Scemblix 20mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Você não deve usar esse medicamento se apresenta hipersensibilidade à substância ativa ou a algum dos excipientes do medicamento.

Sempre tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o médico, farmacêutico ou profissional de saúde se tiver dúvidas.

Não exceda a dose recomendada prescrita pelo seu médico.

Os comprimidos de Scemblix^TM devem ser engolidos inteiros. Não quebrar, esmagar ou mastigar os comprimidos de Scemblix^TM.

Quanto tomar de Scemblix^TM?

Seu médico lhe dirá exatamente quantos comprimidos de Scemblix^TM você deve tomar e como tomá-los.

Dependendo de como você responder ao tratamento com Scemblix^TM, seu médico poderá pedir para você mudar para uma dose mais baixa ou parar temporária ou permanentemente o tratamento.

A dose diária total habitual de Scemblix^TM é de 80 mg (2 comprimidos de 40 mg de Scemblix^TM por dia). Você pode tomar a dose diária:

• Uma vez ao dia: Tomar 2 comprimidos aproximadamente no mesmo horário todos os dias, ou;
• Duas vezes ao dia: Tomar 1 comprimido e então tomar outro aproximadamente 12 horas depois.

Você não deve alterar a dose ou o cronograma de Scemblix^TM sem antes falar com o seu médico.

Quando tomar Scemblix^TM

Tomar Scemblix^TM no mesmo horário todos os dias ajudará você a se lembrar de quando tomar o medicamento.

Tomar Scemblix^TM:

• Pelo menos 2 horas após qualquer alimento; 
• Aguardar pelo menos 1 hora antes de comer novamente.

Por quanto tempo tomar Scemblix^TM

Continue tomando Scemblix^TM pelo tempo que seu médico indicar.

Este é um tratamento a longo prazo, que poderá durar meses ou anos. Seu médico monitorará regularmente o seu quadro clínico para verificar se o tratamento está tendo o efeito desejado.

Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo tomar Scemblix^TM, fale com o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você tomar Scemblix^TM uma vez ao dia

Se você esquecer de tomar Scemblix^TM por mais de 12 horas, pule a dose perdida e tome a próxima dose como de costume.

Se você tomar Scemblix^TM duas vezes ao dia

Se você esquecer de tomar Scemblix^TM por mais de 6 horas, pule a dose perdida e tome a próxima dose como de costume.

Se você parar de tomar Scemblix^TM

Não pare de tomar Scemblix^TM, a menos que o médico oriente você a parar.

Se você ainda tiver dúvidas sobre o uso deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga todas as instruções do seu médico com atenção. Elas talvez sejam diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Se alguma destas situações se aplicar a você, informe ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde antes de tomar Scemblix^TM:

• Se você tem ou teve dor severa na parte superior do estômago (pâncreas inflamado, pancreatite).
• Se você tem ou já teve uma infecção por hepatite B. Isso porque, durante o tratamento com Scemblix^TM, a hepatite B pode se tornar ativa novamente. Os pacientes serão cuidadosamente examinados pelo seu médico quanto aos sinais desta infecção antes de iniciar o tratamento.

Informe imediatamente o seu médico ou profissional de saúde se você apresentar algum destes sintomas durante o tratamento com Scemblix^TM:

• Se você apresentar fraqueza, sangramento espontâneo ou hematoma e infecções frequentes com sinais como febre, calafrios, dor de garganta ou úlceras na boca (sinais de diminuição da atividade da medula óssea, resultando em um número reduzido de glóbulos brancos, eritrócitos e plaquetas, mielossupressão).
• Se os exames de sangue mostrarem que você tem níveis altos de enzimas chamadas lipase e amilase (sinais de danos ao pâncreas, toxicidade pancreática).
• Se você tiver um distúrbio cardíaco ou um distúrbio do ritmo cardíaco, como um batimento cardíaco irregular ou um sinal elétrico anormal chamado prolongamento do intervalo QT.
• Se os exames de sangue mostrarem que você tem níveis baixos de potássio ou magnésio (hipocalemia ou hipomagnesemia).
• Se você estiver sendo tratado com medicamentos que podem ter um efeito indesejável na função do coração (Torsades de pointes).
• Se você tiver dor de cabeça, tontura, dor no peito ou falta de ar (sinais de pressão arterial elevada, hipertensão).
• Se você tiver erupção cutânea, coceira, urticária, falta de ar ou dificuldade para respirar, respiração ruidosa ou tosse, vertigens, tontura, alterações nos níveis de consciência, pressão arterial baixa, vermelhidão da pele, inchaço facial/da garganta, descoloração azul dos lábios, língua ou pele (sinais de reação alérgica).

