Bula do Nirmatrelvir + Ritonavir

Nirmatrelvir + Ritonavir é indicado para o tratamento da COVID-19 em adultos que não requerem oxigênio suplementar e que apresentam risco aumentado de progressão para COVID-19 grave.

Limitações de Uso

• Nirmatrelvir + Ritonavir não está autorizado para início de tratamento em pacientes que requerem hospitalização devido a COVID-19 grave ou crítico.
• Nirmatrelvir + Ritonavir não está autorizado para profilaxia pré-exposição ou pós-exposição para prevenção de COVID-19.
• Nirmatrelvir + Ritonavir não está autorizado para uso por mais de 5 dias.

Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicado em pacientes:

• Com história de hipersensibilidade clinicamente significativa às substâncias ativas (Nirmatrelvir + Ritonavir) ou a qualquer um dos excipientes listados na parte I – Identificação do medicamento;
• Com insuficiência hepática grave;
• Com insuficiência renal grave.

Nirmatrelvir + Ritonavir também é contraindicado com medicamentos altamente dependentes do CYP3A para depuração, e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estejam associadas a reações graves e/ou potencialmente fatais.

Nirmatrelvir + Ritonavir também é contraindicado com medicamentos que sejam indutores potentes do CYP3A, nos quais as concentrações plasmáticas de Nirmatrelvir + Ritonavir significativamente reduzidas possam estar associadas ao potencial de perda de resposta virológica e possível resistência.

Tabela 6: Medicamentos contraindicados para uso concomitante com Nirmatrelvir + Ritonavir

Classe de medicamento	Medicamentos dentro da classe	Comentários clínicos
Interações que resultam em concentrações aumentadas do medicamento concomitante, uma vez que Nirmatrelvir + Ritonavir inibe a via metabólica do CYP3A4
Antagonista do adrenoreceptor alfa 1	Alfuzosina	Concentrações plasmáticas aumentadas de alfuzosina podem causar hipotensão grave
Analgésicos	Petidina, propoxifeno	Concentrações plasmáticas aumentadas de norpetidina e propoxifeno podem resultar em depressão respiratória grave ou anomalias hematológicas
Antianginal	Ranolazina	Concentrações plasmáticas de ranolazina potencialmente aumentadas podem resultar em reações graves e/ou potencialmente fatais
Anticâncer	Neratinibe	Concentrações plasmáticas aumentadas de neratinibe podem aumentar o potencial para reações graves e/ou potencialmente fatais, incluindo hepatotoxicidade
	Venetoclax	Concentrações plasmáticas aumentadas de venetoclax podem aumentar o risco de síndrome de lise tumoral no início da dose e durante a fase de titulação da dose
	Apalutamida	A coadministração é contraindicada devido à potencial perda de resposta virológica e possível resistência
Antiarrítmicos	Amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina	Concentrações plasmáticas potencialmente aumentadas de amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona e quinidina podem resultar em arritmias ou outros efeitos adversos graves
Antibióticos	Ácido fusídico	Concentrações plasmáticas aumentadas de ácido fusídico e ritonavir
Antigota	Colchicina	Concentrações plasmáticas aumentadas de colchicina podem resultar em reações graves e/ou potencialmente fatais em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática
Anti-histamínicos	Astemizol, terfenadina	Concentrações plasmáticas aumentadas de astemizol e terfenadina podem resultar em arritmias graves com esses agentes
Antipsicóticos/ neurolépticos	Lurasidona, pimozida, clozapina	Concentrações plasmáticas aumentadas de lurasidona, pimozida e clozapina podem resultar em reações graves e/ou potencialmente fatais
	Quetiapina	Concentrações plasmáticas aumentadas de quetiapina podem levar ao coma
Agentes de hiperplasia prostática benigna	Silodosina	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de hipotensão postural
Agentes cardiovasculares	Eplerenona	A coadministração com eplerenona é contraindicada devido ao potencial de hipercalemia
	Ivabradina	A coadministração com ivabradina é contraindicada devido ao potencial de bradicardia ou distúrbios de condução
Derivados do ergot	Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Concentrações plasmáticas aumentadas de derivados do ergot, levando à toxicidade aguda do ergot, incluindo vasoespasmo e isquemia
Agente de motilidade gastrointestinal	Cisaprida	Concentrações plasmáticas aumentadas de cisaprida, aumentando assim o risco de arritmias graves com este agente
Agentes modificadores de lipídios	Inibidores da HMG-CoA redutase Lovastatina, sinvastatina	Concentrações plasmáticas aumentadas de lovastatina e sinvastatina, resultando em aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise
	Inibidor da proteína de transferência de triglicerídeo microssomal (MTTP) Lomitapida	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de hepatotoxicidade e reações adversas gastrointestinais
Imunossupressores	Voclosporina	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de nefrotoxicidade aguda e/ou crônica
Medicamentos para enxaqueca	Eletriptana	A coadministração de eletriptana dentro de pelo menos 72 horas após Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicada devido ao potencial de reações adversas graves, incluindo eventos cardiovasculares e cerebrovasculares
	Ubrogepanto	A coadministração de ubrogepanto com Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicada devido ao potencial de reações adversas graves
Antagonistas dos receptores de mineralocorticoides	Finerenona	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de reações adversas graves, incluindo hipercalemia, hipotensão e hiponatremia
Antagonistas de opioides	Naloxegol	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de sintomas de abstinência de opioides
Inibidores PDE5	Avanafil, vardenafila	Concentrações plasmáticas aumentadas de avanafil e vardenafila
	Sildenafila, quando usado para hipertensão arterial pulmonar (HAP)	A coadministração de sildenafila com Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicada devido ao potencial de eventos adversos associados ao sildenafila, incluindo anormalidades visuais, hipotensão, ereção prolongada e síncope
Sedativo/hipnótico	Clonazepam, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam, midazolam orala	Concentrações plasmáticas aumentadas de clonazepam, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam e midazolam oral podem aumentar o risco de sedação extrema e depressão respiratória
Agonista do receptor de serotonina 1A/antagonista do receptor de serotonina 2A	Flibanserina	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de hipotensão, síncope e depressão do SNC
Antagonistas do receptor de vasopressina	Tolvaptano	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de desidratação, hipovolemia e hipercalemia
Interações que resultam em concentrações diminuídas de Nirmatrelvir + Ritonavir, uma vez que os medicamentos concomitantes induzem a via metabólica do CYP3A4 de Nirmatrelvir + Ritonavir
Anticonvulsivantes	Carbamazepinaa, fenobarbital, primidona, fenitoína	Diminuição das concentrações plasmáticas de Nirmatrelvir + Ritonavir pode levar à perda da resposta virológica e possível resistência
Antimicobacterianos	Rifampicina	Concentrações plasmáticas potencialmente diminuídas de Nirmatrelvir + Ritonavir podem levar à perda da resposta virológica e possível resistência
Potenciadores reguladores da condutância transmembrana da fibrose cística	Lumacaftor/ivacaftor	A coadministração é contraindicada devido à potencial perda de resposta virológica e possível resistência
Produtos fitoterápicos	Erva de São João (Hypericum perforatum)	Concentrações plasmáticas potencialmente diminuídas de Nirmatrelvir + Ritonavir podem levar à perda da resposta virológica e possível resistência

^a Vide item Qual a ação da substância Nirmatrelvir + Ritonavir? – Estudos de interação conduzidos com Nirmatrelvir + Ritonavir.

Nirmatrelvir + Ritonavir é composto por comprimidos de Nirmatrelvir embalados com comprimidos de Ritonavir.

O Nirmatrelvir deve ser coadministrado com Ritonavir. A falha na coadministração correta de Nirmatrelvir com Ritonavir resultará em concentrações plasmáticas de Nirmatrelvir que serão insuficientes para atingir o efeito terapêutico desejado.

Posologia do Nirmatrelvir + Ritonavir

---

A posologia recomendada é de 300 mg de Nirmatrelvir (dois comprimidos de 150 mg) com 100 mg de Ritonavir (um comprimido de 100 mg), todos tomados juntos por via oral, duas vezes ao dia, durante 5 dias. Nirmatrelvir + Ritonavir deve ser administrado, assim que possível, após resultados positivos de teste viral direto de SARS-CoV-2, e no prazo de 5 dias após o início dos sintomas.

O Nirmatrelvir + Ritonavir pode ser tomado com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, e não mastigados, partidos ou esmagados.

Uma dose esquecida deve ser tomada o mais rápido possível e dentro de 8 horas do horário programado, e o esquema posológico normal deve ser retomado. Se tiverem decorrido mais de 8 horas, a dose esquecida não deve ser tomada e o tratamento deve ser retomado de acordo com o esquema posológico normal.

Se um paciente precisar de hospitalização devido à COVID-19 grave ou severa, após o início do tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir, o paciente deve completar o curso completo de tratamento de 5 dias, a critério do seu profissional de saúde.

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia de Nirmatrelvir + Ritonavir em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas.

Idosos

Nenhum ajuste de dose é atualmente recomendado para pacientes idosos.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve.

Em pacientes com insuficiência renal moderada, a dose de Nirmatrelvir + Ritonavir deve ser reduzida para Nirmatrelvir + Ritonavir 150mg/100mg (1 comprimido de cada) duas vezes ao dia por 5 dias. O comprimido remanescente de Nirmatrelvir deve ser dispensado de acordo com os requisitos locais.

Nirmatrelvir + Ritonavir não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave ou com falha renal visto que a dose apropriada ainda não foi determinada.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose de Nirmatrelvir + Ritonavir é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) ou moderada (Child-Pugh Classe B).

Não há dados farmacocinéticos ou de segurança disponíveis sobre o uso de Nirmatrelvir ou Ritonavir em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), portanto, Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Terapia concomitante com esquema contendo Ritonavir ou cobicistate

Nenhum ajuste de dose é necessário; a dose de Nirmatrelvir + Ritonavir é de 300mg/100mg duas vezes ao dia por 5 dias.

Pacientes com diagnóstico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C (HVC), que estão recebendo esquema contendo Ritonavir ou cobicistate, devem continuar o tratamento, conforme indicado.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Nirmatrelvir + Ritonavir é baseada nos dados do Estudo C4671005 (EPIC-HR), um ensaio clínico randomizado de Fase 2/3, controlado por placebo, em participantes adultos, não hospitalizados, com diagnóstico confirmado laboratorialmente de infecção por SARS-CoV-2. Um total de 1.349 participantes adultos sintomáticos, de 18 anos de idade ou mais, que apresentavam alto risco de desenvolver COVID-19 grave, receberam pelo menos uma dose de Nirmatrelvir + Ritonavir (Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg) (n=672) ou placebo (n=677). Os medicamentos do estudo deveriam ser tomados duas vezes ao dia, por até 5 dias.

