Paxlovid

Paxlovid^® é indicado para o tratamento de doença do coronavírus 2019 (COVID-19) leve a moderada em pacientes adultos com resultados positivos do teste viral direto para síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e que têm alto risco de progressão para COVID-19 grave, incluindo hospitalização ou óbito.

Limitações de Uso:

• Paxlovid^® não está autorizado para início de tratamento em pacientes que requerem hospitalização devido a COVID-19 grave ou crítico.
• Paxlovid^® não está autorizado para profilaxia pré-exposição ou pós-exposição para prevenção de COVID-19.
• Paxlovid^® não está autorizado para uso por mais de 5 dias.

O nirmatrelvir é um inibidor de peptidomimético da protease principal do SARS-CoV-2 (M^pro), também chamada de protease tipo 3C (3CL^pro) ou protease nsp5. A inibição do SARS-CoV-2 M^pro torna a proteína incapaz de processar precursores da poliproteína, levando à prevenção da replicação viral.

O ritonavir não é ativo contra o SARS-CoV-2 M^pro. O ritonavir inibe o metabolismo mediado por CYP3A do nirmatrelvir, fornecendo concentrações plasmáticas maiores do nirmatrelvir.

Paxlovid^® é um medicamento antiviral usado no tratamento de COVID-19 leve a moderada. 

A COVID-19 é causada por um vírus (SARS-CoV-2, um coronavírus). Paxlovid^® impede que o vírus se multiplique nas células, e isso impede que o vírus se dissemine no corpo. Isso pode ajudar seu corpo a superar a infecção pelo vírus, e pode ajudá-lo a melhorar mais rapidamente.

Paxlovid^® contém as substâncias ativas nirmatrelvir e ritonavir. O nirmatrelvir é ativo contra o vírus que causa a COVID-19. O ritonavir prolonga o efeito terapêutico do nirmatrelvir.

Você deve falar com um médico se não se sentir melhor durante o tratamento com Paxlovid^®.

Não tome Paxlovid^®: 

• Se tiver alergia ao nirmatrelvir, ritonavir ou a qualquer outro componente deste medicamento.
• Se tem doença hepática ou renal grave.
• Se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos. Tomar Paxlovid^® com estes medicamentos pode causar efeitos secundários graves ou potencialmente fatais, ou afetar a forma como o Paxlovid^®  funciona:
  • Antagonista do adrenoreceptor alfa 1: alfuzosina;
  • Antianginal (tratamento da angina): ranolazina;
  • Antiarrítmicos: amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona, quinidina;
  • Antigota: colchicina ;
  • Antipsicóticos: lurasidona, pimozida;
  • Agentes para tratamento da hiperplasia (aumento de tamanho) prostática benigna: silodosina;
  • Agentes cardiovasculares: eplerenona, ivabradina;
  • Derivados de ergot: di-hidroergotamina, ergotamina, metilergonovina;
  • Inibidores da farnesiltransferase: lonafarnibe;
  • Inibidores da HMG-CoA redutase (tratamento de colesterol elevado): lovastatina, sinvastatina;
  • Imunossupressores: voclosporina;
  • Inibidor da proteína de transferência de triglicerídeo microssomal: lomitapida;
  • Medicamentos para enxaqueca: eletriptana, ubrogepanto;
  • Antagonistas dos receptores de mineralocorticoides: finerenona ;
  • Analgésico não opioide (bloqueador seletivo dos canais de sódio Nav1.8): suzetrigina;
  • Antagonistas de opioides: naloxegol;
  • Inibidor de PDE5: sildenafila, quando usado para hipertensão arterial pulmonar;
  • Sedativos/hipnóticos: triazolam, midazolam oral;
  • Agonista do receptor de serotonina: flibanserina;
  • Antagonistas do receptor de vasopressina: tolvaptano;
  • Medicamentos anticâncer: apalutamida; enzalutamida;
  • Anticonvulsivante: carbamazepina, fenobarbital, primidona, fenitoína;
  • Antimicobacterianos: rifampicina , rifapentina;
  • Potenciadores reguladores da condutância transmembrana da fibrose cística: lumacaftor/ivacaftor;
  • Produtos fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum).

Paxlovid^® é composto por compridos de nirmatrelvir embalados com comprimidos de ritonavir.

O nirmatrelvir deve ser administrado com o ritonavir. A falha na coadministração correta de nirmatrelvir com ritonavir pode resultar em níveis plasmáticos (sanguíneos) de nirmatrelvir insuficientes para atingir o efeito terapêutico desejado.

Posologia

A dosagem recomendada em pacientes adultos é de 300 mg de nirmatrelvir (dois comprimidos de 150 mg) com 100 mg de ritonavir (um comprimido de 100 mg), todos tomados juntos por via oral duas vezes ao dia, durante 5 dias. Paxlovid^® deve ser administrado assim que possível após o diagnóstico de COVID-19 ter sido feito e no prazo de 5 dias do início dos sintomas. A conclusão do curso de tratamento completo de 5 dias é recomendada mesmo que o paciente precise de hospitalização devido a COVID-19 grave ou crítica após começar o tratamento com Paxlovid^®.

Método de administração

Para uso oral.

Paxlovid^® pode ser tomado com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não mastigados, partidos ou triturados.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar uma dose do Paxlovid^® dentro de 8 horas da hora usual, você deve tomá-la assim que possível e retomar o cronograma de dosagem normal. Se tiverem passadas mais de 8 horas desde a dose esquecida, não tome a dose esquecida e, em vez disso, tome a próxima dose no horário normal agendado. Não tome uma dose dupla para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico, ou cirurgião-dentista.

Reações de hipersensibilidade

Anafilaxia (reação alérgica grave), reações de hipersensibilidade e reações cutâneas graves (incluindo necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson) foram relatadas com o Paxlovid^®. Se ocorrerem sinais e sintomas de reação de hipersensibilidade clinicamente significativa ou anafilaxia, seu médico deve descontinuar imediatamente o Paxlovid^® e iniciar medicamentos adequados e/ou cuidados de suporte.

