease do tipo coronavírus 3C (3CL), incluindo a protease SARS-CoV-2 3CL. A inibição da protease 3CL torna a proteína incapaz de processar precursores de poliproteínas, o que leva à prevenção da replicação viral. O Nirmatrelvir mostrou ser um potente inibidor da protease SARS-CoV-2 3CL (Ki = 0,00311 μM ou IC50 = 0,0192 µM) em um ensaio enzimático bioquímico.

O Ritonavir não é ativo contra a protease SARS-CoV-2 3CL. O Ritonavir inibe o metabolismo de Nirmatrelvir mediado pelo CYP3A, proporcionando assim concentrações plasmáticas aumentadas de Nirmatrelvir.

Atividade antiviral

Atividade antiviral in vitro

O Nirmatrelvir exibiu atividade antiviral contra infecção por SARS-CoV-2 de células dNHBE, uma linha primária de células epiteliais alveolares de pulmão humano (valor EC90 de 0,181 nM) após o Dia 3 pós-infecção.

Atividade antiviral in vivo

O Nirmatrelvir mostrou atividade antiviral em modelos de camundongos com infecção por SARS-CoV-2 adaptada a camundongos em BALB/c, e 129 cepas de camundongos. A administração oral de Nirmatrelvir a 300 mg/kg ou 1.000 mg/kg, duas vezes ao dia, iniciada 4 horas após a inoculação, ou 1.000 mg/kg duas vezes ao dia iniciada 12 horas após a inoculação com SARS-CoV-2 MA10, resultou na redução dos títulos virais pulmonares e em indicadores de doença melhorados (perda de peso e patologia pulmonar), em comparação com animais tratados com placebo.

Resistência antiviral

Como o Nirmatrelvir é coadministrado com Ritonavir em baixa dosagem, pode haver o risco do HIV-1 desenvolver resistência aos inibidores da protease do HIV em indivíduos com infecção por HIV-1 não controlada ou não diagnosticada.

Efeitos farmacodinâmicos

Eletrofisiologia cardíaca

Nenhum efeito clinicamente relevante de Nirmatrelvir no intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTcF) foi observado em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, cruzado, em 10 adultos saudáveis. O modelo previu o limite superior do intervalo de confiança (IC) de 90% para a linha de base, e a estimativa de QTcF ajustada para Ritonavir foi de 1,96 ms, em uma concentração aproximadamente 4 vezes maior do que a concentração média de pico em estado estacionário, após uma dose terapêutica de Nirmatrelvir + Ritonavir de 300mg/100mg.

Efeito sobre os lipídios

As alterações nos lipídios no grupo tratado com Nirmatrelvir + Ritonavir não foram estatisticamente diferentes do grupo tratado com placebo/Ritonavir em uma análise exploratória de lipídios em múltiplas coortes de doses crescentes nas quais participantes saudáveis foram randomizados para receber doses crescentes (75, 250 e 500 mg) de Nirmatrelvir (n=4 por coorte) ou placebo (n=2 por coorte), potencializado com Ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia por 10 dias.

Em participantes que receberam placebo/Ritonavir duas vezes ao dia, um aumento modesto no colesterol (≤ 27,2 mg/dL), colesterol LDL (≤ 23,2 mg/dL), triglicerídeos (≤ 64,3 mg/dL) e diminuição no colesterol HDL (≤ 4 mg/dL) foi observada. O significado clínico de tais alterações com o tratamento de curto prazo é desconhecido.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Nirmatrelvir + Ritonavir foi estudada em participantes saudáveis e em participantes com COVID-19 leve a moderado.

O Ritonavir é administrado com Nirmatrelvir como um potencializador farmacocinético, resultando em concentrações sistêmicas mais altas e meia-vida mais longa de Nirmatrelvir. Em participantes saudáveis no estado de jejum, a meia-vida (t1/2) média de uma dose única de 150 mg de Nirmatrelvir, administrada isoladamente, foi de aproximadamente 2 horas, em comparação com 7 horas após a administração de uma dose única de 250 mg/100 mg de Nirmatrelvir + Ritonavir, apoiando assim um regime de administração duas vezes ao dia.

Após a administração de uma dose única de Nirmatrelvir + Ritonavir 250 mg/100 mg a participantes saudáveis no estado de jejum, a média geométrica (CV%) da concentração máxima (Cmáx), e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de 0 até o momento da última medição (AUClast) foi de 2,88 ug/mL (25%) e 27,6 ug*hr/mL (13%), respectivamente. Após a repetição da dose de Nirmatrelvir + Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg e 500 mg/100 mg, administrada duas vezes ao dia, o aumento da exposição sistêmica no estado estacionário parece ser menos do que proporcional à dose. Doses múltiplas ao longo de 10 dias atingiram o estado estacionário no Dia 2, com acúmulo de aproximadamente 2 vezes. As exposições sistêmicas no Dia 5 foram semelhantes ao Dia 10 em todas as doses. Exposições de dose repetida simuladas de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg, administradas duas vezes ao dia em participantes adultos do EPIC-HR, sugeriram que a AUCtau média foi de 28,80 µg*hr/mL, a Cmáx média foi de 3,28 µg*hr/mL e a Cmín média foi de 1,45 µg/mL.