As reações adversas no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir (≥ 1%) que ocorreram com uma frequência maior do que no grupo placebo foram disgeusia (5,6% e 0,3%, respectivamente), diarreia (3,1% e 1,6%), vômitos (1,1% e 0,8%), cefaleia (1,4% e 1,3%) e mialgia (1% e < 1%).

Resumo tabelado das reações adversas

As reações adversas na Tabela 8 estão listadas abaixo por Classes de Sistemas de Órgãos e Frequência.

As frequências são definidas da seguinte forma:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito Raro < 1/10.000);
• Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 8: Reações Adversas ao Medicamento (RAMs) por Classe de Sistema de Órgãos e Categoria de Frequência do Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) listados em ordem de gravidade médica decrescente ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e Classe de Sistema de Órgãos (SOC)

Classe de Órgão do Sistema	Muito Comum ≥ 1/10	Comum ≥ 1/100 a < 1/10	Incomum ≥ 1/1000 a < 1/100	Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1000	Muito Raro < 1/10.000	Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Distúrbios do sistema imune	-	Hipersensibilidade*	-	Anafilaxia*	-	-
Distúrbios do sistema nervoso	-	Disgeusiaa, Cefaleiaa	-	-	-	-
Distúrbios vasculares	-	-	Hipertensão *	-	-	-
Distúrbios gastroinstestinais	-	Diarreiaa, Vômitoa, Náusea*, Disgeusiaa, Cefaleiaa	Dor abdominal*	-	-	-
Distúrbios gerais e situação no local de administração	-	-	-	-	-	Mal-estar*

* RAM identificada pós-comercialização.
^a. Ocorrendo com uma frequência ≥1% no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir e com uma frequência maior do que no grupo placebo.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Nirmatrelvir + Ritonavir em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício/risco do medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O tratamento de superdose com Nirmatrelvir + Ritonavir deve consistir em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Não existe um antídoto específico para a superdose com Nirmatrelvir + Ritonavir.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Tabela 7: Interação com outros medicamentos e outras formas de interação