Hepatotoxicidade

Elevações de transaminase (enzima) hepática, hepatite clínica (inflamação do fígado) e icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares) ocorreram em pacientes recebendo ritonavir. Portanto, é preciso ter cuidado ao administrar o Paxlovid^® em pacientes com doenças hepáticas pré-existentes, anormalidades de enzima hepática ou hepatite.

Risco de desenvolvimento de resistência do HIV-1

Como o nirmatrelvir é coadministrado com o ritonavir, pode haver risco de o HIV-1 desenvolver resistência aos inibidores de protease em indivíduos com infecção pelo HIV-1 não controlada ou não diagnosticada.

Fertilidade, gravidez e lactação

Mulheres com potencial para engravidar/Contracepção em homens e mulheres 

Existem dados limitados em humanos sobre o uso do Paxlovid^® durante a gravidez para informar o risco associado ao medicamento de desfechos adversos de desenvolvimento; as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar durante o tratamento com Paxlovid^® e por 7 dias após completarem o tratamento com o Paxlovid^®.

O uso de ritonavir pode reduzir a eficácia de contraceptivos hormonais combinados. Pacientes que utilizam contraceptivos hormonais combinados devem ser orientados a utilizar um método contraceptivo alternativo eficaz ou um método de contracepção de barreira adicional durante o tratamento com Paxlovid^® e até um ciclo menstrual após a interrupção do Paxlovid^®.

Gravidez

Existem dados limitados do uso de Paxlovid^® em mulheres grávidas. O Paxlovid^® deve ser usado durante a gravidez somente se os potenciais benefícios superarem os possíveis riscos para a mãe e o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Em um estudo clínico de farmacocinética, 8 mulheres lactantes saudáveis que estavam pelo menos 12 semanas após o parto receberam 3 doses (dose em estado estacionário) de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir. O nirmatrelvir e o ritonavir foram excretados no leite materno em pequenas quantidades, com uma relação AUC do leite para o plasma de 0,26 e 0,07, respectivamente. A dose diária estimada para bebês (assumindo um consumo médio de leite de 150 mL/kg/dia) foi de 1,8% e 0,2% da dose materna.

Não existem dados disponíveis sobre os efeitos do nirmatrelvir ou ritonavir no recém-nascido/lactente amamentado ou na produção de leite. Não pode ser excluído um risco para o recém-nascido/lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Paxlovid^® e por 48 horas após completar o tratamento com Paxlovid^®.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Fertilidade

Não existem dados humanos sobre o efeito do Paxlovid^® na fertilidade. Não existem dados humanos disponíveis sobre o efeito do nirmatrelvir na fertilidade. O nirmatrelvir não produziu efeitos sobre a fertilidade em ratos. Não existem dados humanos sobre o efeito do ritonavir na fertilidade. O ritonavir não produziu efeitos sobre a fertilidade em ratos.

Capacidade de causar câncer

O nirmatrelvir não foi avaliado quanto ao potencial de causar câncer.

Estudos sobre a capacidade de causar câncer de longo prazo do ritonavir em camundongos e ratos revelou capacidade específica de causar tumores para essas espécies, mas não são considerados relevantes para humanos.

Capacidade de causar danos ao material genético

O nirmatrelvir não foi capaz de causar danos ao material genético em uma bateria de ensaios, incluindo a capacidade de causar mutações em bactérias, capacidade de causar alterações nos cromossomos de células humanas específicas e testes em ratos vivos para detectar danos ao DNA que resultam em pequenos fragmentos de cromossomos (micronúcleos).

O ritonavir não causou mutações ou danos aos cromossomos em uma série de testes realizados em laboratório e em animais. Esses testes incluíram:

• Teste de mutação em bactérias (teste de Ames usando S. typhimurium e E. coli);
• Teste de linfoma em camundongos;
• Teste de micronúcleo em camundongos;
• Testes de aberração cromossômica em linfócitos humanas.

Capacidade de causar problemas na reprodução

Nirmatrelvir

Em um estudo com ratos, o nirmatrelvir foi administrado a machos e fêmeas em diferentes doses antes e durante o acasalamento. Não houve efeitos negativos na fertilidade ou na reprodução, mesmo nas doses mais altas.

Em estudos com ratas e coelhas grávidas, o nirmatrelvir foi administrado em doses altas durante a fase de desenvolvimento dos fetos. Não foram observados efeitos negativos significativos no desenvolvimento dos fetos em ratas. Em coelhas, houve uma pequena redução no peso dos fetos na dose mais alta, mas sem outros problemas graves. As doses usadas nos estudos foram muito maiores do que as doses usadas em humanos.

Em um estudo com ratas grávidas, o nirmatrelvir causou uma pequena redução no peso dos filhotes quando administrado em doses muito altas. Não houve mudanças no peso dos filhotes em doses um pouco menores, mas ainda maiores do que as usadas em humanos.

Ritonavir

O ritonavir não afetou a capacidade dos ratos de se reproduzir.

O ritonavir foi administrado a ratas e coelhas grávidas em doses altas durante o desenvolvimento dos fetos. Não houve evidência de que o ritonavir causasse defeitos de nascimento em doses muito maiores do que as usadas em humanos. Em doses extremamente altas, foram observados alguns efeitos como reabsorções precoces, atrasos no desenvolvimento ósseo e menor peso dos fetos, especialmente quando as mães também apresentavam toxicidade. Em coelhos, houve diminuição do tamanho da ninhada e do peso dos fetos em doses muito altas. Em um estudo com ratas, não houve efeitos negativos no desenvolvimento dos filhotes em doses altas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não existem estudos clínicos que avaliaram os efeitos do Paxlovid^® sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Lactose

Atenção: Contém lactose (tipo de açúcar) abaixo de 0,25g/comprimido revestido de nirmatrelvir. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Corantes

Atenção: o comprimido revestido de nirmatrelvir contém os corantes dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho. 

