Primovist 181,43mg/mL, caixa com 1 seringa com 10mL de solução de uso intravneoso (embalagem hospitalar)

Primovist^® (gadoxetato dissódico) é contraindicado no caso de histórico de reações alérgicas (hipersensibilidade) ao gadoxetato dissódico ou qualquer outro componente da formulação.

Primovist^® (gadoxetato dissódico) é injetado pelo médico por meio de uma agulha ou cateter na veia. Seu exame de IRM pode iniciar imediatamente.

As seringas pré-carregadas devem ser retiradas da embalagem e preparadas para injeção imediatamente antes da administração. Retirar a tampa da seringa pré-carregada imediatamente antes do uso. Descartar qualquer solução de meio de contraste não utilizada no exame.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros produtos medicinais.

Este medicamento é para administração intravenosa.

Devem ser observadas as regras gerais de segurança normalmente utilizadas para imagem por ressonância magnética, por exemplo, exclusão de marcapasso cardíaco e implantes ferromagnéticos.

A dose de Primovist^® (gadoxetato dissódico) que será administrada depende de seu peso corporal:

• Uma injeção única de 0,1 mL de Primovist^® (gadoxetato dissódico) por kg de peso corpóreo (equivalente a 25 mcmol/kg de peso corpóreo) é geralmente suficiente (isto significa que para uma pessoa pesando 70 kg a dose deverá ser de 7 mL).

Estudos prospectivos, randomizados e controlados na população pediátrica não foram realizados até o momento, devido à raridade da condição clínica.

Um estudo observacional com Primovist^® (gadoxetato dissódico) foi realizado em 52 pacientes (com idade > 2 meses e < 18 anos) encaminhados para avaliação de lesões hepáticas focais suspeitas ou conhecidas. O Primovist^® (gadoxetato dissódico) melhorou o delineamento das bordas e aumentou o contraste da lesão primária em 86,3% dos pacientes quando comparado às imagens sem contraste. Não foram identificados problemas de segurança.

Não é necessário ajuste da dose de acordo com a idade em pacientes pediátricos. A segurança e a eficácia do Primovist^® (gadoxetato dissódico) não foram estabelecidas em prematuros.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com mau funcionamento dos rins.

Não há necessidade de ajuste de dose se você é um paciente com mau funcionamento do fígado ou se você tem 65 anos de idade ou mais.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Os meios de contraste à base de gadolínio devem ser utilizados apenas quando a informação diagnóstica for essencial e não disponível por meio de ressonância magnética sem o uso de contraste; usar a menor dose efetiva e avaliar os benefícios e riscos potenciais de cada paciente antes de administrar repetidas doses de meios de contraste a base de gadolínio.

Primovist^® (gadoxetato dissódico) deve ser utilizado com cuidado especial nas seguintes situações:

• Se você já teve reação a meios de contraste anteriormente;
• Se você teve alergia (por exemplo: febre do feno, urticária) ou asma;
• Se você tem doença grave do coração ou vasos sanguíneos;
• Se você tem alteração na função do rim;
• Se você fez recentemente ou vai fazer em breve um transplante do fígado.

Antes de receber Primovist^® (gadoxetato dissódico) fale ao seu médico se alguma dessas situações se aplica a você. Ele decidirá se a realização do exame é possível ou não.

Reações do tipo alérgicas podem ocorrer após o uso de Primovist^® (gadoxetato dissódico). Reações graves são possíveis. A maioria destas reações ocorre com 30 minutos após a administração. Portanto, você será observado por pelo menos 30 minutos após a injeção.

Reações tardias (horas ou até dias mais tarde) podem ocorrer.

Disfunção nos rins

Antes de receber Primovist^® (gadoxetato dissódico), seu médico irá verificar o funcionamento de seus rins. Seu médico pode decidir pela realização de exame de sangue para verificar o funcionamento de seus rins antes de decidir pelo uso de Primovist^® (gadoxetato dissódico).

Se você tem a função do rim ruim, o médico garantirá que Primovist^® (gadoxetato dissódico) foi completamente eliminado de seu corpo antes de você receber a segunda injeção de Primovist^® (gadoxetato dissódico).