Classe de medicamento	Medicamento dentro da classe (Alteração de AUC, alteração de Cmáx)	Comentários clínicos
Antagonista do adrenoreceptor α1	↑Alfuzosina	Concentrações plasmáticas aumentadas podem causar hipotensão grave e, por isso, está contraindicado
Antagonista do receptor alfa 1-adrenérgico	↑Tansulosina	Evitar o uso concomitante com Nirmatrelvir + Ritonavir
Derivados de anfetaminas	↑Metilfenidato, ↑Dexanfetamina	É provável que o Ritonavir, administrado como agente antirretroviral, iniba o CYP2D6 e, como resultado, é esperado o aumento das concentrações de anfetaminas e seus derivados. É recomendado o monitoramento cuidadoso dos efeitos adversos quando esses medicamentos são coadministrados com Nirmatrelvir + Ritonavir
Analgésicos	↑Buprenorfina (57%, 77%), ↑norbuprenorfina (33%, 108%)	Os aumentos dos níveis plasmáticos de buprenorfina e seu metabólito ativo não levaram a alterações farmacodinâmicas clinicamente significativas em uma população de pacientes tolerantes a opioides. O ajuste da dose de buprenorfina pode, portanto, não ser necessário quando os dois são administrados juntos
	↑Petidina, ↑propoxifeno	Concentrações plasmáticas aumentadas de norpetidina e propoxifeno podem resultar em depressão respiratória grave ou anomalias hematológicas
	↑Fentanil, ↑hidrocodona, ↑oxicodona, ↑meperidina	O Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético inibe o CYP3A4 e, como resultado, é esperado o aumento das concentrações plasmáticas de fentanil, hidrocodona, oxicodona ou meperidina. É recomendado o monitoramento cuidadoso dos efeitos terapêuticos e adversos (incluindo depressão respiratória) quando o fentanil, hidrocodona, oxicodona ou meperidina é administrado concomitantemente com Ritonavir. Se o uso concomitante com Nirmatrelvir + Ritonavir for necessário, considere uma redução da dosagem do analgésico narcótico e monitore os pacientes de perto em intervalos frequentes. Consulte a bula do produto individual para obter mais informações
	↓Metadona (36%, 38%)	Pode ser necessário aumentar a dose de metadona quando coadministrado com Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético devido à indução da glucuronidação. O ajuste da dose deve ser considerado baseado na resposta clínica do paciente à terapia com metadona
	↓Morfina	Os níveis de morfina podem diminuir devido à indução da glucuronidação pelo Ritonavir coadministrado como potenciador farmacocinético
Agentes neuropsiquiátricos	↑Suvorexanto	Evite o uso concomitante de suvorexanto com Nirmatrelvir + Ritonavir
	↑Aripiprazol, ↑brexpiprazol, ↑cariprazina, ↑iloperidona, ↑lumateperona, ↑pimavanserina	Recomenda-se o ajuste da dose de aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina, iloperidona, lumateperona e pimavanserina. Consulte a bula do produto individual para obter mais informações
Antianginoso	↑Ranolazina	Devido à inibição do CYP3A pelo Ritonavir, é esperado que as concentrações de ranolazina aumentem. A administração concomitante com ranolazina é contraindicada
Antiarrítmicos	↑Amiodarona, ↑dronedarona, ↑flecainida, ↑propafenona, ↑quinidina	É provável que a coadministração de Ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas de amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona e quinidina e, portanto, é contraindicada
	↑Digoxina	Esta interação pode ser devido à modificação do efluxo de digoxina mediado pela P-gp pelo Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético
	Disopiramida (↑antiarrítmico)	Recomenda-se cautela e o monitoramento da concentração terapêutica é recomendado para antiarrítmicos, se disponíveis
Antiasmático	↓Teofilina (43%, 32%)	Pode ser necessário um aumento da dose de teofilina quando coadministrado com Ritonavir, devido à indução do CYP1A2
Agentes anticâncer	↑Afatinibe	As concentrações séricas podem ser aumentadas devido à proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e à inibição aguda da P-gp pelo Ritonavir. A extensão do aumento na AUC e Cmáx depende do momento de administração do Ritonavir. Deve-se ter cuidado ao administrar afatinibe com Nirmatrelvir + Ritonavir (consulte a bula do produto afatinibe). Monitore as reações adversas relacionadas ao afatinibe
	↑Abemaciclibe	As concentrações séricas podem ser aumentadas devido à inibição do CYP3A4 pelo Ritonavir. A coadministração de abemaciclibe e Nirmatrelvir + Ritonavir deve ser evitada. Se esta coadministração for considerada inevitável, consulte a bula do produto abemaciclibe para recomendações de ajuste de dose. Monitorar as reações adversas relacionadas ao abemaciclibe
	↑Apalutamida	A apalutamida é um indutor moderado a forte do CYP3A4 e isso pode levar a uma diminuição da exposição de Nirmatrelvir + Ritonavir e perda potencial de resposta virológica. Além disso, as concentrações séricas de apalutamida podem aumentar quando coadministrada com Ritonavir, resultando em potencial para eventos adversos graves, incluindo convulsão. O uso concomitante de Nirmatrelvir + Ritonavir com apalutamida não é recomendado
	↑Ceritinibe	As concentrações séricas podem ser aumentadas devido à inibição do CYP3A e da P-gp pelo Ritonavir. Deve-se ter cuidado ao administrar ceritinib com Nirmatrelvir + Ritonavir. Consulte a bula do produto ceritinibe para recomendações de ajuste de dose. Monitorar as reações adversas relacionadas ao ceritinib
	↑Dasatinibe, ↑nilotinibe, ↑vincristina, ↑vimblastina	As concentrações séricas podem ser aumentadas quando coadministrado com Ritonavir, resultando no potencial para aumento da incidência de eventos adversos
	↑Encorafenibe	As concentrações séricas de encorafenibe podem ser aumentadas quando coadministrado com Ritonavir, o que pode aumentar o risco de toxicidade, incluindo o risco de eventos adversos graves, como prolongamento do intervalo QT. A coadministração de encorafenibe e Ritonavir deve ser evitada. Se o benefício for considerado superior ao risco e o Ritonavir tiver que ser usado, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente por segurança
	↑Fostamatinib	A coadministração de fostamatinib com Ritonavir pode aumentar a exposição ao metabólito R406 do fostamatinib, resultando em eventos adversos relacionados à dose, como hepatotoxicidade, neutropenia, hipertensão ou diarreia. Consulte a bula do produto fostamatinib para recomendações de redução da dose se tais eventos ocorrerem
	↑Ibrutinibe	As concentrações séricas de ibrutinibe podem ser aumentadas devido à inibição do CYP3A pelo Ritonavir, resultando em risco aumentado de toxicidade, incluindo risco de síndrome de lise tumoral. A coadministração de ibrutinibe e Ritonavir deve ser evitada. Se o benefício for considerado superior ao risco e o Ritonavir tiver que ser usado, reduza a dose de ibrutinibe para 140 mg e monitore o paciente de perto quanto à toxicidade
	↑Neratinibe	As concentrações séricas podem ser aumentadas devido à inibição do CYP3A4 pelo Ritonavir. O uso concomitante de neratinibe com Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicado devido às reações potenciais graves e/ou potencialmente fatais, incluindo hepatotoxicidade
	↑Venetoclax	As concentrações séricas podem ser aumentadas devido à inibição do CYP3A pelo Ritonavir, resultando em risco aumentado de síndrome de lise tumoral no início da dose e durante a fase de aumento (vide item 4. Contraindicações e consultar a bula do produto venetoclax). Para os pacientes que completaram a fase de aumento e estão em uma dose diária constante de venetoclax, reduza a dose de venetoclax em pelo menos 75% quando usado com inibidores fortes do CYP3A
Anticoagulantes	↑Dabigatranaa	Concentrações potencialmente aumentadas de dabigatrana que podem levar a um risco aumentado de hemorragia. Dependendo da indicação da dabigatrana e da função renal, reduzir a dose de dabigatrana ou evitar o uso concomitante
	↑Apixabana	A combinação de P-gp e inibidores fortes de CYP3A4 aumentam os níveis sanguíneos de apixabana e aumentam o risco de hemorragia. As recomendações posológicas para a coadministração de apixabana com Nirmatrelvir + Ritonavir dependem da dose de apixabana. Consulte a bula do produto apixabana para obter mais informações
	↑Rivaroxabana (153%, 53%)	A inibição do CYP3A e da P-gp leva a um aumento dos níveis plasmáticos e aos efeitos farmacodinâmicos de rivaroxabana, que podem levar a um risco aumentado de hemorragia. Portanto, o uso de Ritonavir não é recomendado em pacientes recebendo rivaroxabana
	↑Vorapaxar	As concentrações séricas podem ser aumentadas devido à inibição do CYP3A pelo Ritonavir. A coadministração de vorapaxar com Nirmatrelvir + Ritonavir não é recomendada
	Varfarina, ↑↓S-varfarina (9%, 9%), ↓↔R-varfarina (33%)	A indução do CYP1A2 e do CYP2C9 leva à diminuição dos níveis de R-varfarina, enquanto pouco efeito farmacocinético é observado com S-varfarina quando coadministrado com Ritonavir. Níveis diminuídos de R-varfarina podem levar à redução da anticoagulação, portanto, é recomendado que os parâmetros de anticoagulação sejam monitorados quando a varfarina é coadministrada com Ritonavir
Anticonvulsivantes	Carbamazepinaa	A carbamazepina é um forte indutor do CYP3A4, e isso pode levar a uma exposição diminuída de Nirmatrelvir e Ritonavir e perda potencial de resposta virológica. O uso concomitante de carbamazepina com Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicado
	Primidona (↓Nirmatrelvir + Ritonavir)	A coadministração é contraindicada devido à potencial perda de resposta virológica e possível resistência
	↓Divalproex, ↓lamotrigina, ↓fenitoína	O Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético induz oxidação pelo CYP2C9 e glucuronidação e, como resultado, é esperado a diminuição das concentrações plasmáticas dos anticonvulsivantes. É recomendado a monitorização cuidadosa dos níveis séricos ou efeitos terapêuticos quando estes medicamentos são coadministrados com Ritonavir. A fenitoína pode diminuir os níveis séricos de Ritonavir
Antidepressivos	↑Amitriptilina, ↑fluoxetina, ↑imipramina, ↑nortriptilina, ↑paroxetina, ↑sertralina	É provável que o Ritonavir administrado como agente antirretroviral inibe o CYP2D6 e, como resultado, é esperado o aumento das concentrações de imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina ou sertralina. É recomendado a monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e adversos quando estes medicamentos são administrados concomitantemente com doses antirretrovirais de Ritonavir
	↑Desipramina (145%, 22%)	A AUC e Cmáx do metabólito 2-hidroxi diminuíram 15% e 67%, respectivamente. A redução da dose de desipramina é recomendada quando coadministrada com Ritonavir
Antigota	↑Colchicina	Prevê-se que as concentrações de colchicina aumentem quando coadministrada com Ritonavir. Foram relatadas interações medicamentosas fatais e com risco de vida em pacientes tratados com colchicina e Ritonavir (inibição do CYP3A4 e P-gp). O uso concomitante de colchicina com Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicado
Anti-histamínicos	↑Fexofenadina	O Ritonavir pode modificar o efluxo da fexofenadina mediado pela P-gp quando administrado como potenciador farmacocinético, resultando em concentrações aumentadas de fexofenadina
	↑Loratadina	O Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético inibe o CYP3A e, como resultado, é esperado o aumento das concentrações plasmáticas da loratadina. É recomendado a monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e adversos quando a loratadina é coadministrada com Ritonavir
Anti-infectivos	↑Ácido fusídico	É provável que a coadministração de Ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas de ácido fusídico e Ritonavir e, portanto, é contraindicada
	↑Rifabutina (4 vezes, 2,5 vezes) ↑metabólito de rifabutina 25-O-desacetil (38 vezes, 16 vezes)	Devido ao grande aumento na AUC da rifabutina, a redução da dose de rifabutina para 150 mg 3 vezes por semana pode ser indicada quando coadministrado com Ritonavir como potenciador farmacocinético
	Rifampicina	A rifampicina é um forte indutor do CYP3A4 e isso pode levar a uma exposição diminuída de Nirmatrelvir + Ritonavir e perda potencial de resposta virológica. O uso concomitante de rifampicina com Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicado
	↓Voriconazol (39%, 24%)	A coadministração de voriconazol e Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético deve ser evitada, a menos que uma avaliação do benefício/risco para o paciente justifique o uso de voriconazol
	↑Cetoconazol (3,4 vezes, 55%)	O Ritonavir inibe o metabolismo do mediado pelo CYP3A do cetoconazol. Devido ao aumento da incidência de reações adversas gastrointestinais e hepáticas, uma redução da dose de cetoconazol deve ser considerada quando coadministrado com Ritonavir
	↑Itraconazola, ↑eritromicina	O Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético inibe o CYP3A4 e, como resultado, é esperado o aumento das concentrações plasmáticas de itraconazol e eritromicina. É recomendado a monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e adversos quando a eritromicina ou itraconazol é coadministrado com Ritonavir
	↓Atovaquona	O Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético induz glucuronidação e, como resultado, é esperado a diminuição das concentrações plasmáticas de atovaquona. É recomendado a monitorização cuidadosa dos níveis séricos ou efeitos terapêuticos quando a atovaquona é coadministrada com Ritonavir
	↑Bedaquilina	Nenhum estudo de interação está disponível apenas com Ritonavir. Devido ao risco de eventos adversos relacionados à bedaquilina, a coadministração deve ser evitada. Se o benefício superar o risco, a coadministração de bedaquilina com Ritonavir deve ser feita com cautela. É recomendado o monitoramento de eletrocardiograma frequente e o monitoramento de transaminases
	Delamanide	Nenhum estudo de interação está disponível apenas com Ritonavir. Em um estudo de interação medicamentosa com voluntários saudáveis de delamanide 100 mg duas vezes ao dia e lopinavir/Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia durante 14 dias, a exposição do metabolito delamanide DM-6705 aumentou 30%. Devido ao risco de prolongamento do QTc associado ao DM-6705, se a coadministração de delamanide com Ritonavir for considerada necessária, é recomendado a monitorização de eletrocardiograma muito frequente ao longo de todo o período de tratamento de delamanide
	↑Claritromicina (77%, 31%) ↓metabólito de claritromicina 14- OH (100%, 99%)	Devido à grande janela terapêutica da claritromicina, nenhuma redução da dose deve ser necessária em pacientes com função renal normal. Doses de claritromicina superiores a 1 g por dia não devem ser coadministradas com Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético. Para pacientes com insuficiência renal, uma redução da dose de claritromicina deve ser considerada: para pacientes com depuração da creatinina de 30 a 60 mL/min, a dose deve ser reduzida em 50%, para pacientes com depuração da creatinina inferior a 30 mL/min, a dose deve ser reduzida em 75%
	Sulfametoxazol/trimetoprima	A alteração da dose de sulfametoxazol/trimetoprima durante a terapia concomitante com Ritonavir não deve ser necessária
	Rifapentina (↓Nirmatrelvir + Ritonavir)	Evite o uso concomitante com Nirmatrelvir + Ritonavir
Inibidores da protease (tratamento da infecção pelo HIV)	↑Amprenavir (64%, 5 vezes)	O Ritonavir aumenta os níveis séricos de amprenavir como resultado da inibição do CYP3A4. Para obter mais informações, o profissional de saúde deve consultar a bula do produto amprenavir
	↑Atazanavir (86%, 11 vezes)	O Ritonavir aumenta os níveis séricos de atazanavir como resultado da inibição do CYP3A4. Para obter mais informações, o profissional de saúde deve consultar a bula do produto atazanavir
	↑Darunavir (14 vezes)	O Ritonavir aumenta os níveis séricos de darunavir como resultado da inibição do CYP3A. O darunavir deve ser administrado com Ritonavir para garantir o seu efeito terapêutico. Para obter mais informações, consulte a bula do produto darunavir
	↑Fosamprenavir (2,4 vezes, 11 vezes) medido como amprenavir	O Ritonavir aumenta os níveis séricos de amprenavir (de fosamprenavir) como resultado da inibição do CYP3A4. O fosamprenavir deve ser administrado com Ritonavir para garantir o seu efeito terapêutico. Para obter mais informações, o profissional de saúde deve consultar a bula do produto fosamprenavir
Outros antirretrovirais para tratamento da infecção pelo HIV	↑Efavirenz (21%)	Foi observada uma frequência mais elevada de reações adversas (por exemplo, tonturas, náuseas, parestesia) e anomalias laboratoriais (enzimas hepáticas elevadas) quando o efavirenz é coadministrado com Ritonavir
	↑Maraviroque (161%, 28%)	O Ritonavir aumenta os níveis séricos de maraviroque como resultado da inibição do CYP3A. O maraviroque pode ser administrado com Ritonavir para aumentar a exposição ao maraviroque. Para obter mais informações, consulte a bula do produto maraviroque