Absorção

Seguindo a administração oral de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg após uma dose única, a média geométrica (CV%) da Cmáx de Nirmatrelvir, e a área sob a curva da concentração plasmática-tempo de 0 a infinito (AUCinf), no estado estacionário, foi 2,21 µg/mL (33) e 23,01 µg*hr/mL (23), respectivamente. O tempo médio (intervalo) para Cmáx (Tmáx) foi 3,00 horas (1,02-6,00). A média aritmética (+DP) de meia-vida de eliminação terminal foi de 6,1 (1,8) horas.

Seguindo a administração oral de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg após uma dose única, a média geométrica (CV%) de Cmáx e AUCinf de Ritonavir foi 0,36 µg/mL (46) e 3,60 µg*hr/mL (47), respectivamente. O tempo médio (intervalo) para Cmáx (Tmáx) foi 3,98 horas (1,48-4,20). A média aritmética (+DP) de meia-vida de eliminação terminal foi de 6,1 (2,2) horas.

Efeito da comida na absorção oral

A dosagem com uma refeição rica em gordura aumentou a exposição de Nirmatrelvir (aumento de aproximadamente 61% na Cmáx média, e aumento de 20% na AUClast média), em relação a condições de jejum, após a administração de 300 mg de Nirmatrelvir (2 x 150 mg)/100 mg de Ritonavir comprimidos.

Distribuição

A ligação de Nirmatrelvir às proteínas no plasma humano é de aproximadamente 69%.

A ligação do Ritonavir às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 98-99%.

Biotransformação

Estudos in vitro que avaliaram o Nirmatrelvir sem Ritonavir concomitante sugerem que Nirmatrelvir é metabolizado principalmente pelo CYP3A4. O Nirmatrelvir não inibe reversivelmente CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2 in vitro, em concentrações clinicamente relevantes. Os resultados do estudo in vitro mostraram que Nirmatrelvir pode ser um indutor do CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. A relevância clínica é desconhecida.

Com base em dados in vitro, o Nirmatrelvir tem um baixo potencial para inibir BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 e OCT2. Existe um potencial para o Nirmatrelvir inibir MDR1, MATE1, OCT1 e OATP1B1 em concentrações clinicamente relevantes. A administração de Nirmatrelvir com Ritonavir inibe o metabolismo de Nirmatrelvir. No plasma, a única entidade relacionada ao medicamento observada foi o Nirmatrelvir inalterado. Metabólitos oxidativos menores foram observados nas fezes e na urina.

Estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos demonstraram que o citocromo P450 3A (CYP3A) é a principal isoforma envolvida no metabolismo do Ritonavir, embora a CYP2D6 também contribua para a formação do metabólito de oxidação M–2.

Doses baixas de Ritonavir demonstraram profundos efeitos na farmacocinética de outros inibidores da protease (e outros produtos metabolizados pelo CYP3A4), e outros inibidores da protease podem influenciar na farmacocinética de Ritonavir.

O Ritonavir tem alta afinidade para várias isoformas do citocromo P450 (CYP), e pode inibir a oxidação com a seguinte ordem de classificação: CYP3A4 > CYP2D6. O Ritonavir também tem alta afinidade pela glicoproteína P (P-gp) e pode inibir esse transportador. O Ritonavir pode induzir a glicuronidação e oxidação pelo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, aumentando assim a biotransformação de alguns medicamentos metabolizados por estas vias, e pode resultar na diminuição da exposição sistémica a esses medicamentos, o que poderia diminuir ou encurtar o seu efeito terapêutico.

Eliminação

A principal via de eliminação de Nirmatrelvir, quando administrado com Ritonavir, foi a excreção renal do fármaco intacto. Aproximadamente 49,6% e 35,3% da dose administrada de Nirmatrelvir 300 mg foram recuperados na urina e fezes, respectivamente. O Nirmatrelvir foi a molécula predominante relacionada ao medicamento, com pequenas quantidades de metabólitos decorrentes de reações de hidrólise na excreção. No plasma, a única molécula relacionada ao medicamento quantificável foi o Nirmatrelvir inalterado.