Atenção: o comprimido revestido de ritonavir contém o corante dióxido de titânio.

Nos estudos, as reações adversas mais comuns (≥1% de incidência no grupo de Paxlovid^® e ocorrendo a uma frequência maior que no grupo de placebo) foram disgeusia (alteração da sensação de paladar, afetando a percepção dos sabores) (5,8% e 0,5%, respectivamente), diarreia (2,8% e 1,8%, respectivamente) e mialgia (dor muscular) (1% e < 1%).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): 

• Disgeusia (alteração da sensação de paladar, afetando a percepção dos sabores);
• Dor de cabeça;
• Diarreia (perturbação intestinal caracterizada por aumento do número de evacuações que se tornam de consistência líquida ou pastosa);
• Náusea.

Reação incomum (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipersensibilidade (reação alérgica); 
• Hipertensão (pressão alta);
• Vômitos;
• Dor abdominal.

Reação rara (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Anafilaxia (reação alérgica grave);
• Necrólise epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele);
• Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas);
• Mal-estar.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População pediátrica

A segurança e a eficácia do Paxlovid^® não foram estudadas em pacientes menores de 18 anos de idade.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve.

Em pacientes com insuficiência renal moderada, a dose do Paxlovid^® deve ser reduzida para nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg duas vezes ao dia, por 5 dias.

Paxlovid^® não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave até que mais dados estejam disponíveis; a dosagem adequada para pacientes com insuficiência renal grave não foi determinada.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

Nenhum dado farmacocinético ou de segurança estão disponíveis com relação ao uso de nirmatrelvir ou ritonavir em pacientes com insuficiência hepática grave; portanto, Paxlovid^® não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

População gravemente imunocomprometida

Existem dados limitados disponíveis sobre a duração do tratamento em pacientes gravemente imunocomprometidos.

Terapia concomitante com esquema contendo ritonavir ou cobicistate

Nenhum ajuste de dose é necessário; a dose do Paxlovid^® é de 300 mg/100 mg duas vezes ao dia por 5 dias.

Pacientes diagnosticados com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou pelo vírus da hepatite C (VHC) que estão recebendo esquema contendo ritonavir ou cobicistate devem continuar o tratamento conforme indicado.

Comprimido revestido 150 mg / 100 mg

Paxlovid^® comprimidos revestidos em embalagens contendo 5 blisters diários. Cada blister diário contém 4 comprimidos revestidos de nirmatrelvir e 2 comprimidos revestidos de ritonavir, totalizando 30 comprimidos revestidos por cartucho.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Nirmatrelvir

Cada comprimido revestido contém:

150 mg de nirmatrelvir.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearilfumarato de sódio, hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol (E1521) e óxido de ferro vermelho (E172).
Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido revestido de nirmatrelvir 150 mg contém 176 mg de lactose.

Ritonavir

Cada comprimido revestido contém:

100 mg de ritonavir.

Excipientes: copovidona, laurato de sorbitana, sílica coloidal anidra (E551), hidrogenofosfato de cálcio anidro, estearilfumarato de sódio, hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol (E1521), hidroxipropilcelulose (E463), talco (E553b), sílica coloidal anidra (E551) e polissorbato 80 (E433).

O tratamento de superdosagem com o Paxlovid^® deve consistir em medidas de suporte gerais, incluindo o monitoramento de sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Não existe um antídoto específico para a superdosagem de Paxlovid^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Paxlovid^® pode interagir com outros medicamentos. Essas interações podem levar a:

• Reações adversas clinicamente significativas, potencialmente levando a eventos graves, com risco à vida ou fatais devido a exposições maiores de medicamentos concomitantes.
• Reações adversas clinicamente significativas devido à exposições maiores do Paxlovid^®.
• Perda do efeito terapêutico do Paxlovid^® e possível desenvolvimento de resistência viral.

Foram relatadas reações adversas severas, com risco de morte e fatais devido a interações medicamentosas em pacientes tratados com Paxlovid^®.

O potencial para interações medicamentosas deve ser considerado antes e durante a terapia com o Paxlovid^®; medicamentos concomitantes devem ser revisados durante a terapia com Paxlovid^® e você deve ser monitorado quanto a reações adversas associadas a medicamentos concomitantes.

Em particular, informe se estiver utilizando algum dos seguintes medicamentos:

• Antagonista do receptor adrenérgico alfa 1: alfuzosina, tansulosina;
• Antianginoso: ranolazina;
• Antiarrítmicos: amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona, quinidina, lidocaína (sistêmica), disopiramida;
• Medicamentos anticâncer: apalutamida, enzalutamida, abemaciclibe, ceritinibe, dasatinibe, encorafenibe, ibrutinibe, ivosidenibe, neratinibe, nilotinibe, venetoclax, vimblastina, vincristina;
• Anticoagulantes: varfarina, rivaroxabana, dabigatrana, apixabana;
• Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, clonazepam;
• Antidepressivos: bupropiona, trazodona;
• Antifúngicos: voriconazol, cetoconazol, sulfato de isavuconazônio, itraconazol;
• Antigota: colchcina;
• Inibidores da protease anti-HIV: atazanavir, darunavir, tipranavir;
• Anti-HIV: efavirenz, maraviroque, nevirapina, zidovudina, bictegravir/entricitabina/tenofovir;
• Anti-infectivos: claritromicina, eritromicina;
• Antimicobacterianos: rifampicina, rifapentina, bedaquilina, rifabutina;
• Agente antiparasitário: albendazol;
• Antipsicóticos: lurasidona, pimozida, quetiapina, clozapina;
• Agentes de hiperplasia prostática benigna: silodosina;
• Bloqueadores do canal de cálcio: anlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipina, nifedipina, verapamil;
• Glicosídeos cardíacos: digoxina;
• Agentes cardiovasculares: eplerenona, ivabradina, alisquireno, ticagrelor, vorapaxar, clopidogrel, cilostazol, mavacanteno;
• Corticosteroides: betametasona, budesonida, ciclesonida, dexametasona, fluticasona, metilprednisolona, mometasona, triancinolona;
• Potenciadores reguladores da condutância transmembrana da fibrose cística: lumacaftor/ivacaftor, ivacaftor, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor;
• Inibidores de dipeptidil peptidase 4: saxagliptina;
• Receptor de endotelina: bosentana;
• Derivados do ergot: di-hidroergotamina, ergotamina, metilergonovina;
• Inibidores da farnesiltransferase: lonafarnibe;
• Antivirais de ação direta contra a hepatite C: elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir;
• Produtos fitoterápicos: Erva de São João (Hypericum perforatum);
• Inibidores da HMG-CoA redutase: lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, rosuvastatina;
• Contraceptivo hormonal: etinilestradiol;
• Imunossupressores: voclosporina, inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimo), inibidores de mTOR (everolimo e sirolimo);
• Inibidores da Janus quinase: tofacitinibe, upadacitinibe;
• Agonista de receptores beta-adrenérgicos de ação prolongada: salmeterol;
• Inibidor da proteína de transferência de triglicerídeos microssomais: lomitapida;
• Medicamentos para enxaqueca: eletriptana, ubrogepanto, rimegepanto;
• Antagonistas dos receptores de mineralocorticoides: finerenona;
• Antagonistas dos receptores muscarínicos: darifenacina;
• Analgésicos narcóticos: fentanila, hidrocodona, oxicodona, meperidina, metadona;
• Agentes neuropsiquiátricos (antipsicóticos atípicos): aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina, iloperidona, lumateperona, pimavanserina;
• Agentes neuropsiquiátricos (antagonistas do receptor de orexina): daridorexanto, suvorexanto;
• Analgésico não opioide (bloqueador seletivo dos canais de sódio Nav1.8): suzetrigina;
• Agentes para tratamento de hipertensão pulmonar: sildenafila, tadalafila, riociguate;
• Agentes para tratamento de disfunção erétil: avanafila, sildenafila, tadalafila, vardenafila;
• Antagonistas de opioides: naloxegol;
• Sedativos/hipnóticos: triazolam, midazolam, buspirona, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem;
• Agonista do receptor de serotonina: flibanserina;
• Antagonistas do receptor de vasopressina: tolvaptano;

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Coadministração com inibidores de calcineurina e inibidores de mTOR

A consulta de um grupo, por exemplo, envolvendo médicos, especialistas em terapia imunossupressora e/ou especialistas em farmacologia clínica é necessária para lidar com a complexidade dessa coadministração, monitorando de perto e regularmente as concentrações sanguíneas de imunossupressores e ajustando a dose do imunossupressor de acordo com as diretrizes mais recentes.

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica e segurança

A eficácia de Nirmatrelvir + Ritonavir é baseada na análise interina do EPIC-HR, um estudo de Fase 2/3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em participantes adultos sintomáticos, não hospitalizados, com um diagnóstico laboratorial confirmado de infecção por SARS-CoV-2. Os participantes com início dos sintomas de COVID-19 ≤ 5 dias foram incluídos no estudo. Os participantes foram randomizados (1:1) para receber Nirmatrelvir + Ritonavir (Nirmatrelvir 300 mg/Ritonavir 100 mg) ou placebo por via oral, a cada 12 horas, por 5 dias. O estudo excluiu indivíduos com história de infecção anterior por COVID-19, ou vacinação. O desfecho primário de eficácia foi a proporção de participantes com hospitalização ou morte relacionada à COVID-19 por qualquer causa até o Dia 28 no conjunto de análise de intenção de tratar modificada (mITT) (todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤ 3 dias que tiveram em pelo menos uma visita após início do estudo). Os desfechos secundários de eficácia incluíram avaliações de hospitalização ou morte por COVID-19, por qualquer causa, até o Dia 28, no conjunto de análise mITT1 (todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤ 5 dias que tiveram pelo menos uma visita após início do estudo).

Um total de 1.361 participantes foram randomizados para receber Nirmatrelvir + Ritonavir ou placebo. No início do estudo, a idade média era de 45 anos; 52% eram do sexo masculino; 63% eram brancos, 5% eram negros, 48% eram hispânicos ou latinos, e 20% eram asiáticos; 63% dos participantes tiveram início dos sintomas ≤ 3 dias antes do início do tratamento do estudo; 44% dos participantes tinham sorologia negativa no início do estudo. Os fatores de risco mais frequentemente relatados foram IMC ≥ 25 kg/m2 (1.080 [79,4%] participantes), uso de tabaco (501 [36,8%] participantes), hipertensão (441 [32,4%] participantes), idade ≥ 60 anos (255 [18,7%] participantes), e diabetes mellitus (175 [12,9%] participantes). Outros fatores de risco foram distúrbio cardiovascular (50 [3,7%] participantes), doença renal crônica (8 [0.6%] participantes), doença pulmonar crônica (67 [4,9%] participantes), imunossupressão (12 [0,9%] participantes), câncer (4 [0,3%] participantes), distúrbios do neurodesenvolvimento (2 [0,1%] participantes), infecção por HIV (1 [< 0,1%] participante) e dependência de dispositivo (5 [0,4%] participantes). A carga viral média da linha de base (DP) foi 4,71 log10 cópias/mL (2,78); 27% dos participantes tinham uma carga viral da linha de base de > 10^7 (unidades); 8,2% dos participantes receberam ou era esperado receberem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19 no momento da randomização, e foram excluídos das análises mITT e mITT1.