Primovist^® (gadoxetato dissódico) pode ser removido de seu corpo por diálise. Se você já é submetido a diálise regular, seu médico recomendará quando a próxima diálise deve ser programada.

Em pacientes com disfunção renal grave, os benefícios devem ser pesados cuidadosamente em relação aos riscos, uma vez que a eliminação dos meios de contraste é atrasada em alguns casos. Deve-se garantir um período de tempo suficiente para a eliminação de meios de contraste antes de readministração em pacientes com disfunção renal.

Foram relatados casos de reações graves, principalmente envolvendo espessamento da pele e tecidos conectivos (fibrose sistêmica nefrogênica (FSN)). A FSN pode resultar em imobilidade grave da articulação, fraqueza muscular, ou pode afetar o funcionamento normal de órgãos internos que pode se potencialmente fatal.

A FSN tem sido associada ao uso de alguns meios de contraste contendo gadolínio, em pacientes com distúrbio renal grave.

Esta também tem sido associada com o uso de alguns meios de contraste contendo gadolínio em pacientes com insuficiência renal aguda devido a síndrome hepatorrenal (falência dos rins em pacientes com doença crônica avançada de fígado) ou em pacientes com insuficiência renal aguda, que recentemente tiveram ou tem expectativa de ter transplante de fígado.

Se alguma dessas condições se aplica a você, seu médico irá administrar Primovist^® (gadoxetato dissódico) após cuidadosas considerações.

Retenção de gadolínio no cérebro e outros tecidos

O gadolínio é retido por meses ou anos em vários órgãos. As maiores concentrações (nanomoles por grama de tecido) foram identificados no osso, seguidos por outros órgãos (por exemplo, cérebro, pele, rim, fígado e baço). A duração da retenção também varia de acordo com o tecido e é mais longa no osso. Os meios de contraste a base de gadolínio (GBCAs) lineares causam mais retenção do que GBCAs macrocíclicos. Consequências da retenção de gadolínio no cérebro não foram estabelecidas. As consequências patológicas e clínicas da administração e retenção de GBCAs na pele e outros órgãos foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal. Existem relatos raros de alterações patológicas de pele em pacientes com função renal normal. Eventos adversos envolvendo múltiplos sistemas orgânicos foram notificados em doentes com função renal normal sem uma relação causal estabelecida com a retenção de gadolínio.

Embora as consequências clínicas da retenção do gadolínio não tenham sido estabelecidas em pacientes com função renal normal, certos pacientes podem estar em maior risco. Estes incluem pacientes que requerem doses múltiplas ao longo da vida, pacientes grávidas, pacientes pediátricos e pacientes com condições inflamatórias.

Considere a retenção característica do agente ao escolher um GBCA para estes pacientes. Minimize o número de imagens repetitivas com GBCA, particularmente evitando os exames com espaços curtos, quando possível.

Intolerância local

A administração intramuscular deve ser estritamente evitada devido a possibilidade de reações de intolerância local.

Gravidez

Avise seu médico se você acha que está ou pode ficar grávida, uma vez que Primovist^® (gadoxetato dissódico) deve ser utilizado durante a gravidez somente se absolutamente necessário.

Não há dados disponíveis de estudos clínicos sobre a exposição ao gadoxetato dissódico durante a gravidez. Estudos em animais com doses clinicamente relevantes não mostraram toxicidade reprodutiva após administrações repetidas.

O risco potencial para humanos é desconhecido.

Primovist^® (gadoxetato dissódico) somente deve ser usado durante a gravidez se a condição clínica da mulher solicitar o uso de gadoxetato dissódico.

Amamentação

Não há necessidade de interromper a amamentação se você precisar fazer exames envolvendo Primovist^® (gadoxetato dissódico). Nenhum efeito ao bebê é esperado quando Primovist^® (gadoxetato dissódico) é usado nas doses recomendadas.

Não se sabe se o gadoxetato dissódico é excretado no leite materno humano. Há evidências de dados de estudos pré-clínicos que gadoxetato dissódico é excretado no leite materno em quantidades muito pequenas (menos de 0,5% da dose administrada por via intravenosa) e a absorção via trato gastrintestinal é ruim (cerca de 0,4% da dose administrada oralmente foram excretados pela urina).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Não são conhecidos efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Como todo medicamento, Primovist^® (gadoxetato dissódico) pode causar reações adversas.