	↓Raltegravir (16%, 1%)	A coadministração de Ritonavir e raltegravir resulta em uma pequena redução nos níveis de raltegravir
	↓Zidovudina (25%, ND)	O Ritonavir pode induzir a glucuronidação da zidovudina, resultando em níveis levemente diminuídos de zidovudina. Alterações de dose não devem ser necessárias
	↑Nevirapina bictegravir/emtricitabina/tenofovi r (↑bictegravir, ↔emtricitabina, ↑tenofovir)	Para mais informações, consulte as respectivas informações de prescrição de medicamentos anti-HIV
Antipsicóticos	↑Clozapina, ↑pimozida	É provável que a coadministração de Ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas de clozapina ou pimozida e, portanto, é contraindicada
	↑Haloperidol, ↑risperidona, ↑tioridazina	É provável que o Ritonavir iniba o CYP2D6 e, como resultado, é esperado o aumento das concentrações de haloperidol, risperidona e tioridazina. É recomendado a monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e adversos quando estes medicamentos são administrados concomitantemente com doses antirretrovirais de Ritonavir
	↑Lurasidona	Devido à inibição do CYP3A pelo Ritonavir, é esperado que as concentrações de lurasidona aumentem. A administração concomitante com lurasidona é contraindicada
	↑Quetiapina	Devido à inibição do CYP3A pelo Ritonavir, é esperado que as concentrações de quetiapina aumentem. A administração concomitante de Nirmatrelvir + Ritonavir e quetiapina é contraindicada uma vez que pode aumentar a toxicidade relacionada com a quetiapina
Agentes de hiperplasia prostática benigna	↑Silodosina	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de hipotensão postural
β2-agonista (ação prolongada)	↑Salmeterol	Evite o uso concomitante com Nirmatrelvir + Ritonavir. O Ritonavir inibe o CYP3A4 e, como resultado, é esperado um aumento pronunciado das concentrações plasmáticas de salmeterol
Antagonista do canal de cálcio	↑Anlodipino, ↑diltiazem, ↑nifedipino	O Ritonavir administrado como um potenciador farmacocinético ou como um agente antirretroviral inibe o CYP3A4 e, como resultado, é esperado um aumento das concentrações plasmáticas dos antagonistas do canal de cálcio. É recomendada a monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e adversos quando estes medicamentos são administrados concomitantemente com Ritonavir
Agentes cardiovasculares	↑Eplerenona	A coadministração com eplerenona é contraindicada devido ao potencial de hipercalemia
	↑Ivabradina	A coadministração com ivabradina é contraindicada devido ao potencial de bradicardia ou distúrbios de condução
	↑Alisqireno, ↑ticagrelor, ↑vorapaxar, clopidogrel (↓metabólito ativo do clopidogrel)	Evite o uso concomitante com Nirmatrelvir + Ritonavir
	↑Cilostazol	Recomenda-se o ajuste da dose de cilostazol. Consulte a bula do produto cilostazol para obter mais informações
Potenciadores reguladores da condutância transmembrana da fibrose cística	Lumacaftor/ivacaftor (↓Nirmatrelvir + Ritonavir)	A coadministração é contraindicada devido à potencial perda de resposta virológica e possível resistência
	↑Ivacaftor, ↑elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, ↑tezacaftor/ivacaftor	Reduza a dosagem quando coadministrado com Nirmatrelvir + Ritonavir. Consulte as bulas do produtos individuais para obter mais informações
Inibidores de dipeptidil peptidase 4 (DPP4)	↑Saxagliptina	Recomenda-se o ajuste da dose de saxagliptina. Consulte a bula do produto saxagliptina para obter mais informações
Antagonistas de endotelina	↑Bosentana	A coadministração de bosentana e Ritonavir pode aumentar a Cmáx e a AUC de bosentana no estado estacionário
	↑Riociguate	As concentrações séricas podem ser aumentadas devido à inibição do CYP3A e da P-gp pelo Ritonavir. A coadministração de riociguate com Nirmatrelvir + Ritonavir não é recomendada (consulte a bula do produto riociguate)
Derivados do Ergot	↑Di-hidroergotamina, ↑ergonovina, ↑ergotamina, ↑metilergonovina	É provável que a coadministração de Ritonavir resulte em concentrações plasmáticas elevadas de derivados do ergot e, portanto, é contraindicada
Antiviral de ação direta contra hepatite C	↑Glecaprevir/pibrentasvir	As concentrações séricas podem ser aumentadas devido à inibição da P-gp, BCRP e OATP1B pelo Ritonavir. A administração concomitante de glecaprevir/pibrentasvir e Nirmatrelvir + Ritonavir não é recomendada devido ao aumento do risco de elevações de ALT associadas ao aumento da exposição ao glecaprevir
HMG-CoA redutase	↑Lovastatina, ↑sinvastatina	Prevê-se que os inibidores da redutase da HMG-CoA que são altamente dependentes do metabolismo do CYP3A, como a lovastatina e a sinvastatina, tenham concentrações plasmáticas acentuadamente aumentadas quando coadministrados com Ritonavir administrado como um agente antirretroviral ou como potenciador farmacocinético. Uma vez que concentrações aumentadas de lovastatina e sinvastatina podem predispor os pacientes a miopatias, incluindo rabdomiólise, a associação destes medicamentos com Ritonavir é contraindicada. Descontinuar o uso de lovastatina e sinvastatina pelo menos 12 horas antes do início de Nirmatrelvir + Ritonavir, durante os 5 dias de tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir e durante 5 dias após completar Nirmatrelvir + Ritonavir
	↑Atorvastatina, ↑rosuvastatina	Considere a descontinuação temporária de atorvastatina e rosuvastatina durante o tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir. A atorvastatina e a rosuvastatina não precisam ser mantidas antes ou depois de completar Nirmatrelvir + Ritonavir
	↑Fluvastatina, ↑pravastatina,	O metabolismo da pravastatina e fluvastatina não depende do CYP3A e não são esperadas interações com Ritonavir. Se o tratamento com um inibidor da HMG-CoA redutase for indicado, é recomendado pravastatina ou fluvastatina
Contraceptivo hormonal	↓Etinilestradiol (40%, 32%)	Devido às reduções nas concentrações de etinilestradiol, a barreira ou outros métodos não hormonais de contracepção devem ser considerados com o uso concomitante de Ritonavir quando administrado como um agente antirretroviral ou como um potenciador farmacocinético durante os 5 dias de tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir e até um ciclo menstrual após a interrupção do Nirmatrelvir + Ritonavir. É provável que o Ritonavir altere o perfil de sangramento uterino e reduza a eficácia dos contraceptivos contendo estradiol
Imunossupressores	↑Voclosporina	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de nefrotoxicidade aguda e/ou crônica)
	↑Ciclosporina, ↑tacrolimo	Evite o uso de Nirmatrelvir + Ritonavir quando não for possível monitorar de perto as concentrações de imunossupressores. Se administrado concomitantemente, recomenda-se o ajuste da dose do imunossupressor e a monitorização das concentrações do imunossupressor e das reações adversas associadas ao imunossupressor. Consulte a bula do produto imunossupressor individual para obter mais informações e obter a consulta especializada do especialista em terapia imunossupressora do paciente
	↑Everolimo	Evite o uso concomitante de everolimo e Nirmatrelvir + Ritonavir
Inibidores da Janus quinase (JAK)	↑Tofacitinibe	Recomenda-se o ajuste da dose de tofacitinibe. Consulte a bula do produto tofacitinibe para obter mais informações
	↑Upadacitinibe	As recomendações posológicas para a coadministração de upadacitinibe com Nirmatrelvir + Ritonavir dependem da indicação de upadacitinibe. Consulte a bula do produto upadacitinibe para obter mais informações
Agentes modificadores de lipídios	↑Lomitapida	Os inibidores do CYP3A4 aumentam a exposição da lomitapida, com os inibidores fortes aumentando a exposição aproximadamente 27 vezes. Devido à inibição do CYP3A pelo Ritonavir, espera-se que as concentrações de lomitapida aumentem. A coadministração é contraindicada devido ao potencial de hepatotoxicidade e reações adversas gastrointestinais
Medicamentos para enxaqueca	↑Eletriptana	A coadministração de eletriptana dentro de pelo menos 72 horas após Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicada devido ao potencial de reações adversas graves, incluindo eventos cardiovasculares e cerebrovasculares
	↑Ubrogepanto	A coadministração de ubrogepanto com Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicada devido ao potencial de reações adversas graves
	↑Rimegepanto	Evite o uso concomitante com Nirmatrelvir + Ritonavir
Antagonistas dos receptores de mineralocorticoides	↑Finerenona	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de reações adversas graves, incluindo hipercalemia, hipotensão e hiponatremi
Antagonistas dos receptores muscarínicos	↑Darifenacina	A dose diária de darifenacina não deve exceder 7,5 mg quando coadministrada com Nirmatrelvir + Ritonavir. Consulte a bula do produto darifenacina para obter mais informações
Agentes de disfunção erétil [inibidores de Fosfodiesterase (PDE5)]	↑Avanafila (13 vezes, 2,4 vezes)	Não use Nirmatrelvir + Ritonavir com avanafila porque um regime de dosagem de avanafila seguro e eficaz não foi estabelecido
	↑Sildenafila (11 vezes, 4 vezes)	O uso concomitante de sildenafila para o tratamento da disfunção erétil com Ritonavir administrado como um agente antirretroviral ou como um potenciador farmacocinético deve ser realizado com cautela e em nenhum caso as doses de sildenafila devem exceder 25 mg em 48 horas. O uso concomitante de sildenafila com Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicado em doentes com hipertensão arterial pulmonar
	↑Tadalafila (124%, ↔)	O uso concomitante de tadalafila para o tratamento da disfunção erétil com Ritonavir administrado como um agente antirretroviral ou como um potenciador farmacocinético deve ser realizado com cautela em doses reduzidas não superiores a 10 mg de tadalafila a cada 72 horas com monitoramento aumentado para reações adversas
	↑Vardenafila (49 vezes, 13 vezes)	O uso concomitante de vardenafila com Nirmatrelvir + Ritonavir é contraindicado
Antagonistas de opioides	↑Naloxegol	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de sintomas de abstinência de opioides
Sedativos/hipnóticos	↑Clonazepam, ↑diazepam, ↑estazolam, ↑flurazepam	É provável que a coadministração de Ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas de clonazepam, diazepam, estazolam e flurazepam e, portanto, é contraindicada
	Clorazepato (↑sedativo/hipnótico)	Uma diminuição da dose pode ser necessária para esses medicamentos quando coadministrados com Nirmatrelvir + Ritonavir e monitoramento de eventos adversos
	↑Midazolam oral (1430%, 368%) e parenterala	O midazolam é extensamente metabolizado pelo CYP3A4. A coadministração com Nirmatrelvir + Ritonavir pode causar um grande aumento na concentração de midazolam. Espera-se que as concentrações plasmáticas de midazolam sejam significativamente maiores quando o midazolam é administrado por via oral. Portanto, Nirmatrelvir + Ritonavir não deve ser coadministrado com midazolam administrado por via oral (vide item 4. Contraindicações), enquanto a coadministração de Nirmatrelvir + Ritonavir e midazolam parenteral deve ser usado com cautela. Dados do uso concomitante de midazolam parenteral com outros inibidores de protease sugerem um possível aumento de 3 a 4 vezes nos níveis plasmáticos de midazolam. Se Nirmatrelvir + Ritonavir for coadministrado com midazolam parenteral, isso deve ser feito em uma unidade de terapia intensiva (UTI) ou ambiente similar que assegure monitoramento clínico próximo e tratamento médico adequado em caso de depressão respiratória e/ou sedação prolongada. O ajuste da dose de midazolam deve ser considerado, especialmente se mais de uma dose única de midazolam for administrada
	↑Triazolam (> 20 vezes, 87%)	É provável que a coadministração de Ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas de triazolam e, portanto, é contraindicada
	↓Petidina (62%, 59%), ↑metabólito de norpetidina (47%, 87%)	O uso de petidina e Ritonavir é contraindicado devido ao aumento das concentrações do metabólito de norpetidina, que possui atividade analgésica e estimulante do Sistema Nervoso Central (SNC). Concentrações elevadas de norpetidina podem aumentar o risco de efeitos no SNC (por exemplo, convulsões)
	↑Alprazolam (2,5 vezes, ↔)	O metabolismo do alprazolam é inibido após a introdução do Ritonavir. Recomenda-se precaução durante os primeiros dias quando o alprazolam é coadministrado com Ritonavir administrado como um agente antirretroviral ou como um potenciador farmacocinético, antes do desenvolvimento da indução do metabolismo do alprazolam
	↑Buspirona	O Ritonavir administrado como um potenciador farmacocinético ou como um agente antirretroviral inibe o CYP3A e, como resultado, é esperado o aumento das concentrações plasmáticas de buspirona. É recomendado a monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e adversos quando a buspirona é administrada concomitantemente com Ritonavir
Agonista do receptor de serotonina 1A/antagonista do receptor de serotonina 2A	↑Flibanserina	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de hipotensão, síncope e depressão do SNC
Antagonistas do receptor de vasopressina	↑Tolvaptano	A coadministração é contraindicada devido ao potencial de desidratação, hipovolemia e hipercalemia
Agentes indutores do sono	↑Zolpidem (28%, 22%)	O zolpidem e Ritonavir podem ser coadministrados com monitoramento cuidadoso para efeitos sedativos excessivos
Cessação do fumo	↓Bupropiona (22%, 21%)	A bupropiona é metabolizada principalmente pelo CYP2B6. Espera-se que a administração concomitante de bupropiona com doses repetidas de Ritonavir diminua os níveis de bupropiona. Acredita-se que esses efeitos representam a indução do metabolismo da bupropiona. No entanto, como o Ritonavir também demonstrou inibir o CYP2B6 in vitro, a dose recomendada de bupropiona não deve ser excedida. Em contraste com a administração a longo prazo de Ritonavir, não houve interação significativa com bupropiona após a administração a curto prazo de baixas doses de Ritonavir (200 mg duas vezes ao dia por 2 dias), sugerindo que as reduções nas concentrações de bupropiona podem ter início vários dias após o início da coadministração com Ritonavir
Corticosteroides metabolizados principalmente pelo CYP3A	Propionato de fluticasona inalado, injetável ou intranasal, budesonida, triancinolona	Efeitos sistêmicos de corticosteroides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal (os níveis plasmáticos de cortisol foram reduzidos em 86%) foram relatados em pacientes recebendo Ritonavir e propionato de fluticasona inalado ou intranasal; efeitos semelhantes também podem ocorrer com outros corticosteroides metabolizados pelo CYP3A, por exemplo, budesonida e triancinolona. Consequentemente, a administração concomitante de Ritonavir administrado como um agente antirretroviral ou como um potenciador farmacocinético e estes glicocorticoides não é recomendada a menos que o benefício potencial do tratamento supere o risco de efeitos sistêmicos de corticosteroides. Uma redução da dose do glicocorticoide deve ser considerada com monitoramento próximo dos efeitos locais e sistêmicos ou uma mudança para um glicocorticoide, que não é um substrato para CYP3A4 (por exemplo, beclometasona). Além disso, em caso de retirada de glicocorticoides, pode ser necessária uma redução progressiva da dose por um período mais longo
	↑Dexametasona	O Ritonavir administrado como um potenciador farmacocinético ou como um agente antirretroviral inibe o CYP3A e, como resultado, é esperado o aumento das concentrações plasmáticas de dexametasona. É recomendado o monitoramento próximo dos efeitos terapêuticos e adversos quando a dexametasona é administrada concomitantemente com Ritonavir
	↑Prednisolona (28%, 9%)	É recomendado a monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e adversos quando a prednisolona é administrada concomitantemente com Ritonavir. A AUC do metabólito prednisolona aumentou 37 e 28% após 4 e 14 dias de Ritonavir, respectivamente
	Betametasona, ciclesonida, metilprednisolona, mometasona, (↑corticosteroide)	A coadministração com corticosteroides (todas as vias de administração) cujas exposições são significativamente aumentadas por fortes inibidores do CYP3A pode aumentar o risco de síndrome de Cushing e supressão adrenal. No entanto, o risco de síndrome de Cushing e supressão adrenal associada ao uso a curto prazo de um forte inibidor de CYP3A4 é baixo. Corticosteroides alternativos, incluindo beclometasona, prednisona e prednisolona, devem ser considerados
Terapia de reposição hormonal da tireoide	Levotiroxina	Casos pós-comercialização foram relatados indicando uma potencial interação entre produtos contendo Ritonavir e levotiroxina. O hormônio estimulante da tireoide (TSH) deve ser monitorado em pacientes tratados com levotiroxina pelo menos no primeiro mês após o início e/ou término do tratamento com Ritonavir