As características demográficas e da doença de base foram equilibradas entre os grupos Nirmatrelvir + Ritonavir e placebo.

No momento da análise interina, 389 participantes no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir e 385 participantes no grupo placebo foram incluídos no conjunto de análises mITT. Nirmatrelvir + Ritonavir reduziu significativamente (p<0,0001) a proporção de participantes com hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19, até o Dia 28, em 89,1%, comparado com placebo, em adultos participantes com início dos sintomas ≤ 3 dias, que estavam em risco aumentado de progressão para doença grave. Nenhum óbito foi relatado no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em comparação com 7 óbitos no grupo placebo. As proporções de participantes que interromperam o tratamento devido a um evento adverso foram 2,4% no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir e 4,3% no grupo placebo.

Tendências semelhantes foram observadas para a análise de eficácia primária em subgrupos de participantes. A Tabela 1 apresenta os resultados do desfecho primário na população de análise mITT e nos subgrupos por carga viral na linha de base, estado sorológico ou idade.

Tabela 1: Progressão de COVID-19 (hospitalização ou morte) até o dia 28 em adultos sintomáticos com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; mITT = intenção de tratar modificada. Todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base, até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 3 dias após o início dos sintomas de COVID-19; n = número de participantes em cada subconjunto.

^a Hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19 por qualquer causa.

Quando iniciado dentro de 5 dias do início dos sintomas, o tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir também reduziu significativamente a incidência de hospitalização ou óbito em 85,2% até o Dia 28 (Tabela 2). Nenhum óbito foi relatado no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em comparação com 10 óbitos no grupo placebo. Os resultados da análise de subgrupo para mITT1 foram consistentes com aqueles para mITT.

Tabela 2: Progressão da COVID-19 (hospitalização ou óbito) até o Dia 28 em adultos sintomáticos, com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT1

 Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; mITT1 = um conjunto de análise de intenção de tratar modificado que inclui todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base, até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 5 dias após o início dos sintomas de COVID-19.

^a Hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19 por qualquer causa.

Foi realizada uma avaliação interina do efeito de Nirmatrelvir + Ritonavir na carga viral (cópias/mL) em relação ao placebo.

Um total de 572 participantes com uma carga viral de linha de base detectável foram incluídos na avaliação interina e a mudança da linha de base ao Dia 5 (final do tratamento) foi avaliada. No Dia 5, após contabilizar o nível de carga viral na linha de base, região geográfica, status sorológico e início dos sintomas, a mudança média ajustada na carga viral (log10 cópias/mL) da linha de base mostrou uma redução adicional de 0,93 log10 (cópias/mL) no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir em relação ao placebo. A redução adicional da carga viral no tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir em relação ao placebo foi mais aparente entre os participantes que eram soronegativos ou tinham elevada carga viral no início do estudo. Da mesma forma, entre os participantes com início dos sintomas ≤ 3 dias, uma redução de 1,03 log10 (cópias/mL) foi mostrada no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em relação ao placebo, no Dia 5.

Tabela 3: Análise da alteração da linha de base ao Dia 5 no log10 (carga viral, cópias/mL) em adultos com COVID-19 sintomático, com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT1

 Abreviaturas: mITT = intenção de tratar modificada. Todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita póslinha de base até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 3 dias após o início dos sintomas de COVID-19; mITT1 = um conjunto de análise de intenção de tratar modificado que inclui todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 5 dias após o início dos sintomas de COVID-19; DP = desvio padrão; EP = erro padrão.

Este medicamento foi autorizado sob o denominado regime de “uso emergencial”. Isso significa que se aguardam mais evidências sobre esse medicamento. A Agência Regulatória irá rever novas informações sobre esse medicamento, pelo menos uma vez por ano, e essa bula será atualizada conforme necessário.

População pediátrica

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi estudado na população pediátrica.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, antivirais de ação direta.
Código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de ação

O Nirmatrelvir é um inibidor peptidomimético da protease do tipo coronavírus 3C (3CL), incluindo a protease SARS-CoV-2 3CL. A inibição da protease 3CL torna a proteína incapaz de processar precursores de poliproteínas, o que leva à prevenção da replicação viral. O Nirmatrelvir mostrou ser um potente inibidor da protease SARS-CoV-2 3CL (Ki = 0,00311 μM ou IC50 = 0,0192 µM) em um ensaio enzimático bioquímico.

O Ritonavir não é ativo contra a protease SARS-CoV-2 3CL. O Ritonavir inibe o metabolismo de Nirmatrelvir mediado pelo CYP3A, proporcionando assim concentrações plasmáticas aumentadas de Nirmatrelvir.

Atividade antiviral

Atividade antiviral in vitro

O Nirmatrelvir exibiu atividade antiviral contra infecção por SARS-CoV-2 de células dNHBE, uma linha primária de células epiteliais alveolares de pulmão humano (valor EC90 de 0,181 nM) após o Dia 3 pós-infecção.

Atividade antiviral in vivo

O Nirmatrelvir mostrou atividade antiviral em modelos de camundongos com infecção por SARS-CoV-2 adaptada a camundongos em BALB/c, e 129 cepas de camundongos. A administração oral de Nirmatrelvir a 300 mg/kg ou 1.000 mg/kg, duas vezes ao dia, iniciada 4 horas após a inoculação, ou 1.000 mg/kg duas vezes ao dia iniciada 12 horas após a inoculação com SARS-CoV-2 MA10, resultou na redução dos títulos virais pulmonares e em indicadores de doença melhorados (perda de peso e patologia pulmonar), em comparação com animais tratados com placebo.

Resistência antiviral

Como o Nirmatrelvir é coadministrado com Ritonavir em baixa dosagem, pode haver o risco do HIV-1 desenvolver resistência aos inibidores da protease do HIV em indivíduos com infecção por HIV-1 não controlada ou não diagnosticada.