A maioria das reações adversas foi leve a moderada.

As reações adversas mais frequentemente observadas em pacientes recebendo Primovist^® (gadoxetato dissódico) foram náusea (enjoo), dor de cabeça, sensação de calor, aumento da pressão sanguínea e tontura.

A reação adversa mais grave em pacientes recebendo Primovist^® (gadoxetato dissódico) foi choque anafilático (uma reação alérgica grave).

Em raros casos podem ocorrer reações tipo alérgicas, incluindo reações graves (choque) que necessitam de intervenção médica imediata.

Se você notar:

• Inchaço moderado da face, lábios, língua ou garganta;
• Tosse ou espirros;
• Dificuldade para respirar;
• Coceira;
• Coriza;
• Urticária (erupção cutânea tipo urtiga).

Informe imediatamente ao o profissional de saúde que está te atendendo. Estes podem ser os primeiros sinais de que está ocorrendo uma reação grave. Seu exame deve ser interrompido imediatamente e você precisará de tratamento adicional.

Reações tardias do tipo alérgicas, horas ou dias após a administração de Primovist^® (gadoxetato dissódico) podem ocorrer em casos raros. Se isto ocorrer com você informe ao seu médico ou o serviço de atendimento.

As reações adversas relatadas estão listadas abaixo, conforme a frequência:

Frequente: afeta 1 a 10 paciente em 100

• Dor de cabeça;
• Náusea (enjoo).

Pouco frequente: afeta 1 a 10 pacientes em 1.000

• Tontura, vertigem, distúrbio do paladar (disgeusia), formigamento (parestesia), parosmia (distúrbios do olfato);
• Aumento da pressão sanguínea, vermelhidão;
• Dispneia, angústia respiratória (dificuldade em respirar);
• Vômitos, boca seca,
• Erupção da pele (rash), coceira grave na pele ou olhos (prurido);
• Dor nas costas, dor no peito, diversos tipos de reações no local da injeção (incluindo extravasamento (vazamento involuntário de meio de contraste e sangramento), queimação, sensação de frio, irritação e dor, sensação de calor, calafrio, fadiga (cansaço), sensação anormal.

Raro: afeta 1 a 10 pacientes em 10.000

• Tremor, agitação (acatisia);
• Bloqueio cardíaco (bloqueio de ramo), batimentos ou pulsação de coração rápidos e irregulares (palpitação);
• Desconforto oral (desconforto na boca), hipersecreção de saliva (aumento da produção de saliva);
• Erupções de pele parecidas com sarampo (rash maculopapular), hiperidrose (suor excessivo);
• Desconforto, mal-estar (sensação de mal-estar generalizada).

Frequência desconhecida: (a frequência não pode ser estimada nos dados avaliados)

• Hipersensibilidade / reação anaflactoide (tipo alérgica), por exemplo:
  • Choque;
  • Hipotensão (baixa pressão arterial);
  • Edema faringolaringeal (inchaço na língua ou garganta);
  • Urticária (erupção da pele, erupção cutânea tipo urtiga);
  • Edema facial (inchaço da face);
  • Rinite (coriza);
  • Conjuntivite;
  • Dor abdominal (dor de estômago);
  • Hipoestesia (redução da sensação ou sensibilidade na pele);
  • Espirro;
  • Tosse;
  • Palidez (pele pálida).
• Inquietação;
• Taquicardia (aumento da frequência cardíaca).

Foram relatados casos fatais ou com risco para a vida para as seguintes reações adversas:

• Choque ou dispneia (dificuldade em respirar).

Valores laboratoriais elevados de ferro e bilirrubina podem ocorrer em um curto período após a administração de Primovist^® (gadoxetato dissódico). Portanto, informe ao profissional de saúde que você se submeteu a um exame com Primovist^® (gadoxetato dissódico) se tiver que realizar exame de sangue.

Se alguma dessas reações adversas se tornar séria, ou se você notar qualquer reação adversa não listada nesta bula, por favor avise seu médico ou radiologista.

