Bula do Prosoy

Prosoy^® é indicado no tratamento da ejaculação precoce (EP) ou prematura em homens de 18 a 64 anos de idade, com todas as seguintes características:

• Ejaculação persistente ou recorrente com mínima estimulação sexual antes, durante ou logo após a penetração e antes que o paciente deseje; e
• Angústia pessoal acentuada ou dificuldade interpessoal como consequência da EP; e pouco controle sobre a ejaculação.

Prosoy^® possui em sua composição uma substância chamada dapoxetina, que pertence ao grupo dos medicamentos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). A dapoxetina leva a um aumento dos níveis de serotonina no corpo, o que prolonga o tempo até a ejaculação, evitando assim a ejaculação precoce.

O uso de Prosoy^® é contraindicado nas seguintes situações:

• Em pacientes com hipersensibilidade (alergia) a qualquer um dos componentes da fórmula;
• Em pacientes com comprometimento moderado ou grave do fígado;
• Em pacientes com doenças cardíacas, tais como: condições cardíacas patológicas, anormalidades da condução elétrica do coração não tratadas com marca-passo permanente, doença cardíaca isquêmica significativa ou doença valvular significativa;
• Em pacientes que tiveram síncope (desmaio); e
• Em pacientes que já tiveram depressão grave ou mania (uma das fases do transtorno bipolar).

Prosoy^® não deve ser utilizado junto com os seguintes tipos de medicamentos:

• Medicamentos inibidores da monoaminoxidase (IMAOs). Nesse caso, o paciente deverá esperar no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO para iniciar o tratamento com Prosoy^®. Da mesma forma, um IMAO não deve ser administrado dentro de 7 dias após a descontinuação do Prosoy^®.
• Tioridazina. Nesse caso, o paciente deverá esperar no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com tioridazina para iniciar o tratamento com Prosoy^®. Da mesma forma, a tioridazina não deve ser administrada dentro de 7 dias após a descontinuação do Prosoy^®.
• Inibidores da recaptação de serotonina [inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs), antidepressivos tricíclicos (TCAs)] ou outros produtos medicinais/fitoterápicos com efeitos serotoninérgicos [por exemplo, Ltriptofano, triptanos, tramadol, linezolida, lítio, erva de São João (Hypericum perforatum)]. Nesse caso, o paciente deverá esperar no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com estes produtos medicinais/fitoterápicos para iniciar o tratamento com Prosoy^®.
• Inibidores potentes do CYP3A4, como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir, atazanavir, etc.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

A dose inicial recomendada para todos os pacientes é de 30 mg, tomada aproximadamente 1 a 3 horas antes da atividade sexual, se necessário.

Prosoy^® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Prosoy^® não deve ser iniciado com uma dose de 60 mg.

Prosoy^® não se destina ao uso diário.

A frequência máxima recomendada é de uma dose a cada 24 horas.

Se a resposta individual à dose de 30 mg for insuficiente e o paciente não apresentar eventos adversos moderados ou graves ou sintomas indicativos de desmaio, a dose poderá ser aumentada para uma dose máxima recomendada de 60 mg, tomada conforme necessário aproximadamente 1 a 3 horas antes da atividade sexual.

A incidência e gravidade das reações adversas são maiores com a dose de 60 mg. Se o paciente apresentar reações ortostáticas (pressão arterial baixa que acontece quando a pessoa se põe de pé a partir da posição sentada ou deitada) com a dose inicial de 30 mg a dose não deve ser aumentada para 60 mg.

Uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco individual do uso de Prosoy^® deve ser realizada pelo médico após as primeiras quatro semanas de tratamento ou após 6 doses de tratamento para determinar se é apropriado continuar o tratamento com Prosoy^®. Os dados sobre eficácia e segurança de Prosoy^® após 24 semanas são limitados. A relação benefício/risco e a necessidade clínica da manutenção do tratamento com Prosoy^® deve ser reavaliada pelo menos a cada seis meses.

Idosos (65 anos ou mais)

A eficácia e segurança de Prosoy^® não foram estabelecidas em pacientes com 65 anos ou mais e seu uso não é indicado para esses pacientes.

População pediátrica

Não há uso relevante de Prosoy^® em população pediátrica para a indicação de ejaculação precoce. Prosoy^® não deve ser utilizado em indivíduos com menos de 18 anos de idade.

Pacientes com insuficiência renal (dos rins)

Não é necessário ajuste da dose, mas recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência renal (dos rins) leve ou moderada. Prosoy^® não é recomendado em doentes com insuficiência renal grave.