Efeitos farmacodinâmicos

Eletrofisiologia cardíaca

Nenhum efeito clinicamente relevante de Nirmatrelvir no intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTcF) foi observado em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, cruzado, em 10 adultos saudáveis. O modelo previu o limite superior do intervalo de confiança (IC) de 90% para a linha de base, e a estimativa de QTcF ajustada para Ritonavir foi de 1,96 ms, em uma concentração aproximadamente 4 vezes maior do que a concentração média de pico em estado estacionário, após uma dose terapêutica de Nirmatrelvir + Ritonavir de 300mg/100mg.

Efeito sobre os lipídios

As alterações nos lipídios no grupo tratado com Nirmatrelvir + Ritonavir não foram estatisticamente diferentes do grupo tratado com placebo/Ritonavir em uma análise exploratória de lipídios em múltiplas coortes de doses crescentes nas quais participantes saudáveis foram randomizados para receber doses crescentes (75, 250 e 500 mg) de Nirmatrelvir (n=4 por coorte) ou placebo (n=2 por coorte), potencializado com Ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia por 10 dias.

Em participantes que receberam placebo/Ritonavir duas vezes ao dia, um aumento modesto no colesterol (≤ 27,2 mg/dL), colesterol LDL (≤ 23,2 mg/dL), triglicerídeos (≤ 64,3 mg/dL) e diminuição no colesterol HDL (≤ 4 mg/dL) foi observada. O significado clínico de tais alterações com o tratamento de curto prazo é desconhecido.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Nirmatrelvir + Ritonavir foi estudada em participantes saudáveis e em participantes com COVID-19 leve a moderado.

O Ritonavir é administrado com Nirmatrelvir como um potencializador farmacocinético, resultando em concentrações sistêmicas mais altas e meia-vida mais longa de Nirmatrelvir. Em participantes saudáveis no estado de jejum, a meia-vida (t1/2) média de uma dose única de 150 mg de Nirmatrelvir, administrada isoladamente, foi de aproximadamente 2 horas, em comparação com 7 horas após a administração de uma dose única de 250 mg/100 mg de Nirmatrelvir + Ritonavir, apoiando assim um regime de administração duas vezes ao dia.

Após a administração de uma dose única de Nirmatrelvir + Ritonavir 250 mg/100 mg a participantes saudáveis no estado de jejum, a média geométrica (CV%) da concentração máxima (Cmáx), e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de 0 até o momento da última medição (AUClast) foi de 2,88 ug/mL (25%) e 27,6 ug*hr/mL (13%), respectivamente. Após a repetição da dose de Nirmatrelvir + Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg e 500 mg/100 mg, administrada duas vezes ao dia, o aumento da exposição sistêmica no estado estacionário parece ser menos do que proporcional à dose. Doses múltiplas ao longo de 10 dias atingiram o estado estacionário no Dia 2, com acúmulo de aproximadamente 2 vezes. As exposições sistêmicas no Dia 5 foram semelhantes ao Dia 10 em todas as doses. Exposições de dose repetida simuladas de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg, administradas duas vezes ao dia em participantes adultos do EPIC-HR, sugeriram que a AUCtau média foi de 28,80 µg*hr/mL, a Cmáx média foi de 3,28 µg*hr/mL e a Cmín média foi de 1,45 µg/mL.

Absorção

Seguindo a administração oral de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg após uma dose única, a média geométrica (CV%) da Cmáx de Nirmatrelvir, e a área sob a curva da concentração plasmática-tempo de 0 a infinito (AUCinf), no estado estacionário, foi 2,21 µg/mL (33) e 23,01 µg*hr/mL (23), respectivamente. O tempo médio (intervalo) para Cmáx (Tmáx) foi 3,00 horas (1,02-6,00). A média aritmética (+DP) de meia-vida de eliminação terminal foi de 6,1 (1,8) horas.

Seguindo a administração oral de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg após uma dose única, a média geométrica (CV%) de Cmáx e AUCinf de Ritonavir foi 0,36 µg/mL (46) e 3,60 µg*hr/mL (47), respectivamente. O tempo médio (intervalo) para Cmáx (Tmáx) foi 3,98 horas (1,48-4,20). A média aritmética (+DP) de meia-vida de eliminação terminal foi de 6,1 (2,2) horas.

Efeito da comida na absorção oral

A dosagem com uma refeição rica em gordura aumentou a exposição de Nirmatrelvir (aumento de aproximadamente 61% na Cmáx média, e aumento de 20% na AUClast média), em relação a condições de jejum, após a administração de 300 mg de Nirmatrelvir (2 x 150 mg)/100 mg de Ritonavir comprimidos.

Distribuição

A ligação de Nirmatrelvir às proteínas no plasma humano é de aproximadamente 69%.

A ligação do Ritonavir às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 98-99%.

Biotransformação

Estudos in vitro que avaliaram o Nirmatrelvir sem Ritonavir concomitante sugerem que Nirmatrelvir é metabolizado principalmente pelo CYP3A4. O Nirmatrelvir não inibe reversivelmente CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2 in vitro, em concentrações clinicamente relevantes. Os resultados do estudo in vitro mostraram que Nirmatrelvir pode ser um indutor do CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. A relevância clínica é desconhecida.

Com base em dados in vitro, o Nirmatrelvir tem um baixo potencial para inibir BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 e OCT2. Existe um potencial para o Nirmatrelvir inibir MDR1, MATE1, OCT1 e OATP1B1 em concentrações clinicamente relevantes. A administração de Nirmatrelvir com Ritonavir inibe o metabolismo de Nirmatrelvir. No plasma, a única entidade relacionada ao medicamento observada foi o Nirmatrelvir inalterado. Metabólitos oxidativos menores foram observados nas fezes e na urina.

Estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos demonstraram que o citocromo P450 3A (CYP3A) é a principal isoforma envolvida no metabolismo do Ritonavir, embora a CYP2D6 também contribua para a formação do metabólito de oxidação M–2.

Doses baixas de Ritonavir demonstraram profundos efeitos na farmacocinética de outros inibidores da protease (e outros produtos metabolizados pelo CYP3A4), e outros inibidores da protease podem influenciar na farmacocinética de Ritonavir.

O Ritonavir tem alta afinidade para várias isoformas do citocromo P450 (CYP), e pode inibir a oxidação com a seguinte ordem de classificação: CYP3A4 > CYP2D6. O Ritonavir também tem alta afinidade pela glicoproteína P (P-gp) e pode inibir esse transportador. O Ritonavir pode induzir a glicuronidação e oxidação pelo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, aumentando assim a biotransformação de alguns medicamentos metabolizados por estas vias, e pode resultar na diminuição da exposição sistémica a esses medicamentos, o que poderia diminuir ou encurtar o seu efeito terapêutico.

Eliminação

A principal via de eliminação de Nirmatrelvir, quando administrado com Ritonavir, foi a excreção renal do fármaco intacto. Aproximadamente 49,6% e 35,3% da dose administrada de Nirmatrelvir 300 mg foram recuperados na urina e fezes, respectivamente. O Nirmatrelvir foi a molécula predominante relacionada ao medicamento, com pequenas quantidades de metabólitos decorrentes de reações de hidrólise na excreção. No plasma, a única molécula relacionada ao medicamento quantificável foi o Nirmatrelvir inalterado.

Estudos em humanos com Ritonavir radiomarcado demonstraram que a eliminação de Ritonavir foi, principalmente, através do sistema hepatobiliar; aproximadamente 86% do marcador radioativo foi recuperado das fezes, parte do qual se prevê que seja Ritonavir não absorvido.

Populações específicas

Idade e sexo

Em uma análise farmacocinética populacional, a idade e o sexo não afetaram a farmacocinética do Nirmatrelvir.

Grupos raciais ou étnicos

A exposição sistêmica em participantes japoneses foi numericamente menor, mas não significativamente diferente clinicamente do que em participantes ocidentais. Em uma análise farmacocinética populacional, a raça não afetou a farmacocinética do Nirmatrelvir.

Pacientes com insuficiência renal

Em comparação com controles saudáveis sem insuficiência renal, a Cmáx e AUC de Nirmatrelvir em pacientes com insuficiência renal leve foi 30% e 24% maior; em pacientes com insuficiência renal moderada foi 38% e 87% maior; e em pacientes com insuficiência renal grave foi 48% e 204% maior, respectivamente.

Pacientes com insuficiência hepática

Em comparação com controles saudáveis sem insuficiência hepática, a farmacocinética de Nirmatrelvir em indivíduos com insuficiência hepática moderada não foi significativamente diferente.

Estudos de interação conduzidos com Nirmatrelvir + Ritonavir

O CYP3A4 foi o principal contribuidor para o metabolismo oxidativo de Nirmatrelvir, quando Nirmatrelvir foi testado sozinho em microssomos hepáticos humanos. O Ritonavir é um inibidor do CYP3A, e aumenta as concentrações plasmáticas do Nirmatrelvir e de outros fármacos que são metabolizados, principalmente, pelo CYP3A. Apesar de ser coadministrado com Ritonavir, como potencializador farmacocinético, existe potencial para inibidores e indutores fortes alterarem a farmacocinética de Nirmatrelvir.

Os efeitos da coadministração de Nirmatrelvir + Ritonavir com itraconazol (inibidor do CYP3A) e carbamazepina (indutor do CYP3A) na AUC e Cmáx do Nirmatrelvir estão resumidos na Tabela 4 (efeito de outros medicamentos no Nirmatrelvir).

Tabela 4: Efeito de medicamentos coadministrados na farmacocinética do Nirmatrelvir

Abreviaturas: AUC = área sob a curva de concentração plasmática-tempo; IC = intervalo de confiança; Cmáx = concentrações plasmáticas máximas observadas.

^a Razão percentual de teste (ou seja, carbamazepina ou itraconazol em combinação com Nirmatrelvir + Ritonavir) / referência (ou seja, Nirmatrelvir + Ritonavir sozinho).
^b Para carbamazepina, AUC=AUCinf, para itraconazol, AUC=AUCtau.
^c Carbamazepina titulada até 300 mg duas vezes ao dia no Dia 8 ao Dia 15 (por exemplo, 100 mg duas vezes ao dia no Dia 1 ao Dia 3 e 200 mg duas vezes ao dia no Dia 4 ao Dia 7).

Os efeitos da coadministração de Nirmatrelvir + Ritonavir com midazolam (substrato CYP3A4) ou dabigatrana (substrato P-gp) na AUC e Cmáx de midazolam e dabigatrana, respectivamente, estão resumidos na Tabela 5.

Tabela 5: Efeito de Nirmatrelvir + Ritonavir na farmacocinética do medicamento coadministrado

Abreviaturas: AUC = área sob a curva concentração plasmática-tempo; IC = intervalo de confiança; Cmáx = concentrações plasmáticas máximas; P-gp = glicoproteína P.

^a Razão percentual de teste (ou seja, midazolam ou dabigatrana em combinação com Nirmatrelvir + Ritonavir) / referência (ou seja, midazolam ou dabigatrana sozinho).
^b AUC=AUCinf para midazolam e dabigatrana.
^c Para midazolam, Teste = Nirmatrelvir + Ritonavir mais midazolam, Referência=midazolam. O midazolam é um substrato índice para CYP3A4. Para dabigatrana, Teste=Nirmatrelvir + Ritonavir mais dabigatrana, Referência=dabigatrana. A dabigatrana é um substrato índice para P-gp.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicologia

Os estudos de toxicidade de dose repetida, com duração de até 1 mês de Nirmatrelvir em ratos e macacos, não resultaram em resultados adversos.