Abreviações: ALT = alanina aminotransferase; AUC = área sob a curva; Cmáx = concentrações máximas.
^a Vide item Qual a ação da substância Nirmatrelvir + Ritonavir? – Estudos de interação conduzidos com Nirmatrelvir + Ritonavir.

Risco de reações adversas graves devido a interações com outros medicamentos

O início de Nirmatrelvir + Ritonavir, um inibidor do CYP3A, em pacientes recebendo medicamentos metabolizados pelo CYP3A, ou o início de medicamentos metabolizados pelo CYP3A em pacientes já recebendo Nirmatrelvir + Ritonavir, pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP3A.

O início de medicamentos que inibem ou induzem o CYP3A pode aumentar ou diminuir as concentrações de Nirmatrelvir + Ritonavir, respectivamente.

Essas interações podem levar a:

• Reações adversas clinicamente significativas, potencialmente levando a eventos graves, com risco de vida ou fatais, de maiores exposições a medicamentos concomitantes.
• Reações adversas clinicamente significativas de maiores exposições de Nirmatrelvir + Ritonavir.
• Perda do efeito terapêutico de Nirmatrelvir + Ritonavir e possível desenvolvimento de resistência viral.

Ver Tabela 6 para medicamentos que são contraindicados para uso concomitante com Nirmatrelvir + Ritonavir e Tabela 7 para interações potencialmente significativas com outros medicamentos. O potencial para interações deve ser considerado com outros medicamentos, antes e durante a terapia com Nirmatrelvir + Ritonavir. Os medicamentos concomitantes devem ser revisados durante a terapia com Nirmatrelvir + Ritonavir, e o paciente deve ser monitorado quanto a reações adversas associadas aos medicamentos concomitantes. O risco de interações com medicamentos concomitantes, durante o período de tratamento de 5 dias com Nirmatrelvir + Ritonavir, deve ser avaliado em relação ao risco de não receber Nirmatrelvir + Ritonavir.

Reações de hipersensibilidade

Anafilaxia e outras reações de hipersensibilidade foram notificadas com Nirmatrelvir + Ritonavir. Casos de necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson foram relatados com Ritonavir, um componente de Nirmatrelvir + Ritonavir. Se ocorrerem sinais e sintomas de reação de hipersensibilidade clinicamente significativas ou anafilaxia, descontinue imediatamente Nirmatrelvir + Ritonavir e inicie medicamentos apropriados e/ou cuidados de suporte.

Hepatotoxicidade

Ocorreram elevações das transaminases hepáticas, hepatite clínica e icterícia em pacientes recebendo Ritonavir. Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar Nirmatrelvir + Ritonavir a pacientes com doenças hepáticas pré-existentes, anormalidades das enzimas hepáticas ou hepatite.

Resistência ao HIV

Como o Nirmatrelvir é coadministrado com Ritonavir, pode haver o risco de o HIV-1 desenvolver resistência aos inibidores da protease do HIV em indivíduos com infecção pelo HIV-1 não controlada ou não diagnosticada.

Excipientes

Os comprimidos de Nirmatrelvir contêm lactose. Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase, ou má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Os comprimidos de Nirmatrelvir e Ritonavir contêm, cada um, menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, são essencialmente "isentos de sódio".

Fertilidade, gravidez e lactação

Mulheres com potencial para engravidar/Contracepção em homens e mulheres

Não existem dados humanos sobre o uso de Nirmatrelvir + Ritonavir durante a gravidez para informar o risco de resultados adversos no desenvolvimento associado ao medicamento; as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar durante o tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir e por 7 dias após completarem o tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir.

O uso de Ritonavir pode reduzir a eficácia dos anticoncepcionais hormonais combinados. Pacientes que utilizam anticoncepcionais hormonais combinados devem ser aconselhados a utilizar um método anticoncepcional alternativo eficaz ou um método de contracepção de barreira adicional durante o tratamento e até após um ciclo menstrual completo após a interrupção de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Gravidez

Existem dados limitados sobre a utilização de Nirmatrelvir + Ritonavir em mulheres grávidas. Nirmatrelvir + Ritonavir não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos eficazes.

Dados em animais com Nirmatrelvir mostraram toxicidade no desenvolvimento em coelhos (pesos corporais fetais inferiores), mas não em ratos. Não houve efeito relacionado com Nirmatrelvir na morfologia fetal, ou viabilidade embriofetal, em qualquer dose testada em estudos de toxicidade no desenvolvimento embriofetal em ratos ou coelhos. Não houve efeitos adversos relacionados ao Nirmatrelvir em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos.

Um grande número de mulheres grávidas foi exposto ao Ritonavir durante a gravidez. Estes dados referem-se, principalmente, à exposições em que o Ritonavir foi usado em terapia combinada e não em doses terapêuticas de Ritonavir, mas em doses mais baixas como um potencializador farmacocinético para outros inibidores de protease, semelhante à dose de Ritonavir usada para Nirmatrelvir + Ritonavir. Esses dados não indicam nenhum aumento na taxa de defeitos de nascimento em comparação com as taxas observadas em sistemas de vigilância de defeitos de nascimento baseados na população. Os dados em animais com Ritonavir mostraram toxicidade reprodutiva.

Nirmatrelvir + Ritonavir é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não existem dados humanos sobre a utilização de Nirmatrelvir + Ritonavir na lactação.

Não se sabe se Nirmatrelvir é excretado no leite humano ou animal, e os efeitos disso em recém-nascido/lactente, ou os efeitos na produção de leite. Limitados dados publicados reportam que Ritonavir está presente no leite humano. Não existe informação sobre os efeitos do Ritonavir em recém-nascido/lactente, ou efeitos do medicamento na produção de leite. Um risco para o recém-nascido/bebê não pode ser excluído. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir e durante 7 dias após a última dose de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Fertilidade

Não existem dados humanos sobre o efeito de Nirmatrelvir + Ritonavir na fertilidade. Não existem dados humanos disponíveis sobre o efeito de Nirmatrelvir na fertilidade.