Monitoramento durante seu tratamento com Scemblix^TM

Seu médico monitorará regularmente o seu quadro clínico para verificar se o tratamento está tendo o efeito desejado.

Você fará exames regulares, incluindo exames de sangue durante o tratamento. Esses exames irão monitorar:

• A quantidade de células sanguíneas (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas).
• Os níveis de enzimas pancreáticas (amilase e lipase).
• Os níveis de eletrólitos (potássio, magnésio).
• Sua frequência cardíaca e sua pressão arterial.

Se você tiver alguma dúvida sobre como Scemblix^TM funciona ou por que este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

Scemblix^TM não deve ser usado em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade. Não se sabe se Scemblix^TM é seguro e eficaz em crianças ou adolescentes.

Idosos (65 anos de idade ou mais)

Se você tiver 65 anos ou mais, você pode usar Scemblix^TM na mesma dose indicada para outros adultos.

Gravidez e lactação

Se você estiver grávida ou amamentando, se achar que pode estar grávida ou estiver planejando engravidar, peça aconselhamento ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde antes de tomar este medicamento.

Seu médico vai discutir com você os possíveis riscos de tomar Scemblix^TM durante a gravidez ou a amamentação.

Não se sabe se Scemblix^TM passa para o leite materno. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Scemblix^TM e por pelo menos 3 dias após a última dose.

Mulheres com potencial reprodutivo e pacientes do sexo masculino

Scemblix^TM pode prejudicar o feto. Se você for uma mulher com potencial reprodutivo, seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde verificará se você está grávida e realizará um teste de gravidez, se necessário, antes de iniciar o tratamento com Scemblix^TM.

Se você puder engravidar, você deverá usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com Scemblix^TM e por pelo menos 3 dias após a última dose. Pergunte ao seu médico sobre opções eficazes de método contraceptivo.

Se você engravidar ou achar que está grávida após o início do tratamento com Scemblix^TM, informe ao seu profissional de saúde imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Assim como ocorre com qualquer medicamento, os pacientes tratados com Scemblix^TM podem apresentar efeitos colaterais, embora isso não aconteça com todos os pacientes.

Alguns efeitos colaterais podem ser graves

Se você apresentar algum efeito colateral grave, pare de tomar este medicamento e informe ao médico imediatamente.

Muito comuns: podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas

• Sangramento espontâneo ou hematomas (sinais de nível baixo de plaquetas, trombocitopenia).
• Febre, dor de garganta, infecções frequentes (sinais de nível baixo de glóbulos brancos do sangue, neutropenia).

Incomuns: podem afetar até 1 entre 100 pessoas

• Batimento cardíaco irregular, mudança na atividade elétrica do coração (prolongamento do intervalo QT).
• Febre acima de 38°C associada a um nível baixo de glóbulos brancos do sangue (neutropenia febril).

Outros possíveis efeitos colaterais

Outros efeitos colaterais incluem os seguintes listados abaixo. Se estes efeitos colaterais se tornarem graves, informe ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Muito comuns: podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas

• Infecções do nariz e garganta (infecção do trato respiratório superior).
• Cansaço, fadiga, palidez (possível sinal de nível baixo de glóbulos vermelhos, anemia).
• Dor de cabeça, tontura, dor no peito ou falta de ar (sinais de pressão arterial elevada, hipertensão).
• Dor de cabeça.
• Tontura.
• Tosse.
• Vômito.
• Diarreia.
• Náusea.
• Dor abdominal.
• Erupção cutânea.
• Dor nos músculos, ossos ou articulações (dor musculoesquelética).
• Dor articular (artralgia).
• Cansaço (fadiga).
• Coceira (prurido).