Pacientes com insuficiência hepática (do fígado)

Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência hepática leve. Prosoy^® é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Classe B e C de Child-Pugh).

Pacientes com metabolismo lento do CYP2D6 ou pacientes tratados com inibidores potentes do CYP2D6

Recomenda-se cautela no uso de Prosoy^® em pacientes com metabolismo lento conhecido do CYP2D6 ou em pacientes que recebem inibidores potentes concomitantes do CYP2D6.

Pacientes tratados com inibidores moderados ou potentes do CYP3A4

O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 é contraindicado. Recomenda-se cautela quando usado concomitantemente com inibidores moderados do CYP3A4 e a dose deve ser limitada a 30 mg para pacientes tratados concomitantemente com inibidores moderados do CYP3A4.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não é de uso contínuo, sendo assim só deve ser ingerido conforme a necessidade, aproximadamente 1 a 3 horas antes da atividade sexual. Caso você se esqueça de usar este medicamento, tome-o assim que lembrar, caso queira que o medicamento tenha o seu efeito esperado.

Em casos de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Prosoy^® é indicado apenas em homens com ejaculação precoce. A segurança não foi estabelecida e não há dados sobre os efeitos de retardamento da ejaculação em homens sem ejaculação precoce.

• Álcool: a combinação de álcool com Prosoy^® pode aumentar os efeitos neurocognitivos relacionados ao álcool e também aumentar os eventos adversos neurocardiogênicos, como a síncope (desmaio), aumentando o risco de lesões acidentais. Sendo assim, deve-se evitar o álcool ao tomar Prosoy^®.
• Hipotensão ortostática (pressão arterial baixa que acontece quando a pessoa se põe de pé a partir da posição sentada ou deitada): um teste ortostático deve ser realizado antes do início da terapia. No caso de um histórico de reação ortostática documentada ou suspeita, o tratamento com Prosoy^® deve ser evitado.
• Inibidores moderados de CYP3A4: a dose é restrita a 30 mg quando usada concomitantemente com inibidores moderados de CYP3A4, como eritromicina, claritromicina, fluconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitante, verapamil e diltiazem, e recomenda-se cautela.
• Inibidores potentes de CYP2D6: recomenda-se cautela se aumentar a dose para 60 mg em pacientes que tomam inibidores potentes de CYP2D6 ou se aumentar a dose para 60 mg em pacientes com metabolismo insatisfatório para CYP2D6, pois isso pode aumentar o nível de exposição, o que pode resultar em maior incidência e gravidade de eventos adversos dependentes da dose.
• Suicídio/Pensamentos suicidas: demonstrou-se que os inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRSs) aumentam o risco do pensamento suicida e da taxa de suicídio comparado ao placebo, em estudos de curto prazo em crianças e adolescentes com Transtorno Depressivo Maior e outros transtornos psiquiátricos. Estudos de curto prazo não mostraram um aumento no risco de taxa de suicídio com antidepressivos em comparação com o placebo em adultos acima de 24 anos. Em estudos clínicos com cloridrato de dapoxetina para o tratamento da ejaculação precoce, não havia indicação clara de taxa de suicídio emergente do tratamento.
• Mania (crise de euforia): Prosoy^® não deve ser utilizado em pacientes com histórico de mania (crise de euforia) / hipomania (afeto exaltado, irritação, sem alteração dos sentidos) ou transtorno bipolar e deve ser descontinuado em qualquer paciente que desenvolva sintomas desses transtornos.
• Convulsão: devido ao potencial dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs) para diminuir o limiar convulsivo, Prosoy^® deve ser descontinuado em qualquer paciente que desenvolva convulsões e evitado em pacientes com epilepsia instável. Pacientes com epilepsia controlada devem ser cuidadosamente monitorados.
• Depressão comórbida e transtornos psiquiátricos: homens com sinais e sintomas subjacentes de depressão devem ser avaliados antes do tratamento com Prosoy^® para descartar transtornos depressivos não diagnosticados. O tratamento concomitante de Prosoy^® com antidepressivos é contraindicado.
• Hemorragia: houve relatos de anormalidades hemorrágicas cominibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs). Recomenda-se cautela em pacientes que tomam Prosoy^®, particularmente em uso concomitante com medicamentos que afetam a função plaquetária (por exemplo, antipsicóticos atípicos e fenotiazinas, a maioria dos antidepressivos tricíclicos [TCAs], ácido acetilsalicílico, medicamentos anti-inflamatórios não esteroides [AINEs], agentes antiplaquetários) ou anticoagulantes (por exemplo, varfarina), bem como em pacientes com histórico de distúrbios hemorrágicos ou de coagulação.
• Comprometimento renal (dos rins): Prosoy^® não é recomendado para uso em pacientes com comprometimento renal grave e recomenda-se cautela em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado.
• Insuficiência hepática (do fígado): Prosoy^® é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Classe B e C de Child-Pugh) e recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência hepática leve.
• Distúrbios oculares: tal como acontece com outros inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), Prosoy^® tem sido associado a efeitos oculares leves, como a midríase (dilatação da pupila). Prosoy^® deve ser utilizado com precaução em pacientes com pressão intraocular elevada ou em risco de glaucoma de ângulo fechado.
• Disfunção Sexual: deve-se tomar cuidado ao prescrever Prosoy^® a homens com outras formas de disfunção sexual, pois não se sabe se a disfunção sexual poderia piorar.
• Uso com drogas recreacionais/ilícitas: este medicamento não deve ser ingerido em combinação com outras drogas recreativas. Medicamentos com atividade serotoninérgica, como a quetamina, a metilenodioximetanfetamina (MDMA) e drogas proscritas como ácido lisérgico dietilamida (LSD), podem causar reações potencialmente sérias se combinadas com Prosoy^®. Essas reações incluem, entre outras, arritmia, hipertermia e síndrome serotoninérgica. O uso de Prosoy^® com medicamentos não prescritos com propriedades sedativas como narcóticos e benzodiazepínicos podem aumentar mais ainda a sonolência e a tontura.