Foram relatadas fibrose sistêmica nefrogênica (uma doença que envolve principalmente espessamento da pele e tecidos conectivos) associada ao uso de alguns meios de contraste contendo gadolínio.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Idosos (65 anos de idade ou mais)

Não há necessidade de ajuste de dose. Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre idosos (65 anos de idade ou mais) e pacientes jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças entre idosos e pacientes jovens.

Pacientes com disfunção hepática

Não há necessidade de ajuste de dose. Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com e sem disfunção hepática, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças em pacientes com disfunção hepática e pacientes saudáveis.

Pacientes com disfunção renal

Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança e eficácia entre pacientes com disfunção renal e pacientes com função renal normal. A eliminação do gadoxetato dissódico é prolongada em pacientes com disfunção renal. Para garantir imagens diagnosticamente úteis, não é recomendado ajuste de dose. Primovist^® (gadoxetato dissódico) pode ser eliminado do organismo por meio de hemodiálise. Se você estiver fazendo hemodiálise quando utilizar Primovist^® (gadoxetato dissódico), seu médico poderá considerar o início rápido de uma hemodiálise após a administração do meio de contraste.

Solução injetável 181,43 mg/mL

Cartucho com 1 seringa pré-carregada contendo 10 mL de solução injetável de Primovist^® na concentração de 181,43 mg (0,25 mmol) de gadoxetato dissódico/mL.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Cada mL contém:

0,25 mmol de gadoxetato dissódico (equivalente a 181,43 mg de gadoxetato dissódico) como princípio ativo.

Excipientes: caloxetato trissódico, trometamol, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Nenhuma superdose tem sido relatada. Se ocorrer a superdose, o médico irá tratar quaisquer sintomas resultante e verificará se seus rins estão funcionando normalmente.

Se você tem perguntas adicionais sobre Primovist^® (gadoxetato dissódico), pergunte para seu médico ou radiologista.

Pacientes com disfunção renal e/ou hepática

Em casos de superdose inadvertida em pacientes com disfunções renal e/ou hepática graves, Primovist^® (gadoxetato dissódico) pode ser removido por hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Avise seu médico se está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica, principalmente rifampicina (medicamento utilizado para tratar infecções, como tuberculose).

Interação com inibidores de polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP)

Estudos em animais demonstraram que compostos que pertencem à classe dos medicamentos aniônicos, como a rifampicina, bloqueiam a captação de Primovist^® (gadoxetato dissódico) pelo fígado, e deste modo, reduzem o efeito do contraste no fígado. Neste caso o benefício esperado com o uso de Primovist^® (gadoxetato dissódico) pode ser limitado. Não são conhecidas interações adicionais com medicamentos em estudos com animais.

Um estudo de interação em voluntários sadios demonstrou que a coadministração de inibidor OATP eritromicina não influencia a eficácia e farmacocinética de Primovist^® (gadoxetato dissódico). Não foram conduzidos estudos adicionais de interação clínica com outros medicamentos.

Interferência de níveis elevados de bilirrubina ou de ferritina em pacientes

Níveis elevados de bilirrubina (>3mg/dL) ou de ferritina podem reduzir o efeito de contraste de Primovist^® (gadoxetato dissódico) no fígado. Se Primovist^® (gadoxetato dissódico) for usado nestes pacientes, completar a ressonância magnética por imagem em não mais que 60 minutos após administração de Primovist^® (gadoxetato dissódico).

Interferência em testes diagnósticos

A determinação de ferro sérico por métodos de complexometria (por exemplo, método de complexação de ferrocina) pode apresentar valores altos ou baixos falsos em até 24 horas após o exame com Primovist^® (gadoxetato dissódico), devido à presença de agente complexante livre caloxetato trissódico contido na solução do meio de contraste.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Um total de 797 pacientes com lesão focal do fígado, conhecida ou sob suspeita, foram incluídos em quatro (04) estudos clínicos controlados fase III, dos quais 621 pacientes receberam 0,025 mmol/kg de Gadoxetato Dissódico injetável e foram avaliados em relação a eficácia. Dos 621 pacientes, 334 (54%) eram homens e 287 (46%) eram mulheres; a idade média foi de 57 anos (entre 19 e 84 anos). Em relação a etnia eram 556 (90%) caucasianos, 22 (4%) negros, 21 (3%) hispânicos, 15 (2%) asiáticos, e 7 (1%) de outros grupos étnicos.