Comuns: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Febre, tosse, dificuldade para respirar, respiração ruidosa (sinais de infecções do trato respiratório inferior).
• Gripe.
• Perda de apetite.
• Visão turva.
• Olhos secos.
• Palpitações.
• Dor no peito, tosse, soluços, respiração rápida, acúmulo de líquido entre os pulmões e a cavidade do peito que, se severos, podem deixá-lo com falta de ar (derrame pleural).
• Falta de ar, dificuldade para respirar (sinais de dispneia).
• Dor no peito (dor torácica não cardíaca).
• Dor intensa na parte superior do estômago (sinal de pâncreas inflamado, pancreatite).
• Erupção cutânea com coceira (urticária).
• Febre (pirexia).
• Inchaço generalizado (edema).

Incomuns: podem afetar até 1 em cada 100 pessoas

• Reações alérgicas (hipersensibilidade) que podem incluir erupção cutânea, coceira (urticária), dificuldade em respirar ou pressão arterial baixa.

Resultados anormais de exames de sangue

Durante o tratamento com Scemblix^TM, os resultados dos exames de sangue podem ser anormais, o que pode fornecer informações ao seu médico sobre a função dos seus órgãos. Por exemplo:

Muito comuns: podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas

• Nível elevado das enzimas lipase e amilase (função do pâncreas).
• Nível elevado das enzimas transaminases, que incluem alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT) (função hepática).
• Nível elevado de gorduras/lipídios (dislipidemia).

Incomuns: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Nível elevado de bilirrubina (função hepática).
• Nível elevado de creatina fosfoquinase (função muscular).

Caso você perceba quaisquer efeitos colaterais não listados nesta bula, informe ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 20 mg e 40 mg

Embalagens contendo 60 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Scemblix^TM 20 mg contém:

21,62 mg de cloridrato de asciminibe, que é equivalente a 20 mg de asciminibe como base livre.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, álcool polivinílico, dióxido de titânio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício, óxido de ferro (amarelo e vermelho), lecitina e goma xantana.

Cada comprimido revestido de Scemblix^TM 40 mg contém:

43,24 mg de cloridrato de asciminibe, que é equivalente a 40 mg de asciminibe como base livre.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, álcool polivinílico, dióxido de titânio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício, óxido de ferro (preto e vermelho), lecitina e goma xantana.

Se você tiver tomado mais Scemblix^TM do que deveria, ou se alguém acidentalmente tomar o seu medicamento, entre em contato com um médico ou hospital para obter aconselhamento imediatamente. Mostre a eles a embalagem de Scemblix^TM. Pode ser necessário tratamento médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antes de começar a tomar Scemblix^TM, informe ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde se estiver tomando ou tiver tomado recentemente ou vier a tomar outros medicamentos, inclusive medicamentos obtidos sem prescrição médica, vitaminas ou suplementos fitoterápicos, porque eles podem interagir com Scemblix^TM.

Em particular, informe ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde se estiver utilizando:

• Medicamentos usados para tratar convulsões, como carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína.
• Medicamentos usados para tratar a dor ou usados como sedativos antes ou durante procedimentos médicos ou cirúrgicos, como alfentanila ou fentanila.
• Medicamentos usados para tratar enxaqueca ou demência, como diidroergotamina ou ergotamina.
• Medicamentos que podem ter um efeito indesejável nas atividades elétricas do coração (Torsades de pointes), como bepridil, cloroquina, claritromicina, halofantrina, haloperidol, metadona, moxifloxacino ou pimozida.
• Medicamentos usados para reduzir a capacidade do sangue de coagular, como varfarina.
• Medicamentos utilizados para tratar inflamação grave do intestino ou inflamação reumática grave das articulações, como a sulfassalazina.
• Medicamentos utilizados para tratar o câncer, inflamação articular reumática grave ou psoríase, como o metotrexato.
• Medicamentos utilizados para reduzir os níveis de colesterol no sangue, tais como pravastatina, atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e sinvastatina.
• Erva-de-São-João (também conhecida como Hypericum perforatum), um fitoterápico usado para tratar depressão e outras condições.

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico se não tiver certeza se o seu medicamento é um dos medicamentos listados acima.

Você deve informar ao seu médico se já estiver tomando Scemblix^TM e lhe foi prescrito qualquer novo medicamento durante o tratamento com Scemblix^TM.