O Nirmatrelvir não produziu efeitos na fertilidade em ratos.

Não existem dados humanos sobre o efeito de Ritonavir na fertilidade. O Ritonavir não produziu efeitos na fertilidade em ratos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não existem estudos clínicos que avaliaram os efeitos de Nirmatrelvir + Ritonavir na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Resultados de Eficácia

---

Eficácia clínica e segurança

A eficácia de Nirmatrelvir + Ritonavir é baseada na análise interina do EPIC-HR, um estudo de Fase 2/3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em participantes adultos sintomáticos, não hospitalizados, com um diagnóstico laboratorial confirmado de infecção por SARS-CoV-2. Os participantes com início dos sintomas de COVID-19 ≤ 5 dias foram incluídos no estudo. Os participantes foram randomizados (1:1) para receber Nirmatrelvir + Ritonavir (Nirmatrelvir 300 mg/Ritonavir 100 mg) ou placebo por via oral, a cada 12 horas, por 5 dias. O estudo excluiu indivíduos com história de infecção anterior por COVID-19, ou vacinação. O desfecho primário de eficácia foi a proporção de participantes com hospitalização ou morte relacionada à COVID-19 por qualquer causa até o Dia 28 no conjunto de análise de intenção de tratar modificada (mITT) (todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤ 3 dias que tiveram em pelo menos uma visita após início do estudo). Os desfechos secundários de eficácia incluíram avaliações de hospitalização ou morte por COVID-19, por qualquer causa, até o Dia 28, no conjunto de análise mITT1 (todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤ 5 dias que tiveram pelo menos uma visita após início do estudo).

Um total de 1.361 participantes foram randomizados para receber Nirmatrelvir + Ritonavir ou placebo. No início do estudo, a idade média era de 45 anos; 52% eram do sexo masculino; 63% eram brancos, 5% eram negros, 48% eram hispânicos ou latinos, e 20% eram asiáticos; 63% dos participantes tiveram início dos sintomas ≤ 3 dias antes do início do tratamento do estudo; 44% dos participantes tinham sorologia negativa no início do estudo. Os fatores de risco mais frequentemente relatados foram IMC ≥ 25 kg/m2 (1.080 [79,4%] participantes), uso de tabaco (501 [36,8%] participantes), hipertensão (441 [32,4%] participantes), idade ≥ 60 anos (255 [18,7%] participantes), e diabetes mellitus (175 [12,9%] participantes). Outros fatores de risco foram distúrbio cardiovascular (50 [3,7%] participantes), doença renal crônica (8 [0.6%] participantes), doença pulmonar crônica (67 [4,9%] participantes), imunossupressão (12 [0,9%] participantes), câncer (4 [0,3%] participantes), distúrbios do neurodesenvolvimento (2 [0,1%] participantes), infecção por HIV (1 [< 0,1%] participante) e dependência de dispositivo (5 [0,4%] participantes). A carga viral média da linha de base (DP) foi 4,71 log10 cópias/mL (2,78); 27% dos participantes tinham uma carga viral da linha de base de > 10^7 (unidades); 8,2% dos participantes receberam ou era esperado receberem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19 no momento da randomização, e foram excluídos das análises mITT e mITT1.

As características demográficas e da doença de base foram equilibradas entre os grupos Nirmatrelvir + Ritonavir e placebo.

No momento da análise interina, 389 participantes no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir e 385 participantes no grupo placebo foram incluídos no conjunto de análises mITT. Nirmatrelvir + Ritonavir reduziu significativamente (p<0,0001) a proporção de participantes com hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19, até o Dia 28, em 89,1%, comparado com placebo, em adultos participantes com início dos sintomas ≤ 3 dias, que estavam em risco aumentado de progressão para doença grave. Nenhum óbito foi relatado no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em comparação com 7 óbitos no grupo placebo. As proporções de participantes que interromperam o tratamento devido a um evento adverso foram 2,4% no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir e 4,3% no grupo placebo.

Tendências semelhantes foram observadas para a análise de eficácia primária em subgrupos de participantes. A Tabela 1 apresenta os resultados do desfecho primário na população de análise mITT e nos subgrupos por carga viral na linha de base, estado sorológico ou idade.

Tabela 1: Progressão de COVID-19 (hospitalização ou morte) até o dia 28 em adultos sintomáticos com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT

-	Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg	Placebo
Número de pacientes (%)	N=389	N=385
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	3 (0,8%)	27 (7,0%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0,78 (0,25; 2,39)	7,09 (4,92; 10,17)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-6,32 (-9,04; -3,59)	-
Valor p	p<0,0001	-
Carga viral < 10^7 cópias/mL	N=242	N=244
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	2 (0,8%)	12 (4,9%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0,83 (0,21; 3,26)	4,96 (2,85; 8,57)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-4,14 (-7,10; -1,17)	-
Valor p	p=0,0063	-
Carga viral ≥ 10^7 cópias/mL	N=122	N=117
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	1 (0,8%)	13 (11,1%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0,84 (0,12; 5,82)	11,28 (6,71; 18,63)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-10,44 (-16,44; -4,43)	-
Valor p	p=0,0007	-
Carga viral < 10^4 cópias/mL	N=124	N=119
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	0	1 (0,8%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0	0,840 (0,12; 5,82)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-0,84 (-2,48; 0,80)	-
Valor p	p=0,3153	-
Carga viral ≥ 10^4 cópias/mL	N=240	N=242
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	3 (1,3%)	31 (12,8%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	1,26 (0,41; 3,85)	10,07 (6,87; 14,65)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-8,81 (-12,89; -4,74)	-
Valor p	p<0,0001	-
Sorologia negativa	N=168	N=175
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	3 (1,8%)	24 (13,7%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	1,80 (0,58; 5,47)	13,97 (9,59; 20,12)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-12,17 (-17,74; -6,61)	-
Valor p	p<0,0001	-
Sorologia positiva	N=217	N=204
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	0	3 (1,5%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0	1,48 (0,48; 4,51)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	0,00 (0,00; 0,00)	-
Valor p	p=0,0810	-
Idade < 65 anos	N=345	N=334
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	2 (0,6)	18 (5,4)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	0,59 (0,15; 2,32)	5,47 (3,48; 8,54)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-4,88 (-7,47; -2,30)	-
Valor p	p=0,0002	-
Idade ≥ 65 anos	N=44	N=51
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	1 (2,3%)	9 (17,6%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	2,27 (0,32; 15,06)	17,65 (9,60; 31,17)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-15,37 (-26,73; -4,02)	-
Valor p	p=0,0079	-

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; mITT = intenção de tratar modificada. Todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base, até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 3 dias após o início dos sintomas de COVID-19; n = número de participantes em cada subconjunto.

^a Hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19 por qualquer causa.

Quando iniciado dentro de 5 dias do início dos sintomas, o tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir também reduziu significativamente a incidência de hospitalização ou óbito em 85,2% até o Dia 28 (Tabela 2). Nenhum óbito foi relatado no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em comparação com 10 óbitos no grupo placebo. Os resultados da análise de subgrupo para mITT1 foram consistentes com aqueles para mITT.

Tabela 2: Progressão da COVID-19 (hospitalização ou óbito) até o Dia 28 em adultos sintomáticos, com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT1

-	Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg	Placebo
Número de pacientes (%)	N=607	N=612
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%)	6 (1,0%)	41 (6,7%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], %	1,00 (0,45; 2,21)	6,76 (5,03; 9,04)
Redução em relação ao placebo [95% IC]	-5,77 (-7,92; -3,61)	-
Valor p	p<0,0001	-

 Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; mITT1 = um conjunto de análise de intenção de tratar modificado que inclui todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base, até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 5 dias após o início dos sintomas de COVID-19.

^a Hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19 por qualquer causa.

Foi realizada uma avaliação interina do efeito de Nirmatrelvir + Ritonavir na carga viral (cópias/mL) em relação ao placebo.

Um total de 572 participantes com uma carga viral de linha de base detectável foram incluídos na avaliação interina e a mudança da linha de base ao Dia 5 (final do tratamento) foi avaliada. No Dia 5, após contabilizar o nível de carga viral na linha de base, região geográfica, status sorológico e início dos sintomas, a mudança média ajustada na carga viral (log10 cópias/mL) da linha de base mostrou uma redução adicional de 0,93 log10 (cópias/mL) no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir em relação ao placebo. A redução adicional da carga viral no tratamento com Nirmatrelvir + Ritonavir em relação ao placebo foi mais aparente entre os participantes que eram soronegativos ou tinham elevada carga viral no início do estudo. Da mesma forma, entre os participantes com início dos sintomas ≤ 3 dias, uma redução de 1,03 log10 (cópias/mL) foi mostrada no grupo Nirmatrelvir + Ritonavir, em relação ao placebo, no Dia 5.

Tabela 3: Análise da alteração da linha de base ao Dia 5 no log10 (carga viral, cópias/mL) em adultos com COVID-19 sintomático, com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT1

-	Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg	Placebo
Número de pacientes (%)	N=269	N=303
Linha de base, média (DP)	5,41 (2,24)	5,11 (2,23)
Dia 5, média (DP)	2,50 (1,82)	3,22 (2,20)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-2,69 (0,10)	-1,75 (0,09)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-0,93 (0,13)	-
Sorologia negativa	N=128	N=135
Linha de base, média (DP)	6,47 (1,57)	6,42 (1,66)
Dia 5, média (DP)	3,51 (1,54)	4,60 (1,91)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-3,26 (0,21)	-2,12 (0,20)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-1,15 (0,20)	-
Sorologia positiva	N=137	N=160
Linha de base, média (DP)	4,42 (2,34)	4,01 (2,07)
Dia 5, média (DP)	1,54 (1,54)	2,15 (1,80)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-2,28 (0,14)	-1,51 (0,13)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-0,77 (0,17)	-
Carga viral < 10^7 cópias/mL	N=183	N=228
Linha de base, média (DP)	4,26 (1,76)	4,20 (1,78)
Dia 5, média (DP)	1,82 (1,56)	2,51 (1,94)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-2,04 (0,12)	-1,25 (0,11)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-0,79 (0,15)	-
Carga viral ≥ 10^7 cópias/mL	N=86	N=75
Linha de base, média (DP)	7,85 (0,52)	7,86 (0,57)
Dia 5, média (DP)	3,98 (1,43)	5,30 (1,50)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-4,41 (0,27)	-3,01 (0,27)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-1,40 (0,24)	-
Tempo desde o início dos sintomas até a randomização ≤ 3 dias (mITT)	N=179	N=201
Linha de base, média (DP)	5,73 (2,25)	5,46 (2,24)
Dia 5, média (DP)	2,61 (1,90)	3,45 (2,33)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP)	-2,99 (0,12)	-1,96 (0,12)
Redução em relação ao placebo, média (EP)	-1,03 (0,16)	-

 Abreviaturas: mITT = intenção de tratar modificada. Todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita póslinha de base até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 3 dias após o início dos sintomas de COVID-19; mITT1 = um conjunto de análise de intenção de tratar modificado que inclui todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 5 dias após o início dos sintomas de COVID-19; DP = desvio padrão; EP = erro padrão.