Os estudos foram desenhados prospectivamente para determinar

A sensibilidade da IRM realçada com Gadoxetato Dissódico (imagens combinadas pré e pós-contraste) na detecção da lesão do fígado comparado à IRM pré-contraste (dois estudos controlados). O padrão de referência foi a combinação da patologia de espécimes ou amostras do fígado operado e ultrassonografia intraoperatória para obter informação do fígado como um todo. O procedimento de rastreamento foi estabelecido para comparar lesões detectadas no padrão de referência (PR) e no procedimento de imagiologia.

A proporção de lesão do fígado caracterizada corretamente (tipo correto de lesão do fígado) na IRM realçada com o contraste Gadoxetato Dissódico (imagens combinadas pré e pós-contraste) comparada com a IRM pré-contraste (dois estudos clínicos). O PR incluiu vários procedimentos definidos prospectivamente, por exemplo, histopatologia de lesão maligna, certos procedimentos de imagiologia de certas lesões benignas.

Após a inclusão, os pacientes foram submetidos a ambos procedimentos pré-definidos para o PR e para a IRM do fígado, o qual incluiu IRM não contrastada seguido por IRM com 0,025 mmol/kg realçada com contraste Gadoxetato Dissódico com imagiologia da fase dinâmica e dos hepatócitos (20 min. após a injeção). Em cada estudo clínico, imagens de IRM do fígado não contrastada e contrastada com Gadoxetato Dissódico foram avaliadas pelos investigadores e, independentemente, por três radiologistas não envolvidos previamente em nenhum dos estudos de maneira cega, sistemática, randomizada, pareada e não pareada. Para os estudos de detecção, outro radiologista independente realizou o procedimento de rastreamento de lesão. Apenas lesões detectadas no local idêntico ao segmento do fígado no padrão de referência e na IRM foram consideradas corretamente detectadas e constituíram a base para a análise de sensibilidade.

Em todos os quatro estudos, Gadoxetato Dissódico (imagens combinadas pré e pós-contraste) levou a uma melhora significativa na eficácia diagnóstica quando comparado à IRM não contrastada. A Tabela 1 mostra uma melhora significativa na detecção da lesão para todos os leitores em ambos os estudos quando da avaliação das imagens de IRM combinada pré e pós-contraste versus imagens de IRM não contrastada. Em relação aos estudos de caracterização (Tabela 2), a análise combinada do exame de IRM pré e pós-contraste levou a uma melhora significativa na proporção de lesões caracterizadas corretamente para dois dos três leitores cegos em cada estudo. Todas as diferenças para o leitor médio (média dos três leitores cegos) foram significativas. Tipos de lesões caracterizadas incluíram metástases, hemangiomas, hiperplasia nodular focal (HNF), cistos no fígado e carcinoma hepatocelular (CHC).

Tabela 1 – Sensibilidade na detecção de lesão no fígado para os Estudos 96129 e 97160

Nota: Os três leitores cegos para cada estudo são únicos para o estudo.
^a Discrepâncias entre diferença absoluta e valores apresentados são devido ao arredondamento.
* Melhora estatisticamente significativa na detecção da lesão para imagens combinadas (p < 0,05).

Tabela 2 – Proporção das lesões caracterizadas corretamente com relação ao PR para estudos 012387 e 014763

Nota: Os três leitores cegos para cada estudo são únicos para o estudo.
^a Discrepâncias entre diferença absoluta e valores apresentados são devido ao arredondamento.
^b n = número total de pacientes. Número total de lesões = 259.
^c n = número total de pacientes. Número total de lesões = 269.
* Melhora estatisticamente significativa na detecção da lesão para imagens combinadas (p < 0,05).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Gadoxetato Dissódico é um meio de contraste paramagnético para ser usado em Imagem por Ressonância Magnética (IRM). O efeito de realce do contraste é mediado pelo gadoxetato, um complexo iônico formado por gadolínio (III) e o ligante ácido etoxibenzil-dietilenotriamina-pentacético (EOB-DTPA). Quando sequências de escaneamento ponderadas em T1 são usadas em imagem de ressonância magnética de próton, a redução do tempo de relaxamento da grade de spin de núcleos atômicos excitados induzida pelo íon gadolínio origina um aumento da intensidade de sinal e, consequentemente, um aumento do contraste de imagem de certos tecidos.