Ingestão de Scemblix^TM com alimentos

Não tome Scemblix^TM com alimentos. Tome Scemblix^TM pelo menos 2 horas depois e 1 hora antes de ingerir qualquer alimento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e a segurança clínicas de cloridrato de asciminibe no tratamento de pacientes com leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia positivo (LMC Ph+ FC), previamente tratados com dois ou mais inibidores da tirosina quinase (ITQ) foram demonstradas no estudo multicêntrico, randomizado, com controle ativo e aberto de fase III ASCEMBL.

Neste estudo, um total de 233 pacientes foram randomizados em uma proporção 2:1 e estratificados de acordo com o estado de resposta citogenética maior (RCM) na avaliação basal para receber cloridrato de asciminibe 40 mg duas vezes ao dia (N = 157) ou bosutinibe 500 mg uma vez ao dia (N = 76). Os pacientes continuaram o tratamento até toxicidade inaceitável ou insucesso do tratamento.

Os pacientes com LMC Ph+ FC eram 51,5% do sexo feminino e 48,5% do sexo masculino com idade mediana de 52 anos (intervalo: 19 a 83 anos). Dos 233 pacientes, 18,9% tinham 65 anos ou mais, enquanto 2,6% tinham 75 anos ou mais. Os pacientes eram caucasianos (74,7%), asiáticos (14,2%) e negros (4,3%). Dos 233 pacientes, 80,7% e 18% tinham estado de desempenho 0 ou 1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), respectivamente. Os pacientes que haviam recebido anteriormente 2, 3, 4, 5 ou mais linhas prévias de ITQs foram 48,1%, 31,3%, 14,6% e 6%, respectivamente. A duração mediana do tratamento foi de 103 semanas (intervalo: 0,1 a 201 semanas) para os pacientes que receberam cloridrato de asciminibe e 31 semanas (intervalo: 1 a 188 semanas) para os pacientes que receberam bosutinibe.

O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta molecular maior (RMM) em 24 semanas e o desfecho secundário principal foi a taxa de RMM em 96 semanas. A RMM é definida como proporção BCR-ABL1 ≤ 0,1% pela Escala Internacional [IS]. Desfechos secundários foram a taxa de resposta citogenética completa (RCC) em 24 e 96 semanas, definida como ausência de metáfases na medula óssea com um mínimo de 20 metáfases examinadas.

Os principais resultados de eficácia do estudo ASCEMBL estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1 - Resultados de eficácia em pacientes com LMC Ph+ FC previamente tratados com dois ou mais inibidores de tirosina quinase (ASCEMBL)

	Cloridrato de asciminibe 40 mg duas vezes ao dia	Bosutinibe 500 mg uma vez ao dia	Diferença (IC de 95%)	Valor de p
Taxa de RMM, % (IC de 95%) em 24 semanas	N = 157 25,48 (18,87; 33,04)	N = 76 13,16 (6,49; 22,87)	12,241 (2,19; 22,30)	0,0292
Taxa de RMM, % (IC de 95%) em 96 semanas	37,58 (29,99; 45,65)	15,79 (8,43; 25,96)	21,741 (10,53; 32,95)	0,0012
Taxa de RCC, % (IC de 95%) em 24 semanas	N = 1033 40,78 (31,20; 50,9)	N = 623 24,19 (14,22; 36,74)	17,3 (3,62; 30,99)	0,0192,4
Taxa de RCC, % (IC de 95%) em 96 semanas	39,81 (30,29; 49,92)	16,13 (8,02; 27,67)	23,871 (10,3; 37,43)	0,0012,4

¹ Com ajuste para o estado de resposta citogenética maior na avaliação basal.
² Teste bilateral de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pelo estado de resposta citogenética maior na avaliação basal.
³ Análise da RCC com base em pacientes sem RCC na avaliação basal.
⁴ Valor de p nominal.

A taxa de RMM prevista em 24 semanas para a dose de 80 mg de cloridrato de asciminibe uma vez ao dia é comparável à taxa de RMM em 24 semanas observada no estudo ASCEMBL com a dose de 40 mg de cloridrato de asciminibe duas vezes ao dia, com base na análise de resposta à exposição.