Este medicamento foi autorizado sob o denominado regime de “uso emergencial”. Isso significa que se aguardam mais evidências sobre esse medicamento. A Agência Regulatória irá rever novas informações sobre esse medicamento, pelo menos uma vez por ano, e essa bula será atualizada conforme necessário.

População pediátrica

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi estudado na população pediátrica.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, antivirais de ação direta.
Código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de ação

O Nirmatrelvir é um inibidor peptidomimético da protease do tipo coronavírus 3C (3CL), incluindo a protease SARS-CoV-2 3CL. A inibição da protease 3CL torna a proteína incapaz de processar precursores de poliproteínas, o que leva à prevenção da replicação viral. O Nirmatrelvir mostrou ser um potente inibidor da protease SARS-CoV-2 3CL (Ki = 0,00311 μM ou IC50 = 0,0192 µM) em um ensaio enzimático bioquímico.

O Ritonavir não é ativo contra a protease SARS-CoV-2 3CL. O Ritonavir inibe o metabolismo de Nirmatrelvir mediado pelo CYP3A, proporcionando assim concentrações plasmáticas aumentadas de Nirmatrelvir.

Atividade antiviral

Atividade antiviral in vitro

O Nirmatrelvir exibiu atividade antiviral contra infecção por SARS-CoV-2 de células dNHBE, uma linha primária de células epiteliais alveolares de pulmão humano (valor EC90 de 0,181 nM) após o Dia 3 pós-infecção.

Atividade antiviral in vivo

O Nirmatrelvir mostrou atividade antiviral em modelos de camundongos com infecção por SARS-CoV-2 adaptada a camundongos em BALB/c, e 129 cepas de camundongos. A administração oral de Nirmatrelvir a 300 mg/kg ou 1.000 mg/kg, duas vezes ao dia, iniciada 4 horas após a inoculação, ou 1.000 mg/kg duas vezes ao dia iniciada 12 horas após a inoculação com SARS-CoV-2 MA10, resultou na redução dos títulos virais pulmonares e em indicadores de doença melhorados (perda de peso e patologia pulmonar), em comparação com animais tratados com placebo.

Resistência antiviral

Como o Nirmatrelvir é coadministrado com Ritonavir em baixa dosagem, pode haver o risco do HIV-1 desenvolver resistência aos inibidores da protease do HIV em indivíduos com infecção por HIV-1 não controlada ou não diagnosticada.

Efeitos farmacodinâmicos

Eletrofisiologia cardíaca

Nenhum efeito clinicamente relevante de Nirmatrelvir no intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTcF) foi observado em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, cruzado, em 10 adultos saudáveis. O modelo previu o limite superior do intervalo de confiança (IC) de 90% para a linha de base, e a estimativa de QTcF ajustada para Ritonavir foi de 1,96 ms, em uma concentração aproximadamente 4 vezes maior do que a concentração média de pico em estado estacionário, após uma dose terapêutica de Nirmatrelvir + Ritonavir de 300mg/100mg.

Efeito sobre os lipídios

As alterações nos lipídios no grupo tratado com Nirmatrelvir + Ritonavir não foram estatisticamente diferentes do grupo tratado com placebo/Ritonavir em uma análise exploratória de lipídios em múltiplas coortes de doses crescentes nas quais participantes saudáveis foram randomizados para receber doses crescentes (75, 250 e 500 mg) de Nirmatrelvir (n=4 por coorte) ou placebo (n=2 por coorte), potencializado com Ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia por 10 dias.

Em participantes que receberam placebo/Ritonavir duas vezes ao dia, um aumento modesto no colesterol (≤ 27,2 mg/dL), colesterol LDL (≤ 23,2 mg/dL), triglicerídeos (≤ 64,3 mg/dL) e diminuição no colesterol HDL (≤ 4 mg/dL) foi observada. O significado clínico de tais alterações com o tratamento de curto prazo é desconhecido.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Nirmatrelvir + Ritonavir foi estudada em participantes saudáveis e em participantes com COVID-19 leve a moderado.

O Ritonavir é administrado com Nirmatrelvir como um potencializador farmacocinético, resultando em concentrações sistêmicas mais altas e meia-vida mais longa de Nirmatrelvir. Em participantes saudáveis no estado de jejum, a meia-vida (t1/2) média de uma dose única de 150 mg de Nirmatrelvir, administrada isoladamente, foi de aproximadamente 2 horas, em comparação com 7 horas após a administração de uma dose única de 250 mg/100 mg de Nirmatrelvir + Ritonavir, apoiando assim um regime de administração duas vezes ao dia.

Após a administração de uma dose única de Nirmatrelvir + Ritonavir 250 mg/100 mg a participantes saudáveis no estado de jejum, a média geométrica (CV%) da concentração máxima (Cmáx), e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de 0 até o momento da última medição (AUClast) foi de 2,88 ug/mL (25%) e 27,6 ug*hr/mL (13%), respectivamente. Após a repetição da dose de Nirmatrelvir + Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg e 500 mg/100 mg, administrada duas vezes ao dia, o aumento da exposição sistêmica no estado estacionário parece ser menos do que proporcional à dose. Doses múltiplas ao longo de 10 dias atingiram o estado estacionário no Dia 2, com acúmulo de aproximadamente 2 vezes. As exposições sistêmicas no Dia 5 foram semelhantes ao Dia 10 em todas as doses. Exposições de dose repetida simuladas de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg, administradas duas vezes ao dia em participantes adultos do EPIC-HR, sugeriram que a AUCtau média foi de 28,80 µg*hr/mL, a Cmáx média foi de 3,28 µg*hr/mL e a Cmín média foi de 1,45 µg/mL.

Absorção

Seguindo a administração oral de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg após uma dose única, a média geométrica (CV%) da Cmáx de Nirmatrelvir, e a área sob a curva da concentração plasmática-tempo de 0 a infinito (AUCinf), no estado estacionário, foi 2,21 µg/mL (33) e 23,01 µg*hr/mL (23), respectivamente. O tempo médio (intervalo) para Cmáx (Tmáx) foi 3,00 horas (1,02-6,00). A média aritmética (+DP) de meia-vida de eliminação terminal foi de 6,1 (1,8) horas.

Seguindo a administração oral de Nirmatrelvir + Ritonavir 300 mg/100 mg após uma dose única, a média geométrica (CV%) de Cmáx e AUCinf de Ritonavir foi 0,36 µg/mL (46) e 3,60 µg*hr/mL (47), respectivamente. O tempo médio (intervalo) para Cmáx (Tmáx) foi 3,98 horas (1,48-4,20). A média aritmética (+DP) de meia-vida de eliminação terminal foi de 6,1 (2,2) horas.

Efeito da comida na absorção oral

A dosagem com uma refeição rica em gordura aumentou a exposição de Nirmatrelvir (aumento de aproximadamente 61% na Cmáx média, e aumento de 20% na AUClast média), em relação a condições de jejum, após a administração de 300 mg de Nirmatrelvir (2 x 150 mg)/100 mg de Ritonavir comprimidos.

Distribuição

A ligação de Nirmatrelvir às proteínas no plasma humano é de aproximadamente 69%.

A ligação do Ritonavir às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 98-99%.

Biotransformação

Estudos in vitro que avaliaram o Nirmatrelvir sem Ritonavir concomitante sugerem que Nirmatrelvir é metabolizado principalmente pelo CYP3A4. O Nirmatrelvir não inibe reversivelmente CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2 in vitro, em concentrações clinicamente relevantes. Os resultados do estudo in vitro mostraram que Nirmatrelvir pode ser um indutor do CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. A relevância clínica é desconhecida.

Com base em dados in vitro, o Nirmatrelvir tem um baixo potencial para inibir BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 e OCT2. Existe um potencial para o Nirmatrelvir inibir MDR1, MATE1, OCT1 e OATP1B1 em concentrações clinicamente relevantes. A administração de Nirmatrelvir com Ritonavir inibe o metabolismo de Nirmatrelvir. No plasma, a única entidade relacionada ao medicamento observada foi o Nirmatrelvir inalterado. Metabólitos oxidativos menores foram observados nas fezes e na urina.

Estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos demonstraram que o citocromo P450 3A (CYP3A) é a principal isoforma envolvida no metabolismo do Ritonavir, embora a CYP2D6 também contribua para a formação do metabólito de oxidação M–2.

Doses baixas de Ritonavir demonstraram profundos efeitos na farmacocinética de outros inibidores da protease (e outros produtos metabolizados pelo CYP3A4), e outros inibidores da protease podem influenciar na farmacocinética de Ritonavir.

O Ritonavir tem alta afinidade para várias isoformas do citocromo P450 (CYP), e pode inibir a oxidação com a seguinte ordem de classificação: CYP3A4 > CYP2D6. O Ritonavir também tem alta afinidade pela glicoproteína P (P-gp) e pode inibir esse transportador. O Ritonavir pode induzir a glicuronidação e oxidação pelo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, aumentando assim a biotransformação de alguns medicamentos metabolizados por estas vias, e pode resultar na diminuição da exposição sistémica a esses medicamentos, o que poderia diminuir ou encurtar o seu efeito terapêutico.

Eliminação

A principal via de eliminação de Nirmatrelvir, quando administrado com Ritonavir, foi a excreção renal do fármaco intacto. Aproximadamente 49,6% e 35,3% da dose administrada de Nirmatrelvir 300 mg foram recuperados na urina e fezes, respectivamente. O Nirmatrelvir foi a molécula predominante relacionada ao medicamento, com pequenas quantidades de metabólitos decorrentes de reações de hidrólise na excreção. No plasma, a única molécula relacionada ao medicamento quantificável foi o Nirmatrelvir inalterado.

Estudos em humanos com Ritonavir radiomarcado demonstraram que a eliminação de Ritonavir foi, principalmente, através do sistema hepatobiliar; aproximadamente 86% do marcador radioativo foi recuperado das fezes, parte do qual se prevê que seja Ritonavir não absorvido.