Efeitos farmacodinâmicos

O gadoxetato dissódico leva a um encurtamento dos tempos de relaxamento distintos mesmo em baixa concentração. Em pH 7, uma força do campo magnético de 0,47 T e 40°C de relaxatividade (r1) – determinada a partir da influência no tempo de relaxamento da grade de spin (T1) do próton do plasma – é cerca de 8,18 L/(mmol*seg) e a relaxatividade (r2) – determinada a partir da influência do tempo de relaxamento spin-spin (T2) – é cerca de 8,56 L/(mmol*seg). A 1,5 T a 37°C as respectivas relaxatividades no plasma são r1 = 6,9 L/(mmol*seg) e r2 = 8,7 L/(mmol*seg). A relaxatividade gera uma leve dependência inversa na força do campo magnético.

O etoxibenzil-dietilenotriaminapentacetato forma um complexo estável com o íon gadolínio paramagnético com estabilidade in-vivo e in-vitro extremamente elevada (constante de estabilidade termodinâmica: log KGdl = 23,46). O gadoxetato dissódico é um composto altamente hidrossolúvel, hidrofílico com coeficiente de partição entre n-butanol e tampão a pH 7,6 de cerca de 0,011.

Devido a sua metade lipofílica etoxibenzil o gadoxetato dissódico exibe um modo de ação bifásico: primeiro, a distribuição no espaço extracelular após injeção em bolo e posteriormente recaptação seletiva pelos hepatócitos. A relaxatividade r1 no tecido hepático é 16,6 L/(mmol*seg) (a 0,47 T) resultando em aumento da intensidade do sinal do tecido hepático. Posteriormente o gadoxetato dissódico é excretado na bile. A substância não exibe qualquer interação inibitória significante com enzimas em concentrações clinicamente relevantes.

Farmacocinética

Informações gerais

O gadoxetato dissódico se comporta no organismo como outros compostos biologicamente inertes altamente hidrofílicos, excretados por via renal e hepatobiliar.

Absorção e Distribuição

Após administração intravenosa, o perfil de concentração plasmática do gadoxetato dissódico em função do tempo é caracterizado por um declínio biexponencial. O volume de distribuição total do gadoxetato dissódico em estado de equilíbrio é cerca de 0,21 L/kg (espaço extracelular). A ligação às proteínas plasmáticas é menos que 10%.

O composto não atravessa a barreira hematoencefálica intacta e se difunde pela barreira placentária somente em uma pequena extensão, como demonstrado em ratos.

Em ratas lactantes, menos de 0,5% da dose administrada por via intravenosa (0,1 mmol/kg) do gadoxetato marcado radioativamente foi excretado no leite materno. A absorção após administração oral foi muito pequena em ratos sendo 0,4%.

Metabolismo

O gadoxetato dissódico não é metabolizado.

Eliminação

O gadoxetato dissódico é completamente eliminado pelas vias renal e hepatobiliar, em igual quantidade.

Sete dias após a injeção intravenosa do gadoxetato, menos que 1% da dose administrada foi encontrada no corpo de ratos e macacos. Desta quantidade, a mais alta concentração foi encontrada nos rins e fígado.

A meia-vida de eliminação terminal média do gadoxetato dissódico (dose 0,01 a 0,1 mmol/kg) observada em voluntários sadios foi cerca de 1 hora.

O clearance sérico total (CL) foi de 250 mL/min. O clearance renal (CLR) corresponde a cerca de 120 mL/min, um valor semelhante a taxa de filtração glomerular em sujeitos sadios.

Linearidade / não-linearidade

O gadoxetato dissódico mostrou farmacocinética linear, isto é, parâmetros farmacocinéticos alteram a dose proporcionalmente (por exemplo, C_máx, AUC) ou são dose independentes (por exemplo, Vss, t1/2) até a dose de 100 µmol/kg de peso corpóreo (0,4 mL/kg).