No estudo ASCEMBL, 12,7% dos pacientes tratados com cloridrato de asciminibe e 13,2% dos pacientes que receberam bosutinibe apresentaram uma ou mais mutações BCR-ABL1 detectadas na avaliação basal. Foi observada uma RMM em 24 semanas em 35,3% e 24,8% dos pacientes que receberam cloridrato de asciminibe com ou sem qualquer mutação BCR-ABL1 na avaliação basal, respectivamente. Foi observada uma RMM em 24 semanas em 25% e 11,1% dos pacientes que receberam bosutinibe com ou sem qualquer mutação na avaliação basal, respectivamente. A taxa de RMM em 24 semanas em pacientes nos quais o tratamento randomizado representou a terceira, quarta, quinta ou mais linha de ITQ foi de 29,3%, 25% e 16,1% em pacientes tratados com cloridrato de asciminibe e 20%, 13,8% e 0% em pacientes que receberam bosutinibe, respectivamente.

A taxa de RMM em 48 semanas foi de 29,3% (IC de 95%: 22,32, 37,08) em pacientes que receberam cloridrato de asciminibe e 13,2% (IC de 95%: 6,49, 22,87) em pacientes que receberam bosutinibe.

A proporção estimada de Kaplan-Meier de pacientes que receberam cloridrato de asciminibe e mantiveram RMM por pelo menos 72 semanas foi de 96,7% (IC de 95%: 87,4, 99,2).

Referências Bibliográficas

1. ABL001 - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML) in chronic phase (CP) previously treated with two or more tyrosine kinase inhibitors. Novartis. Mar-2021.
2. Phase III study CABL001A2301 (ASCEMBL) – Clinical study report: A phase 3, multi-center, open-label, randomized study of oral ABL001 (asciminib) versus bosutinib in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CMLCP), previously treated with 2 or more tyrosine kinase inhibitors. Novartis. Mar-2021.
3. ABL001 - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML) in chronic phase (CP) previously treated with two or more tyrosine kinase inhibitors - Update. Novartis. Jun-2021.
4. ABL001 - 2.5 Clinical Overview in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML) in chronic phase (CP) previously treated with two or more tyrosine kinase inhibitors. Novartis. Jun-2021.
5. ABL001 - 2.7.2 Summary of Clinical Pharmacology Studies of asciminib in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML) in chronic phase (CP) previously treated with two or more tyrosine kinase inhibitors. Novartis. Jun-2021.
6. CABL001A2301 Week 96 CSR – Duration of exposure to study drug (Safety set) - Output table 14.3-1.1. Novartis. Fev-2022.
7. CABL001A2301 Week 96 CSR – MMR rate at scheduled time points (Full analysis set) - Output table 14.2-1.1. Novartis. Fev-2022.
8. CABL001A2301 Week 96 CSR – CCyR rate at scheduled time points (CCyR analysis set) - Output table 14.2-2.3. Novartis. Fev-2022.
9. CABL001A2301 Week 96 CSR – Duration of first MMR among subjects who achieved MMR (MMR responder set) - Output table 14.2-1.4. Novartis. Fev-2022.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos. Código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de ação

O asciminibe é um inibidor oral potente de tirosina quinase ABL/BCR-ABL1. O asciminibe inibe a atividade da quinase ABL1 da proteína de fusão BCR-ABL1, ao se direcionar especificamente ao bolso de ligação de miristoil ABL.

Propriedades farmacodinâmicas

In vitro, o asciminibe inibe a atividade da tirosina quinase ABL1 em valores médios de CI50 abaixo de 3 nanomolares. Em células cancerosas derivadas de pacientes, o asciminibe inibe especificamente a proliferação de células que possuem BCR-ABL1 com valores de CI50 entre 1 e 25 nanomolares. Em células que expressam a forma selvagem de BCRABL1, o asciminibe inibe o crescimento celular com valores médios de CI50 de 0,61 ± 0,21 nanomolar.

Em modelos de xenoenxerto de LMC em camundongo, o asciminibe inibiu de modo dependente da dose o crescimento de tumores que possuem o tipo selvagem de BCR-ABL1, sendo observada regressão tumoral em doses acima de 7,5 mg/kg duas vezes ao dia.