Populações específicas

Idade e sexo

Em uma análise farmacocinética populacional, a idade e o sexo não afetaram a farmacocinética do Nirmatrelvir.

Grupos raciais ou étnicos

A exposição sistêmica em participantes japoneses foi numericamente menor, mas não significativamente diferente clinicamente do que em participantes ocidentais. Em uma análise farmacocinética populacional, a raça não afetou a farmacocinética do Nirmatrelvir.

Pacientes com insuficiência renal

Em comparação com controles saudáveis sem insuficiência renal, a Cmáx e AUC de Nirmatrelvir em pacientes com insuficiência renal leve foi 30% e 24% maior; em pacientes com insuficiência renal moderada foi 38% e 87% maior; e em pacientes com insuficiência renal grave foi 48% e 204% maior, respectivamente.

Pacientes com insuficiência hepática

Em comparação com controles saudáveis sem insuficiência hepática, a farmacocinética de Nirmatrelvir em indivíduos com insuficiência hepática moderada não foi significativamente diferente.

Estudos de interação conduzidos com Nirmatrelvir + Ritonavir

O CYP3A4 foi o principal contribuidor para o metabolismo oxidativo de Nirmatrelvir, quando Nirmatrelvir foi testado sozinho em microssomos hepáticos humanos. O Ritonavir é um inibidor do CYP3A, e aumenta as concentrações plasmáticas do Nirmatrelvir e de outros fármacos que são metabolizados, principalmente, pelo CYP3A. Apesar de ser coadministrado com Ritonavir, como potencializador farmacocinético, existe potencial para inibidores e indutores fortes alterarem a farmacocinética de Nirmatrelvir.

Os efeitos da coadministração de Nirmatrelvir + Ritonavir com itraconazol (inibidor do CYP3A) e carbamazepina (indutor do CYP3A) na AUC e Cmáx do Nirmatrelvir estão resumidos na Tabela 4 (efeito de outros medicamentos no Nirmatrelvir).

Tabela 4: Efeito de medicamentos coadministrados na farmacocinética do Nirmatrelvir

Medicamento coadministrado	Dose (cronograma)		N	Razão percentual dos parâmetros farmacocinéticos do Nirmatrelvira (IC 90%); nenhum efeito = 100
	Coadministração	Nirmatrelvir/ Ritonavir		Cmáx	AUCb
Carbamazepinac	300 mg duas vezes ao dia (16 doses)	300 mg/100 mg uma vez ao dia (2 doses)	10	56,82 (47,04; 68,62)	44,50 (33,77; 58,65)
Itraconazol	200 mg uma vez ao dia (8 doses)	300 mg/100 mg duas vezes ao dia (5 doses)	11	118,57 (112,50; 124,97)	138,82 (129,25; 149,11)

Abreviaturas: AUC = área sob a curva de concentração plasmática-tempo; IC = intervalo de confiança; Cmáx = concentrações plasmáticas máximas observadas.

^a Razão percentual de teste (ou seja, carbamazepina ou itraconazol em combinação com Nirmatrelvir + Ritonavir) / referência (ou seja, Nirmatrelvir + Ritonavir sozinho).
^b Para carbamazepina, AUC=AUCinf, para itraconazol, AUC=AUCtau.
^c Carbamazepina titulada até 300 mg duas vezes ao dia no Dia 8 ao Dia 15 (por exemplo, 100 mg duas vezes ao dia no Dia 1 ao Dia 3 e 200 mg duas vezes ao dia no Dia 4 ao Dia 7).

Os efeitos da coadministração de Nirmatrelvir + Ritonavir com midazolam (substrato CYP3A4) ou dabigatrana (substrato P-gp) na AUC e Cmáx de midazolam e dabigatrana, respectivamente, estão resumidos na Tabela 5.

Tabela 5: Efeito de Nirmatrelvir + Ritonavir na farmacocinética do medicamento coadministrado

Medicamento coadministrado	Dose (cronograma)		N	Razão percentuala de teste/referência das médias geométricas (IC 90%); sem efeito = 100
	Coadministração	Nirmatrelvir/ Ritonavir		Cmáx	AUCb
Midazolamc	2 mg (1 dose)	300 mg/100 mg duas vezes ao dia (9 doses)b	10	368,33 (318,91; 425,41)	1430,02 (1204,54; 1697,71)
Dabigatranac	75 mg (1 dose)	300 mg/100 mg duas vezes ao dia (4 doses)b	24	233,06 (172,14; 315,54)	194,47 (155,29; 243,55)

Abreviaturas: AUC = área sob a curva concentração plasmática-tempo; IC = intervalo de confiança; Cmáx = concentrações plasmáticas máximas; P-gp = glicoproteína P.

^a Razão percentual de teste (ou seja, midazolam ou dabigatrana em combinação com Nirmatrelvir + Ritonavir) / referência (ou seja, midazolam ou dabigatrana sozinho).
^b AUC=AUCinf para midazolam e dabigatrana.
^c Para midazolam, Teste = Nirmatrelvir + Ritonavir mais midazolam, Referência=midazolam. O midazolam é um substrato índice para CYP3A4. Para dabigatrana, Teste=Nirmatrelvir + Ritonavir mais dabigatrana, Referência=dabigatrana. A dabigatrana é um substrato índice para P-gp.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicologia

Os estudos de toxicidade de dose repetida, com duração de até 1 mês de Nirmatrelvir em ratos e macacos, não resultaram em resultados adversos.

Os estudos de toxicidade de dose repetida de Ritonavir em animais identificaram os principais órgãos-alvo como o fígado, retina, glândula tireoide e rins. As alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelulares, biliares e fagocíticos, e foram acompanhadas por aumentos das enzimas hepáticas. A hiperplasia do epitélio pigmentar da retina, e a degeneração da retina, foram observadas em todos os estudos com roedores realizados com Ritonavir, mas não foram observadas em cães. Evidências ultra estruturais sugerem que essas alterações retinianas podem ser secundárias à fosfolipidose. No entanto, os ensaios clínicos não revelaram evidência de alterações oculares induzidas por medicamentos em humanos. Todas as alterações da tireoide foram reversíveis após a descontinuação do Ritonavir. A investigação clínica em humanos não revelou alteração clinicamente significativa nos testes de função da tireoide.

Alterações renais, incluindo degeneração tubular, inflamação crônica e proteinúria, foram observadas em ratos e podem ser atribuídas à doença espontânea específica da espécie. Além disso, nenhuma anormalidade renal clinicamente significativa foi observada nos ensaios clínicos.

Carcinogênese

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.

O Nirmatrelvir não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.

Os estudos de carcinogenicidade a longo prazo do Ritonavir em camundongos e ratos revelaram potencial tumorigênico específico para estas espécies, mas não são considerados relevantes para o ser humano.

Mutagênese

Nirmatrelvir + Ritonavir não foi avaliado quanto ao potencial de causar mutagenicidade.

O Nirmatrelvir não foi genotóxico em uma bateria de testes, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica usando células TK6 linfoblastoides humanas, e testes de micronúcleo de rato in vivo.

O Ritonavir foi considerado negativo para atividade mutagênica ou clastogênica em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo, incluindo o ensaio de mutação reversa bacteriana de Ames usando S. typhimurium e E. coli, o ensaio de linfoma em camundongo, o teste de micronúcleo em camundongo e ensaios de aberração cromossômica em linfócitos humanos.

Toxicidade reprodutiva

Nirmatrelvir

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial, não houve efeitos do Nirmatrelvir na fertilidade e no desempenho reprodutivo em doses de até 1.000 mg/kg/dia, representando 5x exposições clínicas na dose autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Estudos de toxicidade de desenvolvimento embriofetal (EDF) foram conduzidos em ratas e coelhas grávidas, que receberam doses orais de Nirmatrelvir de até 1.000 mg/kg/dia durante a organogênese [nos Dias de Gestação (DG) 6 a 17 em ratos e DG 7 a 19 em coelhos]. Não foram observados efeitos de desenvolvimento biologicamente significativos no estudo EDF em ratos. Na dose mais alta de 1.000 mg/kg/dia, a exposição sistêmica ao Nirmatrelvir (AUC24) em ratos foi aproximadamente 10x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. No estudo de EDF de coelho, foram observados menores pesos corporais fetais (redução de 9%) a 1.000 mg/kg/dia na ausência de achados significativos de toxicidade materna. Em 1.000 mg/kg/dia, a exposição sistêmica (AUC24) em coelhos foi aproximadamente 13x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Nenhuma outra toxicidade significativa do desenvolvimento (malformações e letalidade embriofetal) foram observadas até a dose mais alta testada, 1.000 mg/kg/dia. Não foram observados efeitos no desenvolvimento em coelhos em 300 mg/kg/dia, resultando em exposição sistêmica (AUC24) aproximadamente 4x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, foram observadas reduções de peso corporal (até 8%) na prole de ratas grávidas que receberam Nirmatrelvir na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 10x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Não foram observadas alterações de peso corporal na prole na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 6x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir.

Ritonavir

O Ritonavir não produziu efeitos na fertilidade dos ratos.

O Ritonavir foi administrado por via oral a ratas grávidas (a 0, 15, 35 e 75 mg/kg/dia) e coelhas (a 0, 25, 50 e 110 mg/kg/dia) durante a organogênese (no DG 6 a 17 em ratos e 6 a 19 em coelhos). Não foi observada evidência de teratogenicidade devido ao Ritonavir em ratos e coelhos na exposição sistêmica (AUC) aproximadamente 4x maior do que a exposição na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Incidências aumentadas de reabsorções precoces, atrasos de ossificação e variações de desenvolvimento, bem como pesos corporais fetais diminuídos, foram observados em ratos na presença de toxicidade materna na exposição sistêmica aproximadamente 4x maior do que a exposição na dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir. Em coelhos, foram observadas reabsorções, diminuição do tamanho da ninhada e diminuição do peso fetal em doses maternas tóxicas aproximadamente 11x maior do que a dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir, com base em um fator de conversão da área de superfície corporal. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a administração de 0, 15, 35 e 60 mg/kg/dia de Ritonavir do DG 6 até o Dia 20 pós-natal não resultou em toxicidade para o desenvolvimento, em doses de Ritonavir 3x maiores do que a dose humana autorizada de Nirmatrelvir + Ritonavir, com base em um fator de conversão da área de superfície corporal.

• Bula do Profissional do Medicamento Paxlovid^TM.