Os estudos de toxicidade de dose repetida de Ritonavir em animais identificaram os principais órgãos-alvo como o fígado, retina, glândula tireoide e rins. As alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelulares, biliares e fagocíticos, e foram acompanhadas por aumentos das enzimas hepáticas. A hiperplasia do epitélio pigmentar da retina, e a degeneração da retina, foram observadas em todos os estudos com roedores realizados com Ritonavir, mas não foram observadas em cães. Evidências ultra estruturais sugerem que essas alterações retinianas podem ser secundárias à fosfolipidose. No entanto, os ensaios clínicos não revelaram evidência de alterações oculares induzidas por medicamentos em humanos. Todas as alterações da tireoide foram reversíveis após a descontinuação do Ritonavir. A investigação clínica em humanos não revelou alteração clinicamente significativa nos testes de função da tireoide.

Alterações renais, incluindo degeneração tubular, inflamação crônica e proteinúria, foram observadas em ratos e podem ser atribuídas à doença espontânea específica da espécie. Além disso, nenhuma anormalidade renal clinicamente significativa foi observada nos ensaios clínicos.

Carcinogênese

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.

O Nirmatrelvir não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.

Os estudos de carcinogenicidade a longo prazo do Ritonavir em camundongos e ratos revelaram potencial tumorigênico específico para estas espécies, mas não são considerados relevantes para o ser humano.

Mutagênese

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi avaliado quanto ao potencial de causar mutagenicidade.

O Nirmatrelvir não foi genotóxico em uma bateria de testes, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica usando células TK6 linfoblastoides humanas, e testes de micronúcleo de rato in vivo.

O Ritonavir foi considerado negativo para atividade mutagênica ou clastogênica em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo, incluindo o ensaio de mutação reversa bacteriana de Ames usando S. typhimurium e E. coli, o ensaio de linfoma em camundongo, o teste de micronúcleo em camundongo e ensaios de aberração cromossômica em linfócitos humanos.

Toxicidade reprodutiva

Nirmatrelvir

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial, não houve efeitos do Nirmatrelvir na fertilidade e no desempenho reprodutivo em doses de até 1.000 mg/kg/dia, representando 5x exposições clínicas na dose autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Estudos de toxicidade de desenvolvimento embriofetal (EDF) foram conduzidos em ratas e coelhas grávidas, que receberam doses orais de Nirmatrelvir de até 1.000 mg/kg/dia durante a organogênese [nos Dias de Gestação (DG) 6 a 17 em ratos e DG 7 a 19 em coelhos]. Não foram observados efeitos de desenvolvimento biologicamente significativos no estudo EDF em ratos. Na dose mais alta de 1.000 mg/kg/dia, a exposição sistêmica ao Nirmatrelvir (AUC24) em ratos foi aproximadamente 10x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. No estudo de EDF de coelho, foram observados menores pesos corporais fetais (redução de 9%) a 1.000 mg/kg/dia na ausência de achados significativos de toxicidade materna. Em 1.000 mg/kg/dia, a exposição sistêmica (AUC24) em coelhos foi aproximadamente 13x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Nenhuma outra toxicidade significativa do desenvolvimento (malformações e letalidade embriofetal) foram observadas até a dose mais alta testada, 1.000 mg/kg/dia. Não foram observados efeitos no desenvolvimento em coelhos em 300 mg/kg/dia, resultando em exposição sistêmica (AUC24) aproximadamente 4x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, foram observadas reduções de peso corporal (até 8%) na prole de ratas grávidas que receberam Nirmatrelvir na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 10x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Não foram observadas alterações de peso corporal na prole na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 6x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Ritonavir

O Ritonavir não produziu efeitos na fertilidade dos ratos.

O Ritonavir foi administrado por via oral a ratas grávidas (a 0, 15, 35 e 75 mg/kg/dia) e coelhas (a 0, 25, 50 e 110 mg/kg/dia) durante a organogênese (no DG 6 a 17 em ratos e 6 a 19 em coelhos). Não foi observada evidência de teratogenicidade devido ao Ritonavir em ratos e coelhos na exposição sistêmica (AUC) aproximadamente 4x maior do que a exposição na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Incidências aumentadas de reabsorções precoces, atrasos de ossificação e variações de desenvolvimento, bem como pesos corporais fetais diminuídos, foram observados em ratos na presença de toxicidade materna na exposição sistêmica aproximadamente 4x maior do que a exposição na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Em coelhos, foram observadas reabsorções, diminuição do tamanho da ninhada e diminuição do peso fetal em doses maternas tóxicas aproximadamente 11x maior do que a dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir, com base em um fator de conversão da área de superfície corporal. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a administração de 0, 15, 35 e 60 mg/kg/dia de Ritonavir do DG 6 até o Dia 20 pós-natal não resultou em toxicidade para o desenvolvimento, em doses de Ritonavir 3x maiores do que a dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir, com base em um fator de conversão da área de superfície corporal.

Paxlovid^® deve ser armazenado em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Nirmatrelvir

Comprimido revestido rosa, oval, com uma dimensão de aproximadamente 17,6 mm de comprimento e 8,6 mm de largura, gravado com 'PFE' de um lado e '3CL' do outro lado.

Ritonavir

Comprimido revestido branco a esbranquiçado, em forma de cápsula, com uma dimensão de aproximadamente 17,1 mm de comprimento e 9,1 mm de largura, gravado com 'H' de um lado e 'R9' do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro: 1.2110.0496

Comprimido revestido de nirmatrelvir:
Fabricado por:
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Freiburg – Alemanha

Comprimido revestido de ritonavir:
Fabricado por:
M/s. Hetero Labs Limited, Unit-III
Telangana, Índia

Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5 
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

​​​​​​​Venda sob prescrição médica.