Eletrofisiologia cardíaca

O tratamento com cloridrato de asciminibe está associado a um prolongamento relacionado à exposição do intervalo QT. A correlação entre a concentração de asciminibe e a alteração média máxima estimada a partir do valor basal do intervalo QT com a correção de Fridericia (ΔQTcF) foi avaliada em 239 pacientes com LMC Ph+ ou leucemia linfoblástica aguda (LLA) que receberam cloridrato de asciminibe em intervalos de dose de 10 a 280 mg duas vezes ao dia e 80 a 200 mg uma vez ao dia. A ΔQTcF média estimada foi de 3,35 ms (limite superior de IC de 90%: 4,43 ms) para a dose de 40 mg duas vezes ao dia de cloridrato de asciminibe e 3,64 ms (limite superior de IC de 90%: 4,68 ms) para a dose de 80 mg uma vez ao dia de cloridrato de asciminibe.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O asciminibe é rapidamente absorvido, com os níveis plasmáticos máximos (Tmáx) medianos atingidos 2 a 3 horas após a administração oral, independentemente da dose. A média geométrica (geoCV%) da C_máx em estado de equilíbrio é de 1781 ng/ml (23%) e 793 ng/ml (49%) após a administração de cloridrato de asciminibe em doses de 80 mg uma vez ao dia e 40 mg duas vezes ao dia, respectivamente. A média geométrica (geoCV%) da ASCtau é de 5262 ng*h/ml (48%) após a administração de cloridrato de asciminibe na dose de 40 mg duas vezes ao dia.

Os modelos PBPK (physiologically based pharmacokinetic – farmacocinética baseada em fisiologia) preveem que a absorção do asciminibe é de aproximadamente 100%, enquanto a biodisponibilidade é de aproximadamente 73%.

A biodisponibilidade do asciminibe pode ser reduzida pela coadministração de medicamentos orais contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina como excipiente. A coadministração de doses múltiplas de itraconazol contendo hidroxipropil-β-ciclodextrina em um total de 8 g por dose com uma dose de 40 mg de asciminibe diminuiu a ASCinf do asciminibe em 40,2% em participantes saudáveis.

Efeito da ingestão alimentar

O consumo de alimentos diminui a biodisponibilidade do asciminibe, com uma refeição hiperlipídica tendo maior impacto na farmacocinética do asciminibe que uma refeição hipolipídica. A ASC do asciminibe diminui em 62,3% com uma refeição hiperlipídica e em 30% com uma refeição hipolipídica em comparação ao jejum, independentemente da dose.

Distribuição

O volume de distribuição aparente do asciminibe em estado de equilíbrio é 111 L, com base na análise de farmacocinética populacional. O asciminibe é distribuído principalmente ao plasma, com uma proporção média sangueplasma de 0,58, independente da dose. O asciminibe se liga 97,3% às proteínas do plasma humano, independentemente da dose.

Biotransformação/metabolismo

O asciminibe é metabolizado principalmente via oxidação mediada por CYP3A4 (36%), glicuronidação mediada por UGT2B7 e UGT2B17 (13,3% e 7,8%, respectivamente). Os modelos de PBPK predizem que a secreção biliar de asciminibe via BCRP representa 31,1% de sua eliminação sistêmica total. O asciminibe é o principal componente circulante no plasma (92,7% da dose administrada).

Eliminação

O asciminibe é eliminado principalmente por meio de excreção fecal, com uma contribuição menor da via renal. Oitenta e 11% da dose de asciminibe foram recuperados nas fezes e na urina de participantes saudáveis, respectivamente, após a administração oral de uma dose única de 80 mg de asciminibe marcado com [¹⁴C].

A eliminação fecal de asciminibe não metabolizado representa 56,7% da dose administrada. A depuração oral total (CL/F) de asciminibe é 6,31 L/hora, com base na análise de farmacocinética populacional. A meia-vida de eliminação terminal (T1/2) de asciminibe está entre 7 a 15 horas.

Linearidade/não linearidade

O asciminibe apresenta um leve aumento acima do proporcional à dose na exposição em estado de equilíbrio (ASC e C_máx) no intervalo de dose de 10 a 200 mg administrado uma ou duas vezes ao dia.