Estudos em humanos com Ritonavir radiomarcado demonstraram que a eliminação de Ritonavir foi, principalmente, através do sistema hepatobiliar; aproximadamente 86% do marcador radioativo foi recuperado das fezes, parte do qual se prevê que seja Ritonavir não absorvido.

Populações específicas

Idade e sexo

Em uma análise farmacocinética populacional, a idade e o sexo não afetaram a farmacocinética do Nirmatrelvir.

Grupos raciais ou étnicos

A exposição sistêmica em participantes japoneses foi numericamente menor, mas não significativamente diferente clinicamente do que em participantes ocidentais. Em uma análise farmacocinética populacional, a raça não afetou a farmacocinética do Nirmatrelvir.

Pacientes com insuficiência renal

Em comparação com controles saudáveis sem insuficiência renal, a Cmáx e AUC de Nirmatrelvir em pacientes com insuficiência renal leve foi 30% e 24% maior; em pacientes com insuficiência renal moderada foi 38% e 87% maior; e em pacientes com insuficiência renal grave foi 48% e 204% maior, respectivamente.

Pacientes com insuficiência hepática

Em comparação com controles saudáveis sem insuficiência hepática, a farmacocinética de Nirmatrelvir em indivíduos com insuficiência hepática moderada não foi significativamente diferente.

Estudos de interação conduzidos com Nirmatrelvir + Ritonavir

O CYP3A4 foi o principal contribuidor para o metabolismo oxidativo de Nirmatrelvir, quando Nirmatrelvir foi testado sozinho em microssomos hepáticos humanos. O Ritonavir é um inibidor do CYP3A, e aumenta as concentrações plasmáticas do Nirmatrelvir e de outros fármacos que são metabolizados, principalmente, pelo CYP3A. Apesar de ser coadministrado com Ritonavir, como potencializador farmacocinético, existe potencial para inibidores e indutores fortes alterarem a farmacocinética de Nirmatrelvir.

Os efeitos da coadministração de Nirmatrelvir + Ritonavir com itraconazol (inibidor do CYP3A) e carbamazepina (indutor do CYP3A) na AUC e Cmáx do Nirmatrelvir estão resumidos na Tabela 4 (efeito de outros medicamentos no Nirmatrelvir).

Tabela 4: Efeito de medicamentos coadministrados na farmacocinética do Nirmatrelvir

Abreviaturas: AUC = área sob a curva de concentração plasmática-tempo; IC = intervalo de confiança; Cmáx = concentrações plasmáticas máximas observadas.

^a Razão percentual de teste (ou seja, carbamazepina ou itraconazol em combinação com Nirmatrelvir + Ritonavir) / referência (ou seja, Nirmatrelvir + Ritonavir sozinho).
^b Para carbamazepina, AUC=AUCinf, para itraconazol, AUC=AUCtau.
^c Carbamazepina titulada até 300 mg duas vezes ao dia no Dia 8 ao Dia 15 (por exemplo, 100 mg duas vezes ao dia no Dia 1 ao Dia 3 e 200 mg duas vezes ao dia no Dia 4 ao Dia 7).

Os efeitos da coadministração de Nirmatrelvir + Ritonavir com midazolam (substrato CYP3A4) ou dabigatrana (substrato P-gp) na AUC e Cmáx de midazolam e dabigatrana, respectivamente, estão resumidos na Tabela 5.

Tabela 5: Efeito de Nirmatrelvir + Ritonavir na farmacocinética do medicamento coadministrado

Abreviaturas: AUC = área sob a curva concentração plasmática-tempo; IC = intervalo de confiança; Cmáx = concentrações plasmáticas máximas; P-gp = glicoproteína P.

^a Razão percentual de teste (ou seja, midazolam ou dabigatrana em combinação com Nirmatrelvir + Ritonavir) / referência (ou seja, midazolam ou dabigatrana sozinho).
^b AUC=AUCinf para midazolam e dabigatrana.
^c Para midazolam, Teste = Nirmatrelvir + Ritonavir mais midazolam, Referência=midazolam. O midazolam é um substrato índice para CYP3A4. Para dabigatrana, Teste=Nirmatrelvir + Ritonavir mais dabigatrana, Referência=dabigatrana. A dabigatrana é um substrato índice para P-gp.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicologia

Os estudos de toxicidade de dose repetida, com duração de até 1 mês de Nirmatrelvir em ratos e macacos, não resultaram em resultados adversos.