Não utilize este medicamento se você estiver desidratado.

Após ingestão deste medicamento, não se levante rapidamente se estiver deitado ou sentado há muito tempo.

Uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos

Prosoy^® não deve ser utilizado em indivíduos com menos de 18 anos de idade.

Uso em idosos

A segurança e eficácia de Prosoy^® não foram estabelecidas em indivíduos com 65 anos ou mais e os dados disponíveis nesta população são limitados.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Tonturas, distúrbios na atenção, desmaio, visão turva e sonolência foram relatados em indivíduos que receberam dapoxetina em estudos clínicos. Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a evitar situações em que possam ocorrer lesões, incluindo dirigir ou operar máquinas perigosas.

Gravidez e lactação

Prosoy^® não é indicado para uso em mulheres.

Não se sabe se a dapoxetina ou seus metabólitos são excretados no leite materno.

Durante os estudos clínicos para o tratamento da ejaculação precoce, os seguintes eventos adversos foram relatados com o uso de cloridrato de dapoxetina conforme necessário:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): tontura e náusea (enjoo).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento da pressão arterial, cefaleia (dor de cabeça), sonolência, congestão nasal, diarreia, dor abdominal, boca seca, vômito, dispepsia (indigestão), hiperidrose (suor em excesso), ruborização (vermelhidão da pele), fadiga (cansaço), irritabilidade, disfunção erétil, insônia, ansiedade, nervosismo.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): tremor, perturbação na atenção, parestesia (adormecimento ou formigamento de partes do corpo), visão turva, zumbido, bocejo, flatulência (gases), constipação (intestino preso), distensão abdominal (sensação de estufamento abdominal), diminuição da libido (diminuição do desejo sexual), depressão, apatia (sem emoção, sensação de indiferença), sonhos anormais, taquicardia (aumento da frequência cardíaca), bradicardia sinusal (diminuição da frequência cardíaca, geralmente com menos de 60 batimentos por minuto), parada sinusal (parada súbita e momentânea da atividade automática do coração), alteração do paladar, letargia (sensação de lentidão de movimentos e raciocínio), síncope (desmaio), acatisia (sensação de tremor muscular, agitação e incapacidade de ficar parado), midríase (dilatação da pupila), dor ocular (dor nos olhos), vertigem (tontura com sensação de movimento giratório), prurido (coceira), suor frio, hipotensão (pressão baixa), hipertensão sistólica (pressão alta), astenia (perda ou diminuição da força muscular), sensação de calor, sensação de nervosismo, sensação de embriaguez, falha de ejaculação, distúrbio orgásmico masculino, parestesia da genital masculina (sensação de formigamento), humor eufórico, humor alterado, estado confusional, distúrbio do sono, bruxismo (ranger os dentes), desorientação, hipervigilância e pensamento anormal.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos 30 mg

Embalagem com 3 ou 6 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de Prosoy^® 30 mg contém:

Excipientes: lactose monohidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, álcool isopropílico, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietilenoglicol, talco e água purificada.

Não houve relatos de superdose durante os estudos clínicos.

Não houve eventos adversos inesperados em um estudo de farmacologia clínica de cloridrato de dapoxetina com doses diárias de até 240 mg. Em geral, os sintomas de superdose com este tipo de medicamento incluem reações adversas mediadas por serotonina, como sonolência, distúrbios gastrointestinais, como náusea (enjoo) e vômito, taquicardia (aumento da frequência cardíaca), tremor, agitação e tontura.

Em casos de superdose é pouco provável que diurese (eliminação de urina) forçada, diálise, hemoperfusão e transfusão de troca sejam benéficas. Nenhum antídoto específico para cloridrato de dapoxetina é conhecido.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Prosoy^® não deve ser utilizado em tratamento concomitante com os medicamentos abaixo:

• No tratamento concomitante com medicamentos inibidores da monoaminoxidase (IMAOs). Nesse caso, o paciente deverá esperar no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO para iniciar o tratamento com Prosoy^®. Da mesma forma, um IMAO não deve ser administrado dentro de 7 dias após a descontinuação do Prosoy^®.
• No tratamento concomitante com tioridazina. Nesse caso, o paciente deverá esperar no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com tioridazina para iniciar o tratamento com Prosoy^®. Da mesma forma, a tioridazina não deve ser administrada dentro de 7 dias após a descontinuação do Prosoy^®.
• No tratamento concomitante com inibidores da recaptação de serotonina [inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs), antidepressivos tricíclicos (TCAs)] ou outros produtos medicinais/fitoterápicos com efeitos serotoninérgicos [por exemplo, L-triptofano, triptanos, tramadol, linezolida, lítio, erva de São João (Hypericum perforatum)]. Nesse caso, o paciente deverá esperar no mínimo, 14 dias após a descontinuação do tratamento com estes produtos medicinais/fitoterápicos.
• No tratamento concomitante com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir, atazanavir, etc.

Recomenda-se cautela no uso concomitante de Prosoy^® com os medicamentos abaixo:

• Varfarina.
• Inibidores da PDE5 (como a sildenafila e tadalafila) devido a uma possível tolerância ortostática reduzida.
• Recomenda-se cautela ao aumentar a dose de Prosoy^® para 60 mg em um paciente em uso de inibidores potentes de CYP2D6 (exemplo: fluoxetina) ou se aumentar a dose para 60 mg em um paciente conhecido por ser um metabolizador fraco de CYP2D6.
• Antagonistas dos receptores alfa adrenérgicos (exemplo: tansulosina) devido à possível tolerância ortostática reduzida.

Uso concomitante com álcool

A combinação de dapoxetina com etanol aumenta a sonolência e diminui significativamente a agilidade auto avaliada. O uso concomitante de álcool e dapoxetina aumentou a chance ou a gravidade de reações adversas, como tontura, sonolência, reflexos lentos ou julgamento alterado. O uso combinado de bebidas alcoólicas com dapoxetina também pode aumentar os eventos adversos neurocardiogênicos, como síncope (desmaio), aumentando dessa forma o risco de dano acidental. Portanto, é aconselhável evitar o consumo de álcool enquanto estiverem tomando Prosoy^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A eficácia do Cloridrato de Dapoxetina no tratamento da ejaculação precoce foi estabelecida em cinco estudos clínicos^{1, 2, 3 e 4} duplo-cegos e controlados por placebo, nos quais um total de 6081 indivíduos foram randomizados. Os indivíduos tinham 18 anos de idade ou mais com histórico de EP na maioria das experiências sexuais no período de 6 meses antes da inclusão. Em quatro dos estudos^{1, 3 e 4}, os indivíduos apresentaram um tempo de latência ejaculatória intravaginal (IELT; tempo desde a penetração vaginal até o momento da ejaculação intravaginal) ≤ 2 minutos em, no mínimo, 75% das relações sexuais avaliáveis durante o período basal. No quinto estudo², os indivíduos tinham os mesmos critérios de entrada; no entanto, o IELT não foi medido usando um cronômetro. Indivíduos com outras formas de disfunção sexual, incluindo disfunção erétil, ou aqueles que utilizam outras formas de farmacoterapia para o tratamento da EP foram excluídos de todos os estudos. Em quatro estudos^{1, 3 e 4}, o desfecho primário do IELT médio foi medido usando um cronômetro durante cada episódio de relação sexual.

Os resultados de todos os estudos randomizados foram consistentes. Em um estudo representativo (R096769-PRE-3001)¹ com a maior duração de tratamento (24 semanas), 1162 indivíduos foram randomizados, 385 para placebo, 388 para Cloridrato de Dapoxetina 30 mg conforme necessário e 389 para Cloridrato de Dapoxetina 60 mg conforme necessário. A média do IELT médio no período basal e do desfecho do estudo para todos os grupos de tratamento é mostrada na Figura 1. Os aumentos na média do IELT médio no desfecho da Semana 24 (LPOCF) foram estatisticamente significativos (p<0,001) nos dois grupos do Cloridrato de Dapoxetina em comparação ao placebo. A magnitude do prolongamento do IELT estava relacionada ao IELT basal e era variável entre indivíduos. A relevância clínica dos efeitos do tratamento com Cloridrato de Dapoxetina é descrita abaixo em termos de taxas de resposta relatadas pelos pacientes.

Figura 1: Média (+/- EP) do IELT (min) ao longo do tempo - Estudo R096769-PRE-3001

¹PRN = conforme necessário.
Grupo de Tratamento: •• PLACEBO •• DPX 30 MG PRN •• DPX 60 MG PRN.
Desfecho (TRT Sem 12) = LPOCF até a Semana 12. Desfecho (TRT Sem 24) = LPOCF até a Semana 24.
O LPOCF é a última observação pós-período basal realizada. 

Além do desfecho primário do IELT médio, foi demonstrado um benefício significativo do tratamento para o paciente no estudo acima, usando uma definição de resposta ao tratamento que consiste em um composto de pelo menos um aumento de duas categorias no controle da ejaculação e pelo menos uma diminuição de 1 categoria em angústia relacionada à ejaculação. Uma porcentagem significativamente maior do ponto de vista estatístico de indivíduos respondeu em cada um dos grupos de Cloridrato de Dapoxetina versus placebo a partir da semana 4 e até a semana 24 (p=0,003 para Cloridrato de Dapoxetina 30 mg versus placebo na semana 16, todas as outras comparações p ≤ 0,001). Também foram observadas uma redução significativa na angústia do indivíduo e uma melhora significativa na satisfação do indivíduo com a relação sexual. As melhoras nas Semanas 12 e 24 (LPOCF) para os principais desfechos secundários são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1: Porcentagem de indivíduos com melhora nos principais desfechos secundários - Estudo R096769-PRE-3001

Valor de p <0,001 para Cloridrato de Dapoxetina versus placebo; LPOCF é a última observação pós-período basal realizada.

Outros desfechos secundários de resultados relatados pelo paciente (PRO) foram avaliados nos estudos clínicos, incluindo a impressão clínica global de alteração de condição, CGIC, uma medida comumente usada na qual os pacientes avaliam o status de sua condição. Os pacientes foram solicitados a comparar sua ejaculação precoce desde o início do estudo, com opções de resposta variando de muito melhor a muito pior. Os desfechos de CGIC mostraram melhora estatisticamente significativa em comparação com o placebo quando testados no nível de significância nominal de 0,05 (bilateral). Os resultados de CGIC por grupo de tratamento relatados no final do estudo acima são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados da impressão clínica global de alteração de condição no desfecho do estudo (LPOCF*); Estudo R096769-PRE-3001

*LPOCF é a última observação pós-período basal realizada.
**Sem alteração ou pior inclui Nenhuma Alteração, Um pouco pior, Pior ou Muito pior.
⁺Taxa de resposta de CGIC pelo menos ligeiramente melhor (inclui Ligeiramente melhor, Melhor e Muito melhor): Placebo (32%,) Cloridrato de Dapoxetina 30 mg (57,7%) e Cloridrato de Dapoxetina 60 mg (72,4%) com valor de p <0,0001 para Cloridrato de Dapoxetina 30 mg versus placebo e Cloridrato de Dapoxetina 60 mg versus placebo.

Os efeitos de abstinência de doses diárias crônicas e conforme necessário de 60 mg de Cloridrato de Dapoxetina no tratamento da ejaculação precoce foram avaliados em um estudo² em grupo paralelo, duplocego e controlado por placebo, em que 1238 indivíduos foram randomizados. Os indivíduos receberam placebo ou 60 mg de Cloridrato de Dapoxetina uma vez ao dia ou conforme necessário por 62 dias, seguidos por uma fase de avaliação de abstinência de 7 dias de tratamento adicional com Cloridrato de Dapoxetina ou placebo. Os efeitos de abstinência após a interrupção abrupta da terapia foram medidos usando a ferramenta Sinais e Sintomas Emergentes da Descontinuação (DESS), um instrumento classificado pelo médico que consulta sintomas e sinais associados à descontinuação do tratamento com inibidores da recaptação de serotonina. Para cada indivíduo, a síndrome de descontinuação foi definida como um aumento na pontuação semanal do DESS em pelo menos 4 pontos do dia 63 ao dia 70. Nesse estudo, não havia evidências claras da síndrome de descontinuação (abstinência) após a descontinuação abrupta da terapia com Cloridrato de Dapoxetina. Consistente com a falta de síndrome de descontinuação baseada no DESS, os dados de eventos adversos mostraram pouca evidência de sintomas de abstinência. Resultados semelhantes foram observados em um segundo estudo clínico² duplo-cego, com uma fase de tratamento de 24 semanas com doses de 30 e 60mg, conforme necessário, seguido de um período de avaliação de abstinência de 1 semana.

Nos dois estudos³ multidose de Fase 3 em que foi identificado o status do metabolizador de CYP2D6, um total de 120 metabolizadores fracos e 1598 metabolizadores extensos foram incluídos e tratados com Cloridrato de Dapoxetina. Não foram observadas diferenças gerais na eficácia ou segurança entre metabolizadores fracos e extensos.

Referências Bibliográficas:

1. BUVAT J, TESFAYE F, ROTHMAN M, RIVAS DA, GIULIANO F. Dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled phase 3 trial in 22 countries. Eur Urol. 2009;55: 957–67.
2. KAUFMAN JM, ROSEN RC, MUDUMBI RV, TESFAYE F, HASHMONAY R, RIVAS D. Treatment benefit of dapoxetine for premature ejaculation: results from a placebo-controlled phase III trial. BJU Int. 2009;103:651–8.
3. PRYOR JL, ALTHOF SE, STEIDLE C, ROSEN RC, HELLSTROM WJ, SHABSIGH R, et al. Efficacy and tolerability of dapoxetine in treatment of premature ejaculation: an integrated analysis of two double-blind, randomised controlled trials. Lancet. 2006;368:929–37.
4. MCMAHON C, KIM SW, PARK NC, CHANG CP, RIVAS D, TESFAYE F, et al. Treatment of premature ejaculation in the Asia-Pacific region: results from a phase III double-blind, parallelgroup study of dapoxetine. J Sex Med. 2010;7:256–68.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Presume-se que o mecanismo de ação do Cloridrato de Dapoxetina na ejaculação precoce esteja ligado à inibição da recaptação neuronal da serotonina e à subsequente potencialização da ação do neurotransmissor nos receptores pré e pós-sinápticos.

A ejaculação humana é principalmente mediada pelo sistema nervoso simpático. A via ejaculatória se origina de um centro de reflexo espinhal, mediado pelo tronco encefálico, que é influenciado inicialmente por vários núcleos no cérebro (núcleos pré-ópticos e paraventriculares mediais). No rato, o Cloridrato de Dapoxetina inibe o reflexo de expulsão ejaculatório, agindo no nível supraespinhal com o núcleo paragigantocelular lateral (LPGi) como uma estrutura cerebral necessária para o efeito. As fibras simpáticas pós-ganglionares que inervam as vesículas seminais, o canal deferente, a próstata, os músculos bulbouretrais e o colo da bexiga fazem com que se contraiam de maneira coordenada para alcançar a ejaculação. O Cloridrato de Dapoxetina modula esse reflexo ejaculatório em ratos, causando um aumento na latência da descarga do reflexo do motoneurônio do pudendo (PMRD) e uma redução na duração da PMRD.

Farmacocinética

Absorção

O Cloridrato de Dapoxetina é rapidamente absorvida com concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) ocorridas em aproximadamente 1-2 horas após a ingestão do comprimido. A biodisponibilidade absoluta de 42% (faixa de 15 a 76%). Após doses orais únicas de 30 mg e 60 mg em jejum, as concentrações plasmáticas máximas de Cloridrato de Dapoxetina foram 297 ng/mL após 1,01 horas e 498 ng/mL após 1,27 horas, respectivamente.

A ingestão de uma refeição rica em gorduras reduziu modestamente a Cmáx (em 10%) e aumentou modestamente a ASC (em 12%) do Cloridrato de Dapoxetina e atrasou ligeiramente o tempo para o Cloridrato de Dapoxetina atingir concentrações máximas; no entanto, a extensão da absorção não foi afetada pelo consumo de uma refeição rica em gordura. Essas alterações não são clinicamente significativas. O Cloridrato de Dapoxetina pode ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

Mais de 99% do Cloridrato de Dapoxetina está ligada in vitro às proteínas humanas. O metabolito ativo desmetilCloridrato de Dapoxetina está ligado a 98,5% de proteínas. O Cloridrato de Dapoxetina parece ter uma distribuição rápida com um volume de distribuição médio em estado de equilíbrio de 162 L. Após administração intravenosa em humanos, os valores médios estimados de meia-vida inicial, intermediária e terminal para o Cloridrato de Dapoxetina foram de 0,10, 2,19 e 19,3 horas respectivamente.

Biotransformação

Estudos in vitro sugerem que o Cloridrato de Dapoxetina é eliminada por múltiplos sistemas enzimáticos no fígado e nos rins, principalmente CYP2D6, CYP3A4 e flavina monooxigenase (FMO1). Após a administração oral em um estudo clínico desenvolvido para explorar o metabolismo da 14C-Cloridrato de Dapoxetina, o Cloridrato de Dapoxetina foi extensivamente metabolizada em múltiplos metabólitos, principalmente através das seguintes vias de biotransformação: N-oxidação, N-desmetilação, hidroxilação de naftil, glicuronidação e sulfatação. Havia evidência de metabolismo pré-sistêmico de primeira passagem após administração oral.

O Cloridrato de Dapoxetina intacta e o Cloridrato de Dapoxetina-N-óxido foram as principais espécies circulantes no plasma. Estudos in vitro mostram que o Cloridrato de Dapoxetina-N-óxido era inativo em uma bateria de estudos de ligação e transporte in vitro. Metabolitos adicionais incluem desmetilCloridrato de Dapoxetina (DED) e didesmetilCloridrato de Dapoxetina, que representam menos de 3% do material relacionado ao medicamento em circulação. Estudos de ligação in vitro indicam que a DED é equipotente ao Cloridrato de Dapoxetina e a didesmetilCloridrato de Dapoxetina possui aproximadamente 50% da potência do Cloridrato de Dapoxetina. A exposição não ligada de DED é aproximadamente 1/2 da exposição livre do Cloridrato de Dapoxetina. Estima-se que a Cmáx não ligada da DED seja 20-25% da Cmáx do Cloridrato de Dapoxetina na ausência de fatores intrínsecos ou extrínsecos que podem alterar os níveis de exposição.

Eliminação

Os metabolitos do Cloridrato de Dapoxetina foram principalmente eliminados nos conjugados de urina. A substância ativa inalterada não foi detectada na urina. O Cloridrato de Dapoxetina tem uma eliminação rápida, conforme evidenciado por uma baixa concentração (menos de 5% do pico) 24 horas após a administração. Houve acúmulo mínimo de Cloridrato de Dapoxetina após a dose diária. A meia-vida terminal é de aproximadamente 19 horas após a administração oral. A meia-vida da DED é semelhante à do Cloridrato de Dapoxetina.

Populações Especiais

Raça

Análises de estudos de farmacologia clínica de dose única usando 60 mg de Cloridrato de Dapoxetina não indicaram diferenças estatisticamente significativas entre caucasianos, negros, hispânicos e asiáticos. Um estudo clínico realizado para comparar a farmacocinética do Cloridrato de Dapoxetina em indivíduos japoneses e caucasianos mostrou níveis plasmáticos 10% a 20% mais altos (ASC e concentração máxima) do Cloridrato de Dapoxetina em indivíduos japoneses devido ao menor peso corporal. Não se espera que a exposição ligeiramente maior tenha um efeito clínico significativo.

Idosos (65 anos ou mais)

As análises de um estudo de farmacologia clínica de dose única com 60 mg de Cloridrato de Dapoxetina mostraram que idosos saudáveis apresentaram um ligeiro aumento na AUCinf, em aproximadamente 12%, e uma meiavida terminal média de aproximadamente 26 horas. Não se espera que esta exposição ligeiramente mais alta e meia-vida mais longa tenham um efeito clinicamente significativo.

Comprometimento renal

Em um estudo clínico farmacológico de dose única utilizando 60 mg de Cloridrato de Dapoxetina, não foi observada correlação entre a depuração da creatinina e a Cmáx ou ASCinf de Cloridrato de Dapoxetina em indivíduos com comprometimento renal leve (depuração de creatinina de 50 a 80 mL/min), moderado (depuração de creatinina de 30 a <50 mL/min) e grave (depuração de creatinina <30 mL/min). A farmacocinética do Cloridrato de Dapoxetina não foi avaliada em pacientes que necessitam de diálise renal. Dados limitados (n = 4) em indivíduos com insuficiência renal grave mostraram um aumento aproximado de 100% na AUCinf quando comparados com indivíduos saudáveis sem insuficiência renal. O uso do Cloridrato de Dapoxetina em pacientes com insuficiência renal grave não é recomendado.

Comprometimento hepático

Em pacientes com comprometimento hepático leve, a Cmáx não ligada do Cloridrato de Dapoxetina diminui em 28% e a ASC não ligada permanece inalterada. A Cmáx não ligada e a ASC da fração ativa (a soma da exposição não ligada de Cloridrato de Dapoxetina e desmetilCloridrato de Dapoxetina) diminuíram 30% e 5%, respectivamente. Em pacientes com comprometimento hepático moderado, a Cmáx não ligada do Cloridrato de Dapoxetina é essencialmente inalterada (redução de 3%) e a ASC não ligada aumenta em 66%. A Cmáx e ASC não ligadas da fração ativa foram essencialmente inalteradas e duplicaram, respectivamente.

Nos pacientes com comprometimento hepático grave, a Cmáx não ligada do Cloridrato de Dapoxetina diminuiu 42%, mas a ASC não ligada aumentou aproximadamente 223%. A Cmáx e a ASC da fração ativa tiveram alterações semelhantes.

O uso de Cloridrato de Dapoxetina em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh Classe B ou C) é contraindicado.

Polimorfismo de CYP2D6

Em um estudo clínico farmacológico de dose única, utilizando 60 mg de Cloridrato de Dapoxetina, as concentrações plasmáticas nos metabolizadores fracos do CYP2D6 foram superiores às dos metabolizadores extensos (aproximadamente 31% superiores para Cmáx e 36% superiores para ASCinf) de Cloridrato de Dapoxetina e 98% superiores para Cmáx e 161% superiores para ASCinf de desmetilCloridrato de Dapoxetina). Assim, a fração ativa de Cloridrato de Dapoxetina pode ser aumentada em aproximadamente 46% na Cmáx e em aproximadamente 90% na ASC. Este aumento pode resultar em uma maior incidência e gravidade de eventos adversos dependentes da dose.

A segurança de Cloridrato de Dapoxetina em metabolizadores fracos de CYP2D6 é particularmente preocupante com a administração concomitante de outros medicamentos que podem inibir o metabolismo do Cloridrato de Dapoxetina, como inibidores moderados e potentes de CYP3A4.

Espera-se que as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Dapoxetina e desmetilCloridrato de Dapoxetina nos metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 sejam diminuídas.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e comprometimento da fertilidade

Em estudos com administração oral, o Cloridrato de Dapoxetina não foi cancerígena em ratos quando administrada diariamente por aproximadamente dois anos em doses de até 225 mg/kg/dia, produzindo aproximadamente o dobro das exposições (ASC) observadas em humanos do sexo masculino, dada a Dose Máxima Recomendada para Seres Humanos (MRHD) de 60 mg.

O Cloridrato de Dapoxetina também não causou tumores em camundongos Tg.rasH2 quando administrada nas doses máximas possíveis de 100 mg/kg por 6 meses e 200 mg/kg por 4 meses. As exposições em estado de equilíbrio de Cloridrato de Dapoxetina em camundongos após administração oral de 6 meses a 100 mg/kg/dia foram inferiores às exposições em dose única observadas clinicamente em 60 mg. A administração tópica diária por 6 meses em camundongos transgênicos Tg.AC a 375, 750 ou 1500 mg/kg/dia produziu alguma atividade promotora de tumor a (papilomas no local da aplicação) 750 mg/kg/dia ou mais. A exposição sistêmica ao medicamento, medida pela ASC do Cloridrato de Dapoxetina e seus principais metabólitos humanos, foi de aproximadamente 1 a 2 vezes a exposição em homens, dada a Dose Máxima Recomendada para Seres Humanos (MRHD) de 60 mg. O modelo de exposição tópica não é relevante para medicamentos administrados por via oral. Cloridrato de Dapoxetina e seu principal metabólito humano não foram mutagênicos no ensaio bacteriano Ames in vitro ou no teste de mutação direta em células de linfoma de camundongo. O Cloridrato de Dapoxetina não foi clastogênica no teste de aberração cromossômica in vitro em células de ovário de hamster chinês ou no ensaio de micronúcleo de camundongo in vivo.

Com base em dados do estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, estudo de carcinogenicidade de 6 meses em Tg.rasH2 e estudos de toxicologia genética, não se espera que Cloridrato de Dapoxetina apresente risco carcinogênico. Não houve efeitos na fertilidade, desempenho reprodutivo ou morfologia de órgãos reprodutivos em ratos machos ou fêmeas e nenhum sinal adverso de embriotoxicidade ou fetotoxicidade em ratos ou coelhos.

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Prosoy^® apresenta-se na forma de comprimidos revestidos redondos de coloração branca a bege e faces lisas.

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