A proporção média de acúmulo da média geométrica é de aproximadamente 2 vezes, independente da dose. As condições de estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 3 dias na dose de 40 mg duas vezes ao dia.

Avaliação in vitro do potencial de interações medicamentosas

Enzimas CYP450 e UGT

In vitro, o asciminibe inibe de forma reversível CYP3A4/5, CYP2C9 e UGT1A1 em concentrações plasmáticas alcançadas em uma dose diária total de 80 mg.

Transportadores

O asciminibe é um substrato de BCRP e P-gp. O asciminibe inibe BCRP e P-gp, com valores de Ki de 24,3 e 21,7 micromolares, respectivamente. Com base em modelos de PBPK, o asciminibe aumenta a exposição aos substratos de OATP1B e BCRP. Com base nos modelos PBPK, não se espera nenhuma interação clinicamente relevante para substratos P-gp.

Múltiplas vias

O asciminibe é metabolizado por múltiplas vias, incluindo as enzimas CYP3A4, UGT2B7 e UGT2B17 e secretadas por vias biliares pelo transportador BCRP.

Medicamentos que inibem ou induzem várias vias podem alterar a exposição a cloridrato de asciminibe.

O asciminibe (inibe várias vias, incluindo CYP3A4, CYP2C9, OATP1B, P-gp e BCRP. Cloridrato de asciminibe pode aumentar a exposição de medicamentos, que são substratos dessas vias

Populações especiais

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais)

No estudo ASCEMBL, 44 dos 233 (18,9%) pacientes tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto 6 (2,6%) tinham 75 anos ou mais.

Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia de cloridrato de asciminibe entre pacientes com 65 anos de idade ou acima e pacientes mais jovens. Há um número insuficiente de pacientes com 75 anos de idade ou mais para avaliar se há diferenças na segurança ou eficácia.

Gênero/raça/peso corporal

A exposição sistêmica ao asciminibe não é afetada pelo gênero, raça ou peso corporal em nenhuma extensão clinicamente relevante.

Insuficiência renal

Foi realizado um estudo dedicado de insuficiência renal, incluindo 6 participantes com função renal normal (taxa de filtração glomerular absoluta [TFGa] ≥ 90 ml/min) e 8 participantes com insuficiência renal grave sem necessidade de diálise (TFGa de 15 a < 30 ml/min). A ASCinf e a C_máx de asciminibe aumentam em 56% e 8%, respectivamente, em participantes com insuficiência renal grave em comparação a participantes com função renal normal, após a administração oral de uma dose única de 40 mg de cloridrato de asciminibe.

Modelos farmacocinéticos populacionais indicam um aumento na ASC_0-24h mediana em estado de equilíbrio de asciminibe em 11,5% em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, em comparação a participantes com função renal normal.

Insuficiência hepática

Foi realizado um estudo dedicado de insuficiência hepática, incluindo 8 participantes cada com função hepática normal, insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh A 5 a 6), insuficiência hepática moderada (pontuação Child-Pugh B 7 a 9) ou insuficiência hepática grave (pontuação Child-Pugh C 10 a 15). A ASCinf e a C_máx de asciminibe aumentam em 22%, 3% e 66% em participantes com insuficiência hepática leve, moderada e grave em comparação a participantes com função hepática normal, após a administração oral de uma dose única de 40 mg de cloridrato de asciminibe.

Dados de segurança pré-clínico

O asciminibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva e fototoxicidade.

Farmacologia de segurança

Em estudos de farmacologia de segurança, o asciminibe não causou nenhum efeito no sistema nervoso central e no sistema respiratório em ratos em doses de até 600 mg/kg/dia.

Em um estudo in vitro, o asciminibe inibiu os canais do gene humano relacionado ao éter-a-go-go (hERG), com uma CI₅₀ de 11,4 micromolares. Esse valor se traduz em uma margem de segurança clínica de pelo menos 200 vezes ou 100 vezes maior quando comparada à C_máx livre de asciminibe em pacientes nas doses de 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez por dia, respectivamente.

Efeitos cardiovasculares moderados (aumento da frequência cardíaca, diminuição da pressão sistólica, diminuição da pressão arterial média e diminuição da pressão do pulso arterial) foram observados em estudos de segurança cardíaca in vivo em cães. Nenhum prolongamento QTc foi evidente em cães até a maior exposição livre de asciminibe de 6,3 micromolares.