Os estudos de toxicidade de dose repetida de Ritonavir em animais identificaram os principais órgãos-alvo como o fígado, retina, glândula tireoide e rins. As alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelulares, biliares e fagocíticos, e foram acompanhadas por aumentos das enzimas hepáticas. A hiperplasia do epitélio pigmentar da retina, e a degeneração da retina, foram observadas em todos os estudos com roedores realizados com Ritonavir, mas não foram observadas em cães. Evidências ultra estruturais sugerem que essas alterações retinianas podem ser secundárias à fosfolipidose. No entanto, os ensaios clínicos não revelaram evidência de alterações oculares induzidas por medicamentos em humanos. Todas as alterações da tireoide foram reversíveis após a descontinuação do Ritonavir. A investigação clínica em humanos não revelou alteração clinicamente significativa nos testes de função da tireoide.

Alterações renais, incluindo degeneração tubular, inflamação crônica e proteinúria, foram observadas em ratos e podem ser atribuídas à doença espontânea específica da espécie. Além disso, nenhuma anormalidade renal clinicamente significativa foi observada nos ensaios clínicos.

Carcinogênese

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.

O Nirmatrelvir não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.

Os estudos de carcinogenicidade a longo prazo do Ritonavir em camundongos e ratos revelaram potencial tumorigênico específico para estas espécies, mas não são considerados relevantes para o ser humano.

Mutagênese

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi avaliado quanto ao potencial de causar mutagenicidade.

O Nirmatrelvir não foi genotóxico em uma bateria de testes, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica usando células TK6 linfoblastoides humanas, e testes de micronúcleo de rato in vivo.

O Ritonavir foi considerado negativo para atividade mutagênica ou clastogênica em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo, incluindo o ensaio de mutação reversa bacteriana de Ames usando S. typhimurium e E. coli, o ensaio de linfoma em camundongo, o teste de micronúcleo em camundongo e ensaios de aberração cromossômica em linfócitos humanos.

Toxicidade reprodutiva

Nirmatrelvir

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial, não houve efeitos do Nirmatrelvir na fertilidade e no desempenho reprodutivo em doses de até 1.000 mg/kg/dia, representando 5x exposições clínicas na dose autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Estudos de toxicidade de desenvolvimento embriofetal (EDF) foram conduzidos em ratas e coelhas grávidas, que receberam doses orais de Nirmatrelvir de até 1.000 mg/kg/dia durante a organogênese [nos Dias de Gestação (DG) 6 a 17 em ratos e DG 7 a 19 em coelhos]. Não foram observados efeitos de desenvolvimento biologicamente significativos no estudo EDF em ratos. Na dose mais alta de 1.000 mg/kg/dia, a exposição sistêmica ao Nirmatrelvir (AUC24) em ratos foi aproximadamente 10x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. No estudo de EDF de coelho, foram observados menores pesos corporais fetais (redução de 9%) a 1.000 mg/kg/dia na ausência de achados significativos de toxicidade materna. Em 1.000 mg/kg/dia, a exposição sistêmica (AUC24) em coelhos foi aproximadamente 13x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Nenhuma outra toxicidade significativa do desenvolvimento (malformações e letalidade embriofetal) foram observadas até a dose mais alta testada, 1.000 mg/kg/dia. Não foram observados efeitos no desenvolvimento em coelhos em 300 mg/kg/dia, resultando em exposição sistêmica (AUC24) aproximadamente 4x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, foram observadas reduções de peso corporal (até 8%) na prole de ratas grávidas que receberam Nirmatrelvir na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 10x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Não foram observadas alterações de peso corporal na prole na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 6x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Ritonavir

O Ritonavir não produziu efeitos na fertilidade dos ratos.

O Ritonavir foi administrado por via oral a ratas grávidas (a 0, 15, 35 e 75 mg/kg/dia) e coelhas (a 0, 25, 50 e 110 mg/kg/dia) durante a organogênese (no DG 6 a 17 em ratos e 6 a 19 em coelhos). Não foi observada evidência de teratogenicidade devido ao Ritonavir em ratos e coelhos na exposição sistêmica (AUC) aproximadamente 4x maior do que a exposição na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Incidências aumentadas de reabsorções precoces, atrasos de ossificação e variações de desenvolvimento, bem como pesos corporais fetais diminuídos, foram observados em ratos na presença de toxicidade materna na exposição sistêmica aproximadamente 4x maior do que a exposição na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Em coelhos, foram observadas reabsorções, diminuição do tamanho da ninhada e diminuição do peso fetal em doses maternas tóxicas aproximadamente 11x maior do que a dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir, com base em um fator de conversão da área de superfície corporal. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a administração de 0, 15, 35 e 60 mg/kg/dia de Ritonavir do DG 6 até o Dia 20 pós-natal não resultou em toxicidade para o desenvolvimento, em doses de Ritonavir 3x maiores do que a dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir, com base em um fator de conversão da área de superfície corporal.

• Bula do Profissional do Medicamento Paxlovid^TM.

Clínica Médica

Pneumologia