Características em populações especiais

Um estudo fase III com 25 µmol de Gadoxetato Dissódico por kg de peso corpóreo comparou pacientes com vários níveis de disfunção hepática, disfunção renal, disfunção hepática e renal coexistindo e pacientes sadios de diferentes faixas etárias, incluindo idosos.

Sexo

Clearance total foi cerca de 20% menor no sexo feminino (185 mL/min) que em pacientes do sexo masculino (236 mL/min).

Idosos (65 anos de idade ou mais)

De acordo com as mudanças fisiológicas na função renal com a idade, o clearance plasmático do gadoxetato dissódico foi reduzido de 210 mL/min em pacientes não-idosos para 163 mL/min em pacientes idosos com 65 anos de idade ou mais. A meia-vida terminal e exposição sistêmica foram maiores em idosos (2,3h e 197 µmol*h/L, respectivamente) comparado com o grupo controle (1,8h e 160 µmol*h/L, respectivamente). A excreção renal foi completa após 24h em todos os pacientes sem diferença entre pacientes sadios idosos e não-idosos.

Disfunção renal e/ou hepática

Em pacientes com disfunção renal moderada, foram observados aumento na AUC para 237 µmol*h/L e na meia-vida terminal para 2,2h. Em pacientes com disfunção renal em estágio terminal, a AUC foi aumentada para cerca de 903 µmol*h/L e a meia-vida terminal prolongada para cerca de 20h nos pacientes. Cerca de 55% da dose administrada foi recuperada nas fezes no período de observação de 6 dias, a maioria dentro de 3 dias.

Em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada, foram observados aumento leve a moderado na AUC plasmática, meia-vida e excreção urinária, bem como redução na excreção hepatobiliar quando comparados a voluntários sadios.

Em pacientes com disfunção hepática grave, especialmente em pacientes com níveis de bilirrubina sérica anormalmente aumentados (> 3 mg/dL), a AUC foi aumentada para 259 µmol*h/L comparado com 160 µmol*h/L no grupo controle. A meia-vida de eliminação foi aumentada para 2,6 h comparada a 1,8 h no grupo controle. A excreção hepatobiliar diminuiu substancialmente para 5,7% da dose administrada nestes pacientes.

O gadoxetato dissódico pode ser removido do corpo por hemodiálise. Cerca de 30% da dose administrada foi recuperada no dialisado em diálise de 3 horas, iniciando 1 hora após a injeção. Em estudos com pacientes com disfunção renal em estágio terminal, gadoxetato dissódico foi quase que completamente eliminado via diálise e excreção biliar dentro de 6 dias. A concentração plasmática do gadoxetato dissódico foi mensurável até 72 horas após a dose nestes pacientes.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos mostram que não há risco especial para humanos baseado nos estudos convencionais de toxicidade sistêmica, genotoxicidade e potencial contato-sensibilizante.

Toxicidade reprodutiva

Em estudos no desenvolvimento embriofetal dose intravenosa repetida de Gadoxetato Dissódico causou embriotoxicidade (aumento da perda pós-implantação) em coelhos em 25,9 vezes (baseado na área de superfície corpórea) ou 80 vezes (baseado no peso corpóreo) a dose única humana.

Tolerância local e potencial contato-sensibilizante

Estudos de tolerância local experimental com Gadoxetato Dissódico indicaram boa tolerabilidade local após administração intravascular (intravenosa e intraarterial) e paravenosa.

No entanto, administração intramuscular causou reações de intolerância local, incluindo hemorragia intersticial, edema, e necrose focal da fibrose muscular e deve, portanto ser estritamente evitada em humanos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Prazo de validade a partir da data de fabricação: 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e de validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Primovist^® (gadoxetato dissódico) é fornecido como uma solução, límpida, de incolor a amarelo-pálido.

Este medicamento deve ser inspecionado visualmente antes do uso.

Não utilizar Primovist^® (gadoxetato dissódico) se você notar descoloração acentuada, ocorrência de material particulado ou defeito na embalagem.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.7056.0086

Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:
Bayer AG
Berlim – Alemanha

Importado por:
Bayer S.A.
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