Toxicidade de doses repetidas

Estudos de toxicidade de doses repetidas identificaram o pâncreas, o fígado, sistema hematopoiético, glândula adrenal e trato gastrointestinal como órgãos-alvo do asciminibe.

Os efeitos pancreáticos (aumentos de amilase e lipase séricas, lesões de células acinares) ocorreram em cães com exposições de ASC abaixo daquelas alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia. Foi observada uma tendência à recuperação.

Foram observadas elevações nas enzimas hepáticas e/ou bilirrubina em ratos, cães e macacos. Foram observadas alterações hepáticas histopatológicas (hipertrofia de hepatócitos centrolobulares, leve hiperplasia do ducto biliar, aumento de necrose de hepatócitos individuais e hipertrofia hepatocelular difusa) em ratos e macacos. Essas alterações ocorreram em exposições de ASC equivalentes a (ratos) ou 8 a 18 vezes (cães e macacos) maiores do que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia. Essas alterações foram completamente reversíveis.

Os efeitos no sistema hematopoiético (redução na massa eritrocitária, aumento do pigmento esplênico ou da medula óssea e aumento de reticulócitos) foram condizentes com uma anemia leve, regenerativa, extravascular e hemolítica em todas as espécies. Essas alterações ocorreram em exposições de ASC equivalentes a (ratos) ou 10 a 14 vezes (cães e macacos) maiores do que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia. Essas alterações foram completamente reversíveis.

Houve hipertrofia/hiperplasia mínima da mucosa (aumento da espessura da mucosa com prolongamento frequente dos vilos) no duodeno de ratos, com exposições de ASC 30 ou 22 vezes mais elevadas que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essa alteração foi completamente reversível.

Houve hipertrofia mínima ou discreta da glândula adrenal e redução leve a moderada da vacuolização na zona fasciculada em exposições de ASC equivalentes a (macacos) ou 13 a 19 vezes (ratos) maiores que as alcançadas em pacientes recebendo 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essas alterações foram completamente reversíveis.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O asciminibe não apresentou potencial mutagênico, clastogênico ou aneugênico in vitro ou in vivo.

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, nenhum achado neoplásico ou hiperplásico relacionado ao asciminibe foi observado em ratos machos ou fêmeas em qualquer nível de dose. As ASC de exposições do asciminibe em ratos na dose mais alta foram geralmente 8 vezes ou 5 vezes maiores do que aquelas alcançadas em pacientes na dose de 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente.

Toxicidade reprodutiva

Para informações sobre toxicidade reprodutiva, consulte o item “Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial Reprodutivo”.

Fototoxicidade

Em camundongos, o asciminibe apresentou efeitos fototóxicos dependentes da dose a partir de 200 mg/kg/dia. No NOAEL (No Observed Adverse Effect Level - Nível Sem Efeitos Adversos Observáveis) de 60 mg/kg/dia, a exposição com base na C_máx no plasma foi 15 vezes ou 6 vezes maior que a exposição em pacientes tratados com 40 mg duas vezes ao dia ou 80 mg uma vez ao dia, respectivamente.

Conservar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Armazenar na embalagem original para proteger da umidade.

Contém um dessecante. Não comer. Não remover o dessecante do frasco.

Não tome este medicamento se notar qualquer dano na embalagem ou se houver sinais de violação.

Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que já não utiliza mais.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Comprimidos revestidos de 20 mg: comprimidos revestidos amarelo-claro, redondos, biconvexos, com bordas biseladas, com aproximadamente 6,2 mm de diâmetro, sem sulco, gravados em relevo com o logotipo "Novartis" de um lado e "20" do outro lado.
• Comprimidos revestidos de 40 mg: comprimidos revestidos violeta-branco, redondos, biconvexos, com bordas biseladas, com aproximadamente 8,2 mm de diâmetro, sem sulco, gravados em relevo com o logotipo "Novartis" de um lado e "40" do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S – 1.0068.1183

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG
Stein - Suíça

Embalado por:
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC.
Ljubljana - Eslovênia

^TM = Marca depositada em